FI64146B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden-bensamin och dess syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden-bensamin och dess syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI64146B FI64146B FI771972A FI771972A FI64146B FI 64146 B FI64146 B FI 64146B FI 771972 A FI771972 A FI 771972A FI 771972 A FI771972 A FI 771972A FI 64146 B FI64146 B FI 64146B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bromo
- formula
- fluoro
- acid
- imidazolidinylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Electric Clocks (AREA)
Description
- Γ_, .... KUULUTUSJULKAISU , ΑΛ Ar ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 64146 ?*£)[§ C (45) Γ ' · : 10 M lr; 03 ^ (51) Kv.ik?/i«.ct3 C O? D 233/50 SUOMI —FIN LAND (21) P»fnttlh>k«niu«—PmnonuaimJnt 771972 (22) HtkMttapaM-.AMBknhvdH 23.06.77 * * (23) AJkuptivi—Glkighutsdag 23.06.77 (41) Tullut Julkbetcal — (Uhrit aflmtllf 0^.01.78
Pstantti- ja rekisterihallitus ******** f. ku.Ljt.iiui»,
Patent- och registerstyrelsen ' An*5kan utbgd od» utijkrtftw, j»Mic«n4 30.06.83 (32)(33)(31) pyr*««y utuoikuu*—Begird prlorttet 03.07.76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 263ΟΟ6Ο.7 (71) C.H. BoohrInger Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liitlotasavalta-Förbundsrepubliken iysklaiid(DE) (72) Helmut Btable, Ingelheim/Rhein, Herbert Köppe, Ingolheim/Rhein,
Werner Kummer, Ingelheim/Rhein, Wolfgang Hoefke, Budenheim,
Saksan i,iittotasavalta-Förbundsrepubliken T^sklandiDE) (7*+) Leitzinger Oy (öM Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 2-bromi-6-fluori- -N-2-imidatsolidinylideeni-bentsamiinia ja sen happoadditiosuoloja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefull 2-brom--6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-bensamin och dess syraadditions-salter
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 2-bromi-6-fluori-N-2-imidatsolidinylideeni-bentsamiinia, jonka kaava I on <ς£'<~ ·Η2 % H Z (I) ja sen happoadditiosuoloja.
2-fenyyli-imino-imidatsolidiini on jo kauan ollut voimakkaan mielenkiinnon kohteena merkittävien farmakologisten ja terapeuttisten omi-naisuuksiensa vuoksi. Tämän tyyppisiä yhdisteitä on sen vuoksi kuvattu monesti kirjallisuudessa ja julkaistu esimerkiksi belgialaisissa patenttijulkaisuissa 623 305, 653 933, 687 656, 687 657 ja 705 944. Näissä kirjoituksissa on annettu myös oleelliset 2-fenyyli-imino-imidatsolidiinien valmistusmenetelmät.
64146 2
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja sen happoadditiosuoloilla on arvokkaita terapeuttisia, erityisesti antihypertensiivisiä ominaisuuksia.
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) Isotiourea, jonka yleiskaava II on
Br
/-ζ jr S-R
/q\—N = C
^NH2 (II) tai sen happoadditiosuolat, jossa kaavassa R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on hiiliatomeja 4 asti, saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa.
Reaktio tapahtuu lämpötiloissa välillä 100 ja 250°C. Liuottimena voidaan käyttää polaarisia proottisia, polaarisia aproottisia tai polaarittomia liuottimia. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös käyttämättä liuottimia korotetuissa lämpötiloissa. Reaktioaika vaihtelee muutamasta minuutista useaan tuntiin.
b) Yhdiste, jonka kaava III on
Br (C^-N = <iri>
F
jossa X on klooriatomi tai aminoryhmä, saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa.
Kun X merkitsee klooriatomia, reaktio tapahtuu lämpötiloissa välillä 0°c ja huoneen lämpötila. Liuottimina voidaan käyttää inerttejä liuottimia, kuten eettereitä, ketoneja, estereitä tai alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä.
Il 3 64146
Kun X merkitsee aminoryhmää, käytetään parhaiten kaavan III mukaisia tai etyleenidiamiinin happoadditiosuoloja. Reaktio tapahtuu korotetuissa lämpötiloissa, parhaiten refluksointilämpötilassa. Liuottimina voidaan käyttää polaarisia proottisia, polaarisia aproottisia tai polaarittomia liuottimia.
c) Syanamidi, jonka kaava on
F
saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin tai sen happoadditiosuolojen kanssa.
Reaktio tapahtuu lämpötiloissa välillä 100 ja 250°C. Liuottimena voidaan käyttää polaarisia proottisia, polaarisia aproottisia tai polaarittomia liuottimia. Reaktiokomponentit saatetaan parhaiten reagoimaan käytetyn liuottimen refluksointilämpötilassa.
d) Lohkaistaan asyyliryhmä yhdisteestä, jonka kaava on
Br H
(öC=c( P
M f—«2 F '
Asyyli jossa asyyli tarkoittaa alifaattista asyyliryhmää, alifaattisten alkoholien tai laimeiden happojen avulla.
Lähtöaineena tarvittu 2-bromi-6-fluorianiliini saadaan seuraavaa reaktiotietä: 4 64146
F F F
(o)-nh2-> (5^-nhac^ci-02s-(g) - tmAc \ F _ F _ /
^q\-nh2^-h2N02s-^q^- mhac^-h2N02s—- NHAcV
Br Br (Ac = asyyliryhmä)
Saattamalla 2-bromi-6-f luorianiliini· reagoimaan kaliumtiosyanaatin " ja bentsoyylikloridin kanssa1 ja sen jälkeen saippuoimalla kalilipeäl- lä saadaan vastaava kaavan II mukainen tiourea, joka edelleen voidaan muuntaa kaavan II mukaiseksi isotiouroniumsuoläksi alkylointiaineen, * kuten alkyylihalogenidin tai dialkyylisulfaatin avulla. Kaavan II mukainen S-alkyyli-isotiourea voidaan valmistaa tästä yhdisteestä suorittamalla happolohkaisu kalilipeällä.
Kaavan III mukainen isosyanididikloridi saadaan saattamalla 2-bromi-
J
. 6-fluorianiliini reagoimaan muurahaishapon kanssa ja saattamalla [ muodostunut formanilidi edelleen reagoimaan tionyyilikloridin ja sulfuryylikloridin seoksen kanssa. ' i
Kaavein III mukainen guanidiini muodostuu liittämällä ammoniakkia } kaavan IV mukaiseen syanamidiin. Tämä syanamidi voidaan saada lohkai- · j semalla rikkivetyä kaavan II mukaisesta tioureasta elohopea- tai | lyijysuoloilla. (
II
f 5 6 41 4 6
Kaavan V mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan saattamalla 2-bromi-6-fluorianiliini reagoimaan N-asyyli-imidatsolidinonien-(2) kanssa fosforioksikloridin läsnäollessa.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, kapronihappo, valeriaanahappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaari-happo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoe-happo, p-hydroksibentsoehappo, p-aminobentsoehappo, ftaalihappo, kanelihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, 8-klooriteofylliini ja vastaavat.
Uudella yhdisteellä sekä sen happoadditiosuoloilla on arvokkaita terapeuttisia, erityisesti verenpainetta alentavia ominaisuuksia ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää hypertonian erilaisten ilmenemismuotojen hoidossa. Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää enteraali-sesti tai myös parenteraalisesti. Annostus on 0,05 - 30 mg, parhaiten 0. 1 - 10 mg,
Kaavan I mukaisella yhdisteellä 2-bromi-6-fluori-N-2-imidatsolidi-nylideeni-bentsamiinilla on yllättäen verenpainetta alentavan vaikutuksen suhde sivuvaikutuksiin, kuten esimerkiksi mahanesteiden erittymisen ehkäistymiseen - suunkuivuutena mitattuna - suotuisampi kuin klonidiinilla, joka myös on voimakkaasti vaikuttava antihypertonika, kuten voidaan seuraavasta taulukosta havaita.
Alla määriteltyjen yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus ka-neihin tutkittiin. Koe-eläimet nukutettiin uretaanilla (750 mg/kg 1. p.) ja nembutaanilla (30 mg/koe-eläin i.V.). Verenpaine mitattiin suoraan päävaltimosta Statham-Pressure-Transducers laitteella. Vaikuttava aine ruiskutettiin kaulalaskimoon vesiliuoksena. Jokainen annosmäärä annettiin kymmenen eläimen ryhmälle.
Alla olevassa taulukossa on mainittu yhdisteiden ED2o~arvot, joka tarkoittaa sellaista annosta, joka aiheuttaa 20 mm Hg verenpaineen alenemisen. Mahanesteen erittymistä koskeva sivuvaikutus tutkittiin rotilla Shay et al-laitteessa, Gastroenterology 5 (1945) 43. ED50-arvo on se annos, joka pienentää 50 % mahanesteen tilavuutta ja samanaikaisesti 50 % kokonaishappamuutta.
641 46 6 ζΧ- N =/”“ 1 'νη- R·1
Verenpainetta alentava vaikutus ja mahanesteen erittymisen ehkäis-tyminen.
Yhdiste ed20 ed50 R__mq/kq _mq/kq C2H5 CU2 0,3
Cl F 0,04 CF3 CF3 0,06
Cl CF3 0,04 F _ CF3 _ 0,023
Br F 0,01 0,1
Klonidiini-hydroklor idi_0,01_0,04_
Yllä olevan taulukon viisi ensimmäistä yhdistettä on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 752728.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
Esimerkki 1 2-bromi-6-fluori-N-2-iraidatsolidinylideeni-bentsamiini-monohydro-kloridi_ a) Lähtötuote
Saattamalla 2-fluorianiliini reagoimaan asetanhydridin kanssa saadaan 2-fluoriasetanilidi, sp.: 77-78,5°C, joka saattamalla reagoimaan kloori sul f on ihapon kanssa muunnetaan 4-kloorisulfonyyli-2-fluori-asetani-lidiksi, sp. 110-130°C (raakatuote). Saattamalla reagoimaan väkevän ammoniakin kanssa saadaan vastaava sulfonamidi, sp. 162-165°C, joka bromataan ja sen jälkeen desulfonyloidaan ja samanaikaisesti saippuoidaan väkevällä hapolla 2-bromi-6-fluorianiliiniksi. Raaka öljymäinen aniliini muunnetaan enempää puhdistamatta kaliumtiosyanaatti/bentsyy-likloridin avulla ja sen jälkeen saippuoimalla kalilipeällä N-(2-bromi-6-fluorifenyyli)-tioureaksi, sp. 145-147°C, josta edelleen saadaan N-(2-bromi-6-fluorifenyyli)-S-metyyli-isotiuroniumjodidi metyloi-malla metyylijodidilla.
li 7 64146 b) Lopputuote 6,7 g (0,017 moolia) N- (2-bromi-6-fluorifenyyli)-S-metyyli-isotiuro-niumjod^dia ja 1,7 ml (150 %) etyleenidiamiinia kuumennetaan refluk-soiden ja samalla sekoittaen 6 tuntia 20 mlrssa n-butanolia. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja jäljelle jäänyt jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon. Uutetaan kaksi kertaa eetterillä (eetteriuutteet heitetään pois) ja sen jälkeen fraktiouutetaan eetterillä nostamalla pH-arvoa (alkalisoidaan laimealla natriumlipeällä). Ohutlevykromatograafisesti puhtaat jakeet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan aktiivihiilen läpi. Imidatsoli-diinihydrokloridi saostetaan lisäämällä eetteripitoista suolahappoa kongohappameen reaktioon asti. Suodatetaan imulla, pestään absoluuttisella eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 2,7 g eli 53,6 % teoreettisesta 2-bromi-6-fluori-N-2-imidatsolidinylideeni-bentsamii-ni-monohydrokloridia, sulamispiste 259 - 262°C. Yhdisteen pKa-arvo on 8,2.
C^HgBrFN^ x HC1, mol.paino: 294,54
Seuraavassa on annettu eräiden muiden happoadditiosuolojen molekyyli-painot ja sulamispisteet:
Hydrobromidi: CgHgBrFN^ x HBr (hygroskooppinen) mol.paino: 339,01
Sp.: 218 - 222°C
Nitraatti: CgHgBrFN^ x HNO^ (hieman hygroskooppinen) mol-.paino: 321,11
Sp.: 147 - 148°C
Maleinaatti: CgHgBrFN-j x HOOC-CH=CH-COOH
(c4h4o4)
mol.paino: 374,16 Sp. 134 - 135,5°C
8 6 41 4 6
Oksalaatti: CgHgBrFN3 x HOOOCOOH (C2H204) (hygroskoopinen) mol.paino: 348,13
Sp.: (hygroskooppinen öljy) 8-klooriteofyllinaatti: CgHgBrFN3 x C7H7C1N402
mol.paino: 472,69 Sp.: 206 - 208°C
Tosylaatti: CgHgBrFN3 x C7Hg03S x H20 (hygroskooppinen) mol.paino: 448,31
Sp.: 146 - 149°C
Bentsoaatti: C^:HgBrFN3 x C7Hg02 (hieman hygroskooppinen) , . ___ ^ mol.paino: 380,21
Sp.: 194 - 196°C
Tartraatti: CnH BrFN, x C.H^O, 9 9 3 4 6 6
(hygroskooppinen) . ._Q 1Q
mol.paino: 408,18
Sp.: 109 ,- 111,5°C
Metaanisulfonaatti: CnH-BrFN., x CH.O^S
9 9 3 4 3 (hygroskooppinen) mol.paino: 354,20
Sp.: 182 - 184°C
Sitraatti: C H BrFN x C H 0 (hygroskooppinen)
mol.paino: 450,21 Sp.: 106 - 108°C
Esimerkki 2 2-b romi-6-fluori-N-2-imidatsolid inylideeni-bents amiini 1,35 g (0,005 moolia) 2-bromi-6-fluori-feny^li-isosyanididikloridia (valmistettu 2-bromi-6-fluori-formanilidista (sp.: 127 - 128°C) saattamalla reagoimaan tionyylikloridin ja sulfuryylikloridin seoksen kanssa) saatetaan reagoimaan 1,5 g:n kanssa etyleenidiamiinia 20 ml:ssa absoluuttista eetteriä 5°C:ssa samalla sekoittaen. Sen jälkeen kun kaikki isosyanididikloridi on lisätty, sekoitetaan edelleen noin 5-10 minuuttia 5°C:ssa. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan li 9 64146 ja sekoitetaan tämän jälkeen vielä 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon. Puhdistamista varten suoritetaan eetteriuutto pH-arvossa 7, säädetään laimean natriumlipeän avulla (ja eetterifaasi heitetään pois). Tämän jälkeen alkalisoidaan laimealla natriumhydroksidillä ja imidatsoli-diiniemäs uutetaan eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, MgS04 erotetaan suodattamalla ja eetteri poistetaan tyhjiössä. Jäännöksenä saadussa 2-bromi-6-fluori-N-imidatsoli-dinylideeni-bentsamiinissa on vain erittäin vähän epäpuhtauksia (kontrolli ohutlevykromatogrammin avulla) ja voidaan jatkopuhdistusta varten kromatografoida piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena metanoli:asetoni:kloroformi = 6:3:15 seosta.
Saanto: 0,55 g eli 42,6 % teoreettisesta.
Sp.: 113,5 - 114,5°C.
Esimerkki _3 2-bromi-6-fluori-N-2-imidatsolidinylideeni-bentsamiini 5,38 g (0,025 moolia) 2-bromi-6-fluori-fenyylisyanamidia ja 8,1 g etyleenidiamiini-monotoluolisulfonaattia kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden ja samalla sekoittaen noin 50 ml:ssa amyylialkoholia. Kirkkaan reaktioseoksen annetaan jäähtyä yön aikana, minkä jälkeen se haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös otetaan In suolahappoon, liukenemattomat ainekset erotetaan suodattamalla ja suolahappoinen liuos fraktiouutetaan eetterillä kohoavissa pH-arvoissa (alkalisointi 2n natriumlipeällä). Yhteensä noin lo eetterijakeesta yhdistetään ne jakeet, jotka sisältävät vain uutta imidatsolidiinijohdannaista (kontrolli ohutlevykromatogrammin avulla). Yhdistettyjen eetteriuut-teiden kuivaamisen jälkeen eetteri poistetaan tyhjiössä. Jäljelle jäänyt imidatsolidiini-emäs kiteytyy jonkin ajan kuluttua.
Saanot: 1,2 g eli 18,6 % teoreettisesta.
Sp.: 107 - 110°C.
Saatu yhdiste on identtinen autenttisen aineen kanssa.
Esimerkki 4 2-bromi-6-fluorjL - N-_2j_imidatsolidiny lideeni-bentsamijni 2,1 g (0,0078 moolia) N-(2-bromi-6-fluorifenyyli)-guanidiini-hydro-kloridia ja 0,53 ml (0,0078 moolia) etyleenidiamiinia kuumennetaan 10 641 46 20 tuntia refluksoiden ja samalla hyvin sekoittaen 20 mlrssa amyyli-alkoholia. Reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja jäännös liuotetaan 2n suolahappoon ja veteen. Reaktio uutetaan eetterillä nousevissa pH-arvoissa (lisätään 2n natriumhydroksidia) ja ohutlevy-kromatograafisesti yhtenäiset eetterijakeet yhdistetään. Kuivataan magnesiumsuifaatilla, jonka jälkeen haihdutetaan tyhjiössä vakiopai-noon. Syntyvä imidatsolidiinijohdannainen saostuu tällöin öljymäisenä ja kiteytyy jonkin ajan kuluttua. Yhdiste on identtinen 2-bromi-6-fluori-N-2-imidatsolidinylideeni-bentsamiinin kanssa, sp. 113,5 -114,5°C.
Saanto: 0,65 g eli 32,2 % teoreettisesta.
Esimerkki 5 2-bromi-6-f luori-imidatsolidinylideeni-bent Samiini ai 1-asetyyli-2-(2-bromi-6-fluorifenyyli-imino)-imidatsolidiinin valmistaminen 6,56 g (0,035 moolia) 2-bromi-6-fluori-aniliinia ja 4,82 g (0,0376 moolia) l-asetyyli-imidatsolidin-2-onia kuumennetaan noin 40 tuntia 55°C:ssa samalla sekoittaen 50 ml:ssa fosforioksikloridia. -Tämän jälkeen ylimääräinen fosforioksikloridi poistetaan tyhjössä.
Jäännös sekoitetaan heti noin 180 ml:aan jäävettä. Erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen suodos alkaloidaan jäissä jäähdyttäen 5n natrium-lipeällä, jolloin 1-asetyyli-2-(2-bromi-6-fluori-fenyyli-imino)-imidatsolidiini saostuu. Tämä erotetaan imulla, pestään neutraaliksi jäävedellä ja kuivataan.
Saanto: 6,2 g eli 64,0 % teoreettisesta.
Sp.: 140 - 150°C.
b) 1-asetyyli-2-(2-bromi-6-fluorifenyyli-imino)-imidatsolidiinin saippuointi 2-bromi-6-fluori-N-2-imidatsolidinylideeni-bentsamii-niksi.
6,1 g (0,020 moolia) 1-asetyyli-2-(2-bromi-6-fluorifenyyli-imino)-imidatsoliinia kuumennetaan refluksoiden ja samalla sekoittaen 55 tuntia 80 ml:ssa metanolia. Reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä ja jäljelle jäänyt jäännös liuotetaan In suolahappoon. Liuos fraktio- l! 11 64146 uutetaan eetterillä nousevissa pH-arvoissa (lisätään 2n natriumhyd-roksidia). Ohutlevykromatograafisesti yhtenäiset eetteriuutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäljelle jää 0,5 g (eli 9,4 % teoreettisesta) 2-bromi-6-fluori-N-2-imidatsolidinylideeni-bentsamiinia, sulamispiste 104 - 108°C. Yhdiste on identtinen autenttisen aineen kanssa.
Esimerkki 6 2-bromi-6-fluori-N-2-imidatsolidinylideeni-bentSamiini 2.5 g (0,01 moolia) N-(2-bromi-6-fluorifenyyli)-isotioureaa ja 1 ml etyleenidiamiinia kuumennetaan yhdessä 30 minuuttia noin 165°C:ssa. Tällä menetelmällä syntyvä imidatsolidiinijohdannainen on identtinen 2-bromi-6-fluori-N-2-imidatsolidinylideeni-bentsamiinin kanssa, sp.
113.5 - 114,5°C, useissa ohutlevysysteemeissä, esimerkiksi systeemissä bentseeni:dioksaani:väkevä ammoniakki:etanoli = 50:40:5:5.
(Rf - 0,65).
Claims (2)
12 641 46 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 2-bromi-6-fluori-N-2-imidatsolidinylideeni-bentsamiiniaf jonka kaava I on Br H /-C" /N— CH2 =\n_L2 ja sen happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) isotiourea, jonka yleiskaava II on €|~N = C-n„2 <«> ^ F tai sen happoadditiosuolat, jossa kaavassa R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on hiiliatomeja 4 asti, saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa; tai b) yhdiste, jonka kaava III on _^Br χ {o)-1* ~ C~^x (III) ^ F jossa X on klooriatomi tai aminoryhmä, saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa; tai c) syanamidi, jonka kaava IV on 641 46 13 _^ΒΓ ( ( ^))-NH - C = N Y^7 (IV) saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa, tai d) yhdisteestä, jonka kaava on Br H / \ N - CH~ (0>—N = < I (V)
7 -CH2 Asyyli jossa asyyli tarkoittaa alifaattista asyyliryhmää, asyyliryhmä lohkaistaan pois alifaattisten alkoholien tai laimeiden happojen avulla, ja saatu yhdiste mahdollisesti muunnetaan happoadditio-suolaksi. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefull 2-brom- 6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-bensamin med formeln I Br H /-\ /N - CH - I, ™ 64146 14 och dess syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) isotiourea med den allmänna formeln II (o>-*=c ^ S"R ^nh2 CII) slier dess syraadditionssalter, där R är en väteatom eller an alkyl-grupp med upp till 4 kolatomer, omsätts med etylendiamin, eller b) en förening med formeln III ^r X \Cy— N = (111) där X är en kloratom eller en aminogrupp, omsätts med etylendiamin, eller c) cyanamid med formeln IV Br (OH - C = N (1V)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2630060 | 1976-07-03 | ||
| DE2630060A DE2630060C2 (de) | 1976-07-03 | 1976-07-03 | 2-(2-Brom-6-fluor-phenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771972A FI771972A (fi) | 1978-01-04 |
| FI64146B true FI64146B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64146C FI64146C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=5982175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771972A FI64146C (fi) | 1976-07-03 | 1977-06-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden-bensamin och dess syraadditionssalter |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166859A (fi) |
| JP (1) | JPS6026108B2 (fi) |
| AT (1) | AT354436B (fi) |
| AU (1) | AU507260B2 (fi) |
| BE (1) | BE856395A (fi) |
| BG (1) | BG28049A3 (fi) |
| CA (1) | CA1088550A (fi) |
| CH (2) | CH633273A5 (fi) |
| CS (1) | CS204005B2 (fi) |
| DD (1) | DD132965A5 (fi) |
| DE (1) | DE2630060C2 (fi) |
| DK (1) | DK146281C (fi) |
| ES (4) | ES460351A1 (fi) |
| FI (1) | FI64146C (fi) |
| FR (1) | FR2356642B1 (fi) |
| GB (1) | GB1575147A (fi) |
| GR (1) | GR63636B (fi) |
| HU (1) | HU180429B (fi) |
| IE (1) | IE45109B1 (fi) |
| IL (1) | IL52433A (fi) |
| LU (1) | LU77679A1 (fi) |
| MX (1) | MX4841E (fi) |
| NL (2) | NL188643C (fi) |
| NO (2) | NO145951C (fi) |
| NZ (1) | NZ184539A (fi) |
| PH (1) | PH14572A (fi) |
| PL (1) | PL102918B1 (fi) |
| PT (1) | PT66756B (fi) |
| SE (1) | SE431871B (fi) |
| SU (2) | SU680644A3 (fi) |
| YU (1) | YU161977A (fi) |
| ZA (1) | ZA773979B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2806811A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2806775A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| US4644007A (en) * | 1981-11-20 | 1987-02-17 | Alcon Laboratories, Inc. | 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods |
| US4515800A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-07 | Icilio Cavero | Method of lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4517199A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4461904A (en) * | 1981-11-20 | 1984-07-24 | Alcon Laboratories, Inc. | 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines |
| DE3437694A1 (de) * | 1984-10-15 | 1986-04-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, 6507 Ingelheim | Verwendung einer substanz als sedativum |
| US4587257A (en) * | 1984-12-14 | 1986-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Control of ocular bleeding using clonidine derivatives |
| JPH0317363Y2 (fi) * | 1986-11-19 | 1991-04-12 | ||
| US5441339A (en) * | 1992-10-22 | 1995-08-15 | Prince Corporation | Vehicle light |
| WO2005000818A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Warner-Lambert Company Llc | 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors |
| CN115784896A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-03-14 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种2-溴-6-氟苯胺的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1770874B2 (de) * | 1968-07-12 | 1977-09-15 | Veb Arzneimittelwerk Dresden, Ddr 8122 Radebeul | Verfahren zur herstellung von 2-(2,6- dichlorphenylamino)-imidazolin-2 |
| BE787683A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
| DE2446758C3 (de) * | 1974-10-01 | 1979-01-04 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie |
| DE2542702C2 (de) * | 1975-09-25 | 1983-11-10 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin |
-
1976
- 1976-07-03 DE DE2630060A patent/DE2630060C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-06-20 US US05/808,409 patent/US4166859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-22 AT AT438777A patent/AT354436B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 FI FI771972A patent/FI64146C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 YU YU01619/77A patent/YU161977A/xx unknown
- 1977-06-30 CH CH807577A patent/CH633273A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 CA CA281,884A patent/CA1088550A/en not_active Expired
- 1977-06-30 AU AU26620/77A patent/AU507260B2/en not_active Expired
- 1977-07-01 MX MX775863U patent/MX4841E/es unknown
- 1977-07-01 BG BG7736775A patent/BG28049A3/xx unknown
- 1977-07-01 GR GR53854A patent/GR63636B/el unknown
- 1977-07-01 GB GB27655/77A patent/GB1575147A/en not_active Expired
- 1977-07-01 JP JP52077979A patent/JPS6026108B2/ja not_active Expired
- 1977-07-01 NL NLAANVRAGE7707308,A patent/NL188643C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 NO NO772329A patent/NO145951C/no unknown
- 1977-07-01 BE BE179022A patent/BE856395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 NZ NZ184539A patent/NZ184539A/xx unknown
- 1977-07-01 DD DD7700199844A patent/DD132965A5/xx unknown
- 1977-07-01 IE IE1371/77A patent/IE45109B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 CS CS774397A patent/CS204005B2/cs unknown
- 1977-07-01 LU LU77679A patent/LU77679A1/xx unknown
- 1977-07-01 PH PH19947A patent/PH14572A/en unknown
- 1977-07-01 SE SE7707689A patent/SE431871B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 HU HU77BO1672A patent/HU180429B/hu unknown
- 1977-07-01 PL PL1977199298A patent/PL102918B1/pl unknown
- 1977-07-01 PT PT66756A patent/PT66756B/pt unknown
- 1977-07-01 DK DK296477A patent/DK146281C/da active
- 1977-07-01 SU SU772498148A patent/SU680644A3/ru active
- 1977-07-01 ZA ZA00773979A patent/ZA773979B/xx unknown
- 1977-07-01 IL IL52433A patent/IL52433A/xx unknown
- 1977-07-01 FR FR7720343A patent/FR2356642B1/fr not_active Expired
- 1977-07-02 ES ES460351A patent/ES460351A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-02-10 ES ES466851A patent/ES466851A1/es not_active Expired
- 1978-02-10 ES ES466852A patent/ES466852A1/es not_active Expired
- 1978-02-10 ES ES466850A patent/ES466850A1/es not_active Expired
- 1978-03-07 SU SU782589253A patent/SU665800A3/ru active
-
1981
- 1981-09-02 CH CH566381A patent/CH633275A5/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-29 NL NL930111C patent/NL930111I2/nl unknown
-
1994
- 1994-11-25 NO NO1994024C patent/NO1994024I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64146B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden-bensamin och dess syraadditionssalter | |
| FI60010C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler | |
| EP0390654A1 (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivative | |
| FI61883C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fysiologiskt aktiv 2-(2-fluor-6-trifluormetyl-fenylimino)-imidazolidin | |
| FI64147B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-cykloalkyl-metyl-2-fenylamino-imidazoliner-(2) | |
| FONG et al. | Synthesis and α-adrenergic binding ligand affinities of 2-iminoimidazolidine derivatives | |
| HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
| FI64145B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| DE2454619A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| US4336394A (en) | Cyano-ureas, cyano-thioureas and their preparation methods | |
| FI78101B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(2-metoxietyl)-noroximorfoner. | |
| SU420176A3 (fi) | ||
| US4142051A (en) | Arylaminoimidazoline derivatives | |
| Dubey et al. | Synthesis of 1-(n-hexyl-5-one)-2-chlorobenzimidazole | |
| US4957936A (en) | Glycocyamidine derivatives | |
| CA1113468A (en) | Process for the preparation of new 4,5,6,7- tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
| JPS61215389A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤 | |
| US5198441A (en) | Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy | |
| AU609682B2 (en) | Diuretic and saluretic 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid hydrazides | |
| US20230286921A1 (en) | Method for Manufacturing Compound | |
| AT354437B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem 2-brom-6- fluor-n-2-imidazolidinyliden-benzamin und dessen saeureadditionssalzen | |
| CA1050543A (en) | Process for the preparation of 2-acylamino-benzylamines | |
| US4483858A (en) | 8-[2-Imidazolylmethyloxy(thio, or amino)]-imidazo[1,2-a]pyrazines and derivatives for treating hypertension | |
| US5013750A (en) | Glycocyamidine derivatives | |
| FI71561C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 7-(2,6-dibrom-4-metylfenyl)-2,3-dihydro-imidazo /1,2-a/imidazoler och deras syraadditionssalter. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |