KR102008039B1 - １-[２-(２,４-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

Pd 촉매 하에서 및 포스핀 리간드의 존재 하에서 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물들을 반응시켜 화합물 I을 제공하는 단계를 포함하는, 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 개시되어 있다.
[화학식 III]
Figure 112014061894197-pct00028

[화학식 II]
Figure 112014061894197-pct00029

[화학식 IV]
Figure 112014061894197-pct00030

Description

１-[２-(２,４-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진의 제조 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 1-[2-(2,4-DIMETHYL-PHENYLSULFANYL)-PHENYL]-PIPERAZINE}
본 발명은 화합물 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO 제03/029232호 및 WO 제2007/144005호는 다양한 제조 경로를 포함하여 화합물 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진을 개시한다. 이 문헌의 나머지 부분에서, XX 염에 대한 언급이 필요할 때 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I 또는 화합물 IXX이라고 칭하여져 있다.
화합물 I은 5-HT3, 5-HT7 및 5-HT1D 수용체들에 대해서는 길항제이고, 5-HT1A 수용체에 대해서는 작용제이며, 5-HT1B 수용체에 대해서는 부분 작용제이고, 세로토닌 운반체의 억제제이다. 추가적으로, 화합물 I은 뇌의 특정 구역 내 신경 전달 물질인 세로토닌, 노르아드레날린, 도파민, 아세틸콜린 및 히스타민의 수준을 향상시키는 것으로 입증된 바 있다. 이러한 활성들은 전부 임상학적으로 관련이 있으며, 잠재적으로는 상기 화합물의 작용 기작에 연루되어 있는 것으로 고려된다[J. Med . Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur . Neuropshycopharmacol., 18(suppl 4), S321, 2008; Eur . Neuropshycopharmacol., 21(suppl 4), S407-408, 2011; Int . J. Psychiatry Clin Pract . 5, 47, 2012].
임상 시험에서 화합물 I은 우울증 치료에 안전하면서 효과적인 것으로 밝혀진 바 있다. Alvares et al에 의해 작성된 주요 우울 장애(MDD)가 있는 환자에서 상기 화합물의 효능과 내약성을 평가하기 위한 개념 증명 연구로부터의 결과를 보고하는 논문[Int . J. Neuropsychopharm . 2011년 7월 18일]이 온라인에서 이용가능하였다. 이러한 대략 100명의 환자들의 각각의 팔에서 6주간 무작위적 위약 제어 연구로부터의 결과는, 화합물 I이 MDD가 있는 환자의 우울증과 불안 증상의 치료에서 위약과 상당하게 구분된다는 것을 나타낸다. 또한 임상 실험실 결과, 활력 징후, 체중, 또는 ECG 의료변수에서 어떠한 임상적으로 관련이 있는 변화도 나타나지 않은 것으로 보고되고 있다. 장기간 연구로부터의 결과는 또한 화합물 I이 MDD를 겪고 있는 환자에서 재발을 방지하는데 효과적이라는 것을 나타낸다[Eur . Neuropsychopharmacol. 21(suppl 3), S396-397, 2011].
WO 제2007/144005호는 화합물
Figure 112014061894197-pct00001
,
Figure 112014061894197-pct00002
및
Figure 112014061894197-pct00003
이 염기 및 팔라듐 공급원과 포스핀 리간드로 이루어지는 팔라듐 촉매의 존재 하에서 혼합되는 제조 방법을 개시한다. US 제5,573,460호에 개시된 바와 같이 팔라듐 촉매는 C-N 결합의 형성을 촉진한다. 상기 방법에 있어서, 피페라진은 질소 중 하나에서 선택적으로 보호될 수 있다. 이러한 방법은 고수율로 그리고 순도가 비교적 높은 원하는 화합물을 제공한다. 그럼에도 불구하고, 추후 제거되어야 하는 불순물이 형성된다. 화합물 I과 같이 2차 아민, 즉, 피페라진 모이어티를 포함하는 불순물을 제거하는 것은 특히 어렵다. 이와 같은 화합물은, 예를 들어 pH 의존성 용해 특성을 포함하여 유사한 용해 특성을 가지는 경향이 있으므로, 용해도의 차이를 이용하는 방법, 예를 들어 결정화를 사용하여 화합물 I로부터 분리하는 것은 어렵다. WO 제2010/094285호는 피페라진기 중 2개의 질소가 C-N 결합을 형성할 때 형성되는 이와 같은 불순물, 예를 들어 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-4-(2-피페라진-1-일-페닐)-피페라진을 효율적으로 제거하는 정제 방법을 개시한다. 정제 방법은 화합물 I, HBr의 이소프로판올 용매화물을 침전시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 상기 언급된 제거하기 어려운 불순물을 제거하거나 상기 불순물을 감소시키는 새로운 제조 경로를 제공한다.
본 발명자들은, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 1-할로겐-2,4-디메틸-페닐, 2-할로겐-티오페놀 및 선택적으로 보호된 피페라진 간 반응이 수율과 순도가 높은 반응을 제공하며, 불순물은 감소되거나 제거된다는 것을 발견하였다. 따라서 하나의 구체예에서, 본 발명은
Figure 112014061894197-pct00004
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(화합물 I)을 제조하는 방법에 관한 것이며, 50℃ 내지 130℃의 온도에서, 용매, 염기 및 팔라듐 공급원과 포스핀 리간드로 이루어지는 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 상기 방법은 화학식 II의 화합물을
[화학식 II]
Figure 112014061894197-pct00005
(상기 식 중, X는 Br 또는 I를 나타냄)
화학식 III의 화합물 및
[화학식 III]
Figure 112014061894197-pct00006
(상기 식 중, Y는 Cl 또는 Br을 나타내고, R'는 수소 또는 금속 이온을 나타냄)
화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
Figure 112014061894197-pct00007
(상기 식 중, R은 수소 또는 보호기를 나타냄)
과 반응시키는 단계를 포함한다.
하나의 구체예에서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물은 제1 단계에서 반응하여 중간체
Figure 112014061894197-pct00008
를 제조할 수 있다.
그 다음, 이러한 상기 중간체는 분리된 후 화학식 IV의 화합물과 추가로 반응하여 화합물 I을 얻을 수 있다. 대안적으로, 이러한 추가 반응은 중간체를 분리하지 않고 일어날 수 있다. 단일 용기 합성법(one-pot synthesis), 즉 반응 개시시 중간체의 분리 또는 정제 과정을 거치지 않고 모든 반응물을 반응 용기에 충전하는 합성 경로는, 그 자체의 본질적인 단순함으로 인하여 일반적으로 바람직한 경로이다. 반면, 부산물의 상응하는 증가 및 수율의 손실이 있는, 가능하지만 원치 않는 부반응의 수가 또한 단일 용기 합성법에서 증가된다. 본 방법에 있어서, 피페라진은 2개의 동일한 2차 아민들(이들 2차 아민은 둘 다 C-N 결합의 형성에 잠재적으로 관여할 수 있음)을 포함한다는 것이 주목된다. 그럼에도 불구하고, 본 제조 경로는 이와 같은 부반응들을 피하는데 매우 효율적인 것으로 밝혀졌다. 특히 본 제조 방법은 화합물 I 중 2차 아민 아민을 수반하는 C-N 결합 형성에 의해 형성되는 불순물의 형성을 효과적으로 피하거나 또는 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이와 같은 불순물의 예로는 1-(2,4-디메틸-페닐)-4-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진을 포함한다.
WO 제2010/094285호는 피페라진 모이어티 중 2차 아민이 또한 C-N 결합의 형성에 관여할 때 생성되는 불순물을 제거하는 데 사용될 수 있는 정제 방법을 개시한다. WO 제2010/094285호에 개시된 정제 방법은, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 2,4-디메틸-티오페놀, 1,2-디할로벤젠 및 선택적으로 치환된 피페라진이 반응하는 화합물 I을 제조하는 방법에 적용된다. 이러한 방법은 WO 제2005/144005호에 처음 개시되었다. WO 제2010/094285호에서 제공되는 데이터는, 2차 아민이 또한 이러한 반응에서 C-N 결합의 형성에 관여할 때 형성되는 불순물, 예를 들어 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-4-(2-피페라진-1-일-페닐)-피페라진이 0.5% 내지 4.8%의 양으로 생성되는 것을 나타내는 것으로 보인다. 이는, 이러한 불순물의 1%가 생성된 본 출원의 실시예 4에 나타낸 데이터와 일치한다. 이하에 논의된 바와 같이, 팔라듐 촉매는 또한 C-S 결합의 형성을 촉진한다. 본 발명의 제조 방법에 있어서 2개(또는 그 이상)의 티올 화합물(화학식 III의 화합물)의 반응에 의해 생성되는 불순물은 임의의 유의한 양으로 생성된다는 것을 추가로 주목한다.
실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 화합물 I에 대한 대안적인 제조 방법을 제공하는데, 불순물 소량 또는 전부는 제2 피페라진 질소에서 C-N 결합 형성을 통하여 생성된다. 동시에, 또한 WO 제2005/144005호에 개시된 방법과 비교하여 불순물의 총 수준은 감소되고, 전체 수율은 높은 수준에서 유지된다. 게다가, 본 발명의 제조 방법은 예를 들어 WO 제2010/094285호에 개시된 바와 같이, 제2 피페라진 질소에서 C-N 결합의 형성을 통하여 생성된 불순물을 제거하는 정제 단계들을 피할 수 있다는 점에서 전체적으로 더 간단한 방법을 제공한다. 실시예 1 내지 실시예 4에 나타낸 데이터는, 2차 아민이 C-N 결합 형성에 관여할 때 생성되는 불순물, 예를 들어 불순물 A 및 불순물 B가 모든 실용적인 목적을 위하여 형성되지 않는다는 것을 나타낸다. 이는 약 1%인 이와 같은 불순물의 수준이 실시예 4에서 입증된 바와 같이 WO 제2005/144005호의 방법 및 WO 제2010/094285호에 기록된 훨씬 더 큰 수와 비교하여 유리하다. 또한 본 발명의 제조 방법의 이용으로 불순물의 전체 수준은 상당히 더 낮으며(즉, 약 50% 더 낮으며), 다시 이는 본 발명의 제조 방법에서 획득한 바와 같은 화합물 I의 순도가 훨신 더 높다는 것을 의미하는 것도 주목된다.
화학식 II의 화합물은 1-할로겐-2,4-디메틸-페닐로서, 여기서 상기 할로겐은 Br 및 I로부터 선택된다. 하나의 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 1-요오도-2,4-디메틸-페닐이다.
화학식 III의 화합물은 2-할로겐-티오페놀로서, 여기서 상기 할로겐은 Cl 및 Br로부터 선택된다. 하나의 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 2-브로모-티오페놀이다.
화학식 III의 화합물은 티올 또는 상응하는 티올레이트이다. 염기성 반응 조건으로 인하여, 반응하는 화학종은 티올레이트이다. 노동 위생 관점에서 티올레이트, 예를 들어 Li+, Na+, K+ 또는 Ca++ 티올레이트를 사용하여 티올과 연관된 악취 문제를 피하는 것이 유리할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 하나의 구체예에서, R'는 수소이다.
통상적으로 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물은 등몰량으로 첨가되며, 이러한 화합물들은 또한 통상적으로 제한된 양으로 첨가된다.
화학식 IV의 화합물은 피페라진 화합물이다. 피페라진은 질소를 2개 가지는데, 이 질소들 중 하나만이 C-N 결합 형성에 관여하는 것이다. 하나의 구체예에서, 단일 보호 피페라진(즉, R이 보호기인 구체예)을 사용함으로써 제2 질소에 대한 결합의 형성이 방지된다. 다수의 보호기들이 당업계에 알려져 있으며, 유용한 예로는 -C(=O)O-W, -C(=O)-W, boc, Bn 및 Cbz를 포함하고, 특히 boc를 포함한다. W는 알킬 또는 아릴을 나타내고; Bn은 벤질의 약어이며; boc는 t-부틸옥시카보닐의 약어이고; Cbz는 벤질옥시카보닐의 약어이다. 만일 보호된 피페라진이 반응에 사용된다면, 보호기는 통상적으로 수성 산의 첨가에 의해 후속 단계에서 제거되어야 한다. 본 방법은, 2차 피페라진 아민에서 C-N 결합의 형성을 통하여 단지 낮은 수준의 불순물만이 생성되게 하는 것으로 밝혀졌다. 이는 비보호 피페라진(즉, R이 수소임)의 사용을 가능하게 한다. 비보호 피페라진의 사용은 탈보호 단계를 피할 수 있다는 점에서 본질적으로 더 간단한 방법을 가능하게 한다.
화학식 IV의 화합물은 통상적으로 1당량 내지 100당량, 예를 들어 1당량 내지 10당량, 통상적으로 1당량 내지 3당량으로 첨가된다. 대안적으로, 피페라진은 용매로서 사용될 수 있는데, 즉 하나의 구체예에서 피페라진은 반응물이면서 용매이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 용매는 비점이 반응 온도 범위, 즉 50℃ 내지 130℃ 이내인 비양자성 유기 용매 또는 이와 같은 용매의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 통상적으로 용매는 톨루엔, 자일렌, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디옥산, N-메틸피롤리돈, 피리딘 중에서 선택되거나, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 특히 용매로서 톨루엔이 언급된다.
본 방법의 핵심은, 화합물 I이 형성되게 하는 팔라듐 촉매를 사용하는 것이다. 상기 논의된 바와 같이, 팔라듐 촉매는 C-N 결합의 형성을 촉진할 뿐만 아니라, C-S 결합의 형성도 촉진한다[Bull . Chem . Soc . Jpn., 53, 1385-1389, 1980]. 팔라듐 촉매는 팔라듐 공급원과 포스핀 리간드로 이루어져 있다. 유용한 팔라듐 공급원으로는 산화 상태가 상이한(예를 들어, 0 및 II) 팔라듐을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 팔라듐 공급원의 예로는 Pd2(dba)3, Pd(dba)2 및 Pd(OAc)2가 있다. 여기서 dba는 디벤질리덴아세톤의 약어이다. 특히 Pd(dba)2 및 Pd(OAc)2가 언급된다. 팔라듐 공급원은 통상적으로 0.1몰% 및 6몰%, 예를 들어 0.5몰% 및 2몰%, 통상적으로는 약 1몰%의 양으로 적용된다. 본 출원 전체에 있어서, 몰% 및 당량은 제한 반응물에 대하여 계산된다.
다수의 포스핀 리간드, 즉 한자리 리간드 및 두자리 리간드 둘 다 공지되어 있다. 유용한 포스핀 리간드로는 라세미 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐(rac-BINAP), (S)-BINAP, (R)-BINAP, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF), 비스-(2-디페닐포스피노페닐)에테르(DPE포스), 트리-t-부틸 포스핀(Fu 염), 비페닐-2-일-디-t-부틸-포스핀, 비페닐-2-일-디사이클로헥실-포스핀, (2'-디사이클로헥실포스파닐-비페닐-2-일)-디메틸-아민, [2'-(디-t-부틸-포스파닐)-비페닐-2-일]-디메틸-아민 및 디사이클로헥실-(2',4',6'-트리-프로필-비페닐-2-일)-포스판을 포함한다. 더욱이 카벤 리간드, 예를 들어 1,3-비스-(2,6-디-이소프로필-페닐)-3H-이미다졸-1-이움; 클로라이드가 포스핀 리간드 대신에 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 포스핀 리간드는 rac-BINAP, DPPF 또는 DPE포스이고, 특히 rac-BINAP이다. 포스핀 리간드는 일반적으로 0.2몰% 내지 12몰%, 예를 들어 0.5몰% 및 4몰%, 통상적으로 약 2몰%의 양으로 적용된다.
염기는 pH를 상승시키기 위해서 반응 혼합물에 첨가된다. 특히 NaOt-Bu, KOt-Bu, Na2CO3, K2CO3 및 Cs2CO3로부터 선택되는 염기가 유용하다. 유기 염기, 예를 들어 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 및 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)도 또한 적용될 수 있다. 특히 NaO(t-Bu) 및 KO(t-Bu)가 언급된다. 통상적으로 염기는 약 2당량 내지 10당량, 예를 들어 2당량 내지 5당량, 예를 들어 2.5당량 내지 3.5당량의 양으로 첨가된다.
몇몇 경우, 유리 염기보다는 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진의 산 부가 염을 얻는 것이 바람직할 수 있다. 산 부가 염은, 획득한 유리 염기가 관련 산, 예를 들어 젖산, 염산 또는 브롬화수소산과 반응하는 추가의 공정 단계에서 획득될 수 있다. 산은 반응 혼합물에 직접 첨가될 수 있거나, 또는 대안적으로 유리 염기는 이와 같은 단계 전에 우선 어느 적당한 정도로 정제될 수 있다. 만일 유리 염기가 고체 화합물로서 분리된다면, 산과의 반응 전에 유리 염기를 용액으로 만들기 위하여 용매를 사용하는 것이 필요할 수 있다. 하나의 구체예에서, 수성 브롬화수소산은 유리 염기의 어떠한 초기 정제없이 반응 혼합물에 직접 첨가된다. 대안적으로, HBr은 알코올 용액 중에서 첨가될 수 있다.
보호 피페라진이 사용되는 과정에 있어서, 보호기는 상기 설명된 바와 같이, 예를 들어 수성 산의 첨가에 의해 제거되어야 한다. 하나의 구체예에서, 상기 수성 산은 2가지의 변성, 즉 보호 피페라진의 탈보호 및 산 부가 염의 형성을 달성하도록 선택될 수 있다. 특히 수성 브롬화수소산은 하나의 공정 단계에서 보호 피페라진을 탈보호하고, 브롬화수소산 부가 염을 얻는 데 사용될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 75℃ 내지 120℃, 또는 80℃ 내지 120℃에서 진행된다.
본원에 언급된 모든 반응물 및 반응 혼합물을 비활성 가스로 퍼지(purge)하거나 비활성 가스 블랭킷 하에서 진행시키는 것이 유리할 수 있다는 것은 본원에 언급된 모든 반응물 및 반응 혼합물에 해당된다. 질소는 저렴하면서 용이하게 입수할 수 있는 비활성 가스의 일례이다.
하나의 구체예에서, 화합물 I은, 50℃ 내지 130℃의 온도에서 용매, 염기 및 팔라듐 공급원과 포스핀 리간드로 이루어지는 팔라듐 촉매의 존재 하에서
Figure 112014061894197-pct00009
를
Figure 112014061894197-pct00010
및
Figure 112014061894197-pct00011
과 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다. 추가의 구체예에서, 획득한 화합물은 산과 반응하여 원하는 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진의 약학적으로 허용가능한 염을 획득한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 화합물 I의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은
a) 0.1몰% 내지 3몰%의 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(0) 및 0.5몰% 내지 4몰%의 라세미 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐 및 2당량 내지 6당량의 염기를 톨루엔 중에 용해 또는 분산시켜 혼합물 A를 획득하는 단계;
b) 혼합물 A에, 1당량의 1-요오도-2,4-디메틸벤젠, 0.8당량 내지 1.2당량의 2-브로모티오페놀 및 1당량 내지 10당량의 피페라진을 첨가하여 혼합물 B를 획득하는 단계;
c) 혼합물 B를 80℃ 내지 120℃, 또는 75℃ 내지 120℃로 가열하여
Figure 112014061894197-pct00012
를 획득하는 단계; 및
d) 선택적으로 적절한 산을 단계 c)에서 획득한 생성물에 첨가하여 상응하는 염을 획득하는 단계
를 포함한다. 특히, 수성 HBr의 첨가가 언급된다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 화합물 I, 특히 상기 단계 a) 내지 단계 d)를 포함하거나 이 단계들로 이루어진 방법에서 획득한 화합물 I HBr에 관한 것이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 화합물 I의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은
a) 0.1몰% 내지 3몰%의 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(0) 및 0.5몰% 내지 4몰%의 라세미 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐, 1당량 내지 10당량의 피페라진 및 2당량 내지 6당량의 염기를 톨루엔 중에 용해 또는 분산시켜 혼합물 A를 획득하는 단계;
b) 혼합물 A에, 1당량의 1-요오도-2,4-디메틸벤젠 및 0.8당량 내지 1.2당량의 2-브로모티오페놀을 첨가하여 혼합물 B를 획득하는 단계;
c) 혼합물 B를 80℃ 내지 120℃, 또는 75℃ 내지 120℃로 가열하여
Figure 112014061894197-pct00013
를 획득하는 단계; 및
d) 선택적으로 적절한 산을 단계 c)에서 획득한 생성물에 첨가하여 상응하는 염을 획득하는 단계
를 포함한다. 특히, 수성 HBr의 첨가가 언급된다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 화합물 I, 특히 상기 단계 a) 내지 단계 d)를 포함하거나 이 단계들로 이루어진 방법에서 획득한 화합물 I HBr에 관한 것이다.
본원에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 참고 문헌들은, 본원의 다른 부분에 임의의 개별적으로 제공된 특정 문헌의 포함 여부와 관계없이, 본원에 전체가 그리고 각각의 참고 문헌들이 개별적으로 그리고 구체적으로 참조로 포함되어 있는 것으로 나타내어져 있으며 본원에 전체가 제시되어 있는 것과 동일한 정도로 참조로 포함되어 있다.
본 발명을 설명하는 문맥 중에서 단수(“a”, “an” 및 “the”) 용어 및 이와 유사한 지시어의 사용은, 본원에 달리 나타내어져 있거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수와 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, “화합물”이란 어구는, 달리 나타내어져 있지 않는 한, 본 발명의 다양한 화합물들 또는 구체적으로 기술된 양태를 말하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 구성 요소 또는 구성 요소들에 관하여 “~를 포함하는”, “~를 가지는”, “~를 포함하여” 또는 “~를 함유하는”과 같은 용어를 사용한 본 발명의 임의의 양태 또는 양태들의 설명은, 달리 기술되어 있지 않거나 문맥과 명백하게 모순되지 않는 한, 특정 구성 요소 또는 구성 요소들로 “이루어지거나”, “본질적으로 이루어지거나” 또는 이를 “실질적으로 포함”하는 본 발명의 유사한 양태 또는 양태들에 대한 뒷받침을 제공하는 것으로 의도된다(예를 들어, 본원에 특정 구성 요소들을 포함하는 것으로 기술된 조성물은, 달리 기술되어 있지 않거나 문맥과 명백하게 모순되지 않는 한, 이 구성 요소로 이루어진 조성물을 또한 기술하는 것으로도 이해되어야 한다).
실시예
실시예 1
Figure 112014061894197-pct00014
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.610g, 1.06mmol), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(1.34g, 2.15mmol), tert-부톡시화 나트륨(31.0g, 323mmol) 및 톨루엔(150㎖, 탈기)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하 실온(23℃)에서 2시간 동안 교반하였다.
이 혼합물에 피페라진(23.0g, 267mmol), 1-요오도-2,4-디메틸벤젠(25.0g, 108mmol) 및 2-브로모 티오페놀(20.5g, 108mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열한 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물(80㎖)(이 경우, IPC(In Process Control; 공정 제어 하) 샘플링됨)을 첨가한 다음, 셀라이트 545(8.0g)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후, 여과하였다. 상을 분리하고, 톨루엔 상을 물로 2회 세정하였다(2×80㎖).
톨루엔 상을 60℃에서 가열하였다. 따뜻해진 톨루엔 상에 브롬화수소산(8.9M, 13.0㎖, 116mmol)을 첨가하고, 종자 결정(표제 화합물의 (HBr 염), 10㎎)을 첨가하였으며, 용액을 실온으로 냉각시켰다.
여과에 의해 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진, HBr을 분리하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 2회 세정하였다(2×30㎖).
1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진:HBr(33.5g, 88.3mmol)의 수율: 80.1%.
순도: 97.9%(HPLC, 254㎚에서 UV 검출).
1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): 8.83 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.26 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 2
Figure 112014061894197-pct00015
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(665㎎, 1.15mmol), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(1.44g, 2.30mmol), tert-부톡시화 나트륨(22.2g, 231mmol), 피페라진(16.6g, 193mmol) 및 톨루엔(110㎖, 탈기)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하 실온(23℃)에서 1시간 동안 교반하였다.
이 혼합물에 1-요오도-2,4-디메틸벤젠(15.1g, 65.0mmol) 및 2-브로모 티오페놀(11.8g, 62.4mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열한 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물(60㎖)(이 경우, IPC 샘플링됨)을 첨가한 다음, 셀라이트 545(9.5g)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후, 여과하였다. 상을 분리하고, 톨루엔 상을 물로 2회 세정하였다(2×60㎖).
톨루엔 상을 60℃에서 가열하였다. 따뜻해진 톨루엔 상에 브롬화수소산(8.9M, 9.3㎖, 82.8mmol)을 첨가하고, 종자 결정(표제 화합물의 HBr 염, 10㎎)을 첨가하였으며, 용액을 실온으로 냉각시켰다.
여과에 의해 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진, HBr을 분리하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 3회 세정하였다(3×25㎖).
1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진, HBr(18.6g, 49.0mmol)의 수율: 77.1%.
순도: 98.2%(HPLC, 254㎚에서 UV 검출).
1H NMR (DMSO-d6): 8.83 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.26 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 3
Figure 112014061894197-pct00016
아세트산팔라듐(II)(580㎎, 2.58mmol), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(3.20g, 5.16mmol), tert-부톡시화 나트륨(49.5g, 516mmol), 피페라진(37.0g, 430mmol) 및 톨루엔(250㎖, 탈기)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하 실온(23℃)에서 2시간 동안 교반하였다.
이 혼합물에 1-요오도-2,4-디메틸벤젠(40.0g, 172mmol) 및 2-브로모 티오페놀(32.6g, 172mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물(80㎖)(이 경우, IPC 샘플링됨)을 첨가한 다음, 셀라이트 545(12g)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후, 여과하였다. 상을 분리하고, 톨루엔 상을 물로 2회 세정하였다(2×80㎖).
톨루엔 상을 60℃에서 가열하였다. 따뜻해진 톨루엔 상에 브롬화수소산(8.9M, 20.8㎖, 185mmol)을 첨가하고, 종자 결정(표제 화합물의 HBr 염, 10㎎)을 첨가하였으며, 용액을 실온으로 냉각시켰다.
여과에 의해 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진, HBr을 분리하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 3회 세정하였다(3×40㎖).
tert-부탄올 0.60당량을 함유하는 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진, HBr(62.1g, 147mmol)의 수율: 84.3%.
순도: 98.6%(HPLC, 254㎚에서 UV 검출).
1H NMR (DMSO-d6): 8.82 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (mp, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.27 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (s, 5.4H).
실시예 4
Figure 112014061894197-pct00017
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(307㎎, 0.530mmol), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.66g, 1.06mmol), tert-부톡시화 나트륨(44.7g, 466mmol), 피페라진(40.3g, 469mmol) 및 톨루엔(200㎖, 탈기)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하 실온(23℃)에서 35분 동안 교반하였다.
이 혼합물에 1-브로모-2-요오도-벤젠(39.2g, 135mmol) 및 2,4-디메틸-벤젠티올(18.3g, 133mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 하에서 가열한 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물(60㎖)(이 경우, IPC 샘플링된 것)을 첨가한 다음, 셀라이트 545(9.0g)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후, 여과하였다. 상을 분리하고, 톨루엔 상을 물로 2회 세정하였다(2×60㎖).
톨루엔 상을 60℃에서 가열하였다. 따뜻해진 톨루엔 상에 브롬화수소산(8.9M, 16.8㎖, 150mmol)을 첨가하고, 종자 결정(표제 화합물의 HBr 염, 10㎎)을 첨가하였으며, 용액을 실온으로 냉각시켰다.
여과에 의해 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진, HBr을 분리하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 3회 세정하였다(3×25㎖).
tert-부탄올 0.70당량을 함유하는 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진, HBr(51.2g, 118mmol)의 수율: 81.5%.
순도: 96.0%(HPLC, 254㎚에서 UV 검출).
1H NMR (DMSO-d6): 8.78 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.27 (bm, 4H), 3.20 (bm, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.12 (s, 6.3H).
이하 표는 IPC에서의 불순물에 대한 분석 데이터(hplc에 의한 표면적%) 및 실시예 1 내지 실시예 4의 최종 생성물에 대한 분석 데이터를 나타낸다.
HPLC -방법
· 컬럼 유형: 액쿼티(Acquity) UPLC BEH C18 1.7㎛; 2.1×150㎜
· 컬럼 온도: 60℃
· 254㎚에서 검출
· 유속: 0.6㎖/분
· 용매:
A: 0.05% TFA(트리플루오로아세트산)를 함유하는 물
B: 5% 물과 0.035% TFA를 함유하는 아세토니트릴
구배: 시간(분) %B 곡선
0.00 10.0 6
1.80 99.9 6
1.81 10.0 6
2.00 10.0 6
불순물 A는 1,2-비스(1'-피페라지닐)벤젠이다.
불순물 B는 1-페닐-피페라진이다.
불순물 C는 1-(2-브로모-페닐)피페라진이다.
불순물 D는 1-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진이다.
불순물 E는 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-4-(2-피페라진-1-일-페닐)-피페라진이다.
불순물 F는 1-(2,4-디메틸-페닐)-4-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]피페라진이다.
불순물 G는 2,4-디메틸-1-페닐설파닐벤젠이다.
Figure 112014061894197-pct00018

Claims (20)

  1. Figure 112019048790079-pct00019
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 50℃ 내지 130℃의 온도에서, 용매, 염기 및 팔라듐 공급원과 포스핀 리간드로 이루어지는 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 상기 방법은 화학식 II의 화합물을
    [화학식 II]
    Figure 112019048790079-pct00020

    (상기 식 중, X는 Br 또는 I를 나타냄)
    화학식 III의 화합물 및
    [화학식 III]
    Figure 112019048790079-pct00021

    (상기 식 중, Y는 Cl 또는 Br을 나타내고, R'는 수소 또는 금속 이온을 나타냄)
    화학식 IV의 화합물
    [화학식 IV]
    Figure 112019048790079-pct00022

    (상기 식 중, R은 수소 또는 보호기를 나타내고, R이 보호기를 나타낼 때, 상기 보호기는 후속 단계에서 제거됨)
    과 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, X는 I을 나타내는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 Br을 나타내고, R'는 H를 나타내는 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 H를 나타내는 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 -C(=O)O-W, -C(=O)-W, boc, Bn 및 Cbz로부터 선택되는 보호기를 나타내되, W는 알킬 또는 아릴을 나타내는 제조 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매는 비양자성 용매인 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 용매는 톨루엔인 제조 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 팔라듐 공급원은 Pd(dba)2, Pd(OAc)2 및 Pd2dba3으로부터 선택되는 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 팔라듐 공급원은 Pd(dba)2 또는 Pd(OAc)2인 제조 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 포스핀 리간드는
    라세미 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐(rac-BINAP),
    1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF),
    비스-(2-디페닐포스피노페닐)에테르(DPE포스),
    트리-t-부틸 포스핀(Fu 염),
    비페닐-2-일-디-t-부틸-포스핀,
    비페닐-2-일-디사이클로헥실-포스핀,
    (2'-디사이클로헥실포스파닐-비페닐-2-일)-디메틸-아민,
    [2'-(디-t-부틸-포스파닐)-비페닐-2-일]-디메틸-아민 및
    디사이클로헥실-(2',4',6'-트리-프로필-비페닐-2-일)-포스판
    으로부터 선택되는 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 포스핀 리간드는 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐(rac-BINAP)인 제조 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기는 NaO(t-Bu), KO(t-Bu), K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, DBU 및 DABCO로부터 선택되는 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 염기는 NaO(t-Bu)인 제조 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항 또는 제2항에서 획득한 생성물을 산과 반응시켜,
    R이 보호기일 때 보호기를 제거하는 단계,
    원하는 약학적으로 허용가능한 염을 획득하는 단계, 또는
    R이 보호기일 때 보호기를 제거하고 원하는 약학적으로 허용가능한 염을 획득하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    50℃ 내지 130℃의 온도에서 용매, 염기 및 팔라듐 공급원과 포스핀 리간드로 이루어지는 팔라듐 촉매의 존재 하에서
    Figure 112017126622696-pct00023
    를
    Figure 112017126622696-pct00024
    및
    Figure 112017126622696-pct00025
    과 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제15항에서 획득한 화합물을 산과 반응시켜, 상기 화합물의 원하는 약학적으로 허용가능한 염을 획득하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    a) 0.1몰% 내지 3몰%의 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(0) 및 0.5몰% 내지 4몰%의 라세미 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐 및 2당량 내지 6당량의 염기를 톨루엔 중에 용해 또는 분산시켜 혼합물 A를 획득하는 단계;
    b) 혼합물 A에, 1당량의 1-요오도-2,4-디메틸벤젠, 0.8당량 내지 1.2당량의 2-브로모티오페놀 및 1당량 내지 10당량의 피페라진을 첨가하여 혼합물 B를 획득하는 단계;
    c) 혼합물 B를 80℃ 내지 120℃로 가열하여
    Figure 112017126622696-pct00032
    를 획득하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  18. 제1항에 있어서,
    a) 0.1몰% 내지 3몰%의 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(0) 및 0.5몰% 내지 4몰%의 라세미 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐 및 2당량 내지 6당량의 염기를 톨루엔 중에 용해 또는 분산시켜 혼합물 A를 획득하는 단계;
    b) 혼합물 A에, 1당량의 1-요오도-2,4-디메틸벤젠, 0.8당량 내지 1.2당량의 2-브로모티오페놀 및 1당량 내지 10당량의 피페라진을 첨가하여 혼합물 B를 획득하는 단계;
    c) 혼합물 B를 80℃ 내지 120℃로 가열하여
    Figure 112019048790079-pct00026
    를 획득하는 단계; 및
    d) 산을 단계 c)에서 획득한 생성물에 첨가하여 상응하는 염을 획득하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  19. 제1항에 있어서,
    a) 0.1몰% 내지 3몰%의 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(0) 및 0.5몰% 내지 4몰%의 라세미 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐, 1당량 내지 10당량의 피페라진 및 2당량 내지 6당량의 염기를 톨루엔 중에 용해 또는 분산시켜 혼합물 A를 획득하는 단계;
    b) 혼합물 A에, 1당량의 1-요오도-2,4-디메틸벤젠 및 0.8당량 내지 1.2당량의 2-브로모티오페놀을 첨가하여 혼합물 B를 획득하는 단계;
    c) 혼합물 B를 80℃ 내지 120℃로 가열하여
    Figure 112017126622696-pct00033
    를 획득하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  20. 제1항에 있어서,
    a) 0.1몰% 내지 3몰%의 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(0) 및 0.5몰% 내지 4몰%의 라세미 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐, 1당량 내지 10당량의 피페라진 및 2당량 내지 6당량의 염기를 톨루엔 중에 용해 또는 분산시켜 혼합물 A를 획득하는 단계;
    b) 혼합물 A에, 1당량의 1-요오도-2,4-디메틸벤젠 및 0.8당량 내지 1.2당량의 2-브로모티오페놀을 첨가하여 혼합물 B를 획득하는 단계;
    c) 혼합물 B를 80℃ 내지 120℃로 가열하여
    Figure 112019048790079-pct00027
    를 획득하는 단계; 및
    d) 산을 단계 c)에서 획득한 생성물에 첨가하여 상응하는 염을 획득하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
KR1020147018202A 2012-01-03 2012-12-20 １-[２-(２,４-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진의 제조 방법 KR102008039B1 (ko)

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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10414741B2 (en) 2013-09-30 2019-09-17 Cadila Healthcare Limited Amorphous vortioxetine and salts thereof
EP2878596A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates
EP2894154A1 (en) 2014-01-14 2015-07-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates
CN103788019B (zh) * 2014-01-22 2015-10-07 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
CN103788020B (zh) * 2014-01-22 2015-11-04 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
EP3099669A1 (en) 2014-01-31 2016-12-07 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the preparation of vortioxetine salts
EP2930171A1 (en) 2014-04-07 2015-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate
CN104974110A (zh) * 2014-04-10 2015-10-14 江苏豪森药业股份有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的新晶型及其制备方法和用途
CN105254590B (zh) * 2014-05-09 2019-09-03 江苏豪森药业集团有限公司 沃替西汀氢溴酸盐晶型及其制备方法和用途
CN106170480B (zh) * 2014-05-09 2019-09-20 上海科胜药物研发有限公司 新的沃替西汀中间体及其合成方法
CN104059030B (zh) * 2014-05-30 2016-05-04 镇江圣安医药有限公司 [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途
CN104292183B (zh) * 2014-09-29 2016-01-06 杨献美 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法
WO2016079751A2 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof
EP3023417B1 (en) * 2014-11-21 2017-06-28 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof
CN104356092B (zh) * 2014-11-27 2017-03-22 合肥创新医药技术有限公司 沃替西汀的制备方法
WO2016125191A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide
US10227317B2 (en) 2015-02-25 2019-03-12 Lupin Limited Process for the preparation of vortioxetine
CN104650004B (zh) * 2015-03-06 2017-06-06 中山万汉制药有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN105061364A (zh) * 2015-08-17 2015-11-18 河北国龙制药有限公司 氢溴酸沃替西汀的制备方法
WO2017029377A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for preparation of vortioxetine hydrobromide
CN106556663B (zh) * 2015-09-30 2018-05-29 成都弘达药业有限公司 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其盐的检测方法
JP2019524682A (ja) 2016-07-01 2019-09-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 抗うつ作用の速い発現のためのボルチオキセチン投与計画
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN106831652B (zh) * 2017-01-23 2019-01-11 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种沃赛汀的制备方法
CN108017595A (zh) * 2017-12-20 2018-05-11 安徽源久源科技有限公司 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法
CN112424177B (zh) 2018-06-20 2024-05-03 Vio制药公司 一种用于制备沃替西汀和沃替西汀中间体的一锅式有机假催化c-h活化方法
CN109438390A (zh) * 2018-11-26 2019-03-08 合肥创新医药技术有限公司 一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法
CN112250642A (zh) * 2020-10-28 2021-01-22 合肥亿帆生物制药有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法
CN115368318B (zh) * 2022-06-22 2023-11-03 山东辰龙药业有限公司 一种伏硫西汀的合成方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029232A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
WO2007144005A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
WO2010094285A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 H. Lundbeck A/S Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07110050A (ja) 1993-10-13 1995-04-25 Daikin Mfg Co Ltd 捩じり振動減衰装置
ES2280595T3 (es) * 2001-12-20 2007-09-16 H. Lundbeck A/S Derivados de ariloxifenilo y arilsulfanilfenilo.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029232A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
WO2007144005A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
WO2010094285A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 H. Lundbeck A/S Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine

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