SU399129A1 - Способ получения производных л'-аллил-2- ариламиноимидазолинов-(2) - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых производных имидазолина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности. Основанный на известном в синтезе имидазолинов способе, предлагаемый способ позвол ет получить новые соединени , которые про вл ют большую активность, чем известные соединени  подобного действи . Описывают способ получени  новых замещенных Н-аллил-2-ариламинои 1идазолинов (2) общей формулы ,/R С-Сх И их физиологически переносимых кислотноаддитивных солей, где Ri, R2, Нз могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или фтора, хлора или брома или же алкил- или алкоксигруппу с количеством атомов углерода до 3 или трифто.рметилили циангруппу, а R4 и Rs могут быть одинаковыми или различными и означают атом водо .рода или xfopa или метилгруппу. Предпочтительна  группа соединений соответствует общей формуле , ( н RS где Ri, R2, RS, Rt и Rs имеют указанное выше значение. Особенно предпочитаютс  соединени  общей формулы cf и Н СН N где R - атом хлора или метилгруппа и R4 и Rs-атомы хлора или водорода или метилгруппы . Соединен1и  формулы I получают путем взаимодействи  соединени  общей формулы

N-A

где Ri, R2, Нз, R4, Rs имеют указанное выше значение и А означает группы или

/Y

-С , нричем Y представл ет собой алко NH

кси- или алкилтиогрунпу с количеством атомов углерода до 4 или сульфгидрил- или амшюгруппу , с этилендиамином -или его солью.

Дл  нолучени  соединений формулы 1а исход т из соединений общей формулы

BI

.Г.

//а

N-A I

К СН7

где RI, R2, Ra, R4, Rs и А имеют указанное выше значение. Дл  получени  особенно нредночнтаемых соединений, которые соответствуют формуле 1в, примен ют соединение общей формулы

С1

11

N-A R-СНг

г-f X -CX-R

где R - атом хлора или метилгруппа и R4 и Rs - атом хлора, водорода нли метилгруппы и А имеет указанное выще значение.

Реакцию взаимодействи  целесообразно проводить с нагреванием реагентов от 50 до 150°С в присутствии органического растворител . Специальные услови  реакции завис т в больщой мере от реакционной способности веществ , уча.ствующих в реакции взаимодействи .

При взаимодействии целесообразно примен ть участвующий в реакции этилендиамин или его кислотно-аддитивную соль в избытке. Ы-аллил-2-арил1аминоимидазолины- (2) общей формулы I можно обычным способом превращать в их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли; пригодные дл  образовани  солей -кислоты, например сол на , бромистоводородна  и йодистоводородна  кислоты и т. д.

Пример 1. - aллил-N-(2,6-диxлopфeиил ) -амино -имидазолин- (2).

а) Йодид К-ал Лил-М-(2,6-дихлорфенил)-8метилизотиурони  в количестве 5,8 г (0,016 моль) оксийодида К1-(2,6-дихлорфенил )-5-метилизотиур011и  нагревают вместе с 1,3 г карбоната натри  и 2,5 мл аллилбромида в 20 мл абсолютного метанола с обратным холодильником в течение 4 час. После этого реакци  почти заверщена. (Тонкослойна  хроматограмма в системе его/р-бутанол : муравьина  кислота : : 15 : 10.

Поситель - силикагель Г (готовые пластины фирмы Мерк); про влепие калиевойодистым платинатом; число R/;число R/ исходного шродукта). Реакционную смесь сгущают в вакууме досуха и оставщнйс  оксийодид N-аллил-N- (2,6-дихлорфенил) -S-метилизотиурони , не очища  перерабатывают дальше.

б) Нитрат 2- К-аллил1-Ы-(2,6-дихлорфенил)амино -имидазолина- (2). Полученный, согласно а) сырой продукт нагревают вместе с этилендиамипом при 150°С в течение /4 с. После охлаждени  реакционную смесь раствор ют в 1 н. сол ной кислоте в тепло.м состо ни  и экстрагируют желтый мутный раствор два раза простым эфиром. Удал ют эфирные экстракть (. В прозрачном желтом растворе гидрохлорида имидазолина устанавливают разбавленным натровым щелоком значение рП 7 к затем экстрагируют 2 раза простым эфирол-, причем другие примеси переход т в эфир. Еще раз удал ют эфирные экстракты. После подщелачивани  вод ной фазы разбавленным натровым щелоком, осаждаетс  масл ный продукт , который декантируют. Затем после высаливани  поваренной солью снова экстрагируют вод ную фазу простым эфиром и хлороформом . После сушки объединенных экстрактов над сульфатом магни  отдел ют в вакууме смесь растворител . Остаетс  2,55 г (соответственно 59,0% от теоретического) сырого 2- Г -аллил - N-(2,6 - дихлорфенил) - ам 1но имидазолина- (2) с т. пл. 123-126°С. Его перерабатывают в сыром состо нии в нитрат. С этой целью раствор ют основание в небольшом количестве абсолютного метанола и добавл ют концентрированную азотную кислоту до конгокислой реакции. Затем метанольный раствор нитрата фильтруют над двойным фильтром до чистого состо ни , Примен   активированный уголь. После добавлени  к фильтрату абсолютного простого эфира (или уксусного эфира) продукт выкристаллизовывают . После выдерживани  в течение некоторого времени его отсасывают, промывают простым эфиром и высушивают. Выход 2,3 г нитрата И 1идазолина, что соответствует 43,2% от теоретического, с т. пл. 135°С. В тонкослойной хроматограмме числа Rf в приведенных ниже системах растворителей равны числам R/ подлинного материала.

Система 1 - бензол : диоксан : этанол : концентрированна  NH4On 50 : 40 : 5 : 5.

Система 2 - уксусный эфир : изапропанол;: : концентрированна  NH4OH 70 : 50 : 20. Система 3 - srop-бутанол : муравьина  кислота : вода 75 : 15 : 10. Про вление (калиевойодистый платинат). Носитель - силикагель Г (готовые пластины фирмы Мерк). Пример 2. 2- Ы-Аллил-М-(2,б-дихлорфенил ) -амино -имидазолин- (2). а) Ы-Аллил:-М - (2,6-дихлорфенил) - гуанндпн . 4,1 г М-(2,6-дихлорфен1Ил) - гуанидина (0,02 моль} нагревают вместе с 2,5 мл аллилбромида и 1,5 2 соды в 30 м,л н-бутанола с обратным холодильником в течение 5 час. По истечении этого времени реакци  приблизительно закончена. Затем реакционную смесь сгущают в вакууме досуха И в зкий остаток выкристаллизовывают простым эфиром. После отсасывани  и промывани  простым эфиром получают 5,3 г (соответствует 81,5% от теоретического) белый кристаллический гидробромид с т. пл. 200-202°С. Ов  вл етс  чистым по данным тонкослойной хроматографии. Система - бензол : диоксан : этанол центрированна  NH4OH 50 : 40 : 5 : 5.

Силикагель Г (определение - калиевойодистый платинат).

б) Нитрат 2- Ы-аллил-Ы-(2,6-дихлорфенил)амино -имидазол:ина- (2). 5,0 г гидробромида N-аллил - N - (2,6 - дихлорфенил) - гуанидин а (0,0154 моль) и 0,93 г этилендиамина, размеНоеитель - спликагель Г (готовые пластины Мерк).

Определение (калиевойоднстый платинат).

В таблице приведены значени  радикалов еоединений, описанных в примерах 1 и 2, а также их физические свойства. шива , нагревают в 7 жл амилового спирта с обратным холодильником в течение 20 час. Затем отфильтровывают и прозрачный раствор оставл ют остывать в течение ночи. Осаждснную кристаллическую кашицу отсасывают, промывают простым эфиром и сушат. С целью выделени  имидазолинового основани  раствор ют белую кристаллическую соль в воде и в раствор добавл ют 2 н. натровый шелок. Выделенное основание отсасывают, промывают водой и сун1ат при 60°С. Выход 1,1 г, что соответствует 26,5% от теоретического; т. пл. 30°С. Полученный обычПЫ .М образом нитрат шлавитс  при 137-138°С. П здесь точка плавлени  смеси с подлинным нитратом 2- Ы-аллил-М-(2,6-ди.лорфенил)а1Мино -2-имидазолина (т. пл. 136-138°С) не понижена. В тонкослойной хроматограмме полученные по предлагаемому и другим способам , пробы  вл ютс  идентичными и совершенно однородными. Система - бензол ; диоксан : концентрированна  КП40Н : этанол 50 : 40 : 5 : 5. 7 Предмет изобретен и   1. Способ получени  производных N-аллил2-ариЛа .миноимидазолипов-(2) общей формулы 4vKD I СН R. сн, где RI, RQ, Rs могут быть одинаковыми или различными и озиачают атом водорода илм фтора, хлора или брома или алкил-, или алкокеигруппу с количеством атомов углерода до 3 или трифторметил- или циангруппу, а R4 и Rs также могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или хлора или метилгруппу; или их солей, отличающийс  тем, что, соедииение общей формулы

RI

, СН2

R.

-/D

/(./Лц

Н где RI, R2, Кз, RI имеют указан111ые выше зиачепи  и Л означает группы или -С ; причем Y предетавл ет собой коксн- или алкилтиогруппу с количеством атомов углерода до 4 или |Сульфгидрпл- или амиHorpyniny , подвергают взаимодействию с этилендпа-мииол или его солью, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде НЛП в ;виде comi изве1стны;ми Приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс провод т в присутствии оргапцческого раство:рител  при температуре 50-150°С. 3.Способ по пп. 1, 2, отличающийс  тем, что этилендиамии или его соль примен ют в избытке.