NO151465B

NO151465B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater og syreaddisjonssalter derav

Info

Publication number: NO151465B
Application number: NO792099A
Authority: NO
Inventors: Helmut Staehle; Herbert Koeppe; Werner Kummer; Walter Kobinger; Christian Lillie; Ludwig Pichler
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1978-06-23
Filing date: 1979-06-22
Publication date: 1985-01-02
Also published as: AU4827579A; ES485180A1; EP0006451A1; IE48355B1; CA1115280A; ES485181A1; IE791184L; DK262879A; ES481799A1; FI65068B; FI65068C; DK146389C; US4210659A; ZA793108B; YU147179A; NO792099L; EP0006451B1; DE2827617A1; NO151465C; PT69804A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte imidazo[1,2-a]imidazol-derivater med den generelle formel I

og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med verdifulle terapeutiske egenskaper.

12 3 '

I formel I betyr R , R og R , som kan være like eller forskjellige, et hydrogenatom eller et fluor-, klor- eller bromatom eller en metyl- eller trifluormetylgruppe,

idet minst én av restene R 1, R 2 eller R 3ikke er hydrogen, og

4

R betyr et

hydrogenatom eller en metylgruppe.

Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:

a) Omsetning av et substituert fenylimino-imidazolidin med den generelle formel 1 3 hvor R til R har de ovenfor angitte betydninger, med en oksoforbindelse med den generelle formel

hvor R 4 har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr et klor-, brom- eller jodatom.

Omsetningen ifølge fremgangsmåte a) foretas hensikts-messig ved oppvarmning av reaksjonskomponentene - fortrinnsvis i nærvær av et polart eller upolart organisk oppløsningsmiddel - til temperaturer på ca. 60-180°C. De spesielle reaksjons-betingelser er i sterk grad avhengig av reaktiviteten av reaksjonskomponentene. Omsetningen kan foretas i nærvær av et syrebindende middel som f.eks. trietylamin.

b) Ringslutning av et 2-[N-propargyl-N-fenyl-amino]-imidazolin-(2) med den generelle formel

1 4

hvor R til R har de ovenfor angitte betydninger.

Ved fremgangsmåte b) arbeides likeledes ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis mellom 50 og 150°C. Som oppløsnings-middel kan man anvende både polare og upolare oppløsningsmidler. Det anbefales å foreta omsetningen i nærvær av en organisk base som f.eks. trimetylbenzylammoniumhydroksyd.

c) Vannavspaltning fra et 7-fenyl-5-hydroksy-5-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[1,2-a]imidazol med den generelle formel

hvor restene R 1 til R 4 har de ovenfor angitte betydninger, ved forhøyet temperatur og/eller i nærvær av vannavspaltende midler.

Vannavspaltningen ifølge fremgangsmåte c) som foretas ved temperaturer mellom 60 og 180°C, kan utføres i oppløsning eller uten anvendelse av et oppløsningsmiddel.

d) Omsetning av et l-fenyl-2-imino-4-metyl-imidazolin-(4) med den generelle formel

14

hvor R til R er som ovenfor angitt, med 1,2-dibrometan.

Syntesen ifølge fremgangsmåte d) foretas likeledes ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved 80-180°C. Oppløsningsmidler

kan anvendes, men er ikke nødvendig.

Utgangsforbindelsene med formel II er f.eks. beskrevet

i de belgiske patentskrifter 623.305, 687.657 og 705.944. Utgangsforbindelsene med formel III finnes i handelen

og er kjent fra litteraturen. Utgangsforbindelsene med formel IV er f.eks. beskrevet i tysk off.skrift 2.523.103.

Forbindelser med formel V kan fremstilles ved omsetning av fenylimino-imidazolidiner med formel II med forbindelser med formel III ved lavere temperatur. Utgangsforbindelser med formel VI får man ved omsetning av guanidiner med formelen

med forbindelser med formel III.

De nye imidazo[1,2-a]imidazoler med den generelle

formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for salt-dannelse, er f.eks. mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogen-syre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eller organiske syrer så som eddiksyre, propion-syre, smørsyre, kapronsyre, kaprinsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksybenzoesyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, etanfosfonsyre, 8-klorteofyllin og lignende.

De nye forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Ved undersøkelser av spinalbedøvede rotter kunne man fastslå at forbindelsene har en sterk hjertefrekvenssenkende virkning. På grunn av denne bradykarde virkning kan de anvendes for behandling av coronar-lidelser. Det er f.eks. funnet at forbindelsen ifølge det nedenfor angitte eksempel 1 senker hjertefrekvensen med 150 slag pr. minutt hos en spinalbedøvet rotte ved en dosering på 0,42 mg/kg.

Farmakologiske forsøksresultater

En rekke forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og strukturelt beslektede kjente forbindelser ble undersøkt på spinal-bedøvede rotter og kaniner med hensyn til hjertefrekvenssenkende virkning.

D^50 er den dose som på en spinalbedøvet rotte ved kumulativ administrering bevirker en senkning av hjertefrekvensen på

150 slag pr. minutt.

HF er den på kaniner iakttatte absolutte hjertefrekvens-senkning (slag pr. minutt) 16 minutter efter administrering av 1 mg/kg av forbindelsen i.v.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

7- ( 2, 6- dibromfenyl)- 2, 3- dihydro- 5- metyl- imidazo[ 1, 2- a] imidazol

( fremgangsmåte a)

9,6 g (0,03 mol) 2-(2,6-dibromfenylimino)imidazolin oppvarmes sammen med 2,6 ml (110%) kloraceton og 3 ml trietylamin i 30 ml absolutt toluen i et rør i 17 timer til 150°C. Derefter dekanterer man toluenfasen av og oppløser residuet i fortynnet saltsyre. Ved stigende pH-verdier (alkalisering med 2N natronlut) foretas derefter fraksjonert ekstraksjon med eter. De tynnskiktkromatografisk enhetlige eterfraksjoner samles, tørres over vannfritt kalsiumsulfat, og eteren avdampes i vakuum. Residuet utgjør 1,65 g som svarer til 15,4% av det teoretiske, sm.p. 144-147°C.

Eksempel 2

7- ( 2 , 6- diklorfenyl)- 2, 3- dihydro- 5- metyl- imidazo[ 1, 2- a] imidazol

( fremgangsmåte b)

5,4 g 2-[N-(2,6-diklorfenyl)-N-(propargyl)amino]-2-imidazolin oppvarmes sammen med 5 dråper av en trimetylbenzylammoniumhydroksyd-oppløsning i 40 ml absolutt etanol i 5 timer under omrøring ved tilbakeløpstemperatur. Derefter avdrives oppløsningsmidlet i vakuum, og det gjenværende residuum opp-

løses i fortynnet saltsyre. Ved stigende pH-verdier (alkalisering med 2N natronlut) ekstraheres derefter fraksjonert med eter. De tynnskiktkromatografisk enhetlige eterfraksjoner

fra pH > 9 samles, tørres over MgSO^, og eteren avdampes i

vakuum. I residuet blir det tilbake 1 g av det nye imidazo[l,2-a]-imidazol (18,7% av det teoretiske). Sm.p. 113-117°C.

Eksempel 3

7-( 2, 4- diklorfenyl)- 5- metyl- 2, 3- dihydro- imidazo[ 1, 2- a] imidazol ( fremgangsmåte c) '! "

10,2 g 2-[N-(2,4-diklorfenyl)-N-(propargyl)amino]-2-imidazolin kokes sammen med 75 ml absolutt etanol og 10 dråper trimetylbenzylammoniumhydroksyd-oppløsning i 5 timer under tilbake-

løpskjøling. Under redusert trykk foretas inndampning til tørrhet, og residuet oppløses i fortynnet saltsyre. Ved stigende pH-verdier (tilsetning av 2 N NaOH) foretas derefter fraksjonering med eter. De eterfraksjoner som oppnåes ved pH 8-9 samles, tørkes over MgSO^, og eteren avdrives. Ved opptagelse i isopropanol/etylacetat/ konsentrert NH^OH (50:50:2,5) blir det tilbake som residuum 1,2 g 7-(2,4-diklorfenyl)-5-hydroksy-5-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo [1,2-a]imidazol (11& av det teoretiske): Sm.p. 154-156°C.

1,2 g av det angitte mellomprodukt oppvarmes med 10 ml is-eddik og 0,5 ml eddiksyreanhydrid i 2 timer i oljebad under til-bakeløpskjøling. Under redusert trykk foretas inndampning til tørrhet, videre inndampning foretas med toluen og derefter med petroleter 40/80, og det erholdte residuum opptas i vann. Alkalisering med 1 N NaOH fører til utskillelse av krystaller som vaskes med vann og eter og tørkes ved 50°C i tørkeskap. Man opp-når 0,75 g 7-(2,4-diklorfenyl)-5-metyl-2,3-dihydroimidazo[l,2-a] imidazol (67% av det teoretiske);

Sm.p. 129-130°C.

I henhold til de ovenfor beskrevne eksempler ble de i tabell

2 angitte imidazol[1,2-a]imidazoler syntetisert. Smeltepunktene gjelder for basene. Ellers er saltformen angitt.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktive imidazo[1,2-a]imidazoler med den generelle formel 12 3

hvor R , R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller et fluor-, klor- eller bromatom eller en metyl- eller trifluormetylgruppe, idet minst én av 12 3

restene R , R eller R ikke er hydrogen,

og R 4betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,

og syreaddisjonssalter derav,

karakterisert ved at a) et substituert fenylimino-imidazolidin med den

generelle formel v

hvor R 1 til R 3 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en oksoforbindelse med den generelle formel

hvor R <4>er som ovenfor angitt, og X betyr et klor-, brom-eller jodatom, eller b) et 2-[N-propargyl-N-fenyl-amino]-imidazolin-(2)

med den generelle formel 1 4

hvor R til R har de ovenfor angitte betydninger, ringsluttes, eller c) fra et 7-fenyl-5-hydroksy-5-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-

imidazo[1,2-a]imidazol med den generelle formel 14

hvor R til R har de ovenfor angitte betydninger, avspaltes vann ved forhøyet temperatur og/eller i nærvær av vannavspaltende midler, eller d) et l-fenyl-2-imino-4-metyl-imidazolin-(4) med den

generelle formel

hvor R 1 til R 4 er som ovenfor angitt, omsettes med 1,2-dibrometan,

og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til et syre-addis jonss alt .