HU180429B - Process for producing 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidasolidinilidine-benzamine and acid addi ional salts of antihypertensive activity - Google Patents
Process for producing 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidasolidinilidine-benzamine and acid addi ional salts of antihypertensive activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU180429B HU180429B HU77BO1672A HUBO001672A HU180429B HU 180429 B HU180429 B HU 180429B HU 77BO1672 A HU77BO1672 A HU 77BO1672A HU BO001672 A HUBO001672 A HU BO001672A HU 180429 B HU180429 B HU 180429B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- bromo
- fluoro
- july
- priority
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Electric Clocks (AREA)
Description
A 2-fenilimino-imidazolidinek iránt, kiváló farmakológiái és gyógyászati tulajdonságaik következtében, régóta nagy az érdeklődés. Számos ilyen típusú vegyületet ismertettek az irodalomban, továbbá például a 623,305, 653,933, 687,656, 687,657 és 705,944 számú belga szabadalmi leírásokban. Ezek az irodalmi helyek közlik a 2-fenilimino-imidazolidinek előállítására szolgáló lényeges eljárásokat is.
Találmányunk tárgya eljárás az I képletű új 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamin és fiziológiailag elviselhető savaddiciós sói előállítására ; ezek a vegyületek gyógyászatilag értékes, elsősorban vérnyomáscsökkentő tulajdonságúak.
Az I képletű vegyületet a következő módon állíthatjuk elő:
a) Egy II általános képletű izotiokarbamidot, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, illetve savaddiciós sóját etiléndiaminnal, illetve annak sójával reagáltatjuk.
A reakciót 100 és 250 °C között hajtjuk végre poláris, protonos, poláris aprotikus vagy nem-poláris oldószerben, vagy oldószer nélkül, magasabb hőmérsékleten. A reakció időtartama néhány perctől néhány óráig terjed.
b) Egy III általános képletű vegyületet, ahol X jelentése klóratom vagy aminocsoport, etiléndiam innal reagáltatunk.
X klóratom jelentése esetén a reakciót 0 °C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre; oldószerként iners oldószert, például étert, ketonokat, észtereket
180 429 vagy alifás vagy aromás szénhidrogéneket használhatunk.
X aminocsoport jelentése esetén előnyösen a III általános képletű vegyület vagy az etiléndiamin savaddiciós sóját használjuk. A reakció magasabb hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten megy végbe. Oldószerként poláris protonos, poláris aprotikus vagy nem-poláris oldószerek használhatók.
c) Egy IV képletű ciánamidot etiléndiaminnal vagy savaddiciós sójával reagáltatunk.
A reakció 100 és 250 °C között megy végbe, poláris protonos, poláris aprotikus vagy nem-poláris oldószerben. Előnyösen a reakciópartnereket az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletén reagáltatjuk egymással.
d) Egy V általános képletű vegyületből, ahol acil alifás acilcsoportot jelent, alifás alkohollal vagy híg savval lehasítjuk az acilcsoportot.
A kiindulási anyagként használt 2-bróm-6-fluoranilin az [A] reakciósor szerint állítható elő; Ac jelentése acilcsoport.
2-Bróm-6-fluoranilin káliumtiocianáttal és benzoilkloriddal végrehajtott reakciójakor és ezt követő káliumhidroxidos elszappanosításakor a megfelelő II általános képletű tiokarbamid képződik, amelyből alkilezőszerrel, például alkilhalogeniddel vagy dialkilszulfáttal a II általános képletű izotiuróniumsó nyerhető. Ebből a vegyületből káliumhidroxiddal végrehajtott savlehasítással állítható
180 429 elő a II általános képletü S-alkil-izotiokarbamid.
A III általános képletü izocianid-diklorid előállítására 2-bróm-6-fluoraniIint hangyasavval reagáltatunk, és a képződött formanilidet tionilklorid és szulfurilklorid keverékével reagáltatjuk.
A III általános képletü guanidin ammónia-addícióval keletkezik a IV képletü ciánamidból. Ez a ciánamid higany- vagy ólomsókkal végrehajtott hidrogénszulfid-lehasítással a II általános képletü tiokarbamidból nyerhető.
Az V általános képletü kiindtdási vegyületek 2-bróm-6-fluoranilin és N-acil-imidazolidinon-2 foszforoxiklorid jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatók elő.
A találmány szerinti I képletü vegyület szokásos módon átalakítható fiziológiailag elviselhető sójává. Sóképzésre például sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleiysav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-aminobenzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalieilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, etánfoszfonsav, 8-klór-teofillin és hasonlók alkalmasak.
Az új vegyület és savaddíciós sói értékes gyógyászati, főképp vérnyomáscsökkentő tulajdonságaik következtében különböző hipertóniás állapotok kezelésére használhatók. Az I képletü vegyület enterálisan vagy parenterálisan adható be 0,05—30 mg-os, előnyösen 0,1—10 mg-os adagokban.
Meglepő módon előnyösebb összefüggés észlelhető a találmány szerinti 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamin vérnyomáscsökkentő hatása és mellékhatásai, például a gyomornedvtermelés gátlása között, amely utóbbira a száj kiszáradása jellemző, mint Clonidin [2-(2,6-diklóranilino)-2-imidazolin] esetében, amely ugyancsak erős vérnyomáscsökkentő hatású. A különbség az alábbi táblázatból tűnik ki.
A vérnyomáscsökkentő hatást uretánnal narkotizált nyulakon határoztuk meg. A vérnyomást liiganymanométerrel a nyaki ütőéren véresen mértük. ED2o-szal jelöljük azt az adagot, amely a vérnyomást tartósan 20 Hg-mm-rel csökkenti. A gyomornedvtermelés befolyásolását patkányokon vizsgáltuk Shay és munkatársai [Gastroenterology 5, 43 (1945)] módszere szerint.
A vizsgálatot a szerkezetileg közelálló 2,6-dibrómés 2,6-difluor-szubsztituált vegyületekkel is elvégeztük. ED6o-nel jelöljük azt az adagot, amely a gyomornedvtérfogatot 50%-kai, ugyanakkor az összes savasságot is 50%-kai csökkenti.
| Vegyület >> & | tö Q •i g M) g bt | S 3 S C ín A 5 O 2 Ο Η M 3 E > fl a £ M C a £ s | ED20 ED50 |
| 2,6-diklór-fenil- | 0,01 | 0,04 | 1:4 |
| (Clonidin. HC1) | |||
| 2,6-dibróm-fenil- | 0,045 | 0,1 | 1:2 |
| 2,6-difluor-fenil* >3 | >10 | — | |
| 2-bróm-6-fluor-fenil- | 0,01 | 0,1 | 1:10 |
* A megadott adagban nincs szignifikáns hatás.
A találmány szerinti 2-bróm-6-fluor-fenil-szubsztituált imidazolin tehát abban múlja felül az analóg 2,6-dihalogén-fenil-imino-imidazolinokat, hogy a gyakorlatban alkalmazott és bevált 2,6-diklór-fenil5 származékkal megegyező vérnyomáscsökkentő hatás mellett lényegesen enyhébb mellékhatása van, ennek megfelelően terápiás szélessége több, mint kétszer nagyobb a Clonidinénál. Ez a jelenség az ismert vegyületek hatásának ismeretében nem volt 10 várható.
Az I képletü vegyület, illetve savaddíciós sói egyéb hatóanyagokkal együtt is beadhatók. Alkalmas galenikus készítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; előállítá15 sukra a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő-, kenő- vagy hatáskésleltető anyagokat használhatjuk.
A következő példák a találmány megvilágítására szolgálnak. A hőmérsékleti adatokat °C-ban adjuk 20 meg.
1. példa
2-Bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamin25 -monohidroklorid
a) Kiindulási anyag
2-Fluoranilin és ecetsavanhidrid reakciójával 77—78,5° olvadáspontú 2-fluoracetanilidet állítunk 30 elő, és ezt klórszulfonsavval reagáltatjuk, mire 110—130° olvadáspontú nyers 4-klórszulfonil-2-fluoracetanilid keletkezik. Tömény ammóniával reagáltatva a megfelelő szulfonamidot kapjuk (olvadáspontja 162—165°), ezt brómozzuk, tömény 35 savval 2-bróm-6-fluoranilinná deszulfonilezzük, és egyidejűleg elszappanosítjuk. A nyers, olajszerű anilint tisztítás nélkül káliumtiocianát-benzilklorid keverékkel kezeljük, majd káliumhidroxiddal elszappanosítjuk. N-(2-bróm-6-fluorfenil)-tiokarba10 midot kapunk (olvadáspontja 145—147°), amelyből metiljodiddal végrehajtott metilezéssel állítjuk elő a N-(2-bróm-6-fluorfenil)-S-metil-izotiuróniumjodidot.
b) Végtermék
6,7 g (0,017 mól) N-(2-bróm-6-fluorfenil)-S-metil-izotiuróniumjodidot és 1,7 ml (150%) etiléndiamint 20 ml n-butanolban 6 óra hosszat keverés és vissza50 folyatás közben forralunk. A reakcióterméket vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot híg sósavval feloldjuk. Éterrel kétszer kirázzuk (az éteres kivonatokat eldobjuk), majd növekvő pH-értéken (híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítva) 55 éterrel frakcionáltan extraháljuk. A vékonyrétegkromatográfiával tisztának talált frakciókat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és aktívszénen átszűrjük. Kongósavas reakcióig éteres sósavat adunk hozzá, mire az imidazolidin-hidroklorid ki60 csapódik. Ezt leszívatjuk, vízmentes éterrel mossuk, és megszárítjuk; 2,7 g (53,6%) 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamin-monohidrokloridot kapunk; olvadáspontja 259—262°, pKa-értéke 8,2. Összegképlete: C8H8BrFN3. HC1, molekulasúlya: 65 294,54.
180 429
A különböző savaddiciós sók molekulasúlya és olvadáspontja a következő:
| Hidrobromid: | C8H9BrFN3-HBr |
| (higroszkópos) | Molekulasúlya: 339,01 |
| Nitrát: | Olvadáspontja: 218—222°. C9H9BrFN3-HNO3 |
| (enyhén higrosz- | Molekulasúlya: 321,11 |
| kópos) | Olvadáspontja: 147—148° |
| Maleinát: | C9H9BrFN3 · HOOC-CH = |
| Oxalát: | -CH-COOH (C4H4O4) Molekulasúlya: 374,16 Olvadáspontja: 134—135,5° C9H8BrFN3 · H00C-C00H |
| (higroszkópos) | (CaH2O4) |
| 8-Klórteofillinát: | Molekulasúlya: 348,13 Olvadáspontja: — (higroszkópos olaj) C8H9BrFN3 · C7H,CIN4O2 |
| Tozilát: | Molekulasúlya: 472, 69 Olvadáspontja: 206—208° C9H9BrFN3 · C7H803SaH20 |
| (higroszkópos) | Molekulasúlya: 448,31 |
| Benzoát: | Olvadáspont j a: 146 —149° C9H9BrFN3-C7H3O2 |
| (enyhén higrosz- | Molekulasúlya: 380,21 |
| kópos) | Olvadáspontja: 194—196° |
| Tartarát: | C9H9BrFN3-C4H6O6 |
| (higroszkópos) | Molekulasúlya: 408,18 |
| Metánszulfonát: | Olvadáspontja: 109—111,5° C9H9BrFN3-CH4O3S |
| (higroszkópos) | Molekulasúlya: 354,20 |
| Cifrát: | Olvadáspontja: 182—184° C8H8BrFN3.CeH8O7 |
| (higroszkópos) | Molekulasúlya: 450,21 |
| 2. példa | Olvadáspontja: 106—108°. |
2-Bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamin
1,35 g (0,005 mól) 2-bróm-6-fluor-fenilizocianid-dikloridot (127—128° olvadáspontú 2-bróm-6-fluor-formanilidből állítjuk elő tionilklorid és szulfurilklorid keverékével reagáltatva) és 1,5 g etiléndiamint 20 ml vízmentes éterben 5°-on, keverés közben reagáltatunk. Az izocianid-diklorid teljes menynyiségének hozzáadása után még körülbelül 5—10 percig 5°-on folytatjuk a keverést, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, és a keverést még 30 percig folytatjuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot híg sósavval feloldjuk, és a pH-t híg nátriumhidroxid-oldattal 7-re beállítva éteres extrakcióval tisztítjuk (az éteres fázisokat eldobjuk). A híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosított anyagból az imidazolídin-bázist éterrel vonjuk ki. Az egyesített éteres fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, és az étert vákuumban elűzzük. A maradékként kapott 2-bróm-6-f luor-N -2-imidazolidinilidén-benzamin, a vékonyrétegkromatográfiai vizsgálat szerint már alig szennyezett, és további tisztításra kovasavgéloszlopon 6:3:15 arányú metanol:aceton:kloroform eleggyel kromatografálható. Hozam: 0,55 g (42,6%). Olvadáspontja 113,5—114,5°.
3. példa
2-Bróm-6-Jluor-N-2-imidazolidinílidén-benzamin
5,38 g (0,025 mól) 2-bróm-6-fluor-fenilciánamidot és 8,1 g etiléndiamin-monotoluolszulfonátot körülbelül 50 ml amilalkoholban 5 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. A víztiszta reakciókeveréket éjjelen át lehűlni hagyjuk, majd vá10 kuumban bepároljuk. A maradékot 1 n sósavval felvesszük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a sósavas oldatot növekvő pH-értékeken (2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítva) éterrel frakciónáltan extraháljuk. Az összesen 10 éterfrakeió közül a 15 vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint csak az új imidazolidin-származékot tartalmazókat egyesítjük. Az egyesített éteres kivonatokat szárítjuk, és az étert vákuumban kiűzzük. A visszamaradó imidazolin-bázis egy idő múlva kikristályosodik. 20 Hozam: 1,2 g (18,6%). Olvadáspontja: 107—110°.
A kapott anyag azonos az autentikus anyaggal.
4. példa
2-Bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamin
2,1 g (0,0078 mól) N-(2-bróm-6-fluorfenil)-guanidin-hidrokloridot és 0,53 ml (0,0078 mól) etiléndiamint 20 ml amilalkoholban erőteljes keverés közben 30 20 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 2 n sósavban és vízben feloldjuk. Növekvő pH-értékeknél (2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával beállítva) éterrel frakcionáltan ext35 rahálunk, és a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat szerint egységesnek bizonyult éterfrakciókat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban súlyállandóságig bepároljuk. A keletkezett imidazolidin-származék olaj alakjában 40 marad vissza, majd egy idő múlva kristályossá válik. Az anyag azonosnak bizonyul a 113,5—114,5° olvadáspontú 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzaminnal. Hozam: 0,65 g; (32,2%).
5. péIda
2-Bróm-6-fluor-imidazolídinilidén-benzamm
a) l-Acetil-2-(2-bróm-6-fluorfenil-immo)-imida50 zolidin előállítása
6,56 g (0,035 mól) 2-bróm-6-fluor-anilint és 4,82 g (0,0376 mól) l-acetil-imidazolidin-2-ont 50 ml foszforoxikloriddal körülbelül 40 óra hosszat keverés 55 közben 55°-on hevítünk, majd a felesleges foszforoxikloridot vákuumban elűzzük. A maradékot azonnal belekeverjük 180 ml jeges vízbe, leszűrjük, a szűrletet jeges hűtés közben 5 n nátriumhidroxid-oldattal közömbösítjük, mire az l-acetil-2-(2-bróm60 -6-fluorfenilimino)-imidazolidin kiválik. Ezt szívatással elkülönítjük, jeges vízzel közömbös kémhatásig mossuk, majd megszárítjuk. Hozam: 6,2 g (64%). Olvadáspontja 140—150°.
b) l-Acetil-2-(2-bróm-6-fluorfenilimino)-imidazo-37
180 429 lidin elszappanosítása 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzaminná
6,1 g (0,020 mól) l-acetil-2-(2-bróm-6-fluorfenilimino)-imidazolidint 80 ml metanolban körülbelül 55 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 n sósavban feloldjuk. Az oldatot növekvő pH-értékeken (2 n nátriumhidroxid-oldattal beállítva) éterrel frakcionáltan extraháljuk. A vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat szerint egységes éteres kivonatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 0,5 g (9,4%) 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamint kapunk, olvadáspontja 104—108°; az anyag azonos az autentikus anyaggal.
6. példa
2-Bró m-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamín
2,5 g (0,01 mól) N-(2-bróm-6-fluorfenil)-izotiokarbamidot 1 ml etiléndiaminnal 165°-on 30 percig hevítünk. Az így kapott imidazolidin-származék több vékonyréteg-kromatográfiai rendszerben vizsgálva, például benzol :dioxán:tömény ammónia ;etanol = — 50:40:5:5 kifejlesztőrendszert használva, azonosnak bizonyul a 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzaminnal. R,-értéke 0,65. Olvadáspontja 113,5-114,5°.
Gyógyszerkészítmények
7. példa
Tabletták
Találmány szerinti vegyület: 0,15mg kukoricakeményítő 160,00mg szék-kalciumfoszfát 250,00mg magnéziumsztearát 9,85mg összesen: 420,00mg
Előállítás:
Az alkotórészeket alaposan összekeverjük, és a keveréket a szokott módon granuláljuk, majd a granulátumot 420 mg súlyú tablettákká préseljük; mindegyikük 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
8. p é 1 d a
Zselatinkapszulák
Találmány szerinti vegyület 0,3 mg kukoricakeményítő 199,7 mg összesen: 200,0 mg
Előállítás:
A kapszulába töltendő anyagokat alaposan összekeverjük, és a keverékből 200 mg-os adagokat megfelelő nagyságú zselatinkapszulákba töltünk. Mindegyik kapszula 0,3 mg hatóanyagot tartalmaz.
9. példa
Injekciós oldatok
Találmány szerinti vegyület 1,5 rész etiléndiamin-tetraecetsav-nátriumsó 0,2 rész desztillált vízzel feltöltve 100,0 részre.
Előállítás:
A hatóanyagot és az etiléndianün-tetraecetsav nátriumsóját elegendő vízben feloldjuk, és vízzel feltöltjük a kívánt térfogatra. Az oldatot a szusz5 pendált részecskéktől megszűrjük, és aszeptikus körülmények között 2 ml-es ampullákba töltjük. Végül az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk. Mindegyik ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatással rendelkfflző és mellékhatást nem mutató I képletü új15 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamin és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogya) egy II általános képletü izotiokarbamidot, illetve savaddíciós sóját, ahol R jelenlése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,20 etiléndiaminnal reagáltatjuk, vagyb) egy III általános képletü vegyületet, ahol X jelentése klóratom vagy amincsoport, etiléndiaminnal reagáltatunk, vagyc) egy IV képletü ciánamidot· etiléndiaminnal 25 reagáltatunk, vagyd) egy V általános képletü vegyületből, ahol acil jelentése alifás acilcsoport, alifás alkohollal vagy hígított savval az acilcsoportot lehasítjuk, és a kapott I képletü vegyületet kívánt esetben átalakít-30 juk savaddíciós sójává. (Elsőbbsége: 1977. július 1.).
- 2. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót poláris protonos, poláris aprotikus vagy nem-poláris oldószer jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége:35 1977. július 1.).
- 3. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer nélkül hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1977.4θ júliusi.).
- 4. Az igénypont a) eljárásváltozata és a 2. vagy 3. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 100 és 250 °C között hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1977. július 1.).45
- 5. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező és mellékhatást nem mutató I képletü 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamin és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy egy II általános képletü izotiokarbamid valamely sav50 addíciós sóját — ebben a képletben R 1—1 szénatomos alkilcsoportot jelent —, előnyösen hidrogénhalogenidjét etiléndiaminnal reagáltatjuk, és a kapott I általános képletü vegyületet kívánt esetben átalakítjuk savaddíciós sójává. (Elsőbbsége: 1976.55 július 3.).
- 6. Eljárás hatóanyagként az I képletü 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamint vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó, vérnyomást csökkentő hatású 60 gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő, csúsztató- és/vagy késleltető hatást biztosító anyagokkal 65 együtt tablettákká, kapszulákká, kúpokká, olda180 429 tokká vagy porokká készítjük ki. (Elsőbbsége: 1977. július 1.)
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 0,05—30 mg, előnyösen 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1977. július 1·)
- 8. Eljárás hatóanyagként az I képletü 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazoIidinilidén-benzamint vagy vala mely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó, vérnyomást csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot 5 a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő, csúsztató- és /vagy késleltető hatást biztosító anyagokkal együtt tablettákká, kapszulákká, kúpokká, oldatokká vagy porokká készítjük ki. (Elsőbbsége: 1976. július 3.)2 lap képletrajzA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója83. 32 201 Petőfi Nyomda, Kecskemét — Felelős vezető: Ablaka István igazgató
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2630060A DE2630060C2 (de) | 1976-07-03 | 1976-07-03 | 2-(2-Brom-6-fluor-phenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180429B true HU180429B (en) | 1983-03-28 |
Family
ID=5982175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77BO1672A HU180429B (en) | 1976-07-03 | 1977-07-01 | Process for producing 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidasolidinilidine-benzamine and acid addi ional salts of antihypertensive activity |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166859A (hu) |
| JP (1) | JPS6026108B2 (hu) |
| AT (1) | AT354436B (hu) |
| AU (1) | AU507260B2 (hu) |
| BE (1) | BE856395A (hu) |
| BG (1) | BG28049A3 (hu) |
| CA (1) | CA1088550A (hu) |
| CH (2) | CH633273A5 (hu) |
| CS (1) | CS204005B2 (hu) |
| DD (1) | DD132965A5 (hu) |
| DE (1) | DE2630060C2 (hu) |
| DK (1) | DK146281C (hu) |
| ES (4) | ES460351A1 (hu) |
| FI (1) | FI64146C (hu) |
| FR (1) | FR2356642B1 (hu) |
| GB (1) | GB1575147A (hu) |
| GR (1) | GR63636B (hu) |
| HU (1) | HU180429B (hu) |
| IE (1) | IE45109B1 (hu) |
| IL (1) | IL52433A (hu) |
| LU (1) | LU77679A1 (hu) |
| MX (1) | MX4841E (hu) |
| NL (2) | NL188643C (hu) |
| NO (2) | NO145951C (hu) |
| NZ (1) | NZ184539A (hu) |
| PH (1) | PH14572A (hu) |
| PL (1) | PL102918B1 (hu) |
| PT (1) | PT66756B (hu) |
| SE (1) | SE431871B (hu) |
| SU (2) | SU680644A3 (hu) |
| YU (1) | YU161977A (hu) |
| ZA (1) | ZA773979B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2806775A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2806811A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| US4644007A (en) * | 1981-11-20 | 1987-02-17 | Alcon Laboratories, Inc. | 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods |
| US4515800A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-07 | Icilio Cavero | Method of lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4461904A (en) * | 1981-11-20 | 1984-07-24 | Alcon Laboratories, Inc. | 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines |
| US4517199A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| DE3437694A1 (de) * | 1984-10-15 | 1986-04-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, 6507 Ingelheim | Verwendung einer substanz als sedativum |
| US4587257A (en) * | 1984-12-14 | 1986-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Control of ocular bleeding using clonidine derivatives |
| JPH0317363Y2 (hu) * | 1986-11-19 | 1991-04-12 | ||
| US5441339A (en) * | 1992-10-22 | 1995-08-15 | Prince Corporation | Vehicle light |
| WO2005000818A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Warner-Lambert Company Llc | 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors |
| CN115784896A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-03-14 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种2-溴-6-氟苯胺的制备方法 |
| CN116063184A (zh) * | 2022-12-28 | 2023-05-05 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种2-溴-6-氟苯胺的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1770874B2 (de) * | 1968-07-12 | 1977-09-15 | Veb Arzneimittelwerk Dresden, Ddr 8122 Radebeul | Verfahren zur herstellung von 2-(2,6- dichlorphenylamino)-imidazolin-2 |
| BE787683A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
| DE2446758C3 (de) * | 1974-10-01 | 1979-01-04 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie |
| DE2542702C2 (de) * | 1975-09-25 | 1983-11-10 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin |
-
1976
- 1976-07-03 DE DE2630060A patent/DE2630060C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-06-20 US US05/808,409 patent/US4166859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-22 AT AT438777A patent/AT354436B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 FI FI771972A patent/FI64146C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 CA CA281,884A patent/CA1088550A/en not_active Expired
- 1977-06-30 CH CH807577A patent/CH633273A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 YU YU01619/77A patent/YU161977A/xx unknown
- 1977-06-30 AU AU26620/77A patent/AU507260B2/en not_active Expired
- 1977-07-01 IE IE1371/77A patent/IE45109B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 DK DK296477A patent/DK146281C/da active
- 1977-07-01 NL NLAANVRAGE7707308,A patent/NL188643C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 ZA ZA00773979A patent/ZA773979B/xx unknown
- 1977-07-01 DD DD7700199844A patent/DD132965A5/xx unknown
- 1977-07-01 IL IL52433A patent/IL52433A/xx unknown
- 1977-07-01 FR FR7720343A patent/FR2356642B1/fr not_active Expired
- 1977-07-01 NZ NZ184539A patent/NZ184539A/xx unknown
- 1977-07-01 BE BE179022A patent/BE856395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 GR GR53854A patent/GR63636B/el unknown
- 1977-07-01 SE SE7707689A patent/SE431871B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 LU LU77679A patent/LU77679A1/xx unknown
- 1977-07-01 BG BG036775A patent/BG28049A3/xx unknown
- 1977-07-01 SU SU772498148A patent/SU680644A3/ru active
- 1977-07-01 GB GB27655/77A patent/GB1575147A/en not_active Expired
- 1977-07-01 HU HU77BO1672A patent/HU180429B/hu unknown
- 1977-07-01 PH PH19947A patent/PH14572A/en unknown
- 1977-07-01 PT PT66756A patent/PT66756B/pt unknown
- 1977-07-01 JP JP52077979A patent/JPS6026108B2/ja not_active Expired
- 1977-07-01 CS CS774397A patent/CS204005B2/cs unknown
- 1977-07-01 PL PL1977199298A patent/PL102918B1/pl unknown
- 1977-07-01 MX MX775863U patent/MX4841E/es unknown
- 1977-07-01 NO NO772329A patent/NO145951C/no unknown
- 1977-07-02 ES ES460351A patent/ES460351A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-02-10 ES ES466852A patent/ES466852A1/es not_active Expired
- 1978-02-10 ES ES466850A patent/ES466850A1/es not_active Expired
- 1978-02-10 ES ES466851A patent/ES466851A1/es not_active Expired
- 1978-03-07 SU SU782589253A patent/SU665800A3/ru active
-
1981
- 1981-09-02 CH CH566381A patent/CH633275A5/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-29 NL NL930111C patent/NL930111I2/nl unknown
-
1994
- 1994-11-25 NO NO1994024C patent/NO1994024I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU180429B (en) | Process for producing 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidasolidinilidine-benzamine and acid addi ional salts of antihypertensive activity | |
| PL135749B1 (en) | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines | |
| US3850926A (en) | 2-(n-substituted-phenylamino)-imidazolines-(2) | |
| HU201955B (en) | Process for producing new ribofuranuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH0226629B2 (hu) | ||
| DE69329385T2 (de) | Thiazolin-derivate | |
| EP0038784B1 (en) | 3,8-dialkylxanthines, processes for their preparation and compositions containing them | |
| US4213995A (en) | 2-Phenylimino-imidazolidines and salts thereof | |
| HU180430B (en) | Process for preparing substituted 2-phenyl-imino-imidazolidines and acid addition salts thereof infulencing the cardiovascular system | |
| JPH02258756A (ja) | 抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物 | |
| US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
| IE45556B1 (en) | 2-n-(cycloalkylmethyl)-n-(phenyl)-amino)-2-imidazoline derivatives,methods for their preparation and compositions containing them | |
| US4318915A (en) | Substituted guandines and methods of preparation thereof | |
| DE69226703T2 (de) | Imidazo (4,5-c)pyridinderivate als paf antagonisten | |
| CA1112648A (en) | 2-[3,4-disubstituted-phenylimino]-imidazolidines | |
| US3632602A (en) | 2-(2-arylhydrazino)-2-imidazolines | |
| HU176882B (en) | Process for preparing bis-guanidino-substituted alkane derivatives | |
| JPS6323191B2 (hu) | ||
| EP0072954B1 (de) | Isoindolin-2-yl-amino-imidazoline und Isoindolin-2-yl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4336394A (en) | Cyano-ureas, cyano-thioureas and their preparation methods | |
| HU176328B (en) | Process for preparing isothiocarbamide derivatives | |
| US4263300A (en) | Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof | |
| EP0007438A1 (de) | Neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| EP0206364A2 (en) | Heterocyclic amidinoureas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |