DK146281B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden-benzamin eller syreadditionssalte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden-benzamin eller syreadditionssalte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146281B DK146281B DK296477AA DK296477A DK146281B DK 146281 B DK146281 B DK 146281B DK 296477A A DK296477A A DK 296477AA DK 296477 A DK296477 A DK 296477A DK 146281 B DK146281 B DK 146281B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bromo
- fluoro
- benzamine
- imidazolidinylidene
- addition salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Electric Clocks (AREA)
Description
(19) DANMARK (®
VP.E
§ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT m l 46281 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 2964/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 233/50 (22) Indleveringsdag: 01 jul 1977 (41) Aim. tilgængelig: 04 Jan 1978 (44) Fremlagt: 22 aug 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 03 jul 1976 DE 2630060 (71) Ansøger: C.H. ‘BOEHRINGER SOHN; 6507 Ingelheim am Rhein, DE.
(72) Opfinder: Helmut ‘Staehle; DE, Herbert ‘Kæppe; DE, Werner ‘Kummer; DE, Wolfgang ‘Hoefke; DE.
(74) Fuldmægtig: Internationalt Patent-Bureau (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin eller syreadditionssalte heraf 2-Phenylimino-imidazolidiner har længe på grund af deres fremragende farmakologiske og terapeutiske egenskaber gjort fordring på stor interesse. Forbindelser af denne type er derfor ofte blevet beskrevet i litteraturen, f.eks. i de belgiske patentskrifter nr.
623.305, 653.933, 687.656, 687.657 og 705.944. I disse publikationer er der også beskrevet de væsentlige fremgangsmåder til fremstilling 0 af 2-phenylimino-imidazolidiner.
— Den foreliggende opfindelse angår en analogifremqangsmåde
A
^ til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 2-brom-6-fluor- ^ N-2-imidazolidinyliden-benzamin med formlen t
D
2 146281 /Br §_ch2
H
eller fysiologisk acceptable syreadditonssalte heraf, med værdifulde terapeutiske, navnlig antihypertensive egenskaber.
Fra svensk fremlæggelsesskrift nr. 331.280 kendes beslægtede 2-phenylimino-imidazolidiner, der ligeledes har antihypertensive egenskaber, nemlig forbindelser med formlen Z-NH-^ N-
H
hvori Z betegner 2-fluor-4-methylphenyl, 2-methyl-5-fluorphenyl, 2-methyl-4-bromphenyl, 2-methyl-3-bromphenyl, 2-methyl-5-chlorphenyl eller 2-chlor-3-methylphenyl, og syreadditionssalte heraf. Med den omhandlede forbindelse nærmere beslægtede, kendte forbindelser er imidlertid sådanne 2-phenylimino-imidazolidiner, hvor phenylgruppen er substitueret i 2- og 6-stillingen, specielt med et chlor- eller fluoratom i den ene stilling og med den med methylgruppen eller halogenatomer meget nært beslægtede trifluormethylgruppe i den anden stilling, eller med et chloratom i den ene og et fluoratom i den anden stilling, eller med en trifluormethylgruppe i begge stillinger. Den her omhandlede forbindelse er sådanne kendte forbindelser virkningsmæssigt overlegen, som det vil fremgå af de nedenstående sammenlignende forsøgsdata.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.
Fremstillingen af den omhandlede forbindelse med formlen I foregår således efter følgende fremgangsmåder: a) Omsætning af et isothiourinstof med den almene formel II eller syreadditionssalte heraf, i hvilken formel R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 4 carbonatomer, med ethy-lendiamin eller salte heraf.
3 146281
Omsætningen foretages fortrinsvis ved temperaturer mellem 100 og 250°C. Som opløsningsmiddel kan der anvendes polære-protiske, polære aprotiske eller ikke-polære opløsningsmidler. Omsætningen kan imidlertid også foretages uden anvendelse af opløsningsmidler ved forhøjet temperatur. Reaktionstiden varierer mellem nogle minutter •og flere timer.
b) Omsætning af en forbindelse med formlen III, hvori X betegner et chloratom eller en aminogruppe, med ethylendiamin.
Når X betegner et chloratom, foretages omsætningen ved temperaturer mellem 0°C og stuetemperatur. Som opløsningsmidler kan der anvendes indifferente opløsningsmidler, såsom ethere, ketoner, estere eller alifatiske eller aromatiske carbonhydrider.
Når X betegner en aminogruppe, anvender man bedst syreadditionssalte af forbindelserne med formlen III eller af ethylendiamin. Omsætningen forløber ved forhøjet temperatur, fortrinsvis tilbagesvalingstemperatur. Som opløsningsmiddel kan der anvendes polære protiske, polære aprotiske eller ikke-polære opløsningsmidler.
c) Omsætning af et cyanamid med formlen IV med ethylendiamin eller syreadditionssalte heraf.
Omsætningen foretages ved temperaturer mellem 100 og 250°C. Som opløsningsmiddel kan der anvendes polære protiske, polære aprotiske eller ikke-polære opløsningsmidler. Reaktanterne bringes fortrinsvis til reaktion ved det anvendte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur .
d) Fraspaltning af acylgruppen fra en forbindelse med formlen V, hvori Acyl betegner en alifatisk acylgruppe, ved hjælp af alifatiske alkoholer eller fortyndede syrer.
Det som udgangsmateriale nødvendige 2-brom-6-fluoranilin opnår man efter følgende reaktionsskema 4 146281
P F F
<o5^h2—> <ϋ^ NHAC—> Cl-C^S y—NHAc \
F F F I
<o^ NH2^_ H2N02S _^Q\_NHAC4t- H2N02S NHAC *
Br Br [Ac = acylgruppe]
Ved omsætning af 2-brom-6-fluoranilin med kaliumthiocyanat og benzoylchlorid og påfølgende hydrolyse med kaliumhydroxidopløsning dannes der det tilsvarende thiourinstof, som kan omdannes videre med et alkyleringsmiddel, såsom et alkylhalogenid eller dial-kylsulfat, til isothiuroniumsaltet. Ud fra dette kan der ved syre-fraspaltning med kaliumhydroxidopløsning fremstilles S-alkyl-isothiourinstoffet med formlen II.
Isocyaniddichloridet med formlen III kan fremstilles ved omsætning af 2-brom-6-fluoranilin med myresyre og videreomsætning af det dannede formanilid med en blanding af thionylchlorid og sulfuryIchlorid.
Guanidinet med formlen III dannes ved ammoniaktillejring til cyanamidet med formlen IV. Dette cyanamid kan opnås ved H2S-fraspaltning af thiourinstoffet med formlen II med kviksølv- eller blysalte.
Udgangsforbindelserne med formlen V fremstilles ved omsætning af 2-brom-6-fluoranilin med N-acyl-imidazolidinoner-(2) i nærværelse af phosphoroxychlorid.
Den omhandlede forbindelse med formlen I kan på sædvanlig måde overføres i dens fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Til saltdannelse egnede syrer er f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, hydrogenfluoridsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, capronsyre, valerianesyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoe-syre, p-aminobenzoesyre, phthalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascor-binsyre, methansulfonsyre, ethanphosphonsyre, 8-chlortheophyllin og lignende.
5 146281
Den omhandlede forbindelse samt dens syreadditionssalte har værdifulde terapeutiske og navnlig blodtrykssænkende egenskaber og kan derfor finde anvendelse til behandling af de forskellige optrædende former for hypertoni. Forbindelser med den almene formel I kan anvendes enteralt eller parenteralt. Doseringen ligger ved 0. 05 til 30 mg, fortrinsvis 0,1 til 10 mg.
Overraskende er for den omhandlede forbindelse 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin forholdet mellem blodtrykssænkende virkning og bivirkninger, som f.eks. mavesaftsekretionhæmning - som mål for mundtørheden - udpræget gunstigere end for 2,6-dichlorphenyl-amino-2-imidazolin, C'Clonidin1'), et ligeledes, kraftigt virkende anti- hypertonikum, som det fremgår af den efterfølgende tabel.
Den blodtrykssænkende virkning bestemtes på kaniner i urethan-narkose. Målingen af blodtrykket foregik blodmæssigt på arteria carotis ved hjælp af et kviksølvmanometer. ED2Q er den dosis, som vedvarende sænker blodtrykket med 20 mm Hg. Indflydelsen på mavesaftsekretionen undersøgtes på rotter i den anordning, der er angivet af Shay et al., Gastroenterology J5 (1945) 43. ED^q angiver den dosis, som bevirker en 50%'s formindskelse af mavesaftvolumenet og samtidig en 50%'s formindskelse af totalaciditeten.
Forbindelse Blodtryksænkning Mavesaftsekre- kaniner, ED„q tionshæmning, (mg/kg) rotter, ED,-n _„_ (mg/kg)_ "Clonidin"-hydrochlorid 0,01 0,04 2-Brom-6-fluor-N-2- imidazolidinyliden- 0,01 0,1 benzamin-monohydrochlorid
Til sammenligning bestemtes den blodtrykssænkende virkning af nært beslægtede, i phenylgruppen 2,6-substituerede 2-phenylimino-imidazolidiner på kaniner på følgende måde.
Dyrene narkotiseredes med 750 mg/kg i.p. af urethan og 30 mg 1. v. pr. dyr af nembutal. Blodtrykket måltes direkte på arteria carotis ved hjælp af en Statham-tryktransducer. Til registrering af måleværdierne tjente en Grass-polygraf. Prøvestofferne injiceredes i vena jugularis. For hver dosis anvendtes 10 dyr.
I nedenstående tabel er der angivet ED20-værdierne, dvs. de doser, der bevirker en sænkning af blodtrykket med 20 mm Hg.
6 umi
/ C-N=^_P
\ —--=¾^ \-CH,
^R1 H
Blodtrykssænkende virkning
Forbindelse R R1 ED20 mg/kg
CaHe CH3 0,3
Cl F 0,04 CF3 CF3 0,06
Cl CF3 0,04 F CF3 0,023
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin-monohydrochlorid.
a) Udgangsprodukt.
Ved omsætning af 2-fluoranilin med acetanhydrid opnår man 2-fluoracetanilid, smp. 77-78,5°C, som ved reaktion med chlorsulfonsy-re omdannes til 4-chlorsulfonyl-fluoracetanilid, smp. 110-130°C (råprodukt) . Ved omsætning med koncentreret ammoniak opnås det tilsvarende sulfonamid, smp. 162-165°C, som bromeres og derefter desulfo-nyleres og samtidig forsæbes med koncentreret syre til 2-brom-6-fluoranilin. Den rå, olieagtige anilin omdannes uden rensning med kaliumthiocyanat/benzylchlorid og påfølgende forsæbning med kaliumhydroxidopløsning til N—(2—brom—6—fluorphenyl)—thiourinstof, smp. 145-147°C, hvorudfra man ved methylering med methyliodid opnår N-(2-brom-6-fluorphenyl)-S-methyl-isothiuroniumiodid.
b) Slutprodukt.
6,7 g (0,017 mol) N-(2-brom-6-fluorphenyl)-S-methyl-isothiuroniumiodid opvarmes under omrøring og tilbagesvaling sammen med 1,7 ml (150%) ethylendiamin i 20 ml n-butanol i 6 timer. Herefter inddampes der til tørhed i vakuum, og den tilbageblevne remanens opløses i fortyndet saltsyre. Der ekstraheres 2 gange med ether (etherekstrak-terne bortkastes), og derefter ekstraheres der fraktioneret med ether ved stigende pH-værdier (alkalisering med fortyndet natriumhydroxid- 7 148281 opløsning). De tyndtlagschromatografisk rene fraktioner hældes sammen, tørres over magnesiumsulfat og filtreres gennem aktivt kul. Ved tilsætning af etherisk saltsyre til kongosur reaktion fældes imid-azolidin-hydrochloridet. Efter frasugning, vaskning med absolut ether og tørring opnår man et udbytte på 2,7 g, svarende til 53,6% af det teoretiske udbytte, af 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin-monohydrochlorid med smp. 259-262°C. pKa-værdien af forbindelsen andrager 8,2.
CgHgBrFNg x HC1, molekylvægt: 294,54.
Nedenfor er der anført molekylvægtene og smeltepunkterne for yderligere syreadditionssalte:
Hydrobromid: CgHgBrFN3 x HBr (hygroskopisk) molekylvægt: 339,01
smp.: 218-222°C
Nitrat: CgHgBrFN3 x HNC>3 (let hygroskopisk) molekylvægt: 321,11
smp.: 147-148°C
Maleinat: CQHQBrFN, x HOOC-CH=CH-COOH
(c4h4o4)
molekylvægt: 374,16 smp.: 134-135,5°C
Oxalat: CgHgBrFN3 x HOOC-COOH (C2H2C>4/ (hygroskopisk) molekylvægt: 348,13 smp.: - (hygroskopisk olie) 8-Chlortheophyllinat: CgHgBrFN3 x CyH^ClN402
molekylvægt: 472,69 smp.: 206-208°C
Tosylat: CgHgBrFN3 x C^HgC^S x H20 (hygroskopisk) molekylvægt: 448,31
smp.: 146-149°C
Benzoat: CgHgBrFN3 x C7Hg02 (let hygroskopisk) molekylvægt: 380,21
smp.: 194-196°C
Tartrat: CgHgBrFN3 x C4HgOg (hygroskopisk) molekylvægt: 408,18
smp.: 109-111,5°C
8 146281
Methansulfonat: CgHgBrFNg x CH^O^S
(hygroskopisk) molekylvægt: 354,20
smp.: 182-184°C
Citrat: CgHgBrFNg x C^HgO^ (hygroskopisk) molekylvægt: 450,21 smp.: 106-108°C.
Eksempel 2 2-Brom-6-fluor-N-2-imida2olidinyliden-benzamin.
1,35 g (0,005 mol) 2-brom-6-fluor-phenylisocyaniddichlorid (fremstillet ud fra 2-brom-6-fluor-formanilid (smp.: 127-128°C) ved omsætning med en blanding af thionylchlorid og sulfurylchlorid) omsættes med 1,5 g ethylendiamin i 20 ml absolut ether ved 5°C under omrøring. Efter fuldstændig tilsætning af isocyaniddichloridet efter-røres der i endnu ca. 5-10 minutter ved 5°C. Man lader temperaturen stige til stuetemperatur og vidererører her i endnu 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed i vakuum, og remanensen opløses i fortyndet saltsyre. Ved en pH-værdi på 7 (indstilling ved hjælp af fortyndet natriumhydroxidopløsning) ekstraheres der med henblik på rensning med ether, og etherfasen bortkastes. Herefter alkalise-res der med fortyndet NaOH, og imidazolidinbasen ekstraheres med ether. De samlede etherfaser tørres over MgSO^, dette MgSO^ frafil-treres, og etheren afdestilleres i vakuum. Det som remanens tilbageblevne 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin er kun yderst svagt forurenet (ifølge tyndtlagschromatogramkontrol) og kan til yderligere rensning chromatograferes på kiselgel med elueringsmidlet methanol: acetone: chloroform = 6 : 3 : 15.
Udbytte: 0,55 g svarende til 42,6% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 113,5-114,5°C.
Eksempel 3 2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin.
5,38 g (0,025 mol) 2-brom-6-fluor-phenylcyanamid opvarmes under omrøring og tilbagesvaling sammen med 8,1 g ethylendiamin-monotoluensulfonat i ca. 50 ml amylalkohol i 5 timer. Den klare reaktionsblanding lader man afkøle natten over og inddamper den i vakuum. Remanensen optages i 1 N saltsyre, uopløseligt stof fra-filtreres, og den saltsure opløsning ekstraheres fraktioneret med ether med stigende pH-værdier (alkalisering med 2 N natriumhydroxid- 146281 9 opløsning). Af de ialt ca. 10 etherfraktioner sammenhælder man de, der kun indeholder imidazolidinderivatet (ifølge tyndtlagschromato-gramkontrol).Efter tørring af de samlede etherekstrakter afdestilleres etheren i vakuum. Den tilbageblevne imidazolidinbase krystalliserede helt igennem efter nogen tids forløb.
Udbytte: 1,2 g svarende til 18,6% af det teoretiske udbytte.
Smp.: 107-110°C.
Den opnåede forbindelse er identisk med autentisk materiale.
Eksempel 4 2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin.
2,1 g (0,0078 mol) N-(2-brom-6-fluorphenyl)-guanidin-hydro-chlorid opvarmes under god omrøring og tilbagesvaling sammen med 0,53 ml (0,0078 mol) ethylendiamin i 20 ml amylalkohol i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed i vakuum, og remanensen opløses i 2 N HC1 og vand. Der ekstraheres fraktioneret med ether ved stigende pH-værdier (tilsætning af 2 N NaOH), og de tyndlags- chromatografisk ensartede etherfraktioner hældes sammen. Efter tørring over MgSO^ inddampes der i vakuum til vægtkonstans. Herved fås det dannede imidazolidinderivat i olieagtig form for efter nogen tids forløb at krystallisere helt igennem. Forbindelsen viste sig at være identisk med 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med smp.: 113,5-114,5°C.
Udbytte: 0,65 g svarende til 32,2% af det teoretiske.
Eksempel 5 2-Brom-6-fluor-imidazolidinylidarbenzamin.
a) Fremstilling af l-acetyl-2-(2-brom-6-fluorphenyl-imino)-imidazo-lidin.
6,56 g (0,35 mol) 2-brom-6-fluor-anilin opvarmes under omrøring med 4,82 g (0,0376 mol) 1-acetyl —imidazolidin-2-on i 50 ml phosphoroxychlorid i ca. 40 timer til en temperatur på 55°C. Herefter afdestillerer man overskuddet af phosphoroxychlorid i vakuum.
Remanensen indrøres straks i ca. 180 ml isvand. Efter fra-filtrering alkaliseres filtratet med 5 N natriumhydroxidopløsning under iskøling, hvorved der udfældes l-acetyl-2-(2-brom-6-fluor-phenylimino)-imidazolidin. Dette frasuges, vaskes neutralt med isvand og tørres.
Udbytte: 6,2 g svarende til 64,0% af det teoretiske.
Smp.: 140-150°C.
Claims (3)
146281 ίο b) Forsæbning af l-acetyl-2-(2-brom-6-fluorphenylimino)-imidazolidin til 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin. 6,1 g (0,020 mol) l-acetyl-2-(2-brom-6-fluorphenylimino)-imidazolidin opvarmes under omrøring og tilbagesvaling i 80 ml methanol i ca. 55 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og den tilbageblevne remanens opløses i 1 N saltsyre. Opløsningen ekstraheres fraktioneret med ether ved stigende pH-værdier (tilsætning af 2n NaOH). De tyndtlagschromatografisk ensartede etherekstrak-ter hældes sammen, tørres over MgS04 og inddampes i vakuum. Tilbage bliver 0,5 g (svarende til 9,4% af det teoretiske udbytte) af 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med smp. 104-108°C. Forbindelsen er identisk med autentisk materiale. Eksempel 6
2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin. 2,5 g (0,01 mol) N-(2-brom-6-fluorphenyl)-isothiourinstof opvarmes sammen med 1 ml ethylendiamin til ca. 165°C i 30 minutter. Det ved denne fremgangsmåde dannede imidazolidinderivat viser sig at være identisk med 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med smp. 113,5-114,5°C i flere tyndtlagssystemer, f.eks. i benzen: dioxan:koncentreret ammoniak:ethanol = 50:40:5:5 (Rf = 0,65).
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin eller syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter et isothiourinstof med den almene formel /r /S-K <Q> - 11 S NH2 eller syreadditionssalte heraf, i hvilken formel R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 4 carbonatomer, med ethylendiamin, eller b) omsætter en forbindelse med formlen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2630060A DE2630060C2 (de) | 1976-07-03 | 1976-07-03 | 2-(2-Brom-6-fluor-phenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2630060 | 1976-07-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK296477A DK296477A (da) | 1978-01-04 |
| DK146281B true DK146281B (da) | 1983-08-22 |
| DK146281C DK146281C (da) | 1984-01-30 |
Family
ID=5982175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK296477A DK146281C (da) | 1976-07-03 | 1977-07-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden-benzamin eller syreadditionssalte heraf |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166859A (da) |
| JP (1) | JPS6026108B2 (da) |
| AT (1) | AT354436B (da) |
| AU (1) | AU507260B2 (da) |
| BE (1) | BE856395A (da) |
| BG (1) | BG28049A3 (da) |
| CA (1) | CA1088550A (da) |
| CH (2) | CH633273A5 (da) |
| CS (1) | CS204005B2 (da) |
| DD (1) | DD132965A5 (da) |
| DE (1) | DE2630060C2 (da) |
| DK (1) | DK146281C (da) |
| ES (4) | ES460351A1 (da) |
| FI (1) | FI64146C (da) |
| FR (1) | FR2356642B1 (da) |
| GB (1) | GB1575147A (da) |
| GR (1) | GR63636B (da) |
| HU (1) | HU180429B (da) |
| IE (1) | IE45109B1 (da) |
| IL (1) | IL52433A (da) |
| LU (1) | LU77679A1 (da) |
| MX (1) | MX4841E (da) |
| NL (2) | NL188643C (da) |
| NO (2) | NO145951C (da) |
| NZ (1) | NZ184539A (da) |
| PH (1) | PH14572A (da) |
| PL (1) | PL102918B1 (da) |
| PT (1) | PT66756B (da) |
| SE (1) | SE431871B (da) |
| SU (2) | SU680644A3 (da) |
| YU (1) | YU161977A (da) |
| ZA (1) | ZA773979B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2806775A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2806811A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| US4517199A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4461904A (en) * | 1981-11-20 | 1984-07-24 | Alcon Laboratories, Inc. | 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines |
| US4644007A (en) * | 1981-11-20 | 1987-02-17 | Alcon Laboratories, Inc. | 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods |
| US4515800A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-07 | Icilio Cavero | Method of lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| DE3437694A1 (de) * | 1984-10-15 | 1986-04-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, 6507 Ingelheim | Verwendung einer substanz als sedativum |
| US4587257A (en) * | 1984-12-14 | 1986-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Control of ocular bleeding using clonidine derivatives |
| JPH0317363Y2 (da) * | 1986-11-19 | 1991-04-12 | ||
| US5441339A (en) * | 1992-10-22 | 1995-08-15 | Prince Corporation | Vehicle light |
| WO2005000818A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Warner-Lambert Company Llc | 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors |
| CN115784896A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-03-14 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种2-溴-6-氟苯胺的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1770874B2 (de) * | 1968-07-12 | 1977-09-15 | Veb Arzneimittelwerk Dresden, Ddr 8122 Radebeul | Verfahren zur herstellung von 2-(2,6- dichlorphenylamino)-imidazolin-2 |
| BE787683A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
| DE2446758C3 (de) * | 1974-10-01 | 1979-01-04 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie |
| DE2542702C2 (de) * | 1975-09-25 | 1983-11-10 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin |
-
1976
- 1976-07-03 DE DE2630060A patent/DE2630060C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-06-20 US US05/808,409 patent/US4166859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-22 AT AT438777A patent/AT354436B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 FI FI771972A patent/FI64146C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 CA CA281,884A patent/CA1088550A/en not_active Expired
- 1977-06-30 YU YU01619/77A patent/YU161977A/xx unknown
- 1977-06-30 AU AU26620/77A patent/AU507260B2/en not_active Expired
- 1977-06-30 CH CH807577A patent/CH633273A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 JP JP52077979A patent/JPS6026108B2/ja not_active Expired
- 1977-07-01 MX MX775863U patent/MX4841E/es unknown
- 1977-07-01 NZ NZ184539A patent/NZ184539A/xx unknown
- 1977-07-01 LU LU77679A patent/LU77679A1/xx unknown
- 1977-07-01 NL NLAANVRAGE7707308,A patent/NL188643C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 DD DD7700199844A patent/DD132965A5/xx unknown
- 1977-07-01 BG BG7736775A patent/BG28049A3/xx unknown
- 1977-07-01 NO NO772329A patent/NO145951C/no unknown
- 1977-07-01 HU HU77BO1672A patent/HU180429B/hu unknown
- 1977-07-01 ZA ZA00773979A patent/ZA773979B/xx unknown
- 1977-07-01 PL PL1977199298A patent/PL102918B1/pl unknown
- 1977-07-01 FR FR7720343A patent/FR2356642B1/fr not_active Expired
- 1977-07-01 GR GR53854A patent/GR63636B/el unknown
- 1977-07-01 DK DK296477A patent/DK146281C/da active
- 1977-07-01 SE SE7707689A patent/SE431871B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 PT PT66756A patent/PT66756B/pt unknown
- 1977-07-01 SU SU772498148A patent/SU680644A3/ru active
- 1977-07-01 CS CS774397A patent/CS204005B2/cs unknown
- 1977-07-01 BE BE179022A patent/BE856395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 IL IL52433A patent/IL52433A/xx unknown
- 1977-07-01 IE IE1371/77A patent/IE45109B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 PH PH19947A patent/PH14572A/en unknown
- 1977-07-01 GB GB27655/77A patent/GB1575147A/en not_active Expired
- 1977-07-02 ES ES460351A patent/ES460351A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-02-10 ES ES466852A patent/ES466852A1/es not_active Expired
- 1978-02-10 ES ES466851A patent/ES466851A1/es not_active Expired
- 1978-02-10 ES ES466850A patent/ES466850A1/es not_active Expired
- 1978-03-07 SU SU782589253A patent/SU665800A3/ru active
-
1981
- 1981-09-02 CH CH566381A patent/CH633275A5/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-29 NL NL930111C patent/NL930111I2/nl unknown
-
1994
- 1994-11-25 NO NO1994024C patent/NO1994024I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1380614A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей | |
| DK146281B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden-benzamin eller syreadditionssalte heraf | |
| PL100052B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| MX2010010157A (es) | Moduladores del receptor de prostaciclina (pg12) utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este. | |
| JPS635389B2 (da) | ||
| JPH0686438B2 (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体 | |
| HU184259B (en) | Process for producing 2-imidazoline derivatives | |
| RU1802811C (ru) | Способ получени N-( @ -замещенный алкил)-N @ -(имидазол-4-ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей | |
| JPS6343390B2 (da) | ||
| SU677655A3 (ru) | Способ получени -циклоалкилметил-2-фениламиноимидазолинов-2или их солей | |
| EP0116628B1 (en) | 1-acyl-3-pyridylmethylguanidines and their use as antihypertensive agents | |
| SU420176A3 (da) | ||
| US4336394A (en) | Cyano-ureas, cyano-thioureas and their preparation methods | |
| SU399129A1 (ru) | Способ получения производных л'-аллил-2- ариламиноимидазолинов-(2) | |
| US3202712A (en) | 1-cyclohexene-4-bis (omicron-chlorobenzylaminomethyl) and derivatives | |
| JPS6256872B2 (da) | ||
| PL213564B1 (pl) | Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych imidazolu i zwiazki posrednie stosowane w sposobie | |
| JPS6272680A (ja) | ラニチジン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| JPH02124868A (ja) | Ｎ―スルファミル―プロピオンアミジン誘導体の製造方法 | |
| NO792276L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivater | |
| SU281443A1 (ru) | Способ получения м- | |
| SU402215A1 (ru) | Способ получения производныхn-amиhoaлkилapилamиhoиmидaзoлиhob-212 | |
| SU373946A1 (ru) | ВСЕСОЮЗНАЯ Т ПАШ!ТНО''^^ХУГ!г^г[А{| ЕИ&Л^<1 "К л | |
| SU283934A1 (da) | ||
| JPS5922708B2 (ja) | インダゾ−ル誘導体の製法 |