FI61883B - Foerfarande foer framstaellning av fysiologiskt aktiv 2-(2-fluor-6-trifluormetyl-fenylimino)-imidazolidin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av fysiologiskt aktiv 2-(2-fluor-6-trifluormetyl-fenylimino)-imidazolidin Download PDFInfo
- Publication number
- FI61883B FI61883B FI752728A FI752728A FI61883B FI 61883 B FI61883 B FI 61883B FI 752728 A FI752728 A FI 752728A FI 752728 A FI752728 A FI 752728A FI 61883 B FI61883 B FI 61883B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- imidazolidine
- phenylimino
- fluoro
- aktiv
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
I- ^ Γβ, .... KU ULUTUSJULKAISU s * ο Ο 7 4βΓφ B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6l883 c Patentti oySnne-lty 11 10 1932
Pateirt. E?ddelat v (51) Kv.lkr /int.ci. c 07 D 233/50 SUOMI-FINLAND <«> Patenttihakemus — Paten tansöknlng 752728 (22) Hakemlspllvl — Ansöknlngsdag 30.09.75 (23) Alkupilvl — Glltighetsdsg 30.09.75 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg 02.0¾.76
Patentti-ja rekisterihallitut .... , * (44) NthUvIksIpanon ja kuuLJulkalsun pvm. —
Patent· och registerstyrelsen Ansttkan utlagd och utl.skrlften publlcerad 30.06.62 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prloritet 01.10. Jk
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2UU6758.1 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Helmut Stähle, Ingelheim, Herbert Köppe, Ingelheim, Werner Kumrner,
Ingelheim, Wolfgang Hoefke, Budenheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7¾) Leitzinger Oy (5¾) Menetelmä fysiologisesti aktiivisen 2-(2-fluori-6-trifluorimetyyli-fenyyli-imino )-imidatsolidiinin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av fysiologiskt aktiv 2-(2-fluor-6-trifTuormetyl-fenyl-imino)-imidazolidin 2-Fenyyli-imino-imidatsolidiinit ovat jo kauan olleet runsaan mielenkiinnon kohteena erinomaisten farmakologisten ja terapeuttisten ominaisuuksiensa ansiosta. Tämän tyyppisiä yhdisteitä on sen vuoksi kuvattu monta kertaa kirjallisuudessa ja julkistettu esimerkiksi belgialaisissa patenttijulkaisuissa 623 305, 653 933, 687 656, 687 657 ja 705 944. Näissä kirjoituksissa on myös annettu oleelliset 2-fenyyli-imino-imidatsolidiinin valmistusmenetelmät.
Uudempien tutkimusten perusteella on todettu, että 2-fenyyli-imino-imidatsolidiinien rakenneominaisuuksista, jotka ovat tarpeen sentraalista, c<-adrenergista stimulointia varten, konformaatiolla on ratkaiseva merkitys. Rakenne-teho-tarkastelujen perusteella on havaittu, että vain sellaisilla johdannaisilla on hyvä verenpainetta alentava vaikutus, joiden fenyyli- ja imidatsolidiinirenkaat ovat aplanaarisessa konformaatiossa toisiinsa nähden.
Tässä tapauksessa fenyylirengas ei pääse kiertymään vapaasti yksin kertaisen C-N-sidoksen ympäri, ja molemmat renkaat ovat kohtisuo rassa tai melkein kohtisuorassa toisiinsa nähden.
Aplanaarisuus voidaan saada aikaan 2-fenyyli-iminoimidatsolidiineis- sa siten, että aromaattisen molekyyliosan orto-asemat substituoi- daan: 2 61 e 8 3
R
φ-ά R' Näissä asemissa sijaitsevat tilaa vievät atomit tai atomiryhmät estävät fenyylirenkaan kiertymästä vapaasti yksinkertaisen C-N-sidoksen ympäri ja siten sen, että molemmat renkaat voisivat asettua toisiinsa nähden koplanaarisesti.
Klonidiini, eli 12-(2,6-dikloorifenyyli-imino)-imidatsolidiiniJ, on yksi tähän ryhmään kuuluva yhdiste, jolla on erittäin voimakas verenpainetta alentava vaikutus, mutta sen käyttö aiheuttaa joitakin ei toivottuja sivuvaikutuksia. Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada uusi yhdiste, jolla on voimakas hypotensiivinen vaikutus ja edullinen vaikutusprofiili.
Keksinnön mukaan valmistetaan terapeuttisesti aktiivinen 2—(2— fluori-6-trifluorimetyylifenyyli-imino)-imidatsolidiini ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Keksinnölle on tunnusomaista se, että 2-fluori-6-trifluorimetyyli-fenyyli-iso-syanidi-dikloridi saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa, ja mahdollisesti näin saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.
Reaktio tapahtuu lämpötiloissa välillä 0 ja 200°C. Liuottimena voidaan käyttää polaarisia proottisia, polaarisia aproottisia tai po-laarittomia yhdisteitä. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös käyttämättä liuottimia korotetussa lämpötilassa. On suositeltavaa käyttää reaktiossa happoa sitovaa ainetta. Reaktioaika riippuu käytettyjen komponenttien reaktiivisuudesta ja vaihtelee muutamasta minuutista useaan tuntiin.
3 61883 Lähtöaineena käytetyn uuden 2-fluori-6-trifluorimetyyliani- liinin valmistaminen tapahtuu yleensä seuraavassa kaaviollisesti esitettyä reaktiotietä: {/ butyyli-litium. \V T< * C°2 v
\=/ -* -60 - -70°C
CF o ' 3 CF3
F
r(\S n H, ΓΚ Tässä synteesissä muodostuu bentsoehappojen lisäksi myös niiden isomeerejä, jotka parhaiten erotetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli).
Isosyanidi-dikloridi voidaan valmistaa aniliinista seuraavasti:
.F F
ii_LH£ooH-.
\ / i 2. + S02C12/S0C12 \_/ "OI
CF3 cf3 61883 4
Keksinnön mukaisesti valmsitettu 2-(2-fluori-6-trifluorimetyyli-fenyyli-iminoimidatsolidiini voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivety-happo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikka-happo, propionihappo, voihappo, kapronihappo, valeriaanahappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p-aminobentsoehappo, ftaalihappo, kanelihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo, etaanifosfori-happo ja 8-klooriteofvlliini.
Tällä uudella yhdisteellä sekä sen happoadditiosuoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia, erityisesti verenpainetta alentava ominaisuus ja sitä voidaan sen vuoksi käyttää hoidettaessa hypertonian eri ilmenemismuotoja. Yhdistettä voidaan antaa enteraalisesti tai myös parenteraalisesti. Annos on 0,1 - 80 mg, parhaiten 0,5 - 30 mg.
Uutta yhdistettä tai sen happoadditiosuoloja voidaan käyttää myös muunlaatuisten tehoaineiden kanssa. Sopivia galeenisia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, liuokset tai jauheet; tällöin voidaan käyttää niiden valmistuksessa normaalisti käytettyjä qaleenisia apu-, kanto-, tehostus- tai voiteluaineita tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus.
Keksinnön mukaan valmistetun uuden yhdisteen ja klonidiinin verenpainetta alentavat vaikutukset kaneihin uretaani-nembutalnarkoosin alaisina tutkittiin. Verenpaine mitattiin suoraan pään valtimosta.
ED2Q on se annos, joka aikaansaa verenpaineessa 20 mmHg alennuksen.
Yhdiste ed20 (verenPaine) LD^q, i*v* _mg/kg_mg/kg 2-(2-fluori-6-trifluorimetyyli- fenyyli-imino)-imidatsolidiini 0,023 44
Klonidiini 0,010 18 5 61 883
Molempien yhdisteiden vaikutus rottien vatsan eritykseen tutkittiin Shay-laitteella. ED50 on se annos, joka aikaansaa mahanesteen tilavuuden ja happamuuden 50 %:sen alenemisen.
Yhdiste ed50» rotta _mg/kg_ 2-(2-fluori-6-trifluorimetyyli-fenyyli-imino)-imidatsolidiini 0,163
Klonidiini 0,039
Molemmilla yhdisteillä on narkoosia vahvistava vaikutus. Heksabarbi-taalinatriumilla aikaansaatu nukkumisaika pitenee vertailuryhmään verrattuna. D^gO on se arvo, joka kaksinkertaistaa nukkumisajän.
Yhdiste D100' hiiri _mg/kg_ 2- (2-fluori-6-trifluorimetyyli-fenyyli-imino)-imidatsolidiini 0,082
Klonidiini 0,0093
Seuraavat arvot on saatu "kalteva taso"-kokeissa ja tarkoittavat liikunnan ja tutkimushalun vaimennusta hiirillä.
liikunnan tutkimushalun vaimennus vaimennus
Yhdiste hiiri, ED50 hiiri, ED50 _mg/kg_mg/kg_ 2-(2-fluori-6-trifluorimetyyli- fenyyli-imino)-imidatsolidiini 18 3,5
Klonidiini 0,36 0,25
Seuraava esimerkki selventää lähemmin keksintöä.
6 61883
Esimerkki 2-(2-fluori-6-trifluorimetyylifenyyli-imino)-imidatsolidiini-hydrokloridi_
P
I jj
(o>- -Q
cf3 9 g N-(2-fluori-6-trifluorimetyylifenyyli)-isosyanidi-dikloridia tvalmistetaan 3-fluori-bentsotrifluoridista edellä kuvatun reaktion mukaisesti seuraavien vaiheiden kautta: 2-fluori-6-trifluorimetyyli-bentsoehappo (sp. 81 - 84°C), 2-fluori-6-trifluorimetyyli-aniliini (öljymäinen) ja 2-fluori-6-trifluorimetyyliformanilidi (sp. 116 - 11R°C)J ja 21,6 ml etyleenidiamiinia (10-kertainen ylimäärä) saatetaan reagoimaan keskenään 10°C:ssa samalla sekoittaen 100 cm3:ssa absoluuttista eetteriä. 30 minuutin pituisen reaktioajan jälkeen reak-tioseos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja jäljelle jäänyt öljy liuotetaan laimeaan suolahappoon. Uutetaan kaksi kertaa eetterillä ja erotetaan vesifaasi ja käsitellään aktiivihiilellä. Tämän jälkeen fraktiouutetaan eeterillä nousevilla pH-arvoilla (alkalointi nat-riumhydroksidilla). Ohutlevykromatograafisesti puhtaat eetterija-keet yhdistetään, kuivataan ja imidatsolidiini-hydrokloridin saos-tamiseksi lisätään eetteripitoista suolahappoa, kunnes liuos reagoi happamesti kongopunaiseen. Puhtaan 2-(2-fluori-6-trifluorimetyyli-fenyyli-imino)-imidatsolidiini-hydrokloridin saanto on 4,35 g eli 44,9 % teoreettisesta. Sulamispiste on 262 - 264°C. Valkoinen kiteinen aine liukenee veteen ja alempiin alkoholeihin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2446758 | 1974-10-01 | ||
| DE2446758A DE2446758C3 (de) | 1974-10-01 | 1974-10-01 | 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752728A FI752728A (fi) | 1976-04-02 |
| FI61883B true FI61883B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61883C FI61883C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=5927202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752728A FI61883C (fi) | 1974-10-01 | 1975-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av fysiologiskt aktiv 2-(2-fluor-6-trifluormetyl-fenylimino)-imidazolidin |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6018653B2 (fi) |
| AT (1) | AT344159B (fi) |
| BE (1) | BE834051A (fi) |
| BG (2) | BG25220A3 (fi) |
| CA (1) | CA1056836A (fi) |
| CH (5) | CH620682A5 (fi) |
| CS (1) | CS193524B2 (fi) |
| DD (1) | DD123602A5 (fi) |
| DE (1) | DE2446758C3 (fi) |
| DK (1) | DK441875A (fi) |
| ES (4) | ES441385A1 (fi) |
| FI (1) | FI61883C (fi) |
| FR (1) | FR2286649A1 (fi) |
| GB (1) | GB1515019A (fi) |
| HU (1) | HU178469B (fi) |
| IE (1) | IE42130B1 (fi) |
| IL (1) | IL48214A (fi) |
| LU (1) | LU73472A1 (fi) |
| NL (1) | NL7511490A (fi) |
| NO (1) | NO143459C (fi) |
| NZ (1) | NZ178810A (fi) |
| PH (1) | PH13653A (fi) |
| PL (2) | PL98984B1 (fi) |
| SE (1) | SE418497B (fi) |
| SU (1) | SU575026A3 (fi) |
| YU (1) | YU230281A (fi) |
| ZA (1) | ZA756185B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2630060C2 (de) * | 1976-07-03 | 1984-04-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-(2-Brom-6-fluor-phenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2806775A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2806811A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| ZA801680B (en) * | 1979-04-03 | 1981-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same |
| HU192986B (en) | 1984-05-23 | 1987-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of imidasodiline derivatives |
| EP1981498A2 (en) * | 2006-01-27 | 2008-10-22 | F. Hoffmann-la Roche AG | Use of 2-imidazoles for the treatment of cns disorders |
| CA2675221C (en) | 2007-02-02 | 2016-02-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
| WO2008098857A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
| US8242153B2 (en) | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
| US8354441B2 (en) | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| EP3757102A1 (en) | 2016-03-17 | 2020-12-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3236857A (en) * | 1961-10-09 | 1966-02-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(phenyl-amino)-1, 3-diazacyclopentene-(2) substitution products |
| DE1670807A1 (de) * | 1967-02-17 | 1971-03-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Guanidinen |
| DE1670918A1 (de) * | 1967-09-07 | 1971-04-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-amino-substituierten stickstoffhaltigen Heterocyclen |
| BE787683A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
-
1974
- 1974-10-01 DE DE2446758A patent/DE2446758C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-09-22 AT AT722875A patent/AT344159B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-23 SU SU7502174605A patent/SU575026A3/ru active
- 1975-09-26 PH PH17613A patent/PH13653A/en unknown
- 1975-09-29 BG BG7500031110A patent/BG25220A3/xx unknown
- 1975-09-29 CS CS756573A patent/CS193524B2/cs unknown
- 1975-09-29 LU LU73472A patent/LU73472A1/xx unknown
- 1975-09-29 BG BG7500032014A patent/BG25221A3/xx unknown
- 1975-09-29 DD DD188613A patent/DD123602A5/xx unknown
- 1975-09-30 CH CH1267875A patent/CH620682A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-30 GB GB40012/75A patent/GB1515019A/en not_active Expired
- 1975-09-30 NL NL7511490A patent/NL7511490A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-30 DK DK441875A patent/DK441875A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-09-30 JP JP50118196A patent/JPS6018653B2/ja not_active Expired
- 1975-09-30 CA CA236,670A patent/CA1056836A/en not_active Expired
- 1975-09-30 ES ES441385A patent/ES441385A1/es not_active Expired
- 1975-09-30 BE BE160578A patent/BE834051A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-30 NZ NZ178810A patent/NZ178810A/xx unknown
- 1975-09-30 IL IL48214A patent/IL48214A/xx unknown
- 1975-09-30 HU HU75BO1573A patent/HU178469B/hu unknown
- 1975-09-30 FI FI752728A patent/FI61883C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-30 PL PL1975197816A patent/PL98984B1/pl unknown
- 1975-09-30 PL PL1975183670A patent/PL97003B1/pl unknown
- 1975-09-30 ZA ZA756185A patent/ZA756185B/xx unknown
- 1975-09-30 NO NO753314A patent/NO143459C/no unknown
- 1975-10-01 SE SE7511028A patent/SE418497B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-10-01 FR FR7530117A patent/FR2286649A1/fr active Granted
- 1975-10-01 IE IE2150/75A patent/IE42130B1/en unknown
-
1976
- 1976-02-04 ES ES444900A patent/ES444900A1/es not_active Expired
- 1976-02-04 ES ES444898A patent/ES444898A1/es not_active Expired
- 1976-02-04 ES ES444901A patent/ES444901A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-07-01 CH CH506380A patent/CH627453A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 CH CH506280A patent/CH627452A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 CH CH506580A patent/CH627454A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 CH CH506480A patent/CH626352A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-09-24 YU YU02302/81A patent/YU230281A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0150263B1 (de) | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| FI61883B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fysiologiskt aktiv 2-(2-fluor-6-trifluormetyl-fenylimino)-imidazolidin | |
| US5352788A (en) | N-substituted heterocyclic derivatives | |
| US4668797A (en) | Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| CA1210768A (en) | Derivatives of cis, endo-2- azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, a process for their preparation, agents containing these derivatives and their use | |
| JPH064586B2 (ja) | 新規な二環式化合物 | |
| SK279109B6 (sk) | Imidazolové deriváty s bočným bifenylsulfonylmočov | |
| EP0184550A2 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
| WO2003053939A1 (fr) | Derives de benzimidazole et leur utilisation comme antagonistes de gnrh | |
| EP0116276B1 (de) | Neue spirocyclische Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue spirocyclische Aminosäuren als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0236734A2 (de) | Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate | |
| SU1128837A3 (ru) | Способ получени 2- @ 2-(1,4-бензодиоксанил) @ -2-имидазолин гидрохлорида | |
| RU2107062C1 (ru) | N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii | |
| EP0053407B1 (en) | New imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation | |
| WO2010099698A1 (zh) | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐，其制备方法及其在医药上的应用 | |
| EP0105102A1 (de) | Neue Derivate der 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure als Zwischenstufe und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0206090A2 (en) | Peptide renin inhibitors | |
| EP0432737A1 (en) | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin II antagonists for control of hypertension | |
| JP2008540362A (ja) | 抗腫瘍性テトラヒドロピリミジン | |
| PL80112B1 (fi) | ||
| US4289707A (en) | Nitrogen heterocycles | |
| IE49239B1 (en) | Novel 2-(3,4-disubstituted-phenylimino)-imidazolidines | |
| PT100216B (pt) | N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0113880A2 (de) | Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung | |
| FI66607C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |