FI65068C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 7-fenyl-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)imidazoler och deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 7-fenyl-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)imidazoler och deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI65068C FI65068C FI791996A FI791996A FI65068C FI 65068 C FI65068 C FI 65068C FI 791996 A FI791996 A FI 791996A FI 791996 A FI791996 A FI 791996A FI 65068 C FI65068 C FI 65068C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- imidazo
- compounds
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
"-1 Γβ1 „„ KUULUTUSJULKAISU , _ Λ . Λ W (11) UTLÄCGNINGSSKRIFT 6 5068 C (4S) raVn’"ioS^^t!:y 12 ^ 1924 ^ τ ^ (51) Κν.*.3/ι*.α.3 C 07 D 4-87/04- SUOM I—FI N LAN D (21)191996 (22) H»k*ml*pflvi — Am*knlnjid»j 21. θ6.19 (23) AlkupUvi—Giltl|h«tadaf 21.06.79 (41) Tullut luikituksi— Blhrlt offsntllf 24 2.2 19
Patentti- ja rekiutarihallituf («) NihttYtkUp^on j. kuuLjulk^un p™.- ’ ’
Patent· och registerstyreleen ' Antekan uthtd och uti.*kr*ftsn pubfksnd ju.xj-.öj (31)(33)(31) Pjrrdttty «uolkuui-Bufird pnorttut 23.06.78
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2827617-7 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Helmut Stähle, Ingelheim/Rhein, Herbert Köppe, Ingelheim/Rhein,
Werner Kummer, Ingelheim/Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE), Walter Kobinger, Wien, Christian Lillie, Wien, Ludwig Pichler, Wien, Itävalta-Österrike(AT) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 7-f,enyyli-2,3-dihydro-imidatso-/1,2-a/imidatsolien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 7-fenyl-2,3--dihydro-imidazo/l,2-a/imidazoler och deras syraadditionssalter
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 7-fenyyli-2,3-dihydro-imidatso/l,2-a/imidatsolien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava
" on I
cc/.
I XR4 I
R1--4- R2
V
12 *5 jossa R , R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai fluori-, klooji- tai bromiatomia tai metyyli-, metoksi- tai trifluorimetyy1iryhmää, jolloin 2 65068 ΙΟ 7 ainakin yksi ryhmistä R , tai R"* on muu kuin vety, ja R4 ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai metyyliryhmää.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus voi tapahtua eri menetelmillä, joista erityisesti mainittakoon seuraavat: a) Yleiskaavan II mukainen substituoitu fenyyli-imino-imidatso-1 i d i i n i R1
A
R3 jossa R* - R3 takoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen okso-yhdisteen kanssa 4 5
R - CH - C - R
I fi
X O III
4 5 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi.
Menetelmän a) mukainen reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti kuumentamalla reaktiokomponentit noin 60 - 180°C lämpötilaan, parhaiten polaarisen tai polaarittoman orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Kyseeseen tulevat reaktio-olosuhteet riippuvat paljon reaktiokomponenttien reaktiivisuudesta. Reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen, kuten esimerkiksi trietyy1iamiinin läsnäollessa.
b) Syklisoidaan yleiskaavan IV mukainen 2-/N-propargyyli-N-fenyy1i-amino/-imidatsoliini-(2) 65068 3
C=£H
II ’ 4 r1 1 4 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on metyyliryhmä.
Myös menetelmässä b) toimitaan korotetuissa lämpötiloissa - parhaiten välillä 50 - 150°C. Liuottimina tulevat kysymykseen sekä polaariset että myös polaarittomat liuottimet. Reaktio on suositeltavaa suorittaa orgaanisen emäksen, kuten trimetyylibentsyyliammoniumhydroksidin läsnäollessa.
c) Lohkaistaan vettä yleiskaavan V mukaisesta 7-fenyyli-5-hydroksi- 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso/l,2-a/imidatsolista
OH
Ori*·5
N H
'-O- 1 5 jossa ryhmät R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, korotetussa lämpötilassa ja/tai vettä lohkaisevan aineen läsnäollessa.
Menetelmän c) mukainen veden lohkaiseminen, joka tapahtuu lämpötiloissa 60 - 180°C, voidaan suorittaa sekä liuottimessa että käyttämättä liuotinta.
65068 d) Yleiskaavan VI mukainen l-fenyyli-2-imino-imidatsoliini-(4) R5 -ΑΧ R2 1 5 jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2-dibromietaanin kanssa.
Menetelmän d) mukainen reaktio suoritetaan myös korotetuissa lämpötiloissa - parhaiten 80 - 180°C:ssa. Voidaan käyttää liuottimia, mutta ne eivät kuitenkaan ole välttämättömiä.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet on kuvattu esimerkiksi belgialaisissa patenttijulkaisuissa 623 305, 687 657 ja 705 944. Kaavan III mukaiset lähtöyhdisteet ovat kaupallisia yhdisteitä ja tunnettuja kirjallisuudesta. Kaavan IV mukaiset lähtöyhdisteet on kuvattu esimerkiksi saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 2 523 103.
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan saada saattamalla kaavan II mukaiset fenyyli-imino-imidatsolidiinit reagoimaan kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa alhaisissa lämpötiloissa. Kaavan VI mukaisia lähtö-yhdisteitä saadaan saattamalla kaavan VII mukaiset guanidiinit R 2K±J ^NH2 R3 reagoimaan kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa.
5 65068
Keksinnön mukaiset imidatso/1,2-a/imidatsolit, joilla on yleiskaava I, voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraa1ihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo , jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, tai orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, prop ionihappo, voihappo, kapronihappo, kapriinihappo, valeriaanahappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo,p-aminobentsoehappo, ftaalihappo, kaneli-happo, salisyylihappo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo, etaanifosfonihappo, 8-klooriteofylliini ja vastaavat.
Saksalaisesta hakemusjulkaisusta 2 118 261 tunnetaan substituoituja imidatso/1,2-a/imidatsoleja, -pyrimidiinejä ja diatsepiineja , joilla pääasiassa on verenpainetta alentavia ominaisuuksia.
2,3-dihydrodioksoimidatso-/l,2-a/-imidatsoleja ja -pyrimidiinejä kuvataan myöskin saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 109 524.
Näillä tunnetuilla yhdisteillä on verenpainetta alentavien vaikutusten lisäksi neuroleptisiä vaikutuksia.
Nyt on yllättäen havaittu, että näitä tekniikan tason mukaisia johdannaisia rakenteellisesti muistuttavilla ja keksinnön mukaan valmistettavilla kaavan I mukaisilla imidatso/1,2-a/imidatsoleilla on tehokas bradykardinen vaikutus.
Spinaalirotilla suoritetuissa tutkimuksisa voitiin todeta, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuo-loilla on voimakas sydämen lyönitaajuutta laskeva vaikutus.
Tämän bradykardisen vaikutuksensa vuoksi ne tulevat kysymykseen koronaarisairauksien hoidossa. Esimerkiksi havaittiin, että jäljempänä kuvatun esimerkin 1 yhdiste alentaa spinaalirotilla sydämen lyöntitaajuutta 150 iskua minuuttia kohti annostuksena 0,42 mg/kg.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden sydänlyöntitaajuutta 65068 alentav/aa vaikutusta kokeiltiin sp inaa 1 i rot t i in ja kaneihin.
tarkoittaa sellaista annosta, joka kumulatiivisesti annettuna alentaa sydän lyöntit aa juu11a 150 lyöntiä minuutissa.
HF on yhdisteiden kaneihin aiheuttama absoluuttinen sydänlyöntitaa-juuden aleneminen (lyöntiä minuutissa) 16 minuuttia yhdisteen (1 mg/kg i.v.) antamisen jälkeen.
Kokeissa on saatu seuraavat tulokset.
Yhdiste Spinaalirotta Kani
Esim. n:o ^150’ m9/^9 HF
1 0,62 -48 2 -57 6 -42 7 -50 10 -40 14 -86 15 -83 18 -90 21 -63 22 0,12 -83 23 0,35 -88 24 -65 25 -68 26 -84
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää enteraalisesti tai myös paranteraalisesti. Oraalisessa käytössä annostus on 0,1 - 100 mg, parhaiten 0,5 -50 mg. Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää myös muunlaatuisten tehoaineiden kanssa. Sopivia galeenisia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, liuokset, emulsiot tai jauheet; tällöin voidaan niiden valmistuksessa käyttää tavanomaisesti käytettyjä galeenisia apu- tai kantoaineita tai tehostus- tai voiteluaineita tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus. Tällaisten galee-nisten antamismuotojen valmistus tapahtuu tavalliseen tapaan tunnetuilla valmistusmenetelmillä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
7 65068
Esimerkki 1 7-(2,6-dibromifenyyli)-2,3-dihydro-5-metyyli-imidatso/1,2-a/imidateoli (menetelmä a)_._ --i— CH_
Br-^rBr 9,6 g (0,03 moolia) 2-(2,6-dibromifenyyli-imino)imidatsoliinia, 2,6 ml (HO %) klooriasetonia ja 3 ml trietyyliamiinia 30 ml:ssa absoluuttista tolueenia kuumennetaan putkessa 17 tuntia 150°C:ssa. Tämän jälkeen tolueenifaasi dekantoidaan ja jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon. Sen jälkeen fraktiouutetaan eetterillä nousevissa pH-arvoissa (alkali-soidaan 2 N natriumhydroksidillä). Ohutlevykromatograafisesti yhtenäiset eetterijakeet yhdistetään, kuivataan vedettömällä kalsiumsulfaatilla ja eetteri poistetaan tyhjiössä. Jäännöstä saadaan 1,65 g eli 15.4 % teoreettisesta. Sulamispiste 144 - 147°C.
Esimerkki 2 7-(2,6-dikloorifenyyli)-2,3-dihydro-5-metyyli-imidatso/1,2-a/imidat-soli (menetelmä b)_ ch3
Ori N- cl-^rcl 5.4 g 2-/N-(2,6-dikloorifenyyli)-N-(propargyyli)amino/-2-imidatsoliinia ja 5 tippaa trimetyylibentsyyliammoniumhydroksidi-liuosta 40 ml:ssa absoluuttista etanolia kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden ja sekoittaen. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon. Tämän jälkeen fraktiouutetaan eetterillä nousevissa pH-arvoissa (alkaloidaan 2 N natriumhydroksidilla). Ohutlevy- 8 65068 kromatograafisesti yhtenäiset eetterijakeet, pH yli 9, yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja eetteri haihdutetaan tyhjiössä. Jäännöksenä saadaan 1 g uutta imidatso/1,2-a/imidatsolia (18,7 % teoreettisesta) . Sulamispiste 113 - 117°C.
Esimerkki 3 7-(2-kloori-6-metyyli-fenyyli)-2,3-dihydro-imidatso/l,2-a/imidatsoli (menetelmä c)_ O? 5 g (0,02 moolia) 7-(2-kloori-6-metyyli-fenyyli)-5-hydroksi-2,3,5,6-tetrahydro-imidatso/1,2-a/imidatsolia kuumennetaan öljyhauteella hitaasti 180°C:een samalla sekoittaen ja pidetään noin 5 minuuttia tässä lämpötilassa. Jäähdytetty sula liuotetaan sen jälkeen laimeaan suolahappoon ja liuos uutetaan kerran eetterillä (eetteriuute heitetään pois). Sen jälkeen alklisoidaan 2 N natriumhydroksidilla ja uutetaan useita kertoja eetterillä ulossuolaamalla (keittosuola). Eetteriuutteet kuivataan vedettömällä kalsiumsulfaatilla ja eetteri poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan 2,9 g (63 % teoreettisesta) hieman epäpuhdasta ainetta (kontrolloidaan ohutlevykromatograafisesti). Emäs puhdistetaan sekoittamalla kaksi kertaa eetterin kanssa ja suodattamalla imulla.
Saanto: 1,1 g (23,9 % teoreettisesta). Sulamispiste: 105 - 107°C. Esimerkki 4 7-(2,6-dikloorifenyyli)-2,3-dihydro-imidatso/1,2-a/imidatsoli (menetelmä d)________ 9 65068 “ Tgr" 4,56 g (0,02 moolia) 1-(2,6-dikioorifenyy1i)-2-imino-4-imidatso-liinia kuumennetan yhdessä 2,6 ml:n kanssa etyleenibromidia (noin 150 Sd) sekoittaen 140°C:een ja pidetään tässä lämpötilassa 15 minuuttia. Jäähdytetty lasimainen massa liuotetaan noin 1 N suolahappoon ja liuos fraktiouutetaan eetterillä nousevissa pH-arvoissa (alkalisoidaan 2 N natriumhydroksidilla). Yhdistetään ne eetterijakeet, jotka sisältävät uutta yhdistettä lähes puhtaassa muodossa (kontrolli ohutlevykromatograafisesti), kuivataan vedettömällä kalsiumsulfaatilla ja eetteri poistetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan edelleen sekoittamalla asetonin kanssa ja kiteyttämällä. Suodattamisen jälkeen saadaan 0,55 g puhdasta imidatso/1,2-a/imidatsoli-emästä (10,8 % teoreettisesta). Sulamispiste: 184 - 187°C.
Edellä kuvattujen esimerkkien mukaisesti syntetisoitiin taulukossa 2 esitetyt imidatso/1,2-a/imidatsolit. Sulamispisteet ovat emästen sulamispisteitä. Muutoin on annettu suolamuoto.
10 6 5 0 6 8
Taulukko 2 a· v,im R» r5 Sp. Saanto
Esim. KKK .(% teoreetti- n:° /Op\ sesta) ...
/—rc1 5 C1-(ö}- H CH3 129-130 15,2 ry 6 Cl-φ 3 H CH3 öljy 24,0 —J-C1 Hydro- 7 (ÖV H CH, trombi: 6,6 3 260 8 (O)- H CH3 113-116 17,2 9 (o^3 H CH3 Ö1 jy 16,2 cVwci 1° (oy H CH3 128-130 14,9 ch3wci 11 (oy H CM 3 82-84 21,5 12 H CH3 79-84 6,2
.F
13 H CH3 86"91 19,8 ____ ___3 _ _ _ _f-B r 14 H CH3 60-65 20,3 11 65 068
Taulukko 2 (jatk.) E R' R4 R5 SP* teoreet- n:o (°C) tisesta) 15 (¾1 H CH3 67'72 28,5 B r 16 (oy H H 155-158 10 ,9 ^-<Qr 17 (oy H H 133,5-134,5 51,7 ^CF3____;__ 18 H CH3 99-103 25 ,6 19 H H 129-133 42,1 20 (¾ H H 126-127 46,7 21 fry" H CH, 139-141 30,7 ^Cl 3 22 <s CH3 CH3 151-154 14,8 23 CH3 CH3 149-152 8,5 24 (¾ CH3 CH3 143-145 22 ,0 25 ζθ£ CH3 CH3 142-143 15,1 __CF3 ‘__;____ /-^C1 26 (oy CH3 CH Öljy 7,6 _____'
Cl Br ' 27 H CH3 141-143 43,8
Claims (1)
12 65068 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 7-fenyyli-2,3-dihydro-imidatso/1,2-a/imidatso 1ien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava on I R5 12 3 jossa R , R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai fluori-, kloori- tai bromiatomia tai metyyli-, metoksi- tai tri fluorimetyyliryhmää, jolloin ainakin yksi ryhmistä R^, R3 tai R3 on muu kuin vety, ja R4 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai metyy1iryhmää, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen substituoitu fenyyli-imino-imidatso-li ini R1 | H II r2'^=4=S \ H R3 jossa R^ - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen okso-yhdisteen kanssa R4 - CH - C - R5 111 I « X o 13 65068 jossa R4 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi; tai b) syklisoidaan yleiskaavan IV mukainen 2-/N-propargyy1i-N-fenyy11-amino/-imddatsoliini-(2) m 9 ~CH N-:J. .CH-r4 'N' IV h 1 ä jossa R - R tarkoittavat samaa kuin edellä; tai c) lohkaistaan vettä yleiskaavan V mukaisesta 7-fenyyli-5-hydroksi-2,3,5,6-tetrahydro-imidatso/l,2-a/imidatsolista OH n—H N L Λ ^ N R4 I H V R1-C- -|- R3 ^R2 jossa R^ - tarkoittavat samaa kuin edellä, korotetuissa lämpötiloissa ja/tai vettä lohkaisevan aineen läsnäollessa; tai d) yleiskaavan VI mukainen 1-fenyyli-2-imino-imidatsoliini-(4) 14 65068 R5 H N _/ H r4 «I r1 —r^ji 3 ij— rj R2 jossa R^ - tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1 ,2-dibromietaanin kanssa, ja saatu yhdiste haluttaessa muunnetaan happoadditiosuolaksi. 15 65068 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 7-fenyl- 2,3-dihydro-imidazo/l,2-a/imidazoler och deras syraadditionssalter, vilka förenignar har formeln I R5 /"-N_/ c=cx Λ 1 12 3 där R , R och R , vilka kari vara likadana eller olika, avser väteatomer eller fluor-, klor- eller bromatomer eller metyl-, metoxi- eller trif1uormetylgrupper, varvid ätminstone en av grupperna R*, R2 eller R"5 är annan än väte, och R4 och R5, vilka kan vara likadana eller olika, avser väteatomer eller metylgrupper, kännetecknat därav, att a) en substituerad feny1-imino-imidazolidin enligt den allmänna formeln II R1 ,ώ—ό " « | H R3 där R^ - R^ avser detsamma som ovan, omsätts med en oxo-förening enligt den allmänna formeln III 65068 16 4 111 R - CH - c - R5 1 » X o 4 5 där R och R avser detsamma som ovan, och X avser en klor-, brom- eller jodatom; b) 2-/N-propargy1-N-fenylamino/-imidazo 1idin-(2) enligt den allmanna formeln I\J fNH 9 =CH 'n — l .ch-r4 iv Λ R1--4 — R3 där R3 - R*1 avser detsamma som ovan, cykliseras; eller c) ur 7-fenyl-5-hydroxi-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo/1,2-a/imidazol enligt den allmänna formeln V OH N--R5 R2 där R^ avser detsamma som ovan, avspjälks vetten vid förhöjda temperaturer och/eller i närvaro av vatten avspjälkande ämne; eller d) 1 - feny1-2- imino-imi dazo 1in-(4) enligt den allmänna formeln (Ml )
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782827617 DE2827617A1 (de) | 1978-06-23 | 1978-06-23 | Neue imidazo eckige klammer auf 1,2- alpha eckige klammer zu imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| DE2827617 | 1978-06-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791996A FI791996A (fi) | 1979-12-24 |
| FI65068B FI65068B (fi) | 1983-11-30 |
| FI65068C true FI65068C (fi) | 1984-03-12 |
Family
ID=6042588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791996A FI65068C (fi) | 1978-06-23 | 1979-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 7-fenyl-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)imidazoler och deras syraadditionssalter |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4210659A (fi) |
| EP (1) | EP0006451B1 (fi) |
| JP (1) | JPS554392A (fi) |
| AT (1) | ATE853T1 (fi) |
| AU (1) | AU519287B2 (fi) |
| CA (1) | CA1115280A (fi) |
| DE (2) | DE2827617A1 (fi) |
| DK (1) | DK146389C (fi) |
| ES (4) | ES481799A1 (fi) |
| FI (1) | FI65068C (fi) |
| IE (1) | IE48355B1 (fi) |
| IL (1) | IL57627A (fi) |
| MX (1) | MX5687E (fi) |
| NO (1) | NO151465C (fi) |
| NZ (1) | NZ190801A (fi) |
| PT (1) | PT69804A (fi) |
| YU (1) | YU42307B (fi) |
| ZA (1) | ZA793108B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3042636A1 (de) * | 1980-11-12 | 1982-06-16 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue 7-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enhthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| DE3124701A1 (de) * | 1981-06-24 | 1983-01-13 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue l-substituierte imidazo (1,2-a)imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| EP1309595A2 (en) * | 2000-08-09 | 2003-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of (r)-3-(4-bromobenzyl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-iodo-3-methyl-1-h-imidazo(1,2-a) imidazol-2-one |
| SK9222003A3 (en) * | 2001-01-26 | 2004-05-04 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2393826A (en) * | 1944-02-28 | 1946-01-29 | Commercial Solvents Corp | 1,3,7-triazabicyclo [3.3.0] octanes |
| DE2109524A1 (en) * | 1971-03-01 | 1972-09-07 | CH. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2,3-dihydr-dioxo-imidazo (1,2-a) imidazoles or pyrimidines - with hypotensive and neuroleptic activity |
| DE2118261A1 (de) * | 1971-04-15 | 1972-11-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| US3865836A (en) * | 1972-12-08 | 1975-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic imidazoles |
-
1978
- 1978-06-23 DE DE19782827617 patent/DE2827617A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-05-23 DE DE7979101590T patent/DE2962503D1/de not_active Expired
- 1979-05-23 EP EP79101590A patent/EP0006451B1/de not_active Expired
- 1979-05-23 AT AT79101590T patent/ATE853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 YU YU1471/79A patent/YU42307B/xx unknown
- 1979-06-21 FI FI791996A patent/FI65068C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 AU AU48275/79A patent/AU519287B2/en not_active Ceased
- 1979-06-21 MX MX798104U patent/MX5687E/es unknown
- 1979-06-22 NO NO792099A patent/NO151465C/no unknown
- 1979-06-22 DK DK262879A patent/DK146389C/da active
- 1979-06-22 JP JP7898779A patent/JPS554392A/ja active Granted
- 1979-06-22 ZA ZA793108A patent/ZA793108B/xx unknown
- 1979-06-22 IL IL57627A patent/IL57627A/xx unknown
- 1979-06-22 CA CA330,436A patent/CA1115280A/en not_active Expired
- 1979-06-22 PT PT69804A patent/PT69804A/pt unknown
- 1979-06-22 ES ES481799A patent/ES481799A1/es not_active Expired
- 1979-06-22 NZ NZ190801A patent/NZ190801A/en unknown
- 1979-06-27 US US06/052,566 patent/US4210659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-08 IE IE1184/79A patent/IE48355B1/en unknown
- 1979-10-19 ES ES485182A patent/ES485182A1/es not_active Expired
- 1979-10-19 ES ES485181A patent/ES485181A1/es not_active Expired
- 1979-10-19 ES ES485180A patent/ES485180A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2827617A1 (de) | 1980-01-10 |
| NO151465C (no) | 1985-04-17 |
| NO151465B (no) | 1985-01-02 |
| IE791184L (en) | 1979-12-23 |
| YU147179A (en) | 1983-06-30 |
| ES485182A1 (es) | 1980-05-16 |
| IL57627A (en) | 1982-02-28 |
| DE2962503D1 (en) | 1982-05-27 |
| NO792099L (no) | 1979-12-28 |
| AU4827579A (en) | 1980-01-03 |
| MX5687E (es) | 1983-12-09 |
| ES481799A1 (es) | 1980-02-16 |
| ES485181A1 (es) | 1980-05-16 |
| IE48355B1 (en) | 1984-12-26 |
| US4210659A (en) | 1980-07-01 |
| EP0006451B1 (de) | 1982-04-14 |
| NZ190801A (en) | 1984-05-31 |
| PT69804A (de) | 1979-07-01 |
| IL57627A0 (en) | 1979-10-31 |
| CA1115280A (en) | 1981-12-29 |
| DK262879A (da) | 1979-12-24 |
| FI791996A (fi) | 1979-12-24 |
| DK146389C (da) | 1984-03-05 |
| AU519287B2 (en) | 1981-11-19 |
| YU42307B (en) | 1988-08-31 |
| EP0006451A1 (de) | 1980-01-09 |
| FI65068B (fi) | 1983-11-30 |
| JPH0127073B2 (fi) | 1989-05-26 |
| DK146389B (da) | 1983-09-26 |
| ZA793108B (en) | 1981-02-25 |
| JPS554392A (en) | 1980-01-12 |
| ES485180A1 (es) | 1980-05-16 |
| ATE853T1 (de) | 1982-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69420579T2 (de) | 9-HYDROXY-PYRIDO [1,2-a] PYRIMIDIN-4-ON-ETHER-DERIVATE | |
| EP0707571B1 (fr) | Derives de la 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazine comme 5ht1a ligands | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| EP0258755A1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH08269059A (ja) | 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法 | |
| HU202211B (en) | Process for producing new imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| DE2238504A1 (de) | Propanolaminderivate | |
| SK103093A3 (en) | New active compounds | |
| DE3878371T2 (de) | Psychotropische bizyklische imide. | |
| NO178968B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater | |
| FI65068C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 7-fenyl-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)imidazoler och deras syraadditionssalter | |
| DE69228307T2 (de) | Imidazo(1,2-c)chinazolinderivate als antihypertensive und antidysurie | |
| US5030639A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| JPS58180484A (ja) | １−置換Ｎ−／８α−エルゴリニル／−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルウレア及びその製造方法 | |
| CA1117944A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| JP2656184B2 (ja) | １−ピペラジニル−２−ブテンおよび２−ブチン、その製法およびその中間体 | |
| CA1202974A (fr) | Procede de preparation de nouvelles benzothiopyranopyridinones et de leurs sels | |
| FI68616B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-alkyl-2-(n-allyl-n-(2,6-diklorfenyl)-amino)-2-imidazoliner | |
| JPS6045878B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−二置換環状ジアミン及び精神病治療用薬剤 | |
| NO128570B (fi) | ||
| CS274445B2 (en) | Method of new trisubstituted amines production | |
| HU187600B (en) | Process for preparing 2-methyl-9,10-didehydro-ergolines | |
| DE2131330A1 (de) | Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| LU86226A1 (fr) | Nouvelles 8-acylaminoergolines,leur preparation,leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FI65428C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-fenylamino-imidazolin(2) derivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |