CN106170480B - 新的沃替西汀中间体及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型中间体II及其合成方法，包括：(a)以式I化合物为原料，先经重氮化反应，再经卤代反应得到中间体II；(b)使中间体II与化合物III反应，得到的化合物IV不经分离，直接被水解得到化合物V所示的沃替西汀。该中间体II可用于合成沃替西汀。

Description

新的沃替西汀中间体及其合成方法
本申请要求于2014年5月9日提交中国专利局的申请号为201410193538.9、发明名称为“一种合成沃替西汀中间体的方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本申请中。
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种适用于制备抗抑郁药物沃替西汀的新化合物中间体，合成沃替西汀中间体的方法以及合成沃替西汀的新方法。
背景技术
氢溴酸沃替西汀是丹麦第二大制药商Lundbeck制药公司研发的一种用于治疗重度抑郁症的成人患者的新型药物，于2013年9月30日被美国食品药品管理局授予批准。化学名称为1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，其化学结构如下：
WO 2003029232中公开了沃替西汀及其衍生物的多条合成路线：
合成路线1如下所示：
以邻氟硝基苯和2,4-二甲基苯硫酚为原料，合成得到中间体(2,4-二甲基苯基)(2-硝基苯基)硫醚，钯碳催化氢化得到中间体(2,4-二甲基苯基)(2-氨基苯基)硫醚。在1a路线中，该中间体与二(2-溴乙基)胺和二(2-氯乙基)胺的混合物反应得到终产物沃替西汀。在1b路线中，中间体(2,4-二甲基苯基)(2-氨基苯基)硫醚与N-(叔丁氧羰基)亚氨基二乙酸反应得到中间体1-叔丁氧羰基-4-[(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-3,5-二氧代哌嗪，经氢化锂铝或者硼烷还原后得到中间体4-叔丁氧羰基-[(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-1-哌嗪，盐酸处理后得到终产物沃替西汀。
合成路线2如下所示：
以4-叔丁氧羰基-1-哌嗪为原料，与η6-1,2-二氯苯-η5-环戊二烯基铁(II)反应得到4-({4-[η6-(2-氯苯基)-η5-环戊二烯基铁(II)]-1-叔丁氧羰基哌嗪，再与2,4-二甲基苯硫酚反应制备得到中间体，后经盐酸处理后得到终产物沃替西汀。
Journal of Medicinal Chemistry 2011,54,3206–3221公开了另一种合成路线：
其中中间体IIA的合成方法在WO2004067703中报道过，即由1,2-二溴苯与1-叔丁氧羰基哌嗪在BINAP和乙酸钯催化下反应得到中间体IIA，其合成路线如下所示：
WO2004067703报道的合成中间体IIA的方法需要采用昂贵的特殊的钯试剂和膦配合物，而且收率也很低，只有52％，难以工业化，并且成本很高。
此外，根据现有技术，在制备沃替西汀的过程中，由中间体IIA与化合物III反应得到化合物IV，然后将中间体IV分离提纯，进而水解得到化合物V所示的沃替西汀。但是，应注意，采用这种方法制备沃替西汀收率不高，并且还采用了额外的分离步骤，提高了成本，不利于工业化生产。
发明内容
在第一方面，本发明提供一种合成中间体II的方法：
式II化合物中：
R为氨基保护基，可选自：叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)或三氟乙酰基(Tfa)；R优选叔丁氧羰基和乙酰基；
X为卤素，选自氯、溴或碘，进一步优选为溴，
该方法包括以下步骤：
以式I化合物为原料，先经重氮化反应，再经卤代反应得到中间体II：
原料式I化合物的合成可以参见本发明的实施例1或者参考其它现有技术例如Journal of Medicinal Chemistry,2004,47(3),744-755，其全部内容通过引用并入本文。
式I化合物的重氮化反应有两种方法，水油体系用NaNO2/无机酸、以及非水体系用烷基亚硝酸酯(比如，亚硝酸叔丁酯)；所述无机酸为HX或硫酸。
重氮化反应得到的重氮盐不分离，直接经卤代反应得到相应的化合物II。
卤代反应所用的卤化剂选自：NaX、KX、LiX、MgX2、CuX，CuX2或任意两种的混合物或硫酸铜与NaX的混合物，其中优选的卤化剂为CuBr与上述溴代金属盐的混合物，进一步优选为溴化亚铜和溴化钠的混合物、或者溴化亚铜和溴化锂的混合物。本发明人发现，采用溴化亚铜和溴化钠的混合物、或者溴化亚铜和溴化锂的混合物作为卤化剂尤其是可以提高化合物II的收率。
式I化合物与卤化剂的摩尔比使得式I化合物充分卤化即可，优选为1:1.5到8.0，更优选为1:4，还优选为1：2。本发明人发现，采用1:4的式I化合物与卤化剂的摩尔比可以提高化合物II的收率。卤代反应温度为20～100℃，优选为65-85℃，更优选为75-85℃。采用65-85℃的卤代反应温度对于反应体系是有利的。
本发明提供的制备沃替西汀中间体II的方法不仅收率较高，而且避免了昂贵的特殊的钯试剂和膦配合物的使用，从而有效地降低了沃替西汀的成本，有利于工业化生产。另外，由于本发明的制备沃替西汀中间体II的方法避免了昂贵的特殊的钯试剂和膦配合物的使用，所以本发明的方法也避免了与钯试剂和膦配合物的使用相关的苛刻的工艺条件，是工艺友好的。
本发明的第二方面提供了由中间体II一锅法制备沃替西汀的方法，包括将中间体II与化合物III反应得到的化合物IV，中间体IV不经分离直接被水解得到化合物V所示的沃替西汀，合成路线如下所示：
本发明人出人预料地发现了不将中间体II与化合物III反应得到的化合物IV分离，而是直接进行水解从而得到沃替西汀，这样不仅减少了合成沃替西汀的步骤从而可以降低成本，而且可以显著地提高产率。另外，本发明人将通过根据本发明第一方面的合成沃替西汀中间体的方法制得的沃替西汀中间体II应用到根据本发明第二方面的合成沃替西汀的方法中，不仅避免了昂贵的钯试剂和膦配合物的使用，而且减少了合成沃替西汀的步骤，同时还显著地提高了产率，从而有效地降低了沃替西汀的成本。
本发明的第三方面还涉及下述通式II的中间体化合物，
其中，R为9-芴甲氧羰基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)或三氟乙酰基(Tfa)，优选为乙酰基；X为卤素，选自氯、溴或碘，进一步优选为溴。另外，发明人发现这些中间体相对于现有技术中公开的式IIA的化合物还能够进一步明显地缩短制备沃替西汀的后续反应时间。本发明的最后一个方面涉及一种合成式V所示的沃替西汀的方法，包括：使根据本发明的第三方面的中间体II与化合物III反应，其中使用双(2-二苯基磷苯基)醚作为膦配体，
在一个优选实施方案中，得到的化合物IV不经分离，直接被水解得到化合物V所示的沃替西汀。
在另一个优选实施方案中，双(2-二苯基磷苯基)醚相对于中间体II的摩尔比为0.3％～6.0％，优选为0.75～1.5％，更优选为0.75～0.9％。本发明人发现，采用0.75～1.5％、尤其是0.75～0.9％的双(2-二苯基磷苯基)醚与中间体II的摩尔比可以提高沃替西汀的收率；原因是提高了钯催化剂的活性，降低了钯催化剂的用量；后续纯化工艺中，可以简化有关除钯的操作，提高收率
本发明人出人预料地发现了使用双(2-二苯基磷苯基)醚作为膦配体，能够有效促进反应，双(2-二苯基磷苯基)醚相对于其他膦配体，价格更便宜，进一步降低成本。
具体实施方式
实施例1
实施例1-1：
制备化合物I：4-叔丁氧羰基-1-(2-氨基苯基)哌嗪
将邻氟硝基苯(14.1g，0.1mol)，4-叔丁氧羰基-1-哌嗪(18.6g，0.1mol)，碳酸钾(13.8g，0.4mol)加入至乙腈(140ml)中，搅拌，加热至回流。反应16小时后，降温至室温，减压过滤除去无机盐，滤饼用乙腈(40ml)洗涤，合并滤液。减压浓缩至浆状体系，加入乙醇(140ml)拖带至浆状体系后，加入乙醇(140ml)，搅拌溶清，加入湿钯/碳(钯含量7％)(1.12g)，氮气置换3次(40psi)，氢气置换3次(40psi)。加热至35～40℃，30～40psi氢化还原10小时。降至室温，过滤除去钯/碳，滤饼用乙醇(30ml)洗涤，合并滤液。减压浓缩至干，得浅黄色固体25.3g，收率91.2％；MS+＝278.2。
实施例1-2：
将2-乙酰哌嗪基硝基苯(24.9g，0.1mol)，加入至乙醇(250ml)中搅拌溶清，加入湿钯/碳(1.12g)，氢化(35～40℃，40psi)3小时。降至室温，过滤除去钯/碳，滤饼用乙醇(30ml)洗涤，合并滤液。减压浓缩至干，得浅黄色固体22.0g，收率100％；MS+＝220.3。
实施例2：
实施例2-1：制备化合物II：4-叔丁氧羰基-1-(2-溴苯基)哌嗪
将浓硫酸(98％)(7.6g，0.077mol)缓慢滴加入至水(180ml)中，搅拌降温至0-5℃，4-叔丁氧羰基-1-(2-氨基苯基)哌嗪(20.0g，0.072mol)缓慢加入至体系中，搅拌。取亚硝酸钠(5.2g，0.077mol)加入至水(20ml)中，搅拌溶清后缓慢滴加入原料体系中，控温0-10℃。滴加完毕，升至室温搅拌半小时，制成重氮盐体系。取溴化钠(41.6g,0.288mol)和溴化亚铜(10.4g,0.072mol)加入至水(80ml)中，机械搅拌，升温至内温80℃左右，将上述所制得的重氮盐体系缓慢滴加入体系中。滴加完毕，保温反应3小时。停止加热，降至室温。加入乙酸乙酯(200ml)，搅拌半小时，减压过滤，滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤。得墨绿色滤液，分层，水相用乙酸乙酯(200ml)萃取一遍，合并有机相，加入无水硫酸钠(10.0g，0.07mol)干燥，减压过滤滤除固体，合并滤液后蒸馏除去乙酸乙酯，残余物减压蒸馏(2mm Hg)，收集70-80℃馏分，得浅黄色油状物18.42g，收率74.9％；MS+＝341.1。
实施例2-2～2-19：
参考实施例2-1，改变取代基R和X以及卤化剂，收率结果如表1所示：
表1
由以上实施例可知，相对于对比文件WO2004067703报道的合成中间体IIA的方法，本发明提供的制备沃替西汀中间体II的方法不仅收率较高，而且避免了昂贵的特殊的钯试剂和膦配合物的使用，从而有效地降低了成本，有利于工业化生产。另外，由于本发明的制备沃替西汀中间体II的方法避免了昂贵的特殊的钯试剂和膦配合物的使用，所以本发明的方法也避免了与钯试剂和膦配合物的使用相关的苛刻的工艺条件，是工艺友好的。
实施例3：
实施例3-1：
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
将4-叔丁氧羰基-1-(2-溴苯基)哌嗪(24.6g，0.07mol)，2,4-二甲基苯硫酚(10.0g，0.07mol)，叔丁醇钠(10.0g，0.1mol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(0.78g，0.8mmol)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)(2.2g，3.5mmol)加入至甲苯(150ml)中，搅拌。氮气置换3次后氮气保护，加热至回流反应24小时。降至室温，过滤除去不溶物，滤饼用甲苯(30ml)洗涤，合并滤液。滤液减压浓缩至干，得酒红色油状物。缓慢滴加入冷的(0～10℃)乙酸乙酯(100ml)中，析出大量橙黄色固体，保温搅拌2小时，减压过滤，滤饼用冷的乙酸乙酯(20ml)洗涤，得橙黄色固体，烘干后得到化合物IV。将化合物IV加入至甲醇(150ml)中，搅拌溶清，缓慢滴加48％氢溴酸(20ml)，体系逐渐析出土黄色固体。加热至回流，反应2小时。降温至0～15℃，搅拌16小时。体系减压浓缩至30ml左右，加入200ml乙酸乙酯拖带，浓缩至浆状，体系析出大量黄色固体。加入甲基叔丁基醚(100ml)，室温搅拌半小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30ml)淋洗，得黄色固体18.2g，收率66.2％。MS+＝299.2。
实施例3-2：
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
将在实施例2-3中制得的4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪(19.8g，0.07mol)，2,4-二甲基苯硫酚(10.0g，0.07mol)，叔丁醇钠(10.0g，0.1mol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(0.78g，0.8mmol)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)(2.2g，3.5mmol)加入至甲苯(150ml)中，搅拌。氮气置换3次后氮气保护，加热至回流反应10小时。降至室温，过滤除去不溶物，滤饼用甲苯(30ml)洗涤，合并滤液。滤液减压浓缩至干，得酒红色油状物。缓慢滴加入冷的(0～10℃)乙酸乙酯(100ml)中，析出大量橙黄色固体，保温搅拌2小时，减压过滤，滤饼用冷的乙酸乙酯(20ml)洗涤，得橙黄色固体，烘干后得到化合物IV。将化合物IV加入至甲醇(150ml)中，搅拌溶清，缓慢滴加48％氢溴酸(20ml)，体系逐渐析出土黄色固体。加热至回流，反应2小时。降温至0～15℃，搅拌5小时。体系减压浓缩至30ml左右，加入200ml乙酸乙酯拖带，浓缩至浆状，体系析出大量黄色固体。加入甲基叔丁基醚(100ml)，室温搅拌半小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30ml)淋洗，得黄色固体18.2g，收率67.2％。MS+＝299.2。
实施例3-3
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-4中制得的4-三氟乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪之外，采用与实施例3-2相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为66.9％。
实施例3-4
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-17中制得的4-乙酰基-1-(2-氯苯基)哌嗪之外，采用与实施例3-2相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为67.8％。
实施例3-5
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-18中制得的4-乙酰基-1-(2-碘苯基)哌嗪之外，采用与实施例3-2相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为66.8％。
实施例3-6
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-2中制得的4-苄氧羰基-1-(2-溴苯基)哌嗪之外，采用与实施例3-2相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为66.4％。
实施例3-7
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-5中制得的4-(9-芴甲氧羰基)-1-(2-溴苯基)哌嗪之外，采用与实施例3-2相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为66.1％。
实施例4：
实施例4-1：
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
将4-叔丁氧羰基-1-(2-溴苯基)哌嗪(24.6g，0.07mol)，2,4-二甲基苯硫酚(10.0g，0.07mol)，叔丁醇钠(10.0g，0.1mol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(0.78g，0.8mmol)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)(2.2g，3.5mmol)加入至甲苯(150ml)中，搅拌。氮气置换3次后氮气保护，加热至回流反应24小时。降至室温，过滤除去不溶物，滤饼用甲苯(30ml)洗涤，合并滤液。滤液减压浓缩至干，得酒红色油状物。加入甲醇(150ml)，搅拌溶清，缓慢滴加48％氢溴酸(20ml)，体系逐渐析出土黄色固体。加热至回流，反应2小时。降温至0-15℃，搅拌16小时。体系减压浓缩至30ml左右，加入200ml乙酸乙酯拖带，浓缩至浆状，体系析出大量黄色固体。加入甲基叔丁基醚(100ml)，室温搅拌半小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30ml)淋洗，得黄色固体20.6g，收率75.3％。
实施例4-2：
将在实施例2-3中制得的4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪(19.8g，0.07mol)，2,4-二甲基苯硫酚(10.0g，0.07mol)，叔丁醇钠(10.0g，0.1mol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(0.78g，0.8mmol)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)(2.2g，3.5mmol)加入至甲苯(150ml)中，搅拌。氮气置换3次后氮气保护，加热至回流反应10小时。降至室温，过滤除去不溶物，滤饼用甲苯(30ml)洗涤，合并滤液。滤液减压浓缩至干，得酒红色油状物。加入甲醇(150ml)，搅拌溶清，缓慢滴加48％氢溴酸(20ml)，体系逐渐析出土黄色固体。加热至回流，反应2小时。降温至0-15℃，搅拌5小时。体系减压浓缩至30ml左右，加入200ml乙酸乙酯拖带，浓缩至浆状，体系析出大量黄色固体。加入甲基叔丁基醚(100ml)，室温搅拌半小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30ml)淋洗，得黄色固体20.6g，收率78.3％。
实施例4-3
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-4中制得的4-三氟乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪之外，采用与实施例4-2相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为76.9％。
实施例4-4
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-17中制得的4-乙酰基-1-(2-氯苯基)哌嗪之外，采用与实施例4-2相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为77.8％。
实施例4-5
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-18中制得的4-乙酰基-1-(2-碘苯基)哌嗪之外，采用与实施例4-2相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为76.8％。
实施例4-6
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-2中制得的4-苄氧羰基-1-(2-溴苯基)哌嗪之外，采用与实施例4-2相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为76.4％。
实施例4-7
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-5中制得的4-(9-芴甲氧羰基)-1-(2-溴苯基)哌嗪之外，采用与实施例4-2相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为76.1％。
实施例5
实施例5-1
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
将在实施例2-3中制得的4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪(30.0g，0.106mol)，2,4-二甲基苯硫酚(14.7g，0.106mol)，叔丁醇钾(35.67g，0.318mol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(0.243g，0.27mmol)和双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)(0.428g，0.8mmol)加入至甲苯(300ml)中，搅拌。氮气置换3次后氮气保护，加热至回流反应10小时。降至室温，加入150ml水，搅拌30min；过滤除去不溶物，滤饼用甲苯(30ml)洗涤，合并滤液。分出甲苯层；甲苯相减压浓缩至干，得酒红色油状物。加入甲醇(120ml)，KOH(29.7g，0.53mol)的水(60ml)溶液。加热至回流，反应24小时。体系减压浓缩至90ml左右，加入300ml甲苯，90ml水；分出甲苯相；甲苯相滴加48％氢溴酸26.8g(0.159mol)；析出大量固体；0～20℃搅拌2小时；过滤固体；滤饼用15ml甲苯淋洗一次；得黄色固体35.1g，收率87.4％。
实施例5-2
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-4中制得的4-三氟乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪之外，采用与实施例5-1相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为85.2％。
实施例5-3
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-17中制得的4-乙酰基-1-(2-氯苯基)哌嗪之外，采用与实施例5-1相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为67.4％。
实施例5-4
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-18中制得的4-乙酰基-1-(2-碘苯基)哌嗪之外，采用与实施例5-1相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为81.7％。
实施例5-5
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-2中制得的4-苄氧羰基-1-(2-溴苯基)哌嗪之外，采用与实施例5-1相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为77.6％。
实施例5-6
制备化合物V：沃替西汀氢溴酸盐
除了将4-乙酰基-1-(2-溴苯基)哌嗪替换为在实施例2-5中制得的4-(9-芴甲氧羰基)-1-(2-溴苯基)哌嗪之外，采用与实施例5-1相同的方式制备沃替西汀氢溴酸盐，收率为80.5％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围。

Claims (8)

1.一种中间体II的合成方法，其特征在于：以式I化合物为原料，先经重氮化反应，再经卤代反应得到中间体II：
上述各式中，R为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、乙酰基或三氟乙酰基，X为溴；其中卤化剂为溴化钠和溴化亚铜的混合物、或者溴化锂和溴化亚铜的混合物，所述式I化合物与所述卤化剂的摩尔比为1:1.5到1:8.0。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物与所述卤化剂的摩尔比为1:1.5到1:4。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式I化合物与所述卤化剂的摩尔比为1:1.5到1:2。
4.一种合成式V所示的沃替西汀的方法，包括：使用根据权利要求1-3中任一项所述的方法制备中间体II，使中间体II与化合物III反应，得到的化合物IV不经分离，直接被水解得到化合物V所示的沃替西汀，
5.一种合成式V所示的沃替西汀的方法，包括：使用根据权利要求1-3中任一项所述的方法制备中间体II，使中间体II与化合物III反应，其中使用双(2-二苯基磷苯基)醚作为膦配体，
其中得到的化合物IV不经分离，直接被水解得到化合物V所示的沃替西汀。
6.根据权利要求5所述的方法，其中双(2-二苯基磷苯基)醚相对于中间体II的摩尔比为0.6～6.0％。
7.根据权利要求6所述的方法，其中双(2-二苯基磷苯基)醚相对于中间体II的摩尔比为0.75～1.5％。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中双(2-二苯基磷苯基)醚相对于中间体II的摩尔比为0.75～0.9％。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN109912538B (zh) * 2019-01-22 2021-03-12 安徽赛乐普制药有限公司 一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法
CN112759562B (zh) * 2019-11-05 2022-04-22 江苏恩华药业股份有限公司 一种高纯度的氢溴酸伏硫西汀的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0548798A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Antiviral agent
EP0957099A2 (en) * 1998-04-15 1999-11-17 Pfizer Products Inc. Heterocyclic carboxamides
CN105017175A (zh) * 2014-04-24 2015-11-04 杭州和泽医药科技有限公司 一种沃替西汀的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2642109T3 (es) * 2009-12-09 2017-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH
JP6057907B2 (ja) * 2011-10-04 2017-01-11 株式会社ヤクルト本社 チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬品
DK2800746T3 (da) * 2012-01-03 2019-05-20 H Lundbeck As Fremgangsmåde til fremstilling af 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazin

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0548798A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Antiviral agent
EP0957099A2 (en) * 1998-04-15 1999-11-17 Pfizer Products Inc. Heterocyclic carboxamides
CN105017175A (zh) * 2014-04-24 2015-11-04 杭州和泽医药科技有限公司 一种沃替西汀的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of 1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004):A Novel Multimodal Compound for the Treatment of Major Depressive Disorder;Benny Bang-Andersen et al.,;《J.Med.Chem》;20110412;第54卷;第3209页 Scheme 1，第3216页右栏倒数第1-2段，第3217页 右栏第1段 *

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