DE2658808A1 - 2-brom-3-chlor-n-2-imidazolidinylen- benzamin, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

2-brom-3-chlor-n-2-imidazolidinylen- benzamin, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung

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DE2658808A1 DE19762658808 DE2658808A DE2658808A1 DE 2658808 A1 DE2658808 A1 DE 2658808A1 DE 19762658808 DE19762658808 DE 19762658808 DE 2658808 A DE2658808 A DE 2658808A DE 2658808 A1 DE2658808 A1 DE 2658808A1
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Description

26bÖ8ü8
Dr. Cr/Br
Case 1/574
CiHi=BOEHRINGER_SgHNi:=Ingelheim=amsRhein
2-Brom-3-chlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin, dessen Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
2-Phenylimino-imidazolidine beanspruchen wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften seit langem ein starkes Interesse. Verbindungen dieses Typs sind daher in der Literatur vielfach beschrieben worden und z. B. in den belgischen Patentschriften Nr. 623 305, 653 933, 687 656, 687 657 und 705 944 offenbart. In diesen Schrifttumstellen sind auch die wesentlichen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-imidazolidinen angegeben.
Gegenstand der Erfindung ist die neue Substanz 2-Brom-3-chlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin der Formel
Cl Br
sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen, insbesondere antihypertensiven Eigenschaften.
Die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I erfolgt durch Umsetzung eines Isothiuroniumsalzes der allgemeinen Formel
80982^/0166
in der R eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und lr~' das Anion einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, bedeutet mit Äthylendiamin bzw. dessen Salzen.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 100 und 250 0C. Als Lösungsmittel können polare protische, polare aprotische oder unpolare verwendet werden. Die Umsetzung kann aber auch ohne Anwendung von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die Reaktionszeit schwankt zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden .
Die als Ausgangsverbindungen benötigten Isothiuroniumsalze der Formel II werden durch Umsetzung von 2-Brom-3-chloranilin mit Kaliumthiocyanat und Benzoylchlorid und anschließende Verseifung mit Kalilauge zum entsprechenden Thioharnstoff und weitere Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, hergestellt.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthanphosphonsäure, 8-Chlortheo-' phyllin und dergl»
Die neue Verbindung sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher bei der Be-
80982f/0166
{heim Menschen
handlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie^ Anwendung finden. Verbindungen der allgemeinen Formel I können enteral oder auch jareateral angewandt werden« Die Dosierung liegt bei 0,05 bis 30 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg.
Überraschenderweise ist bei der erfindungsgemäßen Verbindung 2-Brom-3-chlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin die Dauer der blutdrucksenkenden wirkung bei gleicher Dosierung langer als bei Clonidin, einem gleichfalls stark wirkenden Antihypertonikum, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.
Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an Kaninchen in Urethannarkose bestimmt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt an der arteria carotis mittels eines Quecksilbermanometers. Die ED2O ist Dosis, die den Blutdruck um 20 mm Hg nachhaltig senkt.
Verbindung
Blutdrucksenkung, Kaninchen, ED0n (mg/kg) 20
Wirkungsdauer Minuten
Clonidin-hydrochlorid
2-Brom-3-chlor-N-2-imidazolidinyliden-
benzamin-monohydrochlorid
0,01
0,035
180
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Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
2-Brom-5-chlor-N-2-imidazolidinvliden-benzamin-monohydrochlorid
31,6 g (0,0777 Mol) N-(2-Brom-3-chlorphenyl)-S-methyl-isothiuroniumjodid werden zusammen mit 7,8 ml Ä'thylendiamin (150 %) in 93 ml n-Butanol 6 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der verbleibende Rückstand in wenig Methanol gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird unter Zugabe von Eis und Petroläther mit 50 %iger Kalilauge alkalisiert, wobei die Imidazolidinbase ausfällt. Sie wird abgesaugt, mit Wasser und Petroläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 15,2 g entsprechnd 71,3 % der Theorie. Fp. 132 - 134 °C. Das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223 - 224 0C erhält man durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zur ätherischen Lösung der Imidazolidinbase bis zur kongosauren Reaktion.
Nachstehend sind die Molgewichte und Schmelzpunkte weiterer Säureadditionssalze aufgeführt:
Hydrochlorid: C9H9BrClN3 χ HCl
Mol-Gew.: 311,01 Fp.: 223 - 224 0C
Hydrobromid: C9H9BrClN3 χ HBr
Mol-Gew.: 355,47 Fp.: 238 - 240 0C
80982&/0166
2658308
Nitrat:
Maleinat:
Oxalat:
8-Chlortheophyllinat:
Tosylat:
Benzoat:
Tartrat:
Methansulfonat:
CItrat:
C9H9BrClN, χ HNO3 Mol-Gew.: 337,57 Fp.: 165 0C (Z)
C9H9BrClN3 χ HOOC-CH=CH-COOh Mol-Gew.: 390,62 (0ZWV Fp,: 167 - 170 0C
C9H9BrClN3 χ HOOC-COOH (C2H2 Mol-Gew.: 364,59 Fp.: 110 - 115 0C (Z)
C9H9BrClN3 x C
Mol-Gew.: 439,17 Fp.: 241 - 243 0C
C9H9BrClN3 χ C7H8O3S χ H2O Mol-Gew.: 464,77 Fp.: 162 - 165 0C
C9H9BrClN3 χ C7H6O2 Mol-Gew.: 396,68 Fp.: 177 - 178 0C
C9H9BrClN3 χ C4H6O6 Mol-Gew. 424,64 Fp.: 99 - 105 ° (Z)
C9H9BrClN3 χ CH4O3S Mol-Gew.: 370,66 Fp.: 217 - 221 0C
C9H9BrClN3 χ C6H8O7 Mol-Gew.: 466,68 Fp.: 97 - 105°C (Z)
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-^- 26588U8
Formulierungsbeispiele
Beispiel 2
Wirkstoff gemäß Erfindung 0,15 mg
Waisstärke · 160,00 mg
sek. Calciumphosphat 2>0,00 mg
Magnesiumstearat 9»85 mg
insgesamt 420,00 mg
[Isis teilung;
r>ie einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wir ο zu Tabletten von 420 mg Gewicht verpreßt, von denen ,jede 5 mg Wirkstoff anthält.
Beispiel 3 ! Gelatinekapseln
Lk-.ν inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen: Wirkstoff gemäß Erfindung 0,3 mg
Maisstärke 199,7 mg
200,0 mg
Herstellung^
Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg Portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeigneter Grotf·? abgefüllt. Jede Kapsel enthält 0,3 mg des Wirkstoffs.
Beispiel 4 : In.jektlonslösung
Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Wirkstoff gemäß Erfindung 1,5 Teile
Natriurasalz der Äthylendiamin-tetraesslg-
aäure 0,2 Te? "1^
destilliertes Wasser ad 100,0 Teile
ilp.csto llung:
Uei· Wirkstoff und das Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigiäin
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werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ml Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 20 mg Wirkstoff.
80982^/0166

Claims (6)

PATENTANSPRÜCHE ΐΐΐ ^Hb «an m^m ^Bb JII^JH ^BO BH« VH ΐΐΐ VlBV ΪΪ* ^BlS «βΪ ^βΪ ^ΐ« ^^Β gHk ^BB SS Ζ5β> «SbS (B^B ^HBf ^V βϊβ IHBU 4ΒΒΒ>
1. 2-Brom-3-chlor-N-2-imidazolidinyliden-benzaInin und dessen Säure additionssalze .
2. Verfahren zur Herstellung von .2-1
den-benzamin und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel
Cl Br S-R
in der R eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und X^"' das Anion einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoff säure bedeutet, mit Äthylendiamin bzw, dessen Salzen umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines polaren protischen, polaren aprotischen oder unpolaren Lösungsmittels durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 250 0C durchführt.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 2-Brom-3-chlor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin oder dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze nach Anspruch 1 enthalten.
80982170166
ORIGINAL INSPECTED
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