LU80924A1 - Neue substituierte 2-phenylimino-imidazolidine,deren saeureadditionssalze,diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
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Description
» D. 5ο.35ο
7Η7K #GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
.JLLjyf.......* du 15...février. .1979. Monsieur le Ministre _ gKjwBÎj de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivré : ______________________________________
Service de la Propriété Industrielle
^ LUXEMBOURG
? i&Ht - w ^ Demande de Brevet d’invention I. Requête ......la....s.Qciâtâ....dit.e..;.....Q.Æ,.....BOEHRI.NGER....SOHN.,......m ......M.lemagne....E.éMral.e,.....r.eprâs.enM&...par...^.................................
......Muyser..,......ag.ls.aaR.t....e.n.....q&allt.C.........................................................................................(2) dépose........ ce ..quinze.....février.....19oo.....SQlxan.te-&ix.r&.ê&£.......................................(3) à..........15.......... ... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ........V.Naua....sub.sttitui.er.te.....2.-]E!.heny.liminQr.i«aMas.olMi.R.e.r.....deren.............................(4) ...........Säureadditionssalz.e,......diese.....en.th.altend.e.....^..meim£ttel.....wM.............................
...........^erfahren.....zur._.Her.s.fcelluag.....derselheD.".*...............................................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : ......voir.....au.ver.so.....................................................................................................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de „XiÎQELHEIM.............................. le „16.....3.&ηνΐθΙΓ.....197..9..
3. la description en langue ...........allGIÏ13,Itdô............................... de l’invention en deux exemplaires ; 4............ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le........15.....février.....19.7.9.............................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)_____________________________brava v______________________________________déposée® en (7) ^ll^as^js~.fMér.ale..................................................
le.........1.7.....£.êvrier.....lS.3.S...........(Ιϊο..·.. ...P.....28. .0.6.....115.3).......................................................................................................(8) au nom de .. la dépOSaute............................................. (9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
» _______35.,.....Md*..„.RoYal..........................................................................................................................................................................................................(io) » sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à.............,3r.?........................... mois.
II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 15 février 1979 \ Pr. le Ministre à............15. heures f £ tje'ü’Économie Nation&le^et des Classes Moyennes, ! $ % \ <p. d?'“'' coh A CSQ07 Vr ,v^/ / \ 1.- Helmut STÄHLE, Rotweinstrasse 23, à 65o7 INGELHEIM, Allemagne Fédérale 2. “ Herbert KÖPPE, Heuweg 72, à 65o7 INGELHEIM, Allemagne Fédérale 3. - Werner KUMMER, Georg-Scheuing-Strasse 15, à 65o7 INGELHEIM,
Allemagne Fédérale 4. - Wolfgang HOEFKE, Schillerstrasse 13, à 65ol BUDENHEIM, Allemagne Fédérale 5. - Wolfram GAIDA, Bahnhofstrasse 74, à 65o7 INGELHEIM, Allemagne Fédérale 6. - Ludwig PICHLER, Gusshausstrasse 24/11., à lo4o V7IEN, Autriche * /D. 5o.35o
BEANSPRUCHUNG DER PRIORITÄT
I ^ der Patent/jGyb/fy/ - Anmeldung
1 IN: DER BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Vom: 17. FEBRUAR 1978 ! ' νλ-U'JJ^ !
PATENTANMELDUNG
in
Luxemburg
Anmelder: C.H. BOEHRINGER SOHN
Betr.: "Nene substituierte 2-Phenylimino-imidazolidine deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben".
Der Text enthält:
Eine Beschreibung: Seite 4 bis 17 gefolgt von:
Patentansprüchen : Seite 2 bis 3 | ; > .! ΐ >\ , 1 > .1 i | * •i , - 4 - 4 k j 2-Phenylimino-imidazolidine beanspruchen wegen ihrer hervorragen den pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften seit langem ein starkes Interesse. Verbindungen dieses Typs sind daher in der Literatur vielfach beschrieben worden und z. B. in den belgischen Patentschriften Nr. 623 305, 653 933, 687 656, | 687 657 und 705 944 offenbart. In diesen Schrifttumstellen sind auch die wesentlichen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-imino-imidazolidinen angegeben.
|
Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 2-Phenylimino- eimidazolidine-der allgemeinen Formel r-n=/~1 .
\_J
H
worin R einen 2-Brom-4,5-dihydroxyphenyl-, 3-Chlor-4~hydroxy-phenyl-, 4-Brom-2,5-dihydroxyphenyl-, 3,5-Dihydroxyphenyl-, 5-Chlor-2,4-dihydroxyphenyl-, 3-Hydroxy-4-methylphenyl-, 2,6-Di-brom-4-hydroxymethylphenyl-, 3,5-DIbrom-4-aminophenyl, 3-Methyl-mercapt ophenyl-, 3,4,5-Trihydroxyphenyl- oder 3-Brom-4-fluor-Ä phenylrest bedeutet sowie deren Säureadditionssalze mit wert- vollen therapeutischen Eigenschaften,
Die Herstellung der neuen Verbindungen kann nach einem der folgenden Verfahren erfolgen: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel ^S-R1
r_N-C II
NvNH2 worin R die oben genannte Bedeutung besitzt und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen *
V
- 5 - 4 bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen, mit Äthylendiamin oder dessen Säureadditionssalzen.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C.
Als Lösungsmittel können polare protische, polare aprotische oder unpolare verwendet werden. Die Umsetzung kann aber auch ohne Anwendung von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten und schwankt zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden.
® b) Die Herstellung von 2-Fhenylimino-imidazolidinen der allge meinen Formel I, die im Phenylkem durch Hydroxygruppen substituiert sind, erfolgt durch Ätherspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel
H
N_
r2-n=// III
---
H
worin R2 einen 2-Brom-4,5-dimethoxyphenyl-, 3-Chlor-4-methoxy-phenyl-, 4-Brom-2,5-dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, O 5-Chlor-2,4-dimethoxyphenyl-, 3-Methoxy-4-methylphenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet mittels starker Säuren.
4 Die Ätherspaltungen werden am besten in konzentrierter Bromwasserstoff säure bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Sie können auch durch Einwirkung von Lewis-Säuren unter anderen Bedingungen, wie sie aus der Literatur bekannt sind, erfolgen.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II werden die entsprechenden Aniline mit Thiocyanat in die Thiohamstoffe überführt. Die Thiohamstoffe können dann durch Alkylierungsmittel in Isothiuromiumsalze überführt werden. Aus diesen Säureadditionsverbindungen lassen sich mit Basen die entsprechenden Isothiohamstoffe gewinnen.
ï %' ! ï t I # i * - 6 -
Verbindungen der Formel XII sind durch Umsetzung von Isothioham-stoffen der allgemeinen Formel ^S-R1
R2-N=C IV
XnH2 1 2 worin R und R die oben genannten Bedeutungen besitzen, oder deren Säureadditionssalzen, mit Äthylendiamin oder dessen φ Säureadditionssalzen herzustellen.
j Die erfindungsgemäßen 2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen ; Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträg lichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure-, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und der-** gleichen.
Die neuen 2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel I
und deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie wirken stark bradykard und sind daher zur Therapie von Coronarerkrankungen geeignet. Die Beeinflussung der Herzfrequenz wurde an Kaninchen sowie Spinalkatzen untersucht. Die Verbindungen der Formel I können enterai oder parenteral angewandt werden. Die Dosierung liegt bei etwa 0,1 bis hg mgt vorzugsweise 0,5 bis 30 mg.
' l* V
-rbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze % - 7 - 4 » » können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
® Beispiel 1 2- ( 2-Brom-4,5-dihydroxy-phenylimino ) -imidazolidin-hydrobromid H3C0S__ NH-CH2 HBr HCX-- /NH-CH2 | — > HO—I XS* V-/ NvNH-CH2 /\ XNH-CH2
Br Br 3,60 g 2-(2-Brom-4,5-dimethoxy-phenylimino)-imidazolidin-base (0,012 Mol) werden zusammen mit 100 ml 48% iger HBr im Ölbad unter Rühren 8 Stunden am Rückfluß gekocht.
©
Hierauf wird die HBr im Vakuum abgezogen und der Rückstand in CH^OH gelöst. Nach Reinigung mittels Aktivkohle und Filtration wird mit Äther gefällt. Hierbei scheiden sich veiße Kristalle aus. Isolation und Trocknung ergeben 2,95 g Ausbeute entsprechend 90,35 % der Theorie, Fp. 203 - 205°C, R^-Wert 0,4 im Fließmittel 75 sec. Butanol, 15 Ameisensäure, 10 Yiasser.
Träger: Kieselgel, Sichtbarmachung: Jodplatinar.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung erfolgt iurch Brcnierune von 2-(3,4-Dimethoxyphenylimino)-imidazolidin .
% r\ ' - 8 -
Beispiel 2 2- ( 3-Chlor-4-hydroxy-phenylimino )-imidazolidin-hydrobromid Φ- Cl /m“f2 HBr ,m-f2 V>-N=c I -> KO-/' V>—N=C I x HBr \=s/ XNH-CH2 ^ \=/ NNH-CH2 8 g 2-(3-Chlor-4-methoxy-phenylimino)-imidazolidin-hydrobromid , (0,026 Mol) werden zusammen mit 125 ml 48 #iger HBr im Ölbad ^ unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Hierauf wird die HBr im Vakuum abgedampft und der Rückstand in . Methanol gelöst. Nach Reinigung mit Aktivkohle und Filtration wird mit Äther gefällt. Hierbei scheidet ein amorphes Produkt aus. Nach Isolation und Trocknung ergeben sich 5,60 g Ausbeute entsprechend 73,6 % der Theorie, Fp.: 224 - 225°C, R^-Wert 0,4 im Fließmittel 75 sec. Butanol, 15 Ameisensäure, 10 Wasser Träger: Kieselgel, Sichtbarmachung: UV-Licht oder Kaliumjjod-platinat.
Die Ausgangsverbindung wird durch Umsetzung von 3-Chlor-4-^ methoxyanilin zum Isothiuroniumsalz und dessen Umsetzung mit Äthylendiamin gewonnen.
Beispiel 5 2_ ( 4-Brom-2,5-dihydroxv-phenylimino ) -imidazolidin-hydrobromid Br-/*' -N=C ->Br~<V^ N\,-N=d x HBr *)=/ Δ ^
OCH^ x HBr 0H
5 g 2-(4-Brom-2,5-dimethoxy-phenylimino)-imidazolidin-hydrobromid (0,0157 Mol) werden zusammen mit 100 ml 48 % iger HBr im Ölbad
V
- 9 - I» » 6 Stunden am Rückfluß gekocht, Hierauf wird die klare, homogene Reaktionsmischung über Nacht im Eissschrank kaltgestellt, aus geschiedene Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen.Nach der Trocknung lag eine Ausbeute von 0,95 g entsprechend 17,15 % der Theorie vor. Fp. 219 - 220°C, R -Wert 0,5 im Fließmittel £ 75 sec. Butanol, 15 Ameisensäure, 10 Wasser.
Träger: Kieselgel, Sichtbarmachung, Kaliumjodplatinat.
Die Aus gangs Verbindung wird durch Bromierung von 2-(2,5-Dimethoxy-phenylimino)-imidazolidin hergestellt.
Q
Beispiel 4 2- ( 3,5-Dihydroxy-phenylimino ) -imidazolidin-hydrobromid H,C0 3 \__ .NH_ HBr - χΝΗ_„.
/ x HBr -> /f")\-N=C x Ä* ^nh_ /\^ ^nh_
H,C0 HO
D
6,05 g 2-(3,5-Dimethoxy-phenylimino)-imidazolidin-hydrobromid λ (0,02 Mol) wurden zusammen mit 100 ml 48 % iger HBr unter Rühren 2 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die HBr im Vakuum abgezogen. Zur Isolation der Festsubstanz wird mit Äther angerührt, abgesaugt und nach nochmaligem Waschen mit Äther getrocknet. Die Ausbeute ergab 4,9 gentsprechend 89,37 % der Theorie. Fp. : 127 - 128°C. R -Wert: 0,5 im Fließmittel Γ- 75 sec. Butanol, 15 Ameisensäure, 10 Wasser.
Träger: Kieselgel G mit Leuchtpigment ZS. Sichtbarmachung: UV-Licht und Kaliumjodplatinat.
Die Ausgangsverbindung wird durch Umsetzung von 3,5-Dimethoxy-• anilin mit Ammoniumthiocyanat, Methyliei*ung zum S-Kethyl-iso- thiuroniumsalz und dessen Kondensation mit Äthylendiamin hergestellt.
! * - 10 - I Beispiel 5 2- ( 5-Chlor-2,4-dihydroxy-phenylimino ) -imidazolidin-hydrobromid ^°“V»S HBr /T^H ^ H,CO-y/ V>-N=C ! -» HD—// V>-NC Ix HBr 3 y=/ Λ«®—1 Λ >=/ N®—1 01 x îîBr 01 10 g 2-(5-Chlor-2,4-dimethoxy-phenylimino)-imidazolidin (0,03 Mol) φ werden in 150 ml 48 % iger HBr 6 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die I homogene, klare Reaktionsmischung wird über Nacht im Eisschrank ! belassen, die Kristallineausscheidung abgesaugt und mit Äther ge- | waschen,Nach Trocknung erhält man eine Ausbeute von 5»6 g ent- j sprechend 60,5 % der Theorie.
Rp-Wert 0,5 im Fließmittel 75 sec. Butanol 15 Ameisensäure, 10 Wasser.
( Träger: Kieselgel; Sichtbarmachung Kaliumjodplatinat.
| ! Die Aus gangs Verbindung ist durch Umsetzung N-(5-Chlor-2,4-di- methoxyphenyl)-S-methyl-isothiuroniumjodid mit Äthylendiamin ! zugänglich.
0
Beispiel 6 2- ( 3-Hydroxy-4-methyl-phenylimino ) -imidazolidin-hydrobromid
H,C0 HO
/¾ -1 HBr Z®1- HJU/ \y-N=C -> H,C_/f^\-N=(l x HBr
3 \=/ NraJ A NbJ
6,61 g 2-(3-Methoxy-4-methyl-phenylimino)-imidazolidin-base (0,032 Mol) wurden zusammen mit 100 ml 48 $ ige HBr unter Rühren 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die HBr im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Methanol gelöst. Nach Filtration wird mit Äther gefällt. Das Kristallisat wird abgesaugt,mit Äther
V
- 11 - gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute ergibt 4,85 g entsprechend 55,65 % der Theorie. Fp.: 164 - 165°C, R^-Wert: 0,4 im Fließmittel 75 sec. Butanol, 15 Ameisensäure, 10 Wasser.
Träger: Kieselgel G mit Leuchtpigment ZS. Sichtbarmachung: UV-Licht lind Kaliumjodplatinat.
Beispiel 7 2- ( 2,6-Dibrom-4-hydroxymethyl~phenylimino ) -imidazolidin-hydro-chlorid ©
,_^Br -SCEL ΗλΝ-CH« A
3 + 2 | -±=±4 \=/ XNH H2N”CH2
Br x HJ
Br hc«h2 ΑΛ-ν-/Μ^Ι \—-/ \jH-^
Q Br x ICI
35,5g 2- ( 2,6-Dibrom-4-hydroxymethylphenyl)-S-methyl-iso-thiuroniumjodid (0,0735 Mol) werden mit 7,5 ml Äthylendiamin in 75 ml Butanol 8 Stunden am Rückfluß gekocht und das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft . Der Rückstand wird in 2N HCL gelöst, die wässrige Lösung mit Äther extrahiert (Ätherextrakte verworfen). Die Wasserphase wird dann mit 2 N NaOH aufsteigend alkalisiert und fraktioniert mit Essigester extrahiert. Die einheitlichen Fraktionen werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methanol gelöst, mit Salzsäure kongosauer gestellt und die klare Lösung mit Äther versetzt. Die amorphe Ausscheidung wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
i ' li w r i ' - 12 - i: d i >· I Nach der Trocknung ergaben sich 1,60 g, entsprechend 5,60 % der p Theorie, Fp.: 267 - 268°C. R^-Wert 0,6 im Fließmittel Benzol 50, !’ Dioxan 40, Äthanol 5» konz. wässriger NH^OH 5
II
jl - J| Träger Kieselgel Sichtbarmachung; Kaliumjodplatinat.
ij
II
j; Das als Ausgangsmaterial benötigte 2,6-Dibrom-4-hydroxy~methyl- I anilin wurde durch Bromierung von 4-Amino-benzoesäuremethylester ! und Reduktion des Zwischenproduktes mit Lithiumaluminiumhydrid I . gewonnen.
! &
; W
I Beispiel 8 2- (4-Amino-3,5-dibromphenylimino ) -imidazolidin-hydrochlorid Br SCH, H~N-CH, λ 3 ♦ 2 2 A, ! \==7 ^ΝΗ Η2Ν-CH2
I Br X HJ
i t i i
Br Ν—Λ. /»H-CH2 * x HCl y=/ ^NH-ch2
Br 30,35 2-(4-Amino-3 » 5-dibromphenyl ) -S-methyl-isothiuronium-hydro-Qodid (0,065 Mol) werden mit 6,5 ml Äthylendiamin in 65 ml Methanol 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird das Methanol im Vakuum abgedampft und der viskose Rückstand in Methanol gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 50 % iger KOH unter Zusatz von Eis alkalisiert. Hierbei scheidet sich die Imidazolidin-
-•"V
* 4 - 13 -
Base aus, die nach Ausrührung mit Äther kristallisiert.
Fp.: Imidazolin-Base 203 - 205°C. Zur Salzherstellung wird die Base in wenig CH^OH gelöst mit Äther x HCl bis zur kongosauren Reaktion versetzt, um anschließend mit Äther gefällt zu werden.
Nach Isolation und Trocknung ergab sich eine Ausbeute von 3,20 g, entsprechend 13,3 % der Theorie, Fp.: 234- - 236°C, Rp-Wert 0,4 im Fließmittel Benzol 50, Dioxan 40, Äthanol 5, konz. NH^OH 5, Träger: Kieselgel Sichtbarmachung: UV-Licht,Kaliumjodplatinat.
Beispiel 9 ------------- ^ ' .....
2-( 3-Methylmercaptophenyl-imino )-imidazolidin-hydrobromid © S\3 SCH, H2N—ÇH2 λ + | ±A_>
-/ 'NH x H J H2N CH2 NaOH
✓NH"·— 0 42,50 g 2-(3-Methylmercaptophenyl)-S-methyl-isothiuroniumôodid (0,125 Mol) werden in 125 ml CH^OH zusammen mit 12,5 ml Äthylendiamin 6 Stunden am Rückfluß gekocht, anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig CH^OH gelöst und mit 50 % iger KOH unter Zusatz von Eis gefällt. Die freie Base wird wieder in 2 N HCl gelöst und mit Äther extrahiert. Die sauren Extrakte werden verworfen, anschließend wird aufsteigend alkalisiert und fraktioniert mit Äther extrahiert.Die einheitlichen Ätherextrakte werden vereinigt, mit MgSO^ getrocknet und über Aktivkohle gereinigt. Die organische Phase wird mit 65 % iger HBr kongosauer i - 14 - # ί .
gestellt. Hierbei scheidet sich ein weißes, amorphes Pulver aus.
Ils dation und Trocknung ergaben eine Ausbeute von 6 g, entsprechend 16,7 % der Theorie. Fp.: 147 - 148°C, R^-Wert 0,3» Fließmittel Benzol 50, Dioxan 40, Äthanol 5, konz. NH^OH 5, Sichtbarmachung: UV-Licht Kaliungodplatinat.
Beispiel 10 ί φ 2-(3,4,5-Trihydroxy-phenylimino)-imidazolidin-hydrobromid ί ; h^co \_. ^NH-CH2
E3Cö^7 I HBr V
\=/ ΈΗ-CH2 / h3co
HV^ /m T
EO^y \\-N=C X HBr y=y ^nH"— ho' © 8 g 2-(3,4,5-Trimethoxy-phenylimino)-imidazolidin-base (0,032 Mol) werden zusammen mit 150 ml 48 % iger HBr im Ölbad 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsmischung im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt. Nachdem über Nacht im Eisschrank gekühlt wird, tritt eine amorphe Ausscheidung ein. Isolation und Trocknung ergaben eine Ausbeute von 7,3 g, entsprechend 78,6 % der Theorie, Fp.: 204 - 206°C; Rp-Wert 0,3 im Fließmittel 75 sec. Butanol, 15 Ameisensäure, 10 Wasser J Sichtbarmachung: Kaliumjodplatinat; Träger: Kieselgel G.
* - 15 -
Die Ausgangsverbindung erhält man durch Umsetzung von N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl ) -S-methyl-isothioharastoff mit Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat·
Beispiel 11 2- ( 3-Brom-4-f luor-phenylimino ) -imidazolidin-hydrochlorid
yWL- NaOH
* F—/Λ VlW + Br« ->
ft Ay/ \«H_J
Br \_. y,m— HCi F_V 0\\_N=C -»
Br >-V /NH-, F-/ A VN=C x HCl
\Α/ \nhJ
r 10,75 g 2- (4-Fluor-phenylimino )-imidazolidin-base (0,06 Mol) werden in 210 ml Chloroform gelöst und unter guter Rührung bei 10°C tropfenweise mit Brom versetzt. Es fällt dabei eine Festsubstanz aus. Nachdem 30 Minuten bei 10°C nachgerührt wurde, wird abgesaugt, gut mit Äther gewaschen und getrocknet. Da das vorliegende Imidazolidinhydrobromid, Fp.- 137 - 139°C, noch verunreinigt ist, wird es in H^O gelöst und die Lösung bei auf steigenden pH-Werten (stufenweises Alkelisieren mit 2 N Natronlauge) fraktioniert mit Äther extrahiert. Die DC-einheit-lichen Ätherextrakte werden vereinigt, über MgSO^ getrocknet, filtriert und mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Hierbei fällt das weiße Hydrochlorid aus. Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und ge troc «met.
Ausbeute: 4,12 g, entsprechend 23,3 % der üneorie* \ i ! * * - 16 -
Fp.ï 182,5°C, Rp-Wertî 0,7 im Fließmittel Benzol 50,Dioxan 40, konz. Ammoniak 5, Äthanol 5,
Träger: Kieselgel G mit Leuchtpigment ZS. Sichtbarmachung: ' UV-Licht und Kaliumplatinat.
t
Formulierungsbeispiele *·
Beispiel A: Tabletten Φ | Wirkstoff gemäß Erfindung 5 mg | Milchzucker 65 mg
Maisstärke 130 mg sek. Calciumphosphat 40 mg lösliche Stärke 3 mg
Magnesiumstearat 3 mg kolloidale Kieselsäure 4 mg insgesamt 250 mg Φ
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Drageékemen von 250 mg Gewicht verpreßt, die dann in üblicher Weise mit Hilfe von Zucker, Talkum und Gummi arabicum dragiert werden.
Beispiel B: Ampullen
Wirkstoff gemäß Erfindung 1,0 mg
Natriumchlorid 18,0 mg *- - 17 - dest. Wasser ad 2,0 ml
Herstellung;
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
Beispiel C; Tropfen
Wirkstoff gemäß Erfindung 0,02 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g entmineralisiertes Wasser ad 100 «nl / / /f o »
Claims (4)
1, Substituierte 2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel H N_ R-N»/ I ^N_ H « * worin R einen 2-Brom-4,5-dihydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxy- ® phenyl-, 4-Brom-2,5-dihydroxyphenyl-, 3,5-Dihydroxyphenyl-,
5-Chlor-2,4-dihydroxyphenyl-, 3-Hydroxy-4-methylphenyl-, 2,6-Di-hron-4-hydroxymethylphenyl-, 3,5-Dibrom-4-aminophenyl, 3-Methyl-mercaptopheny 1-, 3,4,5-Trihydroxyphenyl- oder 3-Brom-4-fluor-pher.ylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Phenylimino-imi-dazolidinen der allgemeinen Formel I und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel _ JS-R1 © R-N=C II '^m2 worin R die oben genannte Bedeutung besitzt und R^ ein liasser-stoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Säureadditionssalze , mit Äthylendiamin oder dessen Säureadditionssalzen umsetzt; oder daß man b) zwecks Herstellung von 2-Phenylimino-imidazolidinen der allgemeinen Formel I; die im Phenylkem durch Hydroxygruppen substituiert sind, Verbindungen der allgemeinen Formel H 2 - R -N*<^ III H - 3 - 9 ' φ k Λ worin η einen 2-Brom-4,5-*dimethoxyphenyl-,
3-Chlor-4-methoxy-phenyl-, 4-Brom-2,5-dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-,
5-Chlor-2,4-dimethoxyphenyl-, 3-Methoxy-4-methylphenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet, mit starken Säuren der Ätherspaltung unterwirft; und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt. , 3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0 als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung von Coronarerkrankungen. \kX \Λ VH ; 4 * 1 i
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