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2-Phenylimino-imidazolidine beanspruchen wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften seit langem ein starkes Interesse. Verbindungen dieses Typs sind daher in der Literatur vielfach beschrieben worden und z. B. in den BE-PS Nr. 623305, Nr. 653933, Nr, 687656. Nr. 687657 und Nr. 705944 offenbart. In diesen Schrifttumsstellen sind auch die wesentlichen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-imidazolidinen angegeben.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Substanz 2-Brom-6fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin der Formel
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sowie dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit wertvollen therapeutischen, insbesondere antihypertensiven, Eigenschaften.
Die Herstellung der neuen Verbindung der Formel (I) erfolgt durch Umsetzung der Verbindung der Formel
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worin X ein Chloratom oder eine Aminogruppe bedeutet, mit Äthylendiamin.
Wenn X ein Chloratom bedeutet, erfolgt die Umsetzung im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 C und Raumtemperatur. Als Lösungsmittel können inerte Solventien wie Äther, Ketone, Ester oder aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden.
Wenn X eine Aminogruppe bedeutet, verwendet man am besten Säureadditionssalze der Formel (II) oder des Äthylendiamins. Die Umsetzung verläuft bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise Rückflusstemperatur. Als Lösungsmittel können polare protische, polare aprotische oder unpolare verwendet werden.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Brom-6-fluoranilin erhält man nach folgendem Reaktionsweg :
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(Ac = Acylrest)
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Das Isocyaniddichlorid der Formel (III) ist durch Umsetzung von 2-Brom-6-fluoranilin mit Ameisensäure und weitere Reaktion des gebildeten Formanilids mit einem Gemisch aus Thionylchlorid und Sulfurylchlorid zugänglich.
Das Guanidin der Formel (III) entsteht durch Ammoniakanlagerung an das Cyanamid, das durch Umsetzung von 2-Brom-6-fluor-anilin mit Bromcyan zugänglich ist.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) kann auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthanphosphonsäure, 8-Chlortheophyllin u. dgl.
Die neue Verbindung sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere blutdrucksenkende, Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Anwendung finden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung liegt bei 0, 05 bis 30 mg, vorzugsweise 0, 1 bis 10 mg.
Überraschenderweise ist bei der erfindungsgemäss erhältlichen 2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin das Verhältnis der blutdrucksenkenden Wirkung zu Nebenwirkungen, wie beispielsweise zu Magensaftsekretionshemmung - als Mass für die Mundtrockenheit - günstiger ausgeprägt als bei Clonidin, einem gleichfalls stark wirkenden Antihypertonikum, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.
Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an Kaninchen in Urethannarkose bestimmt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt blutig an der arteria carotis mittels eines Quecksilbermanometers. Die ED 20 ist diejenige Dosis, die den Blutdruck um 20 mm Hg nachhaltig senkt. Die Beeinflussung der Magensaftsekretion wurde an Ratten in der Anordnung von Shay et al, Gastroenterology 2 (1945) 43 untersucht. Die EDs, gibt die Dosis an, die eine 50%ige Abnahme des Magensaftvolumens und gleichzeitig eine 50%ige Verringerung der Gesamtazidität bewirkt.
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<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Blutdruck- <SEP> Magensaftsekre- <SEP>
<tb> senkung, <SEP> Ka- <SEP> tionshemmung, <SEP>
<tb> ninchen, <SEP> ED20 <SEP> Ratte, <SEP> EDso <SEP> (mg/kg)
<tb> (mg/kg)
<tb> Clonidin-hydrochlorid <SEP> 0,01 <SEP> 0,04
<tb> 2-Brom-6-fluor-N-2imidazolidinyliden-0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> benzamin-monohydrochlorid
<tb>
Die Verbindung der Formel (I) bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : 2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin
1, 35 g (0, 005 Mol) 2-Brom-6-fluor-phenylisocyaniddichlorid (hergestellt aus 2-Brom-6-fluorformanilid (Fp. : 127 bis 128 C) durch Umsetzung mit einer Mischung aus Thionylchlorid und Sulfurylchlorid) werden zusammen mit 1, 5 g Äthylendiamin in 20 ml absolutem Äther bei 50C unter Rührung umgesetzt. Nach vollständiger Zugabe des Isocyaniddichlorids wird noch zirka 5 bis
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10 min bei 5 C nachgerührt. Man lässt auf Raumtemperatur ansteigen und rührt hier noch 30 min weiter. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst.
Bei einem pH-Wert von 7 (Einstellung mittels verdünnter Natronlauge) wird zur Reinigung mit Äther extrahiert und die Ätherphase verworfen. Sodann wird mit verdünnter NaOH alkalisiert und die Imidazolidinbase mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden
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reinigt (durch Dünnschichtchromatogramm-Kontrolle) und kann zur weiteren Reinigung über Kieselgel mit dem Elutionsmittel Methanol:Aceton:Chloroform = 6:3:15 chromatographiert werden.
Ausbeute : 0, 55 gentsprechend 42, 6% der Theorie. Fp. : 113, 5 bis 114, 5 C.
Nachstehend sind die Molgewichte und Schmelzpunkte weiterer Säureadditionssalze aufgeführt :
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<tb>
<tb> Hydrobromid <SEP> : <SEP> C <SEP> 9 <SEP> Hg <SEP> BrFN, <SEP> x <SEP> HBr
<tb> (hygroskopisch) <SEP> Mol-Gew. <SEP> : <SEP> 339, <SEP> 01 <SEP>
<tb> Fp. <SEP> : <SEP> 218 <SEP> bis <SEP> 222 C
<tb> Nitrat <SEP> : <SEP> C9H9BrFN3xHNO3
<tb> (leicht <SEP> hygroskopisch) <SEP> Mol-Gew. <SEP> : <SEP> 321, <SEP> 11 <SEP>
<tb> Fp. <SEP> : <SEP> 147 <SEP> bis <SEP> 148 C
<tb> Maleinat <SEP> : <SEP> C9H9BrFN3xHOOC-CH=CH-COOH
<tb> (C, <SEP> H, <SEP> OJ
<tb> Mol-Gew. <SEP> : <SEP> 374, <SEP> 16 <SEP>
<tb> Fp. <SEP> : <SEP> 134 <SEP> bis <SEP> 135, <SEP> 5 C <SEP>
<tb> Oxalat <SEP> : <SEP> C9H9BrFN3xHOOC-COOH <SEP> (C2H2O40
<tb> (hygroskopisch) <SEP> Mol-Gew. <SEP> :
<SEP> 348, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Fp. <SEP> :- <SEP> (hygroskopisches <SEP> Öl) <SEP>
<tb> 8-Chlortheophyllinat <SEP> : <SEP> C9H9BrFN3xC7H7ClN4O2
<tb> Mol-Gew. <SEP> : <SEP> 472, <SEP> 69 <SEP>
<tb> Fp. <SEP> : <SEP> 206 <SEP> bis <SEP> 208 C
<tb> Tosylat <SEP> : <SEP> C, <SEP> H, <SEP> BrFN, <SEP> xC7H. <SEP> O, <SEP> 5x <SEP> H2O <SEP>
<tb> (hygroskopisch) <SEP> Mol-Gew. <SEP> : <SEP> 448, <SEP> 31 <SEP>
<tb> Fp. <SEP> : <SEP> 146 <SEP> bis <SEP> 149 C
<tb> Benzoat <SEP> : <SEP> C9H9BrFN3xC7C6O2
<tb> (leicht <SEP> hygroskopisch) <SEP> Mol-Gew. <SEP> : <SEP> 380, <SEP> 21 <SEP>
<tb> Fp. <SEP> : <SEP> 194 <SEP> bis <SEP> 196 C
<tb> Tartrat <SEP> : <SEP> C9H9BrFN3xC4H6O6
<tb> (hygroskopisch) <SEP> Mol-Gew. <SEP> : <SEP> 408, <SEP> 18 <SEP>
<tb> Fp. <SEP> : <SEP> 109 <SEP> bis <SEP> 111, <SEP> 5 C <SEP>
<tb> Methansulfonat <SEP> :
<SEP> CgHgBrFN, <SEP> xCH, <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP>
<tb> (hygroskopisch) <SEP> Mol-Gew. <SEP> : <SEP> 354, <SEP> 20 <SEP>
<tb> Fp. <SEP> : <SEP> 182 <SEP> bis <SEP> 184 C
<tb> Citrat <SEP> : <SEP> C9H9BrFN3xC6H8O7
<tb> (hygroskopisch) <SEP> Mol-Gew. <SEP> : <SEP> 450, <SEP> 21 <SEP>
<tb> Fp. <SEP> : <SEP> 106 <SEP> bis <SEP> 108 C
<tb>
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Beispiel 2 : 2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin
2, 1 g (0, 0078 Mol) N- (2-Brom-6-fluorphenyl)-guanidin-hydrochlorid werden zusammen mit 0, 53 ml (0, 0078 Mol) Äthylendiamin in 20 ml Amylalkohol unter guter Rührung 20 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 2 n HCI und Wasser gelöst.
Bei aufsteigenden PH-Werten (Zugabe von 2N NaOH) wird fraktioniert mit Äther extrahiert und die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Ätherfraktionen vereinigt. Nach dem Trocknen über MgSO wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Hiebei fällt das entstandene Imidazolidinderivat in öliger Form an, um nach einiger Zeit durchzukristallisieren. Die Substanz erweist sich als identisch mit 2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinylidenbenzamin vom Fp. : 113, 5 bis 114, 5 C.
Ausbeute : 0, 65 g entsprechend 32, 2% der Theorie.