PL102918B1 - Sposob wytwarzania 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidazolidynylideno-benzaminy - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-bromo-6-fluoro-N-2-imidazolidynylideno-ben- zaminy, stanowiacej nowy zwiazek o wartoscio¬ wych wlasciwosciach terapeutycznych oraz jej soli addycyjnych z kwasami o analogicznym dzialaniu. :2-fenylomino-imidazolidyny z powodu ich nie¬ zwykle korzystnych wlasciwosci farmakologicz¬ nych i terapeutycznych od dawna wzbudzaly zna¬ czne zainteresowanie. Wskutek tego zwiazki tego typu sa wielokrotnie w literaturze opisywane, np. w belgijskich opisach patentowych nr 623 305, 653 933, mi 65)6, 687 '657 i 705 944. W tych publika¬ cjach sa podane równiez sposoby ich wytwarzania.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego zwiazku i2-bromo-6-fluoro-N-2-imidazo- lidynylideno-benzaminy o wzorze 1 oraz jej fizjo¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami o wartosciowych wlasciwosciach terapeutycz¬ nych, w szczególnosci o dzialaniu przeciw nadcis¬ nieniu.Wedlug wynalazku nowy zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje izotiomocznika o wzo¬ rze 2; lub jego soli addycyjnej z kwasem, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o zawartosci do 4 atomów wegla, z etylenodwu- amina lub jego sola.Reakcja zachodzi w temperaturze 100—2i&0°C. Ja¬ ko rozpuszczalniki stosuje sie rozpuszczalniki po¬ larne, protyczne, polarne aprotyczne lub niepolar- ne. Reakcja moze jednak zachodzic bez stosowania rozpuszczalnika w podwyzszonej temperaturze.Czas reakcji waha sie od paru minut do kilku godzin.Potrzebna jako material wyjsciowy 2-bromo-6- -fluoroaniline otrzymuje sie sposobem podanym na rysunku jako schemat kolejnych reakcji.Przez reakcje 2-bromo^6-fluoroaniliny z tiocyja- nianem potasowym i chlorkiem benzoilu i nastep¬ nie zmydlenie lugiem potasowym tworzy sie od¬ powiedni tiomocznik, który nastepnie przeprowadza sie za pomoca srodka alkilujacego, takiego jak ha¬ logenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy w sól izotiouroniowa. Z soli tej przez odszczepienie kwa¬ su lugiem potasowym wytwarza sie S-alkilo-izo- tiomocznik o wzorze 2.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 mozna przeprowadzic w znany sposób w jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi do tworzenia soli kwa¬ sami sa, np. kwas solny, bromowodorowy, jodo- wodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, propionowy, maslowy, kaprono- wy, walerianowy, szczawiowy, malonowy, burszty¬ nowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, p-hydroksyben- zoesowy-p-aminobenzoesowy, ftalowy, cynamono¬ wy, salicylowy, askrobinowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 8-c'hloroteofilina itp. 102 918102 918 3 Nowy zwiazek oraz jego sole addycyjne z kwa¬ sami oznacza sie wartosciowymi terapeutycznymi wlasciwosciami, w szczególnosci dzialaniem obni¬ zajacym cisnienie krwi i mozna go wskutek tego, stosowac do leczenia róznych postaci hypertonii. 5 Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac dojelitowo oraz poza jelitowo.! Dawka wynosi 0,05—30 mg, zwlaszcza 0,1—10 mg.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze otrzymywany sposobem wedlug wynalazku zwiazek 2-bromo-6- u -fluoro-N-2-imidazolidynylideno-benzamina wyka¬ zuje stosunek dzialania obnizajacego cisnienie krwi do dzialan ubocznych, takich jak np. zahamowa¬ nie wydzielania soku zoladkowego, którego miara jest suchosc w ustach, znacznie korzystniejszy niz 15 2-/2,6-dwuchlorofenyloimino/-imidazolidyna, równie silnie dzialajaca jako srodek obnizajacy cisnienie.Wynika to z nizej podanej tablicy.Dzialanie obnizajace cisnienie krwi oznaczano na królikach pod narkoza uretanowa. Pomiar cis- 20 nienia krwi przeprowadzano na krwi arterii szyj¬ nej za pomoca manometru rteciowego. ED20 sta¬ nowi dawke, przy której cisnienie krwi po obni¬ zeniu utrzymuje sie trwale przy 20 mm Hg. Wplyw na wydzielanie aoku zoladkowego badano na 25 szczurach w oparciu o metode Shay'a i inn., Ga- stroenterology 5 /194S/, 43. EDM stanowi dawke, która powoduje 50% zmniejszenia objetosci soku zoladkowego i równoczesnie 50% zmniejszenie cal¬ kowitej kwasowosci. 30 Tablica Zwiazek Chlorowodorek 2-/2,6- -dwuchlorofenyloimi- no/-imidazolidyny Monochlorowodorek 2-bromo-6-fluoro-N-2- 1 -imidazolidynylideno- benzaminy Zmniejsze¬ nie cisnie¬ nia krwi, królik, EDjjo /mg/kg/ 0,01 0,01 Zahamo¬ wanie wy- 1 dzielania soku zo¬ ladkowego, szczury, EDM /mg/kg/ 0,4 0,1 | Zwiazek o wzorze 1 lub jego sole addycyjne z kwasami mozna stosowac równiez w polaczeniu Z innymi substancjami czynnymi. Odpowiednimi formami uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, roz¬ twory lub proszki. Do ich wytworzenia stosuje sie zwykle galenowe substancje pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub ulatwiajace poslizg lub substancje uzywane do spowodowania efektu prze¬ dluzonego dzialania.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Monochlorowodorek 2-bromo-6- -fluoro-Nr2-imidazolidynylideno-benzaminy. 4 a/. Przez reakcje 2-fluoroniliny z bezwodnikiem octowym otrzymuje sie 2-fluoroacetanilid, o tem¬ peraturze topnienia 77—7i8,5'°C, który przez re¬ akcje z kwasem chlorosulfonowym przeprowadza sie w 4-chlorosulfonylo-2-fluoroacetanilid, o tem¬ peraturze topnienia: 110—130oC /surowy produkt/.Reakcja ze stezonym amoniakiem daje odpowiedni sulfonamid, o temperaturze topnienia 162—165°C, który bromuje sie, a nastepnie odsulfonylowuje i równoczesnie zmydla. Surowa, oleista aniline bez oczyszczania przeprowadza sie za pomoca tiocyja- nianu potasowego/chlorku benzylu i nastepnie zmy- dlenie lugiem potasowym w N-/2-bromo-6-fluoro- fenylo/-tiomocznika, o temperaturze topnienia: 145^147°C, z którego przez metylowanie jodkiem metylu otrzymuje sie jodek N-/2-bromo-6-fluoro- fenylo/-S-metylo-izotiouroniowy. b/. 6,7 g /0,017 mola/ ^bdku N-/2-bromo-6-fluo- rofenylo/-S-metylo-izotiouroniowego ogrzewa sie z 1,7 ml /150%/ etylenodwuaminy w 20 ml n-buta- nolu przez 6 godzin, mieszajac pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zateza sie w prózni do sucha i pozostalosc rozpuszcza w rozcienczonym kwasie solnym. Dwa razy ekstrahuje sie eterem /ekstrak¬ ty eterowe odrzuca sie/ i nastepnie przy wzrasta¬ jacych wartosciach pH ,/alkalizowanie rozcienczo¬ nym lugiem sodowym/ ekstrahuje sie /frakcjonu¬ jac eterem/. Czyste w chromatografii cienkowar¬ stwowej frakcje laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu i saczy przez aktywowany wegiel. Przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego az do reakcji na kongo wytraca sie chlorowodorek imi- dazolidyny. Po odciagnieciu, przemyciu absolutnym eterem i wysuszeniu otrzymuje sie z wydajnoscia 2,7 g, co odpowiada 53,6% wydajnosci teoretycz¬ nej, monochlorowodorek 2-bromo-6-fluoro-N-2-imi- dazolidynylideno-benzaminy, o temperaturze top¬ nienia: 2'5G—262°C. Wartosc pKa substancji wyno¬ si 8,2. C9H9BrFN8 • HC1, ciezar czasteczkowy: 294,54.Nizej podane sa ciezary czasteczkowe i tempera¬ tury topnienia dalszych soli addycyjnych z kwa¬ sami: bromowodorek: /hygroskopijny/ — C9H9BrFN8X HBr, ciezar cza¬ steczkowy: 339,01, temperatura topnienia: 218— —22I20C, azotan: /lekko hygroskopijny/ — C9H9BrFNgXHN03, cie¬ zar czasteczkowy: 321,11, temperatura topnienia: 147—14,80C, maleinian: CflH9BrFN,X HOOC-CH=CH-COOH /C4H404/, ciezar czasteczkowy: 374,16, temperatura topnie¬ nia: 134—135,5°C, szczawian: •/hygroskopijny/ — C9HgBrFN^X HOOC -COOH /CfcH^O*/, ciezar czasteczkowy: 384,13, temperatu¬ ra topnienia: — /hygroskopijny olej/, 18-chloroteofilinian: C9H9BrFNaXC7H7CIN402, ciezar czasteczkowy: 472,69, temperatura topnienia: 206—208°C, tozylan: /hygroskopijny/ — C9H9BrFN,XC7H8O^SXHiO,102 918 temperatura topnienia: 146—149°C, ciezar czastecz¬ kowy: 448,31, benzoesan: \ /lekko hygroskopijhy/ — CgHffBrFN,XC7H602, cie¬ zar czasteczkowy: 380,21, temperatura topnienia: \ 194—196°C, winian: /hygroskopijny/ — GjrH9BrFNsXC^He06, czasteczkowy: 408,li8, temperatura topnienia: —111,5!°C, metanosulfonian: /hygroskopijny/ — C9H9BrFN8XCH|OjS, czasteczkowy: 3*54,20, temperatura topnienia: —184°C, cytrynian: /hygroskopijny/ — C9H9BrFNsXC6H807, ciezar 109^ ciezar 182— ciezar czasteczkowy: 450,21, temperatura topnienia: 106— —108*0.Przyklad II. 2-bromo-^-fluoro-N-2-imidazo- lidylideno-benzamina. 2,5 g /0,01 mola/ N-/2-bromo-6-fluorofenylo/-izo- tiomocznika ogrzewa sie z 1 ml etylenodwuaminy do temperatury okolo 165°C przez 30 minut. Po¬ wstajaca pochodna imidazolidyny okazuje sie w kilku ukladach cienkowarstwowych, np. w benze¬ nie : dioksanie : stezonym amoniaku : etanolu=50:40 : :5:5 identyczna z 2-bromo-6-fluoro-N-2-imidazolidy- nylideno-benzamina o temperaturze topnienia: 113,5—114,5°C, /Rf=0,65/. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.