NO151412B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylamino-imidazolin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylamino-imidazolin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO151412B NO151412B NO803682A NO803682A NO151412B NO 151412 B NO151412 B NO 151412B NO 803682 A NO803682 A NO 803682A NO 803682 A NO803682 A NO 803682A NO 151412 B NO151412 B NO 151412B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- general formula
- acid addition
- phenylamino
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- SACAEVOKRBNXPN-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical class C1=NCCN1NC1=CC=CC=C1 SACAEVOKRBNXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- DZHUQIOYWZHKQP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1N=C1NCCN1 DZHUQIOYWZHKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 3
- -1 n-propyl- Chemical group 0.000 claims 3
- JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=CC=C1 JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 abstract description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFQDKRWQSFLPQY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CN=CN1 UFQDKRWQSFLPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940063628 catapres Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZEVCDWMRSETGR-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-n-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1N(C=1NCCN=1)CC1CC1 WZEVCDWMRSETGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRUVYWZNRHMCBG-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-n-(2,6-dibromophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1N(C=1NCCN=1)CC1CC1 ZRUVYWZNRHMCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivater med den generelle formel I
og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med verdi-fulle terapeutiske egenskaper.
I formel I betyr
R en n-propyl, cyklopropylmetyl-, cyklopentylmetyl-, allyl-eller metallylrest.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved:
(a) Omsetning av 2-(2,6-dibrom-4-metylfenyl-imino)-imidazolidin med formel II
med et halogenid med den generelle formel III
hvor Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, og R har de ovenfor angitte betydninger, ved 40-150°C; eller (b) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV hvor R er som ovenfor angitt, og A betyr en cyanogruppe eller
resten
hvor Y er en alkoksy- eller alkyltiogruppe med
opptil 4 C-atomer eller en sulfhydrylgruppe eller en aminogruppe, med etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav, ved 60-180°C.
Omsetningen ifølge fremgangsmåte (a) skjer ved oppvarmning
av reaksjonskomponentene - fortrinnsvis i nærvær av et polart eller upolart oppløsningsmiddel - til temperaturer på 40 til 150°C.
De spesielle reaksjonsbetingelser er i sterk grad avhengig
av reaktiviteten av reaksjonskomponentene. Ved alkyleringen anbefales det å anvende halogenidet med den generelle formel III
i overskudd og utføre omsetningen i nærvær av et syrebindende middel.
Ved fremgangsmåte (b) er det nødvendig å arbeide ved for-høyet temperatur, mellom 60 og 180°C. Oppløsningsmidler er ikke nødvendig, men kan anvendes.
Utgangsforbindelser med formlene II og IV er kjent fra litteraturen (se f.eks. belgisk patent 623.305 eller Chem. Ber. 107, 2644 (1974) eller Liebigs Ann. Chem. 751, 159 (1971)). Forbindelsene med formel III kan fremstilles ved halogenering
av de tilsvarende alkoholer.
De nye 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivater med den generelle formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksy-benzoesyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, 8-klorteofyllin o.l.
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter har særlig en sterk bradykard virkning og er derfor egnet til behandlinq av coronar-lidelser. Innvirkningen på hjertefrekvensen ble undersøkt på kaniner og på spinal-bedøvede rotter og på intakte, narkotiserte rotter. Doseringen ligger ved 0,1 til 80 mg, fortrinnsvis 1 til 30 mg.
Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter
kan også anvendes sammen med andre typer aktive stoffer. Egnede galeniske tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger eller pulvere, og for fremstilling av disse pre<p>arater kan man anvende de vanlig anvendte hjelpestoffer, bæremidler, sprengmidler eller smøre-midler eller stoffer som medfører en depotvirkning.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
2-[ N-( cyklopropylmetyl)- N-( 2, 6- dibrom- 4- metyl- fenyl) amino]- 2-imidazolin- hydroklorid
4,2 g (0,013 mol) 2-[(2,6-dibrom-4-metylfenyl)-imino]-imidazolidin oppvarmes sammen med 1,7 g (150%) klormetyl-cyklopropan i 25 ml acetonitril i 42 timer under omrøring ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes derefter til tørrhet i vakuum, og det gjenværende residuum oppløses i noe IN HC1. Den saltsure oppløsning ekstraheres to ganger med eter (eterekstraktene kastes) og ekstraheres derefter fraksjonert med eter ved stigende pH-verdier (alkalisering med 2N NaOH).
Av de erholdte 12 eterfraksjoner samles de enhetlige fraksjoner (tynnskiktkromatogram-kontroll), tørres over magnesiumsulfat og tilsettes eterisk saltsyre til kongosur reaksjon. Derved ut-felles det nye imidazolin-hydroklorid. Det avsuges, vaskes med eter og tørres.
Utbytte: 1,9 g (svarende til 36,5% av det teoretiske). Smeltepunkt: 140°C.
Analogt med det foregående eksempel ble de følgende forbindelser med formel I fremstilt:
Det er funnet at 2-[N-allyl-N-(2,6-diklorfenyl)amino]-imidazolin (St 567) metaboliseres til 2-(2,6-diklorfenylamino)-imidazolin (St 155; Catapres; klonidin):
Man antar nu at andre fenylamino-imidazoliner som er substituert på bro-nitrogenatomet, metaboliseres på samme måte:
Både St 155 og St 464 er sterkt blodtrykksenkende og viser dessuten klonidin-aktige virkninger. Efter utkobling av det sentrale nervesystem (spinalrotte) bevirker St 155 en blodtrykkstigning ved stimulering av perifere reseptorer. Dessuten frem-kaller St 155 en refleksbradykardi: Efter overskjæring av vagus-nerven (frekvensrotte) bibeholdes den frekvenssenkende virkning av klonidinaktige virkestoffer så som St 155 og St 464.
Den mulige metabolitt St 895 viser i denne henseende imidler-tid andre egenskaper. Dette fremgår tydelig av de resultater som er angitt i den følgende tabell.
Undersøkelse av klonidinaktig virkning
Spinalrotte: D^ q = dose (pg/kg) som fører til en blodtrykkstigning på 30 mm Hg (n = 18).
Frekvensrotte: D5Q = dose (ug/kg) som på vagotomierte dyr fører til en hjertefrekvenssenkning på 50 slag/minutt (n = 18).
De nye forbindelser ble dessuten undersøkt på kaniner med hensyn til hjertefrekvenssenkende virkning, hvorved følgende resultater ble oppnådd:
Det generelle formål med foreliggende oppfinnelse er å komme frem til forbindelser med den generelle klonidin-struktur som senker hjertefrekvensen men som har liten eller ingen innvirkning på blodtrykket. Klonidin har en meget sterk innvirkning i begge disse henseender.
Forbindelsene St 567, STH 2148, 2187, 2437, 2453 og 2434 er eksempler på forbindelser som er fremstilt for dette formål. Det vil sees at en fundamental forskjell mellom disse forbindelser og klonidin er gruppen som er bundet til nitrogen-broen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med den substituerte nitrogen-bro senker utvilsomt hjertefrekvensen slik som det fremgår av Tabell II ovenfor. En mulig ulempe er imidler-tid at slike forbindelser metaboliseres (bare i liten grad) til metabolitter av klonidin-typen (St 155, 464, 895) med den usub-stituerte nitrogenbro, og slike metabolitter kan da ha en sterk innvirkning på blodtrykket så vel som hjertefrekvensen.
Når det gjelder de oppnådde data viser Tabell I ovenfor under spalten "spinalrotte" at innvirkningen av metabolitt St 895 for blodtrykket målt hos spinalrotter er 60 ganger mindre enn for klonidin og 30 ganger mindre enn den strukturelt nært beslektede St 464.
I og med at omdannelsen til metabolittene bare skjer i for-holdsvis liten utstrekning er sammenligningen av D^q/D^q forhold-ene kanskje av mindre betydning, men hvis man ser på den frekvenssenkende virkning av metabolittene, viser disse igjen at St 895 er en meget mer ønskelig forbindelse enn St 464.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 2-fenylamino-imidazoliner med dengenerelle formelhvor R er en n-propyl-, cyklopropylmetyl-, cyklopentylmetyl-,allyl- eller metallyl-rest,og deres syreaddisjonssalter,karakterisert ved at (a) 2-(2,6-dibrom-4-metylfenyl-imino)-imidazolidin medformel IIomsettes med et halogenid med den generelle formel IIIhvor Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, og R har de ovenfor angitte betydninger, ved 40-150°C, eller (b) en forbindelse med den generelle formel IVhvor R er som ovenfor angitt, og A betyr en cyanogruppe ellerrestenhvor Y er en alkoksy- eller alkyltiogruppemed opptil 4 C-atomer eller en sulfhydrylgruppe eller en aminogruppe, omsettes med etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav ved 60-180°C,og eventuelt overføres det erholdte produkt til et syreaddisjons-salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792949287 DE2949287A1 (de) | 1979-12-07 | 1979-12-07 | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803682L NO803682L (no) | 1981-06-09 |
| NO151412B true NO151412B (no) | 1984-12-27 |
| NO151412C NO151412C (no) | 1985-04-10 |
Family
ID=6087857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803682A NO151412C (no) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylamino-imidazolin-derivater |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0030616B1 (no) |
| JP (1) | JPS5692274A (no) |
| AT (1) | ATE5818T1 (no) |
| AU (1) | AU533756B2 (no) |
| DE (2) | DE2949287A1 (no) |
| DK (1) | DK521680A (no) |
| ES (1) | ES497480A0 (no) |
| FI (1) | FI69068C (no) |
| IE (1) | IE50485B1 (no) |
| IL (1) | IL61637A (no) |
| NO (1) | NO151412C (no) |
| ZA (1) | ZA807611B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4515800A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-07 | Icilio Cavero | Method of lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4517199A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4644007A (en) * | 1981-11-20 | 1987-02-17 | Alcon Laboratories, Inc. | 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods |
| US4461904A (en) * | 1981-11-20 | 1984-07-24 | Alcon Laboratories, Inc. | 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines |
| HU192986B (en) * | 1984-05-23 | 1987-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of imidasodiline derivatives |
| DE19514579A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT285599B (de) * | 1968-06-21 | 1970-11-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen trisubstituierten 2-Arylaminoimidazolinen und ihren Salzen |
| BE759048A (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | Nouvelles n-aminoalcoyl-arylamino-imidazolines-(2) substituees et procedes pour les fabriquer |
| DE2259160A1 (de) * | 1972-12-02 | 1974-06-06 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung derselben sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2523103C3 (de) * | 1975-05-24 | 1979-11-29 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte 2-[N-Progargyl-N-(2-chlorphenyl)amino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| DE2636732A1 (de) * | 1976-08-14 | 1978-02-16 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylamino- imidazoline- (2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
-
1979
- 1979-12-07 DE DE19792949287 patent/DE2949287A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-11-03 AT AT80106725T patent/ATE5818T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-03 EP EP80106725A patent/EP0030616B1/de not_active Expired
- 1980-11-03 DE DE8080106725T patent/DE3066104D1/de not_active Expired
- 1980-12-05 DK DK521680A patent/DK521680A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-12-05 FI FI803799A patent/FI69068C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 ZA ZA00807611A patent/ZA807611B/xx unknown
- 1980-12-05 NO NO803682A patent/NO151412C/no unknown
- 1980-12-05 ES ES497480A patent/ES497480A0/es active Granted
- 1980-12-05 JP JP17196380A patent/JPS5692274A/ja active Pending
- 1980-12-05 AU AU65136/80A patent/AU533756B2/en not_active Ceased
- 1980-12-05 IE IE2555/80A patent/IE50485B1/en unknown
- 1980-12-05 IL IL61637A patent/IL61637A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE5818T1 (de) | 1984-01-15 |
| IE802555L (en) | 1981-06-07 |
| AU533756B2 (en) | 1983-12-08 |
| NO803682L (no) | 1981-06-09 |
| FI69068B (fi) | 1985-08-30 |
| ZA807611B (en) | 1982-08-25 |
| AU6513680A (en) | 1981-06-18 |
| FI803799L (fi) | 1981-06-08 |
| EP0030616A1 (de) | 1981-06-24 |
| IL61637A0 (en) | 1981-01-30 |
| DE2949287A1 (de) | 1981-06-11 |
| NO151412C (no) | 1985-04-10 |
| JPS5692274A (en) | 1981-07-25 |
| EP0030616B1 (de) | 1984-01-11 |
| IE50485B1 (en) | 1986-04-30 |
| DE3066104D1 (en) | 1984-02-16 |
| IL61637A (en) | 1984-11-30 |
| DK521680A (da) | 1981-06-08 |
| ES8201978A1 (es) | 1982-01-01 |
| FI69068C (fi) | 1985-12-10 |
| ES497480A0 (es) | 1982-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040259860A1 (en) | Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method | |
| DE69109132T2 (de) | Indanderivate. | |
| NO151412B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylamino-imidazolin-derivater | |
| DE69224507T2 (de) | Beta-Oxo-Beta-Benzenepropanthioamidderivate | |
| NO145275B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av imidazolinderivater og deres syreaddisjonssalter | |
| DE2308883C3 (de) | 2-Phenylamino-thienylmethyl-imidazoline-(2), Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltene Arzneimittel | |
| NO150436B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-derivater | |
| EP0007438B1 (de) | Neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| NO151465B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater og syreaddisjonssalter derav | |
| EP0007007B1 (de) | 2-(N-(2'-Chlor-4'-methyl-thienyl-3')-N-(cyclopropylmethyl)-amino)-imidazolin-(2), dessen Säureadditionssalze, dieses enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE68913167T2 (de) | Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. | |
| US4263300A (en) | Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof | |
| US7026475B2 (en) | Positive allosteric AMPA receptor modulators (PAARM), processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions | |
| DE69707080T2 (de) | Pyrrolidinonderivate und ihre Verwendung als antipsychotische Arzneimittel | |
| CH666035A5 (de) | 8-alpha-acylaminoergolene. | |
| JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| NO822076L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazo (1,2-a)pyrimidin-derivater. | |
| FI63940C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 2-fenylaminoimidazoliner-(2) | |
| DE2831657A1 (de) | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE69431820T2 (de) | Bicyclische Imidazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenverbindungen, ihre Anwendung als Medikamente und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| NO151587B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylamino-imidazolin-derivater | |
| KR810000631B1 (ko) | 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)유도체의 제조방법 | |
| NO792276L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivater | |
| KR820001284B1 (ko) | 이미다조[1, 2-a]이미다졸의 제조방법 | |
| EP0452107A1 (en) | Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing same |