NO145951B

NO145951B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater

Info

Publication number: NO145951B
Application number: NO772329A
Authority: NO
Inventors: Helmut Staehle; Herbert Koeppe; Werner Kummer; Wolfgang Hoefke
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-07-03
Filing date: 1977-07-01
Publication date: 1982-03-22
Also published as: SU680644A3; NZ184539A; FI64146C; GR63636B; DE2630060A1; FI771972A; DK146281C; ES466851A1; CA1088550A; NL930111I1; IE45109L; ATA438777A; PT66756B; MX4841E; JPS6026108B2; DD132965A5; FI64146B; GB1575147A; DK296477A; CS204005B2

Description

2-fenylimino-imidazolidiner har lenge vært gjenstand for sterk interesse på grunn av sine fremragende farmakologiske og terapeutiske egenskaper. Forbindelser av denne type er således beskrevet flere steder i litteraturen, f.eks. i de belgiske patenter 623.305, 653.933, 687.656, 687.657 og 705.944. I disse litteratursteder er også beskrevet de vesentligste frem-gangsmåter for fremstilling av 2-fenylimino-imidazolidiner.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av den nye forbindelse 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med formelen

og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, med verdifulle terapeutiske, særlig antihypertensive, egenskaper.

Den nye forbindelse med formel I fremstilles i henhold

til oppfinnelsen ved følgende fremqangsmåter:

a) Omsetninq av et isotiourinstoff med den qenerelle formel

resp. syreaddisionssalter derav, hvor R betyr et hydroqenatom eller en alkvlqruppe med opptil 4 karbonatomer, med etylendiamin resp. salter derav.

Omsetninqen utføres ved temperaturer mellom 100 oq 250°C. Som oppløsninqsmidler kan anvendes polare protiske, polare aprotiske eller upolare. Omsetninqen kan imidlertid oqså foretas uten anvendelse av oppløsningsmidler ved forhøyet temperatur. Reaksjonstiden varierermellom noen minutter og flere timer.

b) Omsetning av en forbindelse med formelen

hvor X betyr et kloratom eller en aminogruppe, med etylendiamin.

Når X betyr et kloratom, foretas omsetningen ved temperaturer mellom 0°C og romtemperatur. Som oppløsningsmidler kan anvendes inerte oppløsningsmidler så som etere, ketoner, estere eller alifatiske eller aromatiske hydrokarboner.

Når X betyr en aminogruppe, anvender man best syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel III eller av etylendiamin. Omsetningen skjer ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis tilbakeløps-temperatur. Som oppløsningsmidler kan anvendes polare protiske, polare aprotiske eller upolare.

c) Omsetning av et cyanamid med formelen

med etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav.

Omsetningen skjer ved temperaturer mellom 100 og 250°C. Som oppløsningsmidler kan anvendes polare protiske, polare aprotiske eller upolare. Fortrinnsvis bringes reaksjonskomponentene til reaksjon ved det anvendte oppløsningsmiddels tilbakeløpstemperatur.

d) Avspaltning av acylresten fra en forbindelse med formelen

hvor acyl betyr en alifatisk acylgruppe, ved hjelp av alifatiske alkoholer eller fortynnede syrer.

Det som utgangsmateriale nødvendige 2-brom-6-fluoranilin får man ved følgende reaksjonsforløp:

[Ac = acylrest]

Ved omsetning av 2-brom-6-fluoranilin med kaliumtiocyanat og benzoylklorid og påfølgende forsepning med kalilut dannes det tilsvarende tiourinstoff med formel II, som kan omdannes videre med et alkyleringsmiddel, så som et alkylhalogenid eller dialkyl-sulfat, til isotiouroniumsaltet med formel II. Fra dette kan S-alkyl-isotiourinstoffet med formel II fremstilles ved syre-avspaltning med kalilut.

Isocyaniddikloridet med formel III kan fremstilles ved omsetning av 2-brom-6-fluoranilin med maursyre og videre omsetning av det dannede formanilid med en blanding av tionylklorid og sulfurylklorid.

Guanidinet med formel III dannes ved ammoniakk-tilleiring til cyanamidet med formel IV. Dette cyanamid kan fremstilles ved I^S-avspaltning fra tiourinstoffet med formel II ved hjelp av kvikksølv- eller blysalte.r.

Utgangsforbindelser med formel V fremstilles ved omsetning av 2-brom-6-fluoranilin med N-acyl-imidazolidinoner-(2)

i nærvær av fosforoksyklorid.

Den nye forbindelse med formel I kan på vanlig måte over-føres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.

Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. saltsyre, brom-hydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, malein-syre, ■ fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksybenzoesyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, etari-fosfonsyre, 8-klorteofyllin og lignende.

Den nye forbindelse og dens syreaddisjonssalter har verdifulle terapeutiske, særlig blodtrykksenkende, egenskaper og kan således anvendes til behandling av forskjellige former for hypertoni. Forbindelsene med formel I kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen ligger ved 0,05 til 30 mg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg.

Det er overraskende funnet at for den nye forbindelse 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin er forholdet mellom blodtrykksenkende virkning og bivirkninger, som f.eks. mavesaft-sekresjonshemning - som mål for munntørrheten - gunstigere enn for klonidin, som også er et sterkt virkende antihypertonikum, slik som det fremgår av den følgende tabell.

Den blodtrykksenkende virkning ble bestemt på kaniner

i uretannarkose. Målingen av blodtrykket foretas i blodstrømmen i arteria carotis ved hjelp av et kvikksølvmanometer. ED2o er den dose som senker blodtrykket med 20 mm Hg vedvarende. Innvirkningen av mavesaftsekresjonen ble undersøkt på rotter i anordningen ifølge Shay et al, Gastroenterology 5 (1945) 43.

ED(-0 angir den dose som bevirker en 50-prosentig reduksjon av mavesaftvolumet og samtidig en 50-prosent nedsettelse av den samlede surhet.

Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter

kan også anvendes sammen med andre typer aktive stoffer. Egnede galeniske tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger eller pulvere, og for fremstilling av disse anvendes de vanlig anvendte galeniske hjelpemidler, bære-midler, sprengmidler eller smøremidler, eller stoffer som med-

fører en depotvirkning.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

2- brom- 6- fluor- N- 2- imidazolidinyliden- benzamin- monohydroklorid

a) Utgangsmateriale

Ved omsetning av 2-fluoranilin med eddiksyreanhydrid'

får man 2-fluoracetanilid, sm.p.: 77 til 78,5°C, som ved omsetning med klorsulfonsyre overføres til 4-klorsulfonyl-2-fluoracetanilid, sm.p. 110 til 130°C (råprodukt). Omsetning med konsentrert ammoniakk gir det tilsvarende sulfonamid, sm.p. 162-165°C,

som bromeres og derefter desulfonyleres med konsentrert syre til 2-brom-6-fluoranilin og samtidig forsepes. Det rå, oljeaktige anilin overføres uten rensning ved hjelp av kaliumtiocyanat/benzyl-klor og påfølgende forsepning med kalilut til N-(2-brom-6-fluor-fenyl)-tiourinstoff, sm.p. 145-147°C, hvorfra man ved metylering med metyljodid får N-(2-brom-6-fluorfenyl)-S-metyl-isotiuronium-jodid.

b) Sluttprodukt

6,7 g (0,017 mol) N-(2-brom-6-fluorfenyl)-S-metyl-isotiuroniumjodid oppvarmes sammen med 1,7 ml (150%) etylendiamin i 20 ml n-butanol i 6 timer under omrøring ved tilbakeløpstemperatur. Derefter foretas inndampning til tørrhet i vakuum, og det gjen-

værende residuum oppløses i fortynnet saltsyre. Utetring foretas 2 ganger (eterekstraktene kastes), og derefter ekstraheres fraksjonert med eter ved stigende pH-verdier (alkalisering med fortynnet natronlut). De tynnskiktkromatografisk rene fraksjoner samles, tørres over magnesiumsulfat og filtreres over aktivt kull. Ved tilsetning av eterisk saltsyre til kongosur reaksjon utfelles imidazolidinhydrokloridet. Efter avsugning, vasking med absolutt eter og tørring får man et utbytte på 2,7 g svarende til 53,6% av det teoretiske, av 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin-monohydroklorid med smeltepunkt 259-262°C. Forbindelsens pKg-verdi er 8,2.

CgHgBrFN3.HCl, molekylvekt: 294,54

Nedenfor er angitt molekylvekter og smeltepunkter for

andre syreaddisjonssalter:

Eksempel 2

2- brom- 6- fluor- N- 2- imidazolidinyliden- benzamin

1,35 g (0,005 mol) 2-brom-6-fluor-fenylisocyanid-diklorid (fremstilt fra 2-brom-6-fluor-formanilid (sm.p.: 127--128°C) ved omsetning med en blanding av tionylklorid og sulfurylklorid) omsettes med 1,5 g etylendiamin i 20 ml absolutt eter ved 5°C under omrøring. Efter fullstendig tilsetning av isocyaniddikloridet røres videre i ytterligere 5-10 minutter ved 5°C. Man lar blandingens temperatur stige ti 1 "romtemperatur og omrører videre i 30 minutter ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum, og residuet oppløses i fortynnet saltsyre. Ved en pH-verdi på 7 (innstilling ved hjelp av fortynnet natronlut) foretas rensning ved ekstrahering med eter,

og eterfasen kastes. Derefter alkaliseres med fortynnet NaOH,

og imidazolidinbasen ekstraheres med eter. De samlede eterfaser tørres over MgSO^, MgSO^ frafUtreres, og eteren avdrives i vakuum. Det 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin som er tilbake i residuet er bare meget svakt forurenset (ved tynnskiktkromatogram-kontroll) og kan for videre rensning kromatograferes over silikagel med elueringsmidlet metanol:

aceton:kloroform =6:3:15.

Utbytte: 0,55 g, svarende til 42,6% av det teoretiske.

Sm.p. 113,5-114,5°C.

Eksempel 3

2- brom- 6- fluor- N- 2- imidazolidinyliden- benzamin

<*> 5,38 g (0,025 mol) 2-brom-6-fluor-fenylcyanamid oppvarmes sammen med 8,1 g etylendiamin-monotoluensulfonat i ca. 50 ml amylalkohol i 5 timer under omrøring ved tilbakeløps-temperatur. Den klare reaksjonsblanding får avkjøles natten over og inndampes i vakuum. Residuet opptas i IN HC1, uoppløselige komponenter frafiltreres, og den saltsure oppløsning ekstraheres

fraksjonert med eter ved stigende-pH-verdier (alkalisering med 2N natronlut). Av de ialt ca. 10 eterfraksjoner samles de som bare inneholder det nye imidazolidin-derivat (ved tynnskiktkromatogram-kontroll). Efter tørring av de samlede eterekstrakter avdrives eteren i vakuum. Den gjenværende imidazolidin-base gjennomkrystalliseres efter en tid.

Utbytte: 1,2 g, svarende til 18,6% av det teoretiske.

Sm.p.: 107-110°C.

Den erholdte forbindelse er identisk med autentisk materiale.

Eksempel 4

2- brom- 6- fluor- N- 2- imidazolidinyliden- benzamin

2,1 g (0,0078 mol) N-(2-brom-6-fluorfenyl)guanidin-hydroklorid oppvarmes sammen med 0,53 ml (0,0078 mol) etylendiamin i 20 ml amylalkohol under god omrøring i 20 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum,

og residuet oppløses i 2N HC1 og vann. Fraksjonert ekstrahering med eter foretas ved stigende pH-verdier (tilsetning av 2N NaOH),

og de tynnskiktkromatografisk enhetlige eterfraksjoner samles.

Efter tørring over MgSO^ foretas inndampning i vakuum til

konstant vekt. Herunder får man det dannede imidazolidin-

derivat i oljeaktig form, som gjennomkrystalliserer efter en tid. Forbindelsen viser seg å være identisk med 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med sm.p. 113,5-114 , 5°C.

Utbytte: 0,65 g, svarende til 32,2% av det teoretiske.

Eksempel 5

2- brom- 6- f1uor- imidazolidinyliden- benzamin

a) Fremstilling av l-acetyl-2-(2-brom-6-flurofenyl-imino)-imidazolidin

6,56 g (0,035 mol) 2-brom-6-fluor-anilin oppvarmes sammen med 4,82 g (0,0376 mol) l-acetyl-imidazolidin-2-on i 50 ml fosforoksyklorid i ca. 40 timer under omrøring ved en temperatur på 55°C. Derefter avdrives overskudd av fosforoksyklorid i vakuum.

Residuet røres straks inn i ca. 180 ml isvann. Efter filtrering alkaliseres filtratet under isavkjøling med 5N natronlut, hvorved l-acetyl-2-(2-brom-6-fluorfenylimino)-imidazolidin utfelles. Det avsuges, vaskes nøytralt med isvann og tørres.

Utbytte: 6,2 g, svarende til 64,0% av det teoretiske, sm.p. 140-150°C. b) Forsepning av l-acetyl-2-(2-brom-6-fluorfenylimino)-imidazolidin til 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin.

6,1 g (0,020 mol) l-acetyl-2-(2-brom-6-fluorfenylimino)-imidazolidin oppvarmes i 80 ml metanol i ca. 55 timer under om-røring ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, og det gjenværende residuum oppløses i IN saltsyre. Oppløsningen ekstraheres fraksjonert med eter ved stigende pH-verdier (tilsetning av 2N NaOH). De tynnskiktkromatografisk enhetlige eterekstrakter samles, tørres over MgS04 og inndampes i vakuum. Man får tilbake 0,5 g (svarende til 9,4% av det teoretiske) 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med smeltepunkt 104-108°C. Forbindelsen er identisk med autentisk materiale.

Eksempel 6

2- brom- 6- fluor- N- 2- imidazolidinyliden- benzamin

2,5 g (0,01 mol) N-(2-brom-6-fluorfenyl)-isotiourinstoff oppvarmes sammen med 1 ml etylendiamin ved ca. 165°C i 30 minutter. Det ved denne fremgangsmåte fremstilte imidazolidin-derivat viser seg å være identisk med 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med sm.p. 113,5-114,5°C i flere tynnskikt-systerner, f.eks. i benzen:dioksan:kons. ammoniakk: etanol = 50:40:5:5 (Rf = 0,65).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av den

terapeutisk aktive forbindelse 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-

benzamin med formel I

og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) omsetter et isotiourinstoff med den generelle formel

resp. syreaddisjonssalter derav, hvor R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer, med etylendiamin;

eller b) omsetter en forbindelse med formelen:

hvor X betyr et kloratom eller en aminogruppe, med etylendiamin,

eller c) omsetter et cyanamid med formelen

med etylendiamin, eller d) fra en forbindelse med formelen

hvor acyl betyr en alifatisk acylgruppe, avspalter acylresten ved hjelp av alifatiske alkoholer eller fortynnede syrer, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til et syre-

addis jons sa lt .