CN110627704B - 巴多昔芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备巴多昔芬的方法，特别涉及制备式(5)的3‑甲基‑5‑苄氧基‑2‑(4‑苄氧基苯基)‑1H‑吲哚的方法，该化合物是用于合成巴多昔芬和醋酸巴多昔芬的中间体。
Description
发明领域
本发明涉及制备化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)的方法，该化合物是合成巴多昔芬及其类似物的中间体。
发明背景
式(1)的醋酸巴多昔芬(1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟基吲哚醋酸盐)是选择性雌激素受体调节剂(SERM)，在欧洲注册用于治疗骨折风险增加的女性绝经后骨质疏松症。
取决于细胞和组织的类型，该化合物充当受体激动剂和/或拮抗剂。它在骨(骨转换和再吸收的生化标志物的减少)和肝脏(LDL胆固醇和脂蛋白的减少)中具有雌激素样作用，在子宫内膜和乳房中具有抗雌激素作用。目前正在研究其在乳腺癌和胰腺癌治疗中的潜在用途。
巴多昔芬及其盐的制备记载于众多专利文献，例如US 5998402、US 6479535、US6005102、EP 0802183 B1、EP 1025077 B、WO 2011022596 A2和WO2008/098527 A1，以及出版物Journal of Medicinal Chemistry,Vol 44,1564-1567,2001中。
所记载的大多数合成的关键中间体是通过方案1中描述的合成方法获得的化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)，其中关键步骤是式(4)的1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基氨基)丙-1-酮与式(2)的4-苄氧基苯胺盐酸盐之间的Bischler-反应。式(4)的化合物又得自苄氧基苯胺盐酸盐(2)和式(3)的4-苄氧基苯基-2-溴丙-1-酮。
WO2008/098527 A1描述了通过将式(3)的溴衍生物与式(2)的苯胺反应制备式(5)化合物的方法，其中分离式(4)的中间体1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基氨基)丙-1-酮然后与式(2)的化合物进行Bischler-反应。
然后通过方案2中描述的合成方法将中间体(5)转化为醋酸巴多昔芬，其包括用式(6)的1-[2-[4-(氯甲基)苯氧基]乙基]氮杂环庚烷将(5)烷基化，得到中间体(7)。将(7)催化氢化得到巴多昔芬(8)，最后将其用醋酸成盐得到(1)。
Bischler-反应是用于从α-溴-烷基-芳基酮如α-溴苯乙酮或α-溴苯丙酮和过量的(每当量溴酮至少2摩尔当量)苯胺制备2-芳基-吲哚的通用方法(Bischler,A.；Brion,H.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1892,25,2860-2879；Bischler,A.；Fireman,P.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1893,26,1336-1349)。
最初开发的方法需要相当剧烈的反应条件，因此开发了涉及较温和条件的变化形式，例如使用溴化锂作为催化剂或用微波辐射。合成的变化形式也是已知的，其允许通过缩醛环化制备在2和3位未被取代的吲哚(Pchalek,K.等人,Tetrahedron 2005,61,77-82；Sridharan,V.等人,Synlett2006,91-95；Nordlander,J.E.等人,J.Org.Chem.1981,46,778-782；Sundberg,R.J.等人,J.Org.Chem.1984,49,249-254)。
除了α-苯胺酮，例如方案1中描述的未分离的或在WO2008/098527中分离的中间体(4)(它们是利用Bischler-反应合成2-芳基-吲哚的经典中间体)外，迄今为止在文献中描述的这种反应的唯一中间体(无论是否分离)是α-铵酮或α-吡啶/>酮。迄今已知的用于Bischler-/>合成的中间体的通式结构如方案3中所示。
利用在α位被伯或仲脂族/脂环族胺取代的芳基-烷基酮中间体(例如α-单烷基氨基或α-双烷基氨基苯乙酮或苯丙酮)或在α位被杂环烷基胺取代的芳基-烷基酮中间体通过Bischler-反应来获得吲哚类化合物、特别是式(5)的化合物，是未知的。
发明概述
现已发现，式(I)的化合物是用于制备化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)的中间体，而该化合物是用于合成巴多昔芬(8)和醋酸巴多昔芬(1)的中间体
其中R1和R2彼此独立地选自氢、C1-C4烷基和C3-C7环烷基，条件是R1和R2不都是氢；或者R1和R2与它们键合的氮原子一起形成选自吡咯烷、哌啶和吗啉的杂环烷基环。
发明详述
本发明涉及合成巴多昔芬(8)或醋酸巴多昔芬(1)的方法，该方法包括如下步骤:
a)使式(I)化合物
其中R1和R2彼此独立地选自氢、C1-C4烷基和C3-C7环烷基，条件
是R1和R2不都是氢；或者R1和R2与它们键合的氮原子一起形成
选自吡咯烷、哌啶和吗啉的杂环烷基环；
与式(II)化合物进行Bischler-反应
其中X-表示有机或无机酸的阴离子；
生成式(5)的化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚
b)通过已知的方法将(5)转化成巴多昔芬(8)或醋酸巴多昔芬(1)。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2与它们键合的氮原子一起形成如上所定义的杂环烷基环。
在本发明的一个优选实施方案中，R1和R2与它们键合的氮原子一起形成吗啉环。
式(I)化合物的制备方法总结于下面的方案4中，其中，将4-苄氧基苯基苯丙酮(9)与溴化剂反应，得到式(3)的4-苄氧基苯基-2-溴丙-2-酮。然后将溴代酮(3)与式(IV)的伯胺或仲胺反应，其中R1和R2如式(I)化合物所定义，得到式(I)化合物。化合物(I)可以任选地进行分离，或者可以在Bischler-反应的经典条件下就地与式(II)化合物反应，得到式(5)化合物。
通过用于溴化与羰基相邻的亚甲基的常规方法将4-苄氧基苯丙酮(9)转化为4-苄氧基苯基-2-溴丙-1-酮(3)，例如在路易斯酸如三氯化铝的存在下、在选自甲苯、甲醇或其混合物的溶剂中与溴反应。溴代酮(3)与胺(IV)的反应通常以每摩尔当量(3)至少两摩尔当量的(IV)的比例，在不存在溶剂的情况下或在选自甲苯、氯苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺的溶剂中进行，优选甲苯。反应优选在不存在溶剂的情况下进行。
式(I)化合物与式(II)化合物之间的Bischler-反应可在通常用于所述反应的溶剂中进行，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、甲苯和氯苯，在所述溶剂的回流温度下操作。本申请的发明人发现，使用氯苯代替通常用于该步骤的溶剂DMF，可以防止形成苯胺(II)的N-甲酰基衍生物，这是由DMF在环化所需的高温下分解所引起的。所述N-甲酰基衍生物代表需要从最终产物中除去的额外杂质，并且最重要的是，其从反应中除去了苯胺(II)。特别优选使用氯苯。
在本发明的方法中，相对于式(I)化合物，通常使用1.1摩尔当量的苯胺衍生物(II)来制备式(5)化合物，而不是以α-溴-烷基-芳基酮为原料的经典方法所需的2.2当量。
此外，用于进行Bischler-环化的式(I)化合物由脂族胺、环脂族胺或杂环烷基胺获得，它们比通常用于制备α-苯胺酮中间体的苯胺衍生物便宜。
如果在进行环化之前分离式(I)的中间体，则式(5)化合物的产率和纯度大于通过经典方法获得的产率和纯度。
如果不分离中间体(I)，则式(5)化合物的产率和纯度与经典方法的产率和纯度相当，但无论如何，鉴于上述因素，本发明的方法在经济上是有利的。
1-(4-苄氧基苯基)丙-1-酮(9)可通过将式(10)的1-(4-羟基苯基)丙-1-酮与氯苄反应制备
该反应通常在烷基化苯酚基团的经典条件下，在有机溶剂如甲苯、氯苯或DMF中进行，或在相转移条件下在水和不溶于水的溶剂如甲苯或氯苯的混合物中、在存在或不存在2-甲氧基乙醇的情况下，在四烷基卤化铵的存在下进行。反应在有机或无机碱如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐、醇盐或碱金属氢化物存在下进行。步骤a)优选在四丁基溴化铵存在下，使用氢氧化钠作为碱，在水和甲苯的混合物中进行。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物选自：
1-(4-苄氧基苯基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-(4-苄氧基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮；
1-(4-苄氧基苯基)-2-二乙基氨基丙-1-酮；
1-(4-苄氧基苯基)-2-环己基氨基丙-1-酮。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物是1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮。
3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)可以通过制备巴多昔芬(8)或醋酸巴多昔芬(1)所述的任何方法，例如通过上述方案2中描述的方法转化为巴多昔芬(8)或醋酸巴多昔芬(1)，包括如下步骤：
-将3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)用1-[2-[4-(氯甲基)苯氧基]乙基]氮杂环庚烷(6)进行N-烷基化，得到化合物1-{4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苄基}-5-(苄氧基)-2-[4-(苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(7)；
-从化合物(7)中除去苄氧基，得到巴多昔芬(8)，并任选地将其转化为醋酸盐(1)。
在一个实施方案中，在本发明的制备巴多昔芬或醋酸巴多昔芬的方法中，化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)由选自以下的化合物获得：
1-(4-苄氧基苯基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-(4-苄氧基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮；
1-(4-苄氧基苯基)-2-二乙基氨基丙-1-酮；
1-(4-苄氧基苯基)-2-环己基氨基丙-1-酮。
在本发明的制备巴多昔芬或醋酸巴多昔芬的方法中，化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)优选由1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮获得。
如在本申请的对比例中详细描述的，本发明的制备中间体(5)的方法与WO2008/098527中描述的方法相比具有许多优点，在分离的化合物(5)的纯度方面远远优于后者，并且更易于在工业规模上进行。
具体地讲，按照WO2008/098527中描述的方法获得的中间体(5)的HPLC纯度(总杂质3.35％)比通过本发明的方法获得的中间体(总杂质0.24-0.29％)低得多。应注意，根据WO2008/098527获得的中间体(5)中存在的主要杂质是4-苄氧基苯胺，这是一种潜在的遗传毒性杂质。其含量为1.97％，远高于通过本发明方法获得的中间体(5)中的含量(0.01％)。
此外，WO2008/098527的方法在N-(4-苄氧基苯基)-α-氨基-4-苄氧基苯丙酮(4)的制备步骤中涉及两次过滤，并且随后的Bischler-反应在异丙醇中于110-115℃，或在压力(3-4巴)下进行，而本发明的方法仅涉及一次式(I)化合物的分离，并且Bischler-反应在大气压下进行，因此在更安全的条件下进行。
最后，本发明方法的式(I)中间体用脂族胺、环脂族胺或杂环烷基胺获得，它们均为液体，而WO2008/098527的中间体(4)为固体。在制备本发明的式(I)中间体、特别是其中NR1R2代表吗啉环的中间体(I)(化合物11)的情况下，易于除去过量的胺(吗啉)。相反，用于制备WO2008/098527的中间体(4)的4-苄氧基苯胺是难以除去的固体，即使经过三次分离，其在由WO2008/098527的方法获得的吲哚中的含量仍接近2％，而在通过本发明的方法获得的吲哚(5)中，其含量为0.01％。技术优势显而易见。
本发明的另一主题是式(I)化合物1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮(11)。
现在通过以下实施例说明本发明。
实施例1：1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮(11)的制备
步骤I：4-苄氧基苯丙酮的制备
将蒸馏水(15Kg)、氢氧化钠(4.50Kg；0.1125摩尔)、甲苯(57.0Kg)、4-羟基苯丙酮(15.0Kg；0.10摩尔)和四丁基溴化铵(0.75Kg)装入反应器中。将物料回流加热(约90℃)，然后加入氯苄(14.25Kg；0.1125摩尔)。将物料保持回流直至完全转化，然后分离并除去水相。将得到的甲苯溶液冷却至15-25℃，不经进一步处理直接送至下一步骤。
步骤II：4-苄氧基-α-溴苯丙酮的制备
将步骤I中由15.0Kg 4-羟基苯丙酮得到的4-苄氧基-苯丙酮的全部甲苯溶液、甲醇(24.0Kg)和催化量的氯化铝加入反应器中。将物料加热至40-45℃，并在保持所述温度的同时，倒入溴(17.25Kg；0.108摩尔)。倾倒后，将物料保持在40-45℃直至完全转化，然后加入蒸馏水。
分离并除去下层水相，得到的甲苯溶液不经进一步处理直接送至下一步骤。
步骤III：1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮的制备
将步骤II中由15.0Kg(0.10摩尔)4-羟基苯丙酮得到的4-苄氧基-α-溴苯丙酮的全部甲苯溶液和吗啉(18.0Kg；0.2066摩尔)加入到反应器中。将物料回流加热(约110℃)2小时，然后向物料中加入蒸馏水。分离水相并弃去。
真空蒸馏有机相直至得到油状残余物，然后倒入甲醇(90Kg)。将物料在55-65℃搅拌直至完全溶解，将其冷却至10℃。将沉淀的物质离心，用甲醇洗涤并干燥。得到26.0Kg 1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮。产率：80.0％，基于步骤I中使用的4-羟基苯丙酮的Kg数计算。
HPLC分析显示总杂质含量为0.64％。
实施例2
按照实施例1中描述的方法，用选自哌啶、吡咯烷、二乙胺和环己胺的胺代替步骤III中的吗啉，制得下列产物：
1-(4-苄氧基苯基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-(4-苄氧基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(4-苄氧基苯基)-2-二乙基氨基丙-1-酮；
1-(4-苄氧基苯基)-2-环己基氨基丙-1-酮。
实施例3：1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮(11)的制备
重复实施例1中描述的方法，在步骤II中分离4-苄氧基-α-溴苯丙酮(3)，然后使其与吗啉反应。
得到1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮(11)，产率为90.2％。
HPLC分析显示总杂质含量为0.12％。
实施例4：3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)的制备
将实施例1中得到的1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮(26.0Kg；0.08摩尔)、氯苯(104Kg)和4-(苄氧基)苯胺盐酸盐(20.8Kg；0.088摩尔)加入到反应器中。将物料在125-130℃下加热8小时。然后将物料冷却至80-90℃并向其中加入蒸馏水。分离下层有机相，除去上层水相。将有机相蒸馏得到残余物，然后加入甲醇(104Kg)。将物料冷却至20-25℃，然后离心，用甲醇洗涤。干燥后，得到28.0Kg 3-甲基-5-(苄氧基)-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚。收率：83.5％。
HPLC分析显示总杂质含量为0.24％。
4-(苄氧基)苯胺含量为0.01％。
实施例5：3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)的制备
重复实施例4中描述的方法，使用实施例3中得到的1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮(11)作为起始产物。
3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)的产率相对于中间体(11)为83.5％，相对于溴衍生物(3)为75％。
HPLC分析显示总杂质含量为0.29％。
4-(苄氧基)苯胺含量为0.01％。
实施例6
重复实施例4中描述的方法，使4-苄氧基苯胺盐酸盐与实施例2中得到的α-氨基苯丙酮反应，得到化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)。
实施例7：醋酸巴多昔芬的制备
步骤I：1-{4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苄基}-5-(苄氧基)-2-[4-(苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚的制备
将60％氢化钠(6.0Kg；0.15摩尔)和N,N-二甲基乙酰胺(10.0Kg)加入中和的反应器中。将温度调节至0-10℃，然后向其中滴加另外制备的3-甲基-5-(苄氧基)-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(25.0Kg,0.0596摩尔)和N,N-二甲基乙酰胺(37.5Kg)的溶液。然后向其中倒入通过溶解1-{2-[4-(氯甲基)苯氧基]乙基}六氢-1H-氮杂盐酸盐(20.0Kg；0.0657摩尔)和N,N-二甲基乙酰胺另外制备的溶液。倒入后，将物料在0-10℃保持30分钟，然后加入甲苯(50Kg)和水。将物料加热至70℃，然后分离并除去下层水相。加入甲醇(175Kg)，将混合物冷却至20-25℃并离心，用甲醇(50Kg)洗涤。干燥后，得到约32.0kg 1-{4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苄基}-5-(苄氧基)-2-[4-(苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚。收率：82.6％。
步骤II：醋酸巴多昔芬的制备
将1-{4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苄基}-5-(苄氧基)-2-[4-(苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(28.0Kg；0.043摩尔)、四氢呋喃(140Kg)和5％Pd/C(2.80Kg)加入反应器中。将混合物在60℃和4atm的氢气压力下氢化8小时，然后过滤催化剂。将过滤的溶液在真空下蒸馏，并向得到的油状残余物中加入蒸馏水(22.4Kg)、乙酸乙酯(67.2Kg)和80％乙酸(3.64Kg；0.0485摩尔)。将混合物冷却至20-30℃以获得良好的沉淀，然后冷却至0-5℃并离心，用蒸馏水(22.4Kg)和乙酸乙酯(22.4Kg)洗涤。得到约20.6kg醋酸巴多昔芬。产率：90.3％。
对比例1：N-(4-苄氧基苯基)-α-氨基-4-苄氧基苯丙酮(4)的制备
按照WO2008/098527第7页的实施例2、即报告所述产物的最高产率的实施例中所述制备N-(4-苄氧基苯基)-α-氨基-4-苄氧基苯丙酮(4)。
在两次制备(对比例1A和对比例1B)中，在反应5小时并通过两次过滤分离后，得到产物(4)，产率分别为89.8％和92％，总杂质含量分别为0.23％和0.26％。
对比例2：3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)的制备
按照WO2008/098527第9页的实施例2、即报告所述产物的最高产率的实施例中所述，将对比例1中获得的产物(4)转化为式(5)的化合物。反应在异丙醇中于110-115℃，在压力(3-4巴)下进行。
在WO2008/098527中关于4(由对比例1A获得)与4-苄氧基苯胺盐酸盐的反应所示的5小时的反应时间后，反应不完全，并且以低产率分离得到产物(5)，其相对于(4)的产率为62.4％，相对于溴衍生物(3)的产率为56％，并且HPLC纯度非常低(所有杂质的总和为27.3％)(对比例2A)。
通过增加反应时间直至获得完全转化(远超过15小时)，以与本发明方法相当的收率得到化合物(5)(相对于对比例1B中得到的(4)为86.1％，相对于溴衍生物(3)为79.2％)，但其HPLC纯度低得多(所有杂质的总和为3.35％，4-苄氧基苯胺含量为1.97％)(对比例2B)。
表1比较了本发明的中间体1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮(11)(实施例1和3)和WO2008/098527(对比例1)的中间体N-(4-苄氧基苯基)-α-氨基-4-苄氧基苯丙酮(4)的产率和纯度。
表2比较了通过本发明方法(实施例4和5)或通过WO2008/098527(对比例2)所述的方法获得的产物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)的产率和纯度。
表1
＊分离中间体(3)以达到与WO2008/098527相同的条件
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Claims (5)
1.合成巴多昔芬或醋酸巴多昔芬的方法，包括如下步骤:
a)使式(I)化合物
其中R1和R2与它们键合的氮原子一起形成吗啉环；
与式(II)化合物进行Bischler-反应
其中X-表示有机或无机酸的阴离子；
生成式(5)的化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚
b)通过已知的方法将(5)转化成巴多昔芬或醋酸巴多昔芬。
2.权利要求1所述的方法，其中X-是氯或溴阴离子。
3.权利要求1所述的方法，其中X-是氯阴离子。
4.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中式(I)化合物向巴多昔芬或醋酸巴多昔芬的转化包括如下步骤:
-将3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)用1-[2-[4-(氯甲基)苯氧基]乙基]氮杂环庚烷(6)进行N-烷基化，得到化合物1-{4-[2-(氮杂环庚烷
-1-基)乙氧基]苄基}-5-(苄氧基)-2-[4-(苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(7)；
-从化合物(7)中除去苄氧基，得到巴多昔芬(8)，并任选地将其转化为醋酸盐(1)。
5.化合物1-(4-苄氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)丙-1-酮(11)
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