FI91751C - Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91751C FI91751C FI860492A FI860492A FI91751C FI 91751 C FI91751 C FI 91751C FI 860492 A FI860492 A FI 860492A FI 860492 A FI860492 A FI 860492A FI 91751 C FI91751 C FI 91751C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- oxazolidine
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- AFGJBWXNHJKAQZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine phenol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)O.O1CNCC1 AFGJBWXNHJKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 15
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- -1 betaxolol Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 claims 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XGTFFRCLROZLAD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1OCC1OC1 XGTFFRCLROZLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNFDZDMIFOFNMC-UHFFFAOYSA-N 1-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(C)O RNFDZDMIFOFNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKXSBOAIJILRY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CCO)C=C1 CUKXSBOAIJILRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFWPAASNXLBIO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(cyclopropylmethoxy)ethyl]phenoxy]methyl]-2-phenyl-3-propan-2-yl-1,3-oxazolidine Chemical compound O1C(C=2C=CC=CC=2)N(C(C)C)CC1COC(C=C1)=CC=C1CCOCC1CC1 PZFWPAASNXLBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCPBOOCGDWIBE-UHFFFAOYSA-N C(COCC1CC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1OCCN1 Chemical compound C(COCC1CC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1OCCN1 BPCPBOOCGDWIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001327403 Kernia Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K5/00—Casings, cabinets or drawers for electric apparatus
- H05K5/0004—Casings, cabinets or drawers for electric apparatus comprising several parts forming a closed casing
- H05K5/0013—Casings, cabinets or drawers for electric apparatus comprising several parts forming a closed casing assembled by resilient members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Connector Housings Or Holding Contact Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Casings For Electric Apparatus (AREA)
- Buckles (AREA)
- Clamps And Clips (AREA)
Description
91751
Menetelma oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi Tåmå keksinto koskee orgaanisen kernian synteesiå ja 5 erityisemmin farmaseuttisten yhdisteiden valmistuksessa kSyttokelpoisten yhdisteiden synteesiå.
Kemiallinen yhdiste l-[4-(2-syklopropyylimetoksi)-etyy-li)fenoksi)-3-[(1-metyylietyyli)amino]-2-propanoli, jota 10 jaljempanå kutsutaan nimellå betaksololi, on esitelty askettain julkisuudessa ja ehdotettu kaytettavaksi far-maseuttisesti ihmis- ja elåinlåakehoidossa kardiovas-kulaarisella alueella lahinna Ø-adrenergisena salpaajana.
Sen kemiallinen kaava on: 15 r /p=\_ Λ' xch-nh-ch2-ch.ch2.o-/ i ) Vch2-ch2-o-ch2-(^h / \-/ ch2 20 3
Seuraavan yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhma, johon kuuluu myos betaksololi,
. 25 OH /-V
R-NH.CH2.CH.CH2.0-/^^)\-CH2.CH2-0- (CH2)n-CH^j)::H21n1 30 jossa kaavassa m on jokin kokonaisluku 2-5, n on jokin kokonaisluku 1-4 ja R on 3 tai 4 hiiliatomia sisåltSva haarautunut alkyyli tai 3 tai 4 hiiliatomia sisåltåva sykloalkyyli, tamSn raseemiset ja optisesti aktiiviset 35 muodot seka tSmSn farmaseuttisesti hyvSksyttSvMt happoad-ditiosuolat on esitetty kanadalaisessa patentissa 1,072,981 Synthelabo, samoin kuin menetelmat naiden 2 91751 valmistamiseksi.
Betaksololin nykyisen tekniikan tason mukaisessa syn-teesisså on låhtoaineena helposti saatavilla oleva rea-5 genssi p-hydroksifenetyylialkoholi, jolla on kaava:
HO - CH2 - Ch2 - OH
joka muutetaan viisivaiheisella synteesillå betaksololin hydrokloridiadditiosuolaksi. Happamampi fenoliryhmån 15 hydroksyyli suojataan kemiallisesti bentsyyliryhmållå esim. antamalla fenoksidin reagoida bentsyylikloridin kanssa. Toisessa vaiheessa eetteroidaån sitten hydrok-sietyyliryhmå antamalla sen reagoida syklopropyylikar-binyylihalidin kanssa, jolloin tuloksena saadaan haluttu 20 ryhmå lopputuotteen tåhån asemaan. Fenoliasemasta pois- tetaan sitten suojaryhmå hydrauksen avulla ja fenoliasema eetteroidaån uudelleen epihalogeenihydriinillå, jolloin tuloksena saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: 25 / \ yCH2
CH_-CH.CH_.0-/ ( ) )-CH.CH_.0.CH_-CH
\V 2 \v_y/ 2 2 2 \ o \-/ XCH2 30 . Tåmån neljannen vaiheen tuotteen annetaan sitten reagoida 2-aminopropaanin kanssa, jolloin tuloksena saadaan betak-sololiemås. Synteesin viidestå vaiheesta kaksi on siten 35 fenoliryhmån hydroksyylin suojaus ja vastaavasti suojauk-sen poisto. Kumpikin on erillinen ja vålttåmåton vaihe.
• (< 3 91751
Tamån keksinnon tarkoituksena on tar jota uusi menetelmå oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi, joka on kåyttokelpoinen farmaseuttisesti aktiivisten fenolieet-tereiden, kuten betaksololin, valmistuksessa.
5
Tarkoituksena on lisåksi tarjota menetelmS, jolla vSl-tytSSn edellS kuvatun, nykyisen tekniikan tason mukaisen synteesin kalliilta ja potentiaalisesti vaaralliselta hydrausvaiheelta ja jossa tarvitaan vahemman synteesivai-10 heita.
TSmMn keksinndn mukaisessa menetelmSssS kasitellåån ensiksi p-hydroksifenetyylialkoholin fenoliryhmå. Fenoli-ryhmå on niin paljon reaktiivisempi kuin primSårinen 15 alkoholiryhmå, ettS jalkimmåinen ryhmS ei tarvitse suo- jausta, kun fenoliryhmaå kåsitellaan. Ensiksi p-hydroksi-fenetyylialkoholi muutetaan fenoksidianionikseen emåksen avulla ja annetaan sitten reagoida epihalogeenihydriinin kanssa, jolloin tuloksena saadaan kaavan I mukainen 20 yhdiste: OH o-C^— CH--CHl 25 0] —> o iWJ ^-CVCH-CHl (i;
1 I
30 CH^OH CMlOH
jossa kaavassa X on halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi. Seuraavaksi annetaan kaavan I mukaisen yhdis-teen reagoida primaarisen amiinin R.NH2 kanssa, jossa R 35 on 3-4 hiiliatomia sisaltåvM haarautunut alkyyli tai 3-4 hiiliatomia sisåltåva sykloalkyyli, jolloin tuloksena , saadaan kaavan II mukainen yhdiste: 4 91751
R
OH ΜΗ
5 I I
O-CH—CM—CHt O—Ol-CH- O p
10 X
C.H. ( 1) CH, (Ti)
LHioH C\OH
15
Erityisen edullinen piirre tamån keksinnon mukaisessa menetelmåsså on se, etta vålituotetta I ei tarvitse eristaa tai puhdistaa. Tarvitsee vain suodattaa pois epåorgaaniset sivutuotteet, poistaa liuotin ja ylimåarai-20 nen alkyloiva reagenssi ja jatkaa samassa reaktioastiassa vSlituotteen II valmistamisvaiheeseen.
Jotta sitten voitaisiin muuttaa yhdiste II halutuksi fenolieetteriemakseksi, on sekundåarinen alkoholi-amiini-25 ryhmå suojattava primaarisen alkoholin sopivalla tavalla suoritetun eetteroinnin ajaksi. Taman keksinnon mukai-sesti tåma suoritetaan antamalla yhdisteen II reagoida sopivan aldehydin kanssa, jolloin tuloksena saadaan alla esitetyn, yleisen kaavan III mukainen yhdiste: 30 35 i.
91751
Hvc.r' ok ° y* OH . il 0-CHx~CH-CHl 0-CHl~CH- CHj (ϋ) pU/,p-^ [o] CM CHU ^ L f Ul 10 i 7, < !_
OltO h — C HtOH
jossa kaavassa R on kuten edellå on esitetty ja R* on fenyyli, alempialkyylillå substituoitu fenyyli tai C2-C„ suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli.
15
Yhdisteen eristaminen ennen valituotteen III muodostuk-seen tarvittavaa reaktiota ei ole tarpeellista, joten reaktio voi jSIleen jatkua samassa reaktioastiassa liuot-timien yksinkertaisen poistamisen jalkeen. Muodostunut 20 oksatsolidiinirengas toimii pysyvåna, mutta helposti poistettavana suojaryhmånå lopulliseen molekyyliin (esim. betaksololiin) tarvittavalle sekundaariselle alkoholi-amiiniryhmålle, kun primaaristå alkoholiryhmaå kasitel-laan halutun lopputuotteen valmistamiseksi.
25
Primåårinen alkoholiryhma eetteroidaan seuraavaksi sopi-valla tavalla, esim. emaksen ja sykloalkyylikarbinyyliha-lidin avulla, jolloin tuloksena saadaan kaavan IV mukai-nen suojattu fenolieetteriyhdiste: 30 » 35 » 6 91751 r*- f—f‘ t-H, _ ^ iw) chloh c«. ^_ o-(CHt)^-CHj«^
Valmistettaessa yhdisteestå IV £armaseuttisesti ak-15 tiivisia fenolieettereitå suoritetaan yhdisteelle IV
happohydrolyysi, jolla poistetaan suojaryhmåt ja saadaan aikaan fenolieetteriemås. Tåmå happohydrolyysivaihe voi-daan suorittaa erillisenå vaiheena, mutta suoritetaan mieluummin edellisen eetterointivaiheen lopussa.
20 Kåytettåesså tåmån keksinndn mukaista oksatsolidiinifeno-lieetteriå farmaseuttisesti aktiivisten fenolieetterei-den, kuten betaksololin, valmistuksessa, våltytåån nykyi-sen tekniikan tason mukaisen menetelmån ei-toivotulta 25 hydrausvaiheelta ja siihen sisåltyviltå vaaroilta sekå haittapuolilta. Keksinnon mukaisen oksatsolidiinifenoli-eetterin kåytto mahdollistaa betaksololin valmistusmene-telmån, jossa synteesivaiheiden kokonaismSSrå on våhen-tynyt neljåksi (suoritettaessa suojauksen poisto primåå-30 risen alkoholin eetterointivaiheen lopussa). Vaiheet voidaan suorittaa nopeasti peråkkåin, toinen toisensa • jålkeen, koska ei ole tarpeen eriståå ja puhdistaa våli- tuotteita I, II, III ja mahdollisesti IV. Tarpeellista on vain reaktioseoksen suodattaminen liuottimien ja niihin 35 liuenneiden tuotteiden poistamiseksi, mahdollisesti yli-maaraisten reagenssien poistaminen tislaamalla korkeam-malla kiehuvista liuottimista, jonka jålkeen voidaan « li 7 91751 edeta suoraan seuraavaan valmistusvaiheeseen ainakin valmistettaessa vålituotteita I, II, III ja IV. Betak-sololin valmistus suoritetaan siten kMytannossS kahdessa vaiheessa, joista ensimmSinen on tuotteen IV monivaihei-5 nen valmistaminen p-hydroksifenetyylialkoholista ja toinen betaksololin tai sen analogien valmistus tasta sekM talteenotto. Kaikissa vaiheissa saadaan lisMksi haluttua tuotetta suurella saannolla.
10 EnsimmMisesså valmistusvaiheessa muutetaan p-hydroksife-netyylialkoholi ensiksi fenoksidianionikseen emåksen avulla sopivassa liuottimessa. Emås voidaan valita suu-resta joukosta, xnutta edullisimpia ovat epSorgaaniset emakset kuten esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkar-15 bonaatti, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natrium-hydridi jne. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat asetonitriili, alempialifaattiset alkoholit (suoraket-juiset tai haarautuneet), asetoni, 2-butanoli, tetrahyd-rofuraani, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, bent-20 seeni, tolueeni jne. Reaktio suoritetaan edullisesti palautusjaahdyttaen. Reaktion loputtua seos jåahdytetMan, suodatetaan ja ylimaaråinen liuotin poistetaan tislaamal-la. Valituote I muodostuu valkoisena kiinteåna aineena.
25 Toisessa valmistusvaiheessa valituote I reagoi primaa-risen amiinin R*NH2 kanssa. RyhmSn R valinnan maaraa, halutaanko oksatsolidiinifenolieetteristå valmistaa edelleen esim. betaksololia, jolloin edullisesti R on isopropyyli ja amiinireagenssi on isopropyyliamiini.
30 Valmistusta voidaan jatkaa ilman lisaliuotinta, jolloin reagenssi I liuotetaan isopropyyliamiiniin ja reaktio suoritetaan edullisesti palautusjMShdyttåen. On parasta poistaa seoksesta kaikki jaannosamiini tamån valmistus-vaiheen lopussa esim. liuottamalla yhdiste lSmpimSSn 35 tolueeniin ja poistamalla se alipaineessa seuraavien valmistusvaiheiden sivureaktioiden minimoimiseksi.
8 91751
Valituote II suojataan antamalla sen reagoida sopivan aldehydin kanssa oksatsolidiinirenkaan sisaltåvån yhdis-teen, vålituotteen III muodostamiseksi. Oksatsolidiinin muodostuminen on kåanteinen reaktio, jossa on poistettava 5 vetta reaktion ajamiseksi loppuun. Edulliset aldehydit ovat siten yleisen kaavan R'-CHO xnukaisia, jossa R' on fenyyli, alempialkyylillå substituoitu fenyyli tai C2-Cu suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmå. Alkyyleistå edullisia ovat C4-C8 suoraketjuiset alkyylit. Edullisin 10 on reaktiotehokkuutensa ja helpon saatavuutensa takia bentsaldehydi, eli R' on fenyyli. Reaktio bentsaldehydin kanssa on puhdas, tehokas, suhteellisen nopea, ja sen tuloksena saadaan tyydyttMvan pysyvS valituote, mutta on itse asiassa helposti kåånteinen sopivissa olosuhteissa.
15 Reaktio suoritetaan edullisesti inertin liuottimen, esim. bentseenin tai tolueenin låsnåollessa palautusjååhdyttaen ja kayttaen pienta molaarista (esim. 10-25%) ylimaSraa bentsaldehydia. Suuremmat ylimaarat bentsaldehydia aiheuttavat reaktion nopeanunan kulkemisen loppuun, mutta 20 hankaloittavat seuraavaksi suoritettavaa ylimååråisen bentsaldehydin poistamista. TSten muodostunutta vSlituo-tetta III ei tarvitse eristaå eika puhdistaa. Reaktion lopussa voidaan reaktioseos yksinkertaisesti tislata alipaineessa ja lopuksi tyhjosså ylimaaraisen bentsal-25 dehydin poistamiseksi.
Kun vSlituote III muutetaan kåsittelemållå primaarista alkoholia, on vålttåmatonta toimia alkalisissa olosuhteissa. Taten lisatåån emas, kuten esimerkiksi litium-, 30 kalium- tai natriumhydridi tai kalium-t-butoksidi jne, ja sen jalkeen kaavan X-(CH2)-CH (CH2)m mukainen yhdiste sekå • liuotin. Kun muodostuvasta oksatsolidiinifenolieetterista halutaan valmistaa edelleen betaksololi, on reagenssi syklopropyylikarbinyylihalidi (edullisesti kloridi).
35 Edullisia liuottimia ovat dimetyylisulfoksidi, dimetyyli-formamidi, N-metyyli-2-pyrrolidinoni, 1,2-dimetoksietaa-ni, tetrahydrofuraani jne. Edullisimpia ovat polaariset 9 91751 aproottiset liuottimet. Reaktio sujuu tyydyttavalla tavalla huoneen lampotilassa. Tuote IV voidaan eristaå esim. kaatamalla reaktioseos veteen, uuttamalla toluee-nilla, kuivaamalla ja haihduttainalla.
5
Valmistettaessa tuotteesta IV farmaseuttisesti aktiivisia fenolieettereitå,kuten betaksololia, suoritetaan happo-hydrolyysi suojaryhmien poistamiseksi ja farmaseuttisesti aktiivisen fenolieetterin muodostamiseksi. Tama voidaan 10 suorittaa kMsittelemSlla sopivalla epaorgaanisen tai orgaanisen hapon vesiliuoksella, jossa on mukana apuliuo-tin, kuten esimerkiksi isopropanoli. Muodostunut yhdiste voidaan eriståM ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmilia.
15 KeksintoM esitellSSn ja kuvataan lisaa seuraavissa ei-rajoittavissa esimerkeissM.
Esimerkki 1; 20 1-(4-(2-hydroksietyyli)fenoksi)-2,3-epoksipropaani 30,0 g p-hydroksifenetyylialkoholia, 60 g vedetontS kaliumkarbonaattia ja 50,28 g epikloorihydriinia keitet-tiin palautusjSShdyttMen 250 ml:ssa asetonitriiliå 5 h 25 ajan. Jaahdytyksen, suodatuksen ja asetonitriilin alipai-neessa suoritetun poistamisen jålkeen lisattiin 300 ml tolueenia, ja tolueeni poistettiin alipaineessa. Jaljelle jaanyt oljy kiinteytyy seisotettaessa, ja se kaytetaan suoraan seuraavassa vaiheessa. Saanto = 43,2 g, noin 30 100%:n saanto. Talla kiinteållå aineella on vedesta suo ritetun uudelleenkiteytyksen jSlkeen sulamispiste 56-58,5eC.
t · « 10 91751
Esimerkki 2: 1- [4-(2-hydroks ietyy1i)fenoks i]-3-[(1-metyy1ietyy1i) ami-no]-2-propanoli 5 10 g l-(4-(2-hydroksietyyli)fenoksi]-2,3-epoksipropaania, valmistettu esimerkisså 1, keitettiin palautusjaShdyttåen 50 ml:ssa isopropyyliamiinia 16 tuntia. Amiini poistet-tiin alipaineessa, jåånnos liuotettiin låmpimaån toluee-10 niin ja tolueeni poistettiin alipaineessa. Oljy kiin-teytyi seisoessaan. Saanto = 12,8 g (98%). TMlla kiin-teålla aineella on petrolieetteristå suoritetun uudel-leenkiteytyksen jalkeen sulamispiste 77-78°C.
15 Esimerkki 3: 2- fenyy1i-3-i sopropyyli-5-[4-[(2-hydroks ietyyli)fenoks i]-metyyli]-oksatsolidiini 20 26,2 g l-[4-(2-hydroksietyyli]fenoksi]-3-[(1-metyylietyy- li)amino]-2-propanolia esimerkistS 2, 12,96 g bentsalde-hydia ja 200 ml tolueenia keitettiin palautusjåahdyttaen 24 tuntia, ja vetta poistettiin samalla atseotrooppises-ti. Liuottimen tilavuus pienennettiin 50 ml:ksi palautus-25 jaShdytyksen viimeisten tuntien aikana, ja jaljelle ·. jSånyt liuotin poistettiin alipaineessa. Saanto = 33,75 g (96% keltaista oljya).
Esimerkki 4: 30 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-[[4-(2-(syklopropyylimetoksi)-etyyli)fenoksi]-metyyli]oksatsolidiini 2,0 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-[4[(2-hydroksietyyli)fe-35 noksi]metyyli]-oksatsolidiini esimerkista 3 liuotettiin 15 mlraan DMS0:a, ja lisattiin 15 mlraan DMS0:a, johon on lisMtty 0,78 g t-BuO"K+:a. Liuosta sekoitettiin 1/2 tuntia • · 11 91751 ja lisSttiin 0,64 g kloorimetyylisyklopropaania. 16 tun-nin sekoituksen jSlkeen lisattiin vielM 0,20 g kloorimet-yylisyklopropaania ja 0,33 g t-BuOTC^a ja sekoitusta jatkettiin 16 tuntia, jolloin lisattiin lopuksi viela 5 0,10 g t-BuO"K+:a ja sekoitusta jatkettiin 8 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan vettS, ja tuote uutet-tiin kahdesti 20 ml:11a tolueenia. Kun liuotin oli pois-tettu alipaineessa, saatiin tuloksena 2,25 g keltaista oljyå. Saanto on 96 % teoreettisesta.
10
Esimerkki 5: 1-[4-[2-(syklopropyylimetoksi)etyyli]fenoksi]-3-[(1-me-tyylietyyli)amino]-2-propanoli 15 2,25 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-[[4-[2-(syklopropylime-toksi)etyyli]-fenoksi]metyyli]oksatsolidiinia esimerkista 4 liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml isopropanolia, 10 ml isopropanolia, 10 ml kloorivetyhapon 5%:ista vesi-20 liuosta. Sita sekoitettiin huoneen ISmpotilassa 16 tuntia. Isopropanoli poistettiin alipaineessa, jonka jalkeen lisattiin 30 ml l%:ista kloorivetyhappoa. Vesifaasi pestiin 15 ml:11a tolueenia, tehtiin sen jalkeen emak-siseksi ja uutettiin kahdesti 10 ml:n tolueeniannoksilla.
25 Kun liuotin oli poistettu alipaineessa, saatiin tuloksena 1,3 g valkoista kiinteaa ainetta (raakasaanto 74% betak-sololiemasta). Betaksololiemås muunnettiin hydrokloridi-suolakseen liuottamalla tolueeniin ja kåsittelemalla 1 ekvivalentilla kloorivetyhappoa etanolissa. Kun isopropa-30 noli oli poistettu alipaineessa ja tolueeniliuos oli jåahdytetty, saatiin tuloksena betaksololin hydrokloridi-suola. Tama suola kiteytettiin uudelleen kahdesti aseto-nista, 4 mg/1, joista toisen kerran hiilikåsiteltyna, jolloin tuloksena saatiin valkoinen kiinteå aine, jonka 35 sulamispiste on 111,5-112,5eC.
• ·
Claims (4)
1. Menetelma oksatsolidiinifenolieetterin valmistamisek-si, joka on kayttokelpoinen farmaseuttisesti aktiivisten fenolieettereiden, kuten betaksololin valmistuksessa, ja jolla on yleinen kaava IV H R’ \ / C / \ R-N O r-. 1 / /ΤΛ\ CH2-CH-CH2-0- f ))- CH2-CH2.0. (CH2)n-CH (CH^^ (IV) '-' jossa kaavassa R on haarautunut, 3 tai 4 hiiliatomia si-saltavå alkyyli tai 3 tai 4 hiiliatomia sisaltava syk-loalkyyli, R1 on fenyyli, alempialkyylilla substituoitu fenyyli tai suoraketjuinen tai haaroittunut C2-Cn-alkyyli, m on kokonaisluku 2-5 ja n on kokonaisluku 1-4, t u n -n e t t u siita, etta suoritetaan perakkåin seuraavat kemialliset menetelmåvaiheet: (1) p-hydroksifenetyylialkoholi saatetaan reagoimaan epihalohydriinin kanssa emåksen låsnaollessa kaavan I mukaisen epoksiyhdisteen valmistamiseksi C^2^CH"CH2"°"{^^)-CH2'CH2-0” <D . (2) kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan primåårisen amiinin RNH2 kanssa kaavan II mukaisen yhdis-teen valmistamiseksi 13 91751 R-NH OH --. <1h2-ch-ch2-o-/^ \\ -ch2.ch2.oh (II) (3) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aldehydin R'CHO kanssa kaavan III mukaisen yhdisteen valmistamiseksi H R' \ X A Γ / /A\ CH2-CH-CH2-0-M ) >-CH2.CH2.OH (III) ja lopuksi (4) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan mukaisen sykloalkyylikarbinyylihalidin kanssa, jossa kaavassa X on fluori, kloori, bromi tai jodi, emaksen låsnåollessa, edelia mainitun oksatsolidiinifenolieette-rin valmistamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tun- n e t t u siita, etta R on 2-propyyli, m on 2, n on 1 ja R' on fenyyli, alempialkyylisubstituoitu fenyyli tai suoraketjuinen tai haaroittunut C2-C11-alkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmå, tun-n e t t u siita, etta R' on fenyyli. 14 91751
4. Yleisen kaavan IV mukainen oksatsolidiinifenyylieette-ri H R' \ / C / \ R-N O a-y CH2-CH-CH2-0- (O) CH2.CH2-0. (CH2)n CH (^-^2) m (IV) '-' jossa kaavassa R, R*, m ja n tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, valmistettuna patenttivaatimuk-sen 1 mukaisella menetelmaiia, tai sen ilmeinen kemialli-nen ekvivalentti. i 15 91751
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA473827 | 1985-02-07 | ||
| CA000473827A CA1265523A (en) | 1984-08-21 | 1985-02-07 | Preparation of phenol ethers using cyclic intermediates |
| DE3541610 | 1985-11-25 | ||
| DE19853541610 DE3541610A1 (de) | 1985-02-07 | 1985-11-25 | Gehaeusegurt |
| DE8533142U DE8533142U1 (fi) | 1985-02-07 | 1985-11-25 | |
| DE8533142 | 1985-11-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860492A0 FI860492A0 (fi) | 1986-02-03 |
| FI860492A FI860492A (fi) | 1986-08-08 |
| FI91751B FI91751B (fi) | 1994-04-29 |
| FI91751C true FI91751C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=37877040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860492A FI91751C (fi) | 1985-02-07 | 1986-02-03 | Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4760182A (fi) |
| EP (1) | EP0223944A3 (fi) |
| JP (1) | JPH0662519B2 (fi) |
| BE (1) | BE904316A (fi) |
| CH (1) | CH670637A5 (fi) |
| DE (3) | DE8533142U1 (fi) |
| ES (3) | ES8609190A1 (fi) |
| FI (1) | FI91751C (fi) |
| FR (1) | FR2576896B1 (fi) |
| IT (1) | IT1191991B (fi) |
| NL (1) | NL8600605A (fi) |
| SE (1) | SE465461B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE8814029U1 (fi) * | 1988-11-09 | 1990-03-15 | Grote & Hartmann Gmbh & Co Kg, 5600 Wuppertal, De | |
| DE8814032U1 (fi) * | 1988-11-09 | 1990-03-22 | Grote & Hartmann Gmbh & Co Kg, 5600 Wuppertal, De | |
| ES2011584A6 (es) * | 1989-05-26 | 1990-01-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento industrial para la obtencion de una ariloxipropanolamina. |
| US5003115A (en) * | 1990-03-28 | 1991-03-26 | Hoechst Celanese Corporation | Production of 4-hydroxyphenethyl alcohol |
| KR960003498B1 (ko) * | 1992-06-18 | 1996-03-14 | 금성일렉트론주식회사 | 반도체장치의 캐패시터 제조방법 |
| US5263876A (en) * | 1992-09-15 | 1993-11-23 | Amphenol Corporation | Modular EMI-EMP connector assembly |
| DE4243598C2 (de) * | 1992-12-22 | 1996-05-15 | Grote & Hartmann | Gurteinrichtung für ein ein- oder mehrpoliges Kontaktgehäuse |
| TW275614B (fi) * | 1993-02-15 | 1996-05-11 | Senju Pharma Co | |
| DE4439786A1 (de) * | 1994-11-07 | 1996-05-09 | Grote & Hartmann | Airbag-Stecker |
| US5685743A (en) * | 1994-11-07 | 1997-11-11 | Grote & Hartmann Gmbh & Co. Kg | Connector housing for an air bag connector and a method for contacting a connector housing |
| US5942633A (en) * | 1996-06-19 | 1999-08-24 | Abbott Laboratories | Process for the selective alkylation of betaxolol intermediates |
| US5731463A (en) * | 1996-09-23 | 1998-03-24 | Abbott Laboratories | Selective alkylation of an alcohol substituted phenol compound |
| US7019172B2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-03-28 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparation of S-(-)-betaxolol and salts thereof |
| US6989465B1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-01-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | S-(−)-1-{4-[2-(allyloxy)-ethyl]phenoxy}-3-isopropylamino propan-2-ol, process for preparation thereof and process for preparation of S-(−)betaxolo |
| CN1300079C (zh) * | 2004-12-03 | 2007-02-14 | 南京大学 | 合成4－[2－(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的新工艺 |
| CN111689868A (zh) * | 2020-07-03 | 2020-09-22 | 山东省食品药品检验研究院 | 1-【（4-羟乙基）苯氧基】-3-（异丙基氨基）丙-2-醇的制备方法与应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US27822A (en) * | 1860-04-10 | Isaac mott | ||
| FR1336265A (fr) * | 1962-07-20 | 1963-08-30 | Wonder Piles | Boîte de raccordement pour pile ronde |
| GB1128052A (en) * | 1965-06-08 | 1968-09-25 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US3541130A (en) * | 1967-02-06 | 1970-11-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes |
| NL6708605A (fi) * | 1967-06-21 | 1968-12-23 | ||
| GB1285038A (en) * | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| DE2147615C3 (de) * | 1971-09-23 | 1981-09-03 | Standard Elektrik Lorenz Ag, 7000 Stuttgart | Tragbares Gehäuse für elektrische Geräte |
| US4018778A (en) * | 1972-05-24 | 1977-04-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propane-2-ol and process for their production |
| FR2330383A1 (fr) * | 1975-11-06 | 1977-06-03 | Synthelabo | Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| DE2646616C3 (de) * | 1976-10-15 | 1980-08-07 | C. A. Weidmueller Kg, 4930 Detmold | Anreihbares Einbauteil |
| GB2041254B (en) * | 1978-09-22 | 1982-09-22 | Burndy Corp | Method of forming electrical connectors |
| DE2933818C2 (de) * | 1979-08-21 | 1982-05-06 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Gehäuse zur Aufnahme elektrischer Geräte |
| FR2536390B1 (fr) * | 1982-11-22 | 1986-03-21 | Synthelabo | Isomere s du betaxolol, sa preparation et son application en therapeutique |
| DE3328242A1 (de) * | 1983-08-04 | 1985-02-21 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Vorrichtung zum sichern der verbindung zweier gehaeuseschalen eines fuer die aufnahme elektrischer bauelemente bzw. baugruppen dienenden gehaeuses |
| DE3335665A1 (de) * | 1983-08-04 | 1985-04-04 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Vorrichtung zum sichern der verbindung zweier gehaeuseschalen eines fuer die aufnahme elektrischer bauelemente bzw. baugruppen dienenden gehaeuses |
| GB8330617D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Molex Inc | Electrical connectors |
| DE3346243C2 (de) * | 1983-12-21 | 1986-09-18 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Schnappverbindung zwischen zwei Elementen |
-
1985
- 1985-07-02 ES ES544803A patent/ES8609190A1/es not_active Expired
- 1985-11-25 DE DE8533142U patent/DE8533142U1/de not_active Expired
- 1985-11-25 DE DE19853541610 patent/DE3541610A1/de active Granted
-
1986
- 1986-02-03 FI FI860492A patent/FI91751C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-04 IT IT67082/86A patent/IT1191991B/it active
- 1986-02-07 FR FR868601728A patent/FR2576896B1/fr not_active Expired
- 1986-02-17 ES ES552089A patent/ES8707943A1/es not_active Expired
- 1986-02-17 ES ES552088A patent/ES8707942A1/es not_active Expired
- 1986-02-25 US US06/832,637 patent/US4760182A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-27 SE SE8600887A patent/SE465461B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-02-27 CH CH794/86A patent/CH670637A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 BE BE0/216340A patent/BE904316A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 NL NL8600605A patent/NL8600605A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-03-10 JP JP61052327A patent/JPH0662519B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 DE DE19863609679 patent/DE3609679A1/de not_active Withdrawn
- 1986-09-10 EP EP86112557A patent/EP0223944A3/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8707943A1 (es) | 1987-09-01 |
| JPH0662519B2 (ja) | 1994-08-17 |
| EP0223944A2 (de) | 1987-06-03 |
| DE3541610C2 (fi) | 1989-12-28 |
| SE8600887L (sv) | 1987-08-28 |
| JPS62212354A (ja) | 1987-09-18 |
| FI860492A (fi) | 1986-08-08 |
| SE465461B (sv) | 1991-09-16 |
| ES8609190A1 (es) | 1986-07-16 |
| FR2576896A1 (fr) | 1986-08-08 |
| SE8600887D0 (sv) | 1986-02-27 |
| CH670637A5 (fi) | 1989-06-30 |
| ES544803A0 (es) | 1986-07-16 |
| IT1191991B (it) | 1988-03-31 |
| FI860492A0 (fi) | 1986-02-03 |
| ES552088A0 (es) | 1987-09-01 |
| IT8667082A0 (it) | 1986-02-04 |
| ES8707942A1 (es) | 1987-09-01 |
| US4760182A (en) | 1988-07-26 |
| DE3541610A1 (de) | 1987-05-27 |
| NL8600605A (nl) | 1987-10-01 |
| EP0223944A3 (de) | 1988-10-05 |
| DE8533142U1 (fi) | 1987-08-13 |
| BE904316A (fr) | 1986-06-16 |
| DE3609679A1 (de) | 1987-09-24 |
| ES552089A0 (es) | 1987-09-01 |
| FI91751B (fi) | 1994-04-29 |
| FR2576896B1 (fr) | 1989-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91751C (fi) | Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi | |
| CS227007B2 (en) | Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives | |
| FR2670491A1 (fr) | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| HU198009B (en) | Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles | |
| WO2007069266A2 (en) | A novel process for the synthesis of bisodprolol and its intermediate | |
| KR20070097502A (ko) | 아미노에톡시벤질 알코올의 제조방법 | |
| HU180375B (en) | Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-4-amino-butoxy-bracket closed-stylbene derivatives | |
| EP0612716B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
| FI78906B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinopropoxibenshydrolderivat. | |
| KR950002832B1 (ko) | 페놀에테르의 제조 방법 | |
| EP0096720B1 (en) | Process for the preparation of B-[(2-methylpropoxy)-methyl]-N-phenyl-N-(phenylmethyl)-1-pyrrolidineethanamine | |
| CA1265523A (en) | Preparation of phenol ethers using cyclic intermediates | |
| CN110627704B (zh) | 巴多昔芬的制备方法 | |
| EP0165682B1 (en) | The preparation of 1-(3,4-dimethoxyphenethyl amino)-3-(substituted phenoxy)-2-propanols | |
| CZ2005473A3 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) | |
| CA2119052C (en) | Enantioselective process for the preparation of levobunolol | |
| GB2187190A (en) | Preparation of phenol ether derivatives | |
| US6777554B2 (en) | Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds | |
| IE59103B1 (en) | Preparation of phenol ethers using cyclic intermediates | |
| EP0170583B1 (fr) | Sels d'ammonium dérivés de hexahydrodibenzodioxane, leurs intermédiaires, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| Kumar et al. | Synthesis of racemic and chiral Carvedilol starting from corresponding 5-(chloromethyl) oxazolidin-2-one | |
| JPH0797373A (ja) | フェノールエーテルの製造のための環状中間体 | |
| US9120721B2 (en) | Method of preparing chiral ketones from aldehydes | |
| PL77016B1 (fi) | ||
| CH479539A (fr) | Procédé de préparation d'a-(aminoalcoxyphényl)-a'nitrostilbènes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TORCAN CHEMICAL LTD. |