FI69068C - Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI69068C FI69068C FI803799A FI803799A FI69068C FI 69068 C FI69068 C FI 69068C FI 803799 A FI803799 A FI 803799A FI 803799 A FI803799 A FI 803799A FI 69068 C FI69068 C FI 69068C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- acid addition
- general formula
- acid
- see diagramm
- Prior art date
Links
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=CC=C1 JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 2,6-dibromo-4-methylphenylimino Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 3
- DZHUQIOYWZHKQP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1N=C1NCCN1 DZHUQIOYWZHKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRUVYWZNRHMCBG-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-n-(2,6-dibromophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1N(C=1NCCN=1)CC1CC1 ZRUVYWZNRHMCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[(s)-(2-iodophenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound IC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFQDKRWQSFLPQY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CN=CN1 UFQDKRWQSFLPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZEVCDWMRSETGR-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-n-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1N(C=1NCCN=1)CC1CC1 WZEVCDWMRSETGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACAEVOKRBNXPN-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical group C1=NCCN1NC1=CC=CC=C1 SACAEVOKRBNXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 69068
Menetelmä valmistaa bradykardisesti vaikuttavia substituoituja 2-fenyyliamino-imidatsoliineja - Förfarande för framställning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazo-1 iner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa bradykardisesti vaikuttavia substituoituja 2-fenyyliamino-imidatsoliineja, joiden kaava I on _^ Br
v-O- f-( J
^ Br R H
jossa R on n-propyyli-, syklopropyylimetyyli-, syklopentyyli-metyyli-, allyyli- tai metallyyliryhmä, ja niiden happoaddi-tiosuoloja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu keksinnön mukaan seuraavasti:
Kaavan II mukainen 2-(2,6-dibromi-4-metyylifenyyli-imino)-imidätsolidiini «3c-^-n=(J (ii>
^ Br H
saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen halogenidin kanssa
Hal-R (III) 2 69068 jossa Hal on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Menetelmän reaktio tapahtuu kuumentamalla reaktiokomponentteja lämpötiloissa 40 - 150°C, parhaiten kun mukana on polaarista tai polaaritonta liuotinta.
Tarkemmat reaktio-olosuhteet riippuvat suuresti reaktiokompo-nenttien reaktiivisuudesta. Alkyloinnissa on suositeltavaa käyttää ylimäärää yleiskaavan III mukaista halogenidia ja suorittaa reaktio happoa sitovan aineen läsnäollessa.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta (vrt. esimerkiksi belgialainen patentti 623 305 tai Chem. Ber. 107, 2644 (1974 ) tai Liebigs Ann. Chem. 751, 159 (1971)). Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa halogenoimalla perustana oleva alkoholi.
Yleiskaavan I mukaiset 2-fenyyliamino-imidatsoliinit-(2) voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikka-happo, propionihappo, voihappo, kapronihappo, valeriaana-happo, oksaalihapo, malonihappo, meripihkahappo, maleiini-happo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p-amino-bentsoehapo, ftaalihappo, kanelihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo, 8-klooriteofylliini ja vastaavat.
Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoaddi-tiosuolat vaikuttavat erittäin bradykardisesti ja sopivat siten koronaarisairauksien hoitoon. Vaikutus sydämen lyönti- n 3 69068 taajuuteen tutkittiin kaniineilla ja spinaalirotilla sekä intakteilla, narkotisoiduilla rotilla.
Annostus on 0,1 - 80 mg, parhaiten 1-30 mg.
On tunnettua, että 2-[N-allyy1i-N-(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-imidatsoliini (St 567) metabolisoituu ainakin osittain 2-(2,6-dikloorifenyyliamino)-imidatsoliiniksi (St 155; klonidiini) seuraavasti: Φ-Vo
Cl CH H ^ci H
N
ch2 st 567 st 155
Oletetaan, että muutkin siltatyppiatomissa substituoidut fenyyliamino-imidatsoliinit vastaavalla tavalla metabolisoi-tuvat: tfrO -<^"ä
Br H Br H
R: syklopropyylimetyyli (STH 2148) St 464 R: syklopentyylimetyyli (STH 2187) >' i-Q ' =(._
^Br H Br H
R: syklopropyylimetyyli (STH 2437) St 895 R: syklopentyylimetyyli (STH 2453) R: allyyli (STH 2434) 4 69068
Yhdiste St 155 ja yhdiste St 464 ovat molemmat voimakkaasti verenpainetta alentavia ja osoittavat lisäksi klonidiinin tapaista vaikutusta. Kun keskushermosto on eristetty (spinaa-lirotilla) aikaansaa St 155 perifeeristen reseptoreiden stimuloinnin kautta verenpainetta nostavan vaikutuksen. Tämän lisäksi yhdisteellä St 155 on refleksibradykardinen vaikutus.
Kiertäjähermon katkaisun jälkeen (frekvenssirotilla) jää sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus klonidiinin tapaisilla aineilla, kuten yhdisteellä St 155 ja St 464, pysyväksi.
Metaboliitti St 895 vaikuttaa kuitenkin tässä suhteessa erilailla. Erona yhdisteelle St 464 on mainitulla metabolii-tilla klonidiinin tapainen sivuvaikutus voimakkaasti heikentynyt, kuten seuraavassa taulukossa esitetyistä arvoista ilmenee. Taulukossa on esitetty koetulokset yhdisteiden klonidiinin tapaisesta vaikutuksesta. Kokeissa on koe-eläiminä käytetty spinaalirottia ja frekvenssirottia jolloin
Taulukko I
Spinaalirotta: D30 = Annos (pg/kg), joka aikaansaa 30 mm Hg verenpaineen alennuksen (n = 18)
Frekvenssirotta: D50 = Annos (pg/kg), joka aikaansaa sydänfrek- venssin alennuksen, joka on 50 lyöntiä/min.
(n = 18).
Spinaalirotta Frekvenssirotta -----^30 Pg/kg_____D5n pg/kg_
St 895 600 300
St 464 21 65
Klonidiini 9,1 1) 7^3 2) 1) n = 126 2) n = 144 5 69068 n tarkoittaa tarkastettujen koe-eläinten lukumäärää.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä on tämän lisäksi kokeiltu kaneihin niiden sydämen lyöntitaajuntta alentavien vaikutusten selvittämiseksi, jolloin kokeissa on saatu seuraavat tulokset:
Taulukko II
Lyöntitaajuuden (lyönti/min) muutos 16 min. koeyhdisteen _R__Esim. (i.v., 1 mg/kg) antamisen jälkeen -CH2-^ 1 - 52 ^CH3 -CHo-C 2 - 27 ^ CH2 n-C3H7 3 - 62 -CH2-CH=CH2 5 - 55
Keksinnön tarkoituksena oli löytää valmistusmenetelmä sellaiselle yhdisteelle, jolla on yleinen klonidiinirakenne, joka alentaa sydämen lyöntitaajuutta, mutta jolla on vähän tai ei lainkaan vaikutusta verenpaineeseen. Klonidiinilla on erittäin voimakas vaikutus sekä lyöntitaajuuteen että verenpaineeseen.
Yhdisteet St 567, STH 2148, 2187, 2437, 2453 ja 2434 ovat esimerkkejä yhdisteistä, jotka täyttävät edellisen vaatimuksen. Perustavaa laatua oleva ero näiden yhdisteiden ja klonidiinin välillä on ryhmä, joka on sitoutunut siltana olevaan typpi-atorni in.
69068
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet, joissa siltana oleva typpiatomi on substituoitu, alentavat sydänfrekvenssiä, kuten taulukossa II on esitetty. Mahdollinen haittapuoli on, että tällaiset yhdisteet metabolisoituvat (vain vähäisessä määrin) klonidiini-tyyppisiksi metabolii-teiksi (St 155, 464, 895), joissa siltana oleva N-atomi on substituoimaton, ja tällaisilla metaboliiteilla voi olla vaikutus verenpaineeseen samoin kuin sydänfrekvenssiin.
Taulukosta I voi nähdä, otsikon "spinaalirotta" alapuolella, että metaboliitti St 895:n vaikutus verenpaineeseen, mitattuna spinaalirotilla, on 60 kertaa pienempi kuin klonidiinin vaikutus ja 30 kertaa pienempi kuin rakenteellisesti lähellä olevan St 464:n vaikutus.
Koska muuttuminen metaboliitiksi tapahtuu vain suhteellisen vähäisessä määrin, on suhteella D30/D50 pieni merkitys, mutta siinä tapauksessa, että metaboliittien sydämenirekvenssiä alentava vaikutus on tuntuva, voidaan jälleen todeta, että St 895 on paljon suotuisampi yhdiste kuin St 464.
Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa voidaan käyttää myös muunlaisten tehoaineiden kanssa. Sopivia galeeni-sia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, liuokset tai jauheet; tällöin voidaan niiden valmistukseen käyttää näiden antomuotojen valmistuksessa tavallisesti käytettyjä galeenisia apu-, kanto-, tehostus- tai voiteluaineita tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
II
7
Esimerkki 1 69068 2-[N-(syklopropyy1imetyyli)-N-(2,6-dibromi-4-metyy1i-fenyy1i)-amino]-2-imidätsoiiini-hydrokloridi _^Br N_ ch3 —(Cy— «—^ x HC1
Br CH2 h
A
4,2 g (0,013 moolia) 2-f(2,6-dibromi-4-metyyli-fenyyli)-imino]-imidatsolidiinia ja 1,7 g (150 S) kloorimetyylisyklopropaania kuumennetaan 42 tuntia refluksoiden ja samalla sekoittaen 25 mlrssa asetonitriiliä. Reaktioseos haihdutetaan tämän jälkeen tyhjiössä kuiviin ja jäännös liuotetaan noin 1 N suolahappoon. Suolahappoliuos uutetaan kaksi kertaa eetterillä (eetteriuutteet heitetään pois) ja sen jälkeen fraktiouutetaan eetterillä nousevissa pH-arvoissa (alkalisointi 2 N natrium-hydroksidilla). Saaduista 12 eetterijakeesta yhdistetään yhtenäiset jakeet (kontrolli ohutlevykromatogrammilla), kuivataan magnesiumsulfaatilla ja lisätään eetteripitoista suolahappoa, kunnes saadaan kongohapan reaktio. Tällöin uusi imidatsoliini-hydrokloridi saostuu. Se erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saanto: 1,9 g (vastaa 36,5 % teoreettisesta).
Sp.: 140°C.
69068
Edellisen esimerkin kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet:
Esim. Saanto Sp.
n:o___R_( % teor. )_( °C)_ CH3 / 2 -CHo-C 57,7 152-153 % CH2 (emäs) 3 -C3H7n 77,5 280 (hydrobromidi) 4 -CH2-J 9,3 92-93 (emäs) 5 -CH2~CH=CH2 80,7 272-274 (hydrobromidi)
Claims (1)
- 9 Patenttivaatimus 69068 Menetelmä valmistaa bradykardisesti vaikuttavia substituoituja 2-fenyyliamino-imidatsoliineja, joiden kaava I on i-Q \Br H jossa R on n-propyyli-, syklopropyylimetyyli-, syklopentyyli-metyyli-, allyyli- tai metallyyliryhmä, ja niiden happoaddi-tiosuoloj a, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen 2-(2,6-dibromi-4-metyylifenyyli- imino)-imidatsolidiini -dj lr H saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen halogenidin kanssa Hal-R (III) jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu lopputuote mahdollisesti muunnetaan happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2949287 | 1979-12-07 | ||
| DE19792949287 DE2949287A1 (de) | 1979-12-07 | 1979-12-07 | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803799L FI803799L (fi) | 1981-06-08 |
| FI69068B FI69068B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69068C true FI69068C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=6087857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803799A FI69068C (fi) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0030616B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5692274A (fi) |
| AT (1) | ATE5818T1 (fi) |
| AU (1) | AU533756B2 (fi) |
| DE (2) | DE2949287A1 (fi) |
| DK (1) | DK521680A (fi) |
| ES (1) | ES8201978A1 (fi) |
| FI (1) | FI69068C (fi) |
| IE (1) | IE50485B1 (fi) |
| IL (1) | IL61637A (fi) |
| NO (1) | NO151412C (fi) |
| ZA (1) | ZA807611B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4644007A (en) * | 1981-11-20 | 1987-02-17 | Alcon Laboratories, Inc. | 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods |
| US4461904A (en) * | 1981-11-20 | 1984-07-24 | Alcon Laboratories, Inc. | 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines |
| US4517199A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4515800A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-07 | Icilio Cavero | Method of lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| HU192986B (en) * | 1984-05-23 | 1987-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of imidasodiline derivatives |
| DE19514579A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT285599B (de) * | 1968-06-21 | 1970-11-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen trisubstituierten 2-Arylaminoimidazolinen und ihren Salzen |
| BE759048A (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | Nouvelles n-aminoalcoyl-arylamino-imidazolines-(2) substituees et procedes pour les fabriquer |
| DE2259160A1 (de) * | 1972-12-02 | 1974-06-06 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung derselben sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2523103C3 (de) * | 1975-05-24 | 1979-11-29 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte 2-[N-Progargyl-N-(2-chlorphenyl)amino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| DE2636732A1 (de) * | 1976-08-14 | 1978-02-16 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylamino- imidazoline- (2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
-
1979
- 1979-12-07 DE DE19792949287 patent/DE2949287A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-11-03 DE DE8080106725T patent/DE3066104D1/de not_active Expired
- 1980-11-03 EP EP80106725A patent/EP0030616B1/de not_active Expired
- 1980-11-03 AT AT80106725T patent/ATE5818T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 IE IE2555/80A patent/IE50485B1/en unknown
- 1980-12-05 NO NO803682A patent/NO151412C/no unknown
- 1980-12-05 DK DK521680A patent/DK521680A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-12-05 ZA ZA00807611A patent/ZA807611B/xx unknown
- 1980-12-05 JP JP17196380A patent/JPS5692274A/ja active Pending
- 1980-12-05 FI FI803799A patent/FI69068C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 IL IL61637A patent/IL61637A/xx unknown
- 1980-12-05 ES ES497480A patent/ES8201978A1/es not_active Expired
- 1980-12-05 AU AU65136/80A patent/AU533756B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO803682L (no) | 1981-06-09 |
| FI69068B (fi) | 1985-08-30 |
| EP0030616A1 (de) | 1981-06-24 |
| EP0030616B1 (de) | 1984-01-11 |
| IL61637A (en) | 1984-11-30 |
| ES497480A0 (es) | 1982-01-01 |
| AU533756B2 (en) | 1983-12-08 |
| IE50485B1 (en) | 1986-04-30 |
| ES8201978A1 (es) | 1982-01-01 |
| DE3066104D1 (en) | 1984-02-16 |
| DE2949287A1 (de) | 1981-06-11 |
| AU6513680A (en) | 1981-06-18 |
| FI803799L (fi) | 1981-06-08 |
| DK521680A (da) | 1981-06-08 |
| JPS5692274A (en) | 1981-07-25 |
| ZA807611B (en) | 1982-08-25 |
| ATE5818T1 (de) | 1984-01-15 |
| IL61637A0 (en) | 1981-01-30 |
| NO151412B (no) | 1984-12-27 |
| NO151412C (no) | 1985-04-10 |
| IE802555L (en) | 1981-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3708485A (en) | 2-(n-allyl-phenylamino)-imidazolines-(2)and salts thereof | |
| FI69068C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner | |
| DE2141818A1 (de) | 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung | |
| CA1085861A (en) | Substituted 2-phenylamino-imidazolines-(2), their acid addition salts, pharmaceuticals comprising same and processes for their production | |
| FI62070C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och/eller blodtryckssaenkande 2-(n-propargyl-n-fenylamino)-imidazoliner-(2) | |
| FI68616B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-alkyl-2-(n-allyl-n-(2,6-diklorfenyl)-amino)-2-imidazoliner | |
| NO143459B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 2-fenylimino-imidazolidin-derivater | |
| DE2308883C3 (de) | 2-Phenylamino-thienylmethyl-imidazoline-(2), Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltene Arzneimittel | |
| US4277487A (en) | Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines as bradycardiacs | |
| EP0092328B1 (en) | Imidazoline derivatives | |
| US4666932A (en) | Formamidine derivatives and pharmaceutical use | |
| US4263300A (en) | Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof | |
| FI68815B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-(2-klor-4-cyklopropylfenyl-imino)-imidazolidin | |
| EP0007007B1 (de) | 2-(N-(2'-Chlor-4'-methyl-thienyl-3')-N-(cyclopropylmethyl)-amino)-imidazolin-(2), dessen Säureadditionssalze, dieses enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| FI63940C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 2-fenylaminoimidazoliner-(2) | |
| FI73414C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner. | |
| DE2832310A1 (de) | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| NO151465B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater og syreaddisjonssalter derav | |
| US4239764A (en) | Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines and salts thereof | |
| DE2208434C2 (de) | Substituierte 2-(N-Furylmethyl-N-phenyl-amino)-2-imidazoline, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| JP2003026677A (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| FI65428C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-fenylamino-imidazolin(2) derivat | |
| NO792276L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivater | |
| KR810000631B1 (ko) | 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)유도체의 제조방법 | |
| DE3042636A1 (de) | Neue 7-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enhthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |