FI69068C - Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner Download PDF

Info

Publication number
FI69068C
FI69068C FI803799A FI803799A FI69068C FI 69068 C FI69068 C FI 69068C FI 803799 A FI803799 A FI 803799A FI 803799 A FI803799 A FI 803799A FI 69068 C FI69068 C FI 69068C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
acid addition
general formula
acid
see diagramm
Prior art date
Application number
FI803799A
Other languages
English (en)
Other versions
FI803799L (fi
FI69068B (fi
Inventor
Helmut Staehle
Herbert Koeppe
Werner Kummer
Wolfgang Hoefke
Wolfram Gaida
Walter Kobinger
Christian Lillie
Ludwig Pichler
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of FI803799L publication Critical patent/FI803799L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69068B publication Critical patent/FI69068B/fi
Publication of FI69068C publication Critical patent/FI69068C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 69068
Menetelmä valmistaa bradykardisesti vaikuttavia substituoituja 2-fenyyliamino-imidatsoliineja - Förfarande för framställning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazo-1 iner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa bradykardisesti vaikuttavia substituoituja 2-fenyyliamino-imidatsoliineja, joiden kaava I on _^ Br
v-O- f-( J
^ Br R H
jossa R on n-propyyli-, syklopropyylimetyyli-, syklopentyyli-metyyli-, allyyli- tai metallyyliryhmä, ja niiden happoaddi-tiosuoloja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu keksinnön mukaan seuraavasti:
Kaavan II mukainen 2-(2,6-dibromi-4-metyylifenyyli-imino)-imidätsolidiini «3c-^-n=(J (ii>
^ Br H
saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen halogenidin kanssa
Hal-R (III) 2 69068 jossa Hal on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Menetelmän reaktio tapahtuu kuumentamalla reaktiokomponentteja lämpötiloissa 40 - 150°C, parhaiten kun mukana on polaarista tai polaaritonta liuotinta.
Tarkemmat reaktio-olosuhteet riippuvat suuresti reaktiokompo-nenttien reaktiivisuudesta. Alkyloinnissa on suositeltavaa käyttää ylimäärää yleiskaavan III mukaista halogenidia ja suorittaa reaktio happoa sitovan aineen läsnäollessa.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta (vrt. esimerkiksi belgialainen patentti 623 305 tai Chem. Ber. 107, 2644 (1974 ) tai Liebigs Ann. Chem. 751, 159 (1971)). Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa halogenoimalla perustana oleva alkoholi.
Yleiskaavan I mukaiset 2-fenyyliamino-imidatsoliinit-(2) voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikka-happo, propionihappo, voihappo, kapronihappo, valeriaana-happo, oksaalihapo, malonihappo, meripihkahappo, maleiini-happo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p-amino-bentsoehapo, ftaalihappo, kanelihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo, 8-klooriteofylliini ja vastaavat.
Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoaddi-tiosuolat vaikuttavat erittäin bradykardisesti ja sopivat siten koronaarisairauksien hoitoon. Vaikutus sydämen lyönti- n 3 69068 taajuuteen tutkittiin kaniineilla ja spinaalirotilla sekä intakteilla, narkotisoiduilla rotilla.
Annostus on 0,1 - 80 mg, parhaiten 1-30 mg.
On tunnettua, että 2-[N-allyy1i-N-(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-imidatsoliini (St 567) metabolisoituu ainakin osittain 2-(2,6-dikloorifenyyliamino)-imidatsoliiniksi (St 155; klonidiini) seuraavasti: Φ-Vo
Cl CH H ^ci H
N
ch2 st 567 st 155
Oletetaan, että muutkin siltatyppiatomissa substituoidut fenyyliamino-imidatsoliinit vastaavalla tavalla metabolisoi-tuvat: tfrO -<^"ä
Br H Br H
R: syklopropyylimetyyli (STH 2148) St 464 R: syklopentyylimetyyli (STH 2187) >' i-Q ' =(._
^Br H Br H
R: syklopropyylimetyyli (STH 2437) St 895 R: syklopentyylimetyyli (STH 2453) R: allyyli (STH 2434) 4 69068
Yhdiste St 155 ja yhdiste St 464 ovat molemmat voimakkaasti verenpainetta alentavia ja osoittavat lisäksi klonidiinin tapaista vaikutusta. Kun keskushermosto on eristetty (spinaa-lirotilla) aikaansaa St 155 perifeeristen reseptoreiden stimuloinnin kautta verenpainetta nostavan vaikutuksen. Tämän lisäksi yhdisteellä St 155 on refleksibradykardinen vaikutus.
Kiertäjähermon katkaisun jälkeen (frekvenssirotilla) jää sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus klonidiinin tapaisilla aineilla, kuten yhdisteellä St 155 ja St 464, pysyväksi.
Metaboliitti St 895 vaikuttaa kuitenkin tässä suhteessa erilailla. Erona yhdisteelle St 464 on mainitulla metabolii-tilla klonidiinin tapainen sivuvaikutus voimakkaasti heikentynyt, kuten seuraavassa taulukossa esitetyistä arvoista ilmenee. Taulukossa on esitetty koetulokset yhdisteiden klonidiinin tapaisesta vaikutuksesta. Kokeissa on koe-eläiminä käytetty spinaalirottia ja frekvenssirottia jolloin
Taulukko I
Spinaalirotta: D30 = Annos (pg/kg), joka aikaansaa 30 mm Hg verenpaineen alennuksen (n = 18)
Frekvenssirotta: D50 = Annos (pg/kg), joka aikaansaa sydänfrek- venssin alennuksen, joka on 50 lyöntiä/min.
(n = 18).
Spinaalirotta Frekvenssirotta -----^30 Pg/kg_____D5n pg/kg_
St 895 600 300
St 464 21 65
Klonidiini 9,1 1) 7^3 2) 1) n = 126 2) n = 144 5 69068 n tarkoittaa tarkastettujen koe-eläinten lukumäärää.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä on tämän lisäksi kokeiltu kaneihin niiden sydämen lyöntitaajuntta alentavien vaikutusten selvittämiseksi, jolloin kokeissa on saatu seuraavat tulokset:
Taulukko II
Lyöntitaajuuden (lyönti/min) muutos 16 min. koeyhdisteen _R__Esim. (i.v., 1 mg/kg) antamisen jälkeen -CH2-^ 1 - 52 ^CH3 -CHo-C 2 - 27 ^ CH2 n-C3H7 3 - 62 -CH2-CH=CH2 5 - 55
Keksinnön tarkoituksena oli löytää valmistusmenetelmä sellaiselle yhdisteelle, jolla on yleinen klonidiinirakenne, joka alentaa sydämen lyöntitaajuutta, mutta jolla on vähän tai ei lainkaan vaikutusta verenpaineeseen. Klonidiinilla on erittäin voimakas vaikutus sekä lyöntitaajuuteen että verenpaineeseen.
Yhdisteet St 567, STH 2148, 2187, 2437, 2453 ja 2434 ovat esimerkkejä yhdisteistä, jotka täyttävät edellisen vaatimuksen. Perustavaa laatua oleva ero näiden yhdisteiden ja klonidiinin välillä on ryhmä, joka on sitoutunut siltana olevaan typpi-atorni in.
69068
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet, joissa siltana oleva typpiatomi on substituoitu, alentavat sydänfrekvenssiä, kuten taulukossa II on esitetty. Mahdollinen haittapuoli on, että tällaiset yhdisteet metabolisoituvat (vain vähäisessä määrin) klonidiini-tyyppisiksi metabolii-teiksi (St 155, 464, 895), joissa siltana oleva N-atomi on substituoimaton, ja tällaisilla metaboliiteilla voi olla vaikutus verenpaineeseen samoin kuin sydänfrekvenssiin.
Taulukosta I voi nähdä, otsikon "spinaalirotta" alapuolella, että metaboliitti St 895:n vaikutus verenpaineeseen, mitattuna spinaalirotilla, on 60 kertaa pienempi kuin klonidiinin vaikutus ja 30 kertaa pienempi kuin rakenteellisesti lähellä olevan St 464:n vaikutus.
Koska muuttuminen metaboliitiksi tapahtuu vain suhteellisen vähäisessä määrin, on suhteella D30/D50 pieni merkitys, mutta siinä tapauksessa, että metaboliittien sydämenirekvenssiä alentava vaikutus on tuntuva, voidaan jälleen todeta, että St 895 on paljon suotuisampi yhdiste kuin St 464.
Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa voidaan käyttää myös muunlaisten tehoaineiden kanssa. Sopivia galeeni-sia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, liuokset tai jauheet; tällöin voidaan niiden valmistukseen käyttää näiden antomuotojen valmistuksessa tavallisesti käytettyjä galeenisia apu-, kanto-, tehostus- tai voiteluaineita tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
II
7
Esimerkki 1 69068 2-[N-(syklopropyy1imetyyli)-N-(2,6-dibromi-4-metyy1i-fenyy1i)-amino]-2-imidätsoiiini-hydrokloridi _^Br N_ ch3 —(Cy— «—^ x HC1
Br CH2 h
A
4,2 g (0,013 moolia) 2-f(2,6-dibromi-4-metyyli-fenyyli)-imino]-imidatsolidiinia ja 1,7 g (150 S) kloorimetyylisyklopropaania kuumennetaan 42 tuntia refluksoiden ja samalla sekoittaen 25 mlrssa asetonitriiliä. Reaktioseos haihdutetaan tämän jälkeen tyhjiössä kuiviin ja jäännös liuotetaan noin 1 N suolahappoon. Suolahappoliuos uutetaan kaksi kertaa eetterillä (eetteriuutteet heitetään pois) ja sen jälkeen fraktiouutetaan eetterillä nousevissa pH-arvoissa (alkalisointi 2 N natrium-hydroksidilla). Saaduista 12 eetterijakeesta yhdistetään yhtenäiset jakeet (kontrolli ohutlevykromatogrammilla), kuivataan magnesiumsulfaatilla ja lisätään eetteripitoista suolahappoa, kunnes saadaan kongohapan reaktio. Tällöin uusi imidatsoliini-hydrokloridi saostuu. Se erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saanto: 1,9 g (vastaa 36,5 % teoreettisesta).
Sp.: 140°C.
69068
Edellisen esimerkin kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet:
Esim. Saanto Sp.
n:o___R_( % teor. )_( °C)_ CH3 / 2 -CHo-C 57,7 152-153 % CH2 (emäs) 3 -C3H7n 77,5 280 (hydrobromidi) 4 -CH2-J 9,3 92-93 (emäs) 5 -CH2~CH=CH2 80,7 272-274 (hydrobromidi)

Claims (1)

  1. 9 Patenttivaatimus 69068 Menetelmä valmistaa bradykardisesti vaikuttavia substituoituja 2-fenyyliamino-imidatsoliineja, joiden kaava I on i-Q \Br H jossa R on n-propyyli-, syklopropyylimetyyli-, syklopentyyli-metyyli-, allyyli- tai metallyyliryhmä, ja niiden happoaddi-tiosuoloj a, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen 2-(2,6-dibromi-4-metyylifenyyli- imino)-imidatsolidiini -dj lr H saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen halogenidin kanssa Hal-R (III) jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu lopputuote mahdollisesti muunnetaan happoadditiosuolaksi.
FI803799A 1979-12-07 1980-12-05 Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner FI69068C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2949287 1979-12-07
DE19792949287 DE2949287A1 (de) 1979-12-07 1979-12-07 Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803799L FI803799L (fi) 1981-06-08
FI69068B FI69068B (fi) 1985-08-30
FI69068C true FI69068C (fi) 1985-12-10

Family

ID=6087857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803799A FI69068C (fi) 1979-12-07 1980-12-05 Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0030616B1 (fi)
JP (1) JPS5692274A (fi)
AT (1) ATE5818T1 (fi)
AU (1) AU533756B2 (fi)
DE (2) DE2949287A1 (fi)
DK (1) DK521680A (fi)
ES (1) ES497480A0 (fi)
FI (1) FI69068C (fi)
IE (1) IE50485B1 (fi)
IL (1) IL61637A (fi)
NO (1) NO151412C (fi)
ZA (1) ZA807611B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4515800A (en) * 1981-11-20 1985-05-07 Icilio Cavero Method of lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles
US4644007A (en) * 1981-11-20 1987-02-17 Alcon Laboratories, Inc. 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods
US4517199A (en) * 1981-11-20 1985-05-14 Alcon Laboratories, Inc. Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
DE19514579A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT285599B (de) * 1968-06-21 1970-11-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen trisubstituierten 2-Arylaminoimidazolinen und ihren Salzen
BE759048A (fr) * 1969-11-17 1971-05-17 Boehringer Sohn Ingelheim Nouvelles n-aminoalcoyl-arylamino-imidazolines-(2) substituees et procedes pour les fabriquer
DE2259160A1 (de) * 1972-12-02 1974-06-06 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung derselben sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2523103C3 (de) * 1975-05-24 1979-11-29 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte 2-[N-Progargyl-N-(2-chlorphenyl)amino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE2636732A1 (de) * 1976-08-14 1978-02-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylamino- imidazoline- (2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Also Published As

Publication number Publication date
IL61637A0 (en) 1981-01-30
AU533756B2 (en) 1983-12-08
IL61637A (en) 1984-11-30
DK521680A (da) 1981-06-08
AU6513680A (en) 1981-06-18
NO803682L (no) 1981-06-09
DE3066104D1 (en) 1984-02-16
FI803799L (fi) 1981-06-08
FI69068B (fi) 1985-08-30
ATE5818T1 (de) 1984-01-15
DE2949287A1 (de) 1981-06-11
NO151412B (no) 1984-12-27
ZA807611B (en) 1982-08-25
EP0030616B1 (de) 1984-01-11
JPS5692274A (en) 1981-07-25
EP0030616A1 (de) 1981-06-24
NO151412C (no) 1985-04-10
ES8201978A1 (es) 1982-01-01
IE50485B1 (en) 1986-04-30
IE802555L (en) 1981-06-07
ES497480A0 (es) 1982-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3708485A (en) 2-(n-allyl-phenylamino)-imidazolines-(2)and salts thereof
FI69068C (fi) Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner
GB2068376A (en) Imidazoline derivative
IL96815A (en) 2-Aminopyrimidine 4-Carboxamide Compounds, Preparation and Use in Drugs
DE2141818A1 (de) 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
FI62070C (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och/eller blodtryckssaenkande 2-(n-propargyl-n-fenylamino)-imidazoliner-(2)
CA1085861A (en) Substituted 2-phenylamino-imidazolines-(2), their acid addition salts, pharmaceuticals comprising same and processes for their production
FI68616B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-alkyl-2-(n-allyl-n-(2,6-diklorfenyl)-amino)-2-imidazoliner
NO143459B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 2-fenylimino-imidazolidin-derivater
DE2308883C3 (de) 2-Phenylamino-thienylmethyl-imidazoline-(2), Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltene Arzneimittel
EP0092328B1 (en) Imidazoline derivatives
US4666932A (en) Formamidine derivatives and pharmaceutical use
US4277487A (en) Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines as bradycardiacs
US4263300A (en) Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof
FI68815B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-(2-klor-4-cyklopropylfenyl-imino)-imidazolidin
EP0007007B1 (de) 2-(N-(2&#39;-Chlor-4&#39;-methyl-thienyl-3&#39;)-N-(cyclopropylmethyl)-amino)-imidazolin-(2), dessen Säureadditionssalze, dieses enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung
FI63940B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 2-fenylaminoimidazoliner-(2)
FI73414C (fi) Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner.
DE2832310A1 (de) Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
NO151465B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater og syreaddisjonssalter derav
US4239764A (en) Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines and salts thereof
DE2208434C2 (de) Substituierte 2-(N-Furylmethyl-N-phenyl-amino)-2-imidazoline, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE2831657A1 (de) Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
JP2003026677A (ja) ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法
FI65428C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-fenylamino-imidazolin(2) derivat

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN