JP2019218348A - バゼドキシフェンの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)
[式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素、C1−C4アルキル及びC3−C7シクロアルキルを含有する群から選択されるが、ただし、R1及びR2が両方とも水素ではないか;又は、R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンを含有する群から選択されるヘテロシクロアルキル環を形成する]
で示される化合物が、バゼドキシフェン8及びバゼドキシフェン酢酸塩1を合成するための中間体である化合物 3−メチル−5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1H−インドール5の調製に有用な中間体であることが、ここに見出された。
本発明は、バゼドキシフェン8又はバゼドキシフェン酢酸塩1を合成するためのプロセスであって、以下の工程:
a)式(I)
[式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素、C1−C4アルキル及びC3−C7シクロアルキルを含有する群から選択されるが、ただし、R1及びR2は両方とも水素ではないか;又は、R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンを含有する群から選択されるヘテロシクロアルキル環を形成する]
で示される化合物と、式(II)
[式中、X−は、有機酸又は無機酸のアニオンを表す]
で示される化合物との間のビシュラー・メーラウ反応で、式5
で示される化合物 3−メチル−5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1H−インドールを得ること、
b)既知の方法により、5をバゼドキシフェン8又はバゼドキシフェン酢酸塩1に変換すること
を含む、プロセスに関する。
で示される1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オンを塩化ベンジルと反応させることによって調製することができる。
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン;
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−ジエチルアミノプロパン−1−オン;
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−シクロヘキシルアミノプロパン−1−オン、
から選択される。
3−メチル−5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1H−インドール5を1−[2−[4−(クロロメチル)フェノキシ]エチル]アゼパン6でN−アルキル化して、化合物 1−{4−[2−(アゼパン−1−イル)エトキシ]ベンジル}−5−(ベンジルオキシ)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−1H−インドール7を得ること;
化合物7からベンジルオキシ基を除去してバゼドキシフェン8を得、場合によりその酢酸塩1へとそれを変換すること
を含む、上記スキーム2に記載される方法によって、バゼドキシフェン8又はバゼドキシフェン酢酸塩1に変換することができる。
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン;
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−ジエチルアミノプロパン−1−オン;
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−シクロヘキシルアミノプロパン−1−オン、
から選択される化合物より得られる。
蒸留水(15Kg)、水酸化ナトリウム(4.50Kg;0.1125モル)、トルエン(57.0Kg)、4−ヒドロキシプロピオフェノン(15.0Kg;0.10モル)及び臭化テトラブチルアンモニウム(0.75Kg)を反応器に入れる。この塊を還流加熱(約90℃)し、次いで塩化ベンジル(14.25Kg;0.1125モル)を加える。塊を、完全に変換するまで還流で維持し、次いで水相を分離し除去する。得られたトルエン溶液を15〜25℃まで冷却し、更に処理することなく次の工程に送る。
15.0Kgの4−ヒドロキシプロピルフェノンから工程Iで得た4−ベンジルオキシ−プロピオフェノンのトルエン溶液全体、メタノール(24.0Kg)及び塩化アルミニウムを、触媒量で反応器に入れる。この塊を40〜45℃まで加熱し、該温度を維持しながら臭素(17.25Kg;0.108モル)を注ぐ。注いだ後、完全に変換するまで塊を40〜45℃に維持し、次いで蒸留水を加える。
より下側の水相を分離し、除去し、得られたトルエン溶液を更に処理することなく次の工程に送る。
15.0Kg(0.10モル)の4−ヒドロキシプロピオフェノンから工程IIで得られた4−ベンジルオキシ−α−ブロモプロピオフェノンのトルエン溶液全体及びモルホリン(18.0Kg;0.2066モル)を反応器に入れる。この塊を2時間、還流加熱(約110℃)し、次いで蒸留水を塊に加える。水相を分離し、廃棄する。
有機相を、油状の残渣が得られるまで真空下で蒸留し、次いでメタノール(90Kg)を注ぐ。完全な溶液が得られるまでその塊を55〜65℃で撹拌し、これを10℃まで冷却する。沈殿した塊を遠心分離し、メタノールで洗浄し、乾燥する。26.0Kgの1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オンを得る。収率:80.0%、工程Iで使用した4−ヒドロキシプロピオフェノンのKgに基づき計算した。
HPLC分析は、0.64%の総不純物含有量を示す。
実施例1に記載された手順に従い、そして、工程IIIのモルホリンをピペリジン、ピロリジン、ジエチルアミン及びシクロヘキシルアミンから選択されるアミンで置き換えることにより、以下の生成物:
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−ジエチルアミノプロパン−1−オン;
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−シクロヘキシルアミノプロパン−1−オン、
を調製する。
実施例1に記載された手順を繰り返し、工程IIにおいて4−ベンジルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン3を単離し、次いでそれをモルホリンと反応させる。
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン11を90.2%の収率で得る。
HPLC分析は、0.12%の総不純物含有量を示す。
実施例1で得られた1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン(26.0Kg;0.08モル)、クロロベンゼン(104Kg)及び4−(ベンジルオキシ)アニリン塩酸塩(20.8Kg;0.088モル)を反応器に入れる。この塊を125〜130℃で8時間加熱する。次いでこの塊を80〜90℃まで冷却し、これに蒸留水を加える。より下側の有機相を分離し、より上側の水相を除去する。有機相を蒸留して残渣とし、次いでメタノール(104Kg)を加える。この塊を20〜25℃まで冷却し、次いでメタノールで洗浄しながら遠心分離する。乾燥後、28.0Kgの3−メチル−5−(ベンジルオキシ)−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1H−インドールが得られる。収率:83.5%。
HPLC分析は、0.24%の総不純物含有量を示す。
4−(ベンジルオキシ)アニリンの含有量は、0.01%。
実施例3で得られた1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン11を出発生成物として用いて、実施例4に記載した手順を繰り返す。
3−メチル−5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1H−インドール5が、中間体11と対比して83.5%の収率で、臭素誘導体(3)と対比して75%の収率で得られる。
HPLC分析は、0.29%の総不純物含有量を示す。
4−(ベンジルオキシ)アニリンの含有量は、0.01%。
4−ベンジルオキシアニリン塩酸塩を、実施例2で得られたα−アミノプロピオフェノンと反応させて、実施例4に記載された手順を繰り返し、化合物 3−メチル−5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1H−インドール5を得る。
60%水素化ナトリウム(6.0Kg;0.15モル)及びN,N−ジメチルアセトアミド(10.0Kg)を中性化した反応器(neutralised reactor)に入れる。温度を0〜10℃に調整し、別途調製した3−メチル−5−(ベンジルオキシ)−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1H−インドール(25.0Kg、0.0596モル)とN,N−ジメチルアセトアミド(37.5Kg)との溶液を滴下する。次に、1−{2−[4−(クロロメチル)フェノキシ]エチル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン塩酸塩(20.0Kg;0.0657モル)及びN,N−ジメチルアセトアミドを溶解することにより別途調製した溶液を注ぐ。注いだ後、この塊を0〜10℃で30分間維持し、次いでトルエン(50Kg)及び水を加える。この塊を70℃まで加熱し、次いで、より下側の水相を分離し、除去する。メタノール(175Kg)を加え、混合物を20〜25℃まで冷却し、メタノール(50Kg)で洗浄しながら遠心分離する。乾燥後、約32.0Kgの1−{4−[2−(アゼパン−1−イル)エトキシ]ベンジル}−5−(ベンジルオキシ)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−1H−インドールが得られる。収率:82.6%。
1−{4−[2−(アゼパン−1−イル)エトキシ]ベンジル}−5−(ベンジルオキシ)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−1H−インドール(28.0Kg;0.043モル)、テトラヒドロフラン(140Kg)及び5%Pd/c(2.80Kg)を反応器に入れる。混合物を60℃、4気圧の水素圧で8時間水素化し、次いで触媒を濾過する。濾過した溶液を真空下で蒸留し、得られた油状の残渣を蒸留水(22.4Kg)、酢酸エチル(67.2Kg)及び80%酢酸(3.64Kg;0.0485モル)中に溶解させる。この混合物を20〜30℃まで冷却して良好な沈殿を得、次いで0〜5℃まで加熱し、遠心分離し、蒸留水(22.4Kg)及び酢酸エチル(22.4Kg)で洗浄する。約20.6Kgのバゼドキシフェン酢酸塩が得られる。収率:90.3%。
N−(4−ベンジルオキシフェニル)−α−アミノ−4−ベンジルオキシプロピオフェノン4は、特許文献7の7頁の実施例2、即ち、該生成物の最高収率を報告する実施例に記載されるように調製する。
2つの調製(比較例1A及び比較例1B)において、5時間の反応及び2回の濾過による単離の後、生成物4を、それぞれ89.8%及び92%の収率で、そして、それぞれ0.23%及び0.26%の総不純物含有量で得る。
比較例1で得た生成物4を、特許文献7の9頁の実施例2、即ち、該生成物の最高収率を報告する実施例に記載されるように式5で示される化合物に変換する。反応は、イソプロパノール中、110〜115℃、加圧下(3〜4バール)で行う。
4(比較例1Aから得られた)と4−ベンジルオキシアニリン塩酸塩との反応について特許文献7に示された5時間の反応時間の後、反応が不完全であり、生成物5は、4と対比して62.4%、臭素誘導体3と対比して56%の低収率で、そして、非常に低いHPLC純度(全ての不純物の合計が27.3%)で、単離される(比較例2A)。
完全な変換が得られるまで(15時間をゆうに超える)反応時間を増加させることによって、化合物5は、本発明によるプロセスによって得られるものに対して同等の収率(4[比較例1Bで得られた]と対比して86.1%、臭素誘導体3と対比して79.2%)で得られるが、より更に低いHPLC純度(1.97%の4−ベンジルオキシアニリン含有量で、全ての不純物の合計が3.35%)で得られる(比較例2B)。
Claims (7)
- バゼドキシフェン又はバゼドキシフェン酢酸塩を合成するためのプロセスであって、以下の工程:
a)式(I)
[式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素、C1−C4アルキル及びC3−C7シクロアルキルを含有する群から選択されるが、ただし、R1及びR2は両方とも水素ではないか;又は、R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンを含有する群から選択されるヘテロシクロアルキル環を形成する]
で示される化合物と式(II)
[式中、X−は、有機酸又は無機酸のアニオンを表す]
で示される化合物との間のビシュラー・メーラウ反応で、式5
で示される化合物 3−メチル−5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1H−インドールを得ること、
b)既知の方法により、5をバゼドキシフェン又はバゼドキシフェン酢酸塩に変換すること
を含む、プロセス。 - R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、上記で定義されるとおりのヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1記載のプロセス。
- R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成する、請求項2記載のプロセス。
- X−が、塩素アニオン又は臭素アニオンである、先行する請求項のいずれか一項記載のプロセス。
- X−が、塩素アニオンである、先行する請求項のいずれか一項記載のプロセス。
- (I)をバゼドキシフェン又はバゼドキシフェン酢酸塩に変換することが、以下の工程:
3−メチル−5−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1H−インドール5を、1−[2−[4−(クロロメチル)フェノキシ]エチル]アゼパン6でN−アルキル化して、化合物 1−{4−[2−(アゼパン−1−イル)エトキシ]ベンジル}−5−(ベンジルオキシ)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メチル−1H−インドール7を得ること;
化合物7からベンジルオキシ基を除去してバゼドキシフェン8を得、そして、場合によりその酢酸塩1へとそれを変換すること
を含む、先行する請求項のいずれか一項記載のプロセス。 - 化合物 1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン11。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1036346A (ja) * | 1996-04-19 | 1998-02-10 | American Home Prod Corp | エストロゲン剤 |
JP2002515431A (ja) * | 1998-05-15 | 2002-05-28 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | エストロゲンと組み合わせる2−フェニル−1−[4−(2−アミノエトキシ)ベンジルオキシ]インドール |
WO2008098527A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Zentiva A.S. | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1161274B (de) * | 1960-04-07 | 1964-01-16 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von ª‡-Pyrrolidinoketonen und deren Salzen |
US5998402A (en) * | 1996-04-19 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents |
JP2001519410A (ja) * | 1997-10-15 | 2001-10-23 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | 新規なアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミン |
US6005102A (en) * | 1997-10-15 | 1999-12-21 | American Home Products Corporation | Aryloxy-alkyl-dialkylamines |
US6380166B1 (en) * | 1999-09-13 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols |
CN104098499B (zh) * | 2013-04-08 | 2016-05-04 | 上海医药工业研究院 | 5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基-1h-吲哚的制备方法 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1036346A (ja) * | 1996-04-19 | 1998-02-10 | American Home Prod Corp | エストロゲン剤 |
JP2002515431A (ja) * | 1998-05-15 | 2002-05-28 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | エストロゲンと組み合わせる2−フェニル−1−[4−(2−アミノエトキシ)ベンジルオキシ]インドール |
WO2008098527A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Zentiva A.S. | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole |
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