CN110105308A - 一种伏硫西汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种伏硫西汀的制备方法，其制备步骤包括：2‑溴碘苯，N‑苯氧羰基哌嗪和叔丁醇缩合生成中间体1，即4‑(2‑溴苯基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯和1‑(2‑溴苯基)哌嗪的混合物；中间体1与2,4‑二甲基苯硫酚缩合生成了中间体2，即N‑Boc‑伏硫西汀和伏硫西汀混合物；中间体2中的N‑Boc‑伏硫西汀脱除Boc保护基再经碱化生成伏硫西汀粗品；伏硫西汀粗品经成盐纯化再碱化游离得到伏硫西汀。本发明原料简单易得，产品收率高、纯度高，适合工业化生产。

Description

一种伏硫西汀的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种伏硫西汀的制备方法。
背景技术
伏硫西汀(Vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症(MDD)的治疗。
伏硫西汀主要通过增加中枢神经系统(CNS)的五羟色胺(5-HT)浓度发挥抗抑郁作用，与其他选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIS)或五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIS)相比，沃替西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。多项临床试验表明沃替西汀对于治疗MDD有较好的有效性、安全性和耐受性。
根据伏硫西汀的分子结构，采用分子逆合成分析，苯硫基的引入和哌嗪环的形成，以及官能团生产方法和引入次序对整个工艺和后处理影响至关重要。伏硫西汀的主要合成路线，包括以下几种：
1、专利CN1319958C中报道了一种伏硫西汀的制备方法。邻二氯苯的环戊二烯铁络合物、树脂负载的哌嗪和2,4-二甲基苯硫酚经亲核取代、光照解络合、树脂裂解等反应得到伏硫西汀。该方法是反应固相合成，反应起始物料较难购买，反应后处理复杂，且收率极低，很难实现工业化。
2、专利CN102617513B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚反应，再与Boc保护的哌嗪偶联，随后脱保护得到伏硫西汀。该反应两步都使用到了昂贵的钯催化剂和膦配体，虽采购方便，但生产成本较高；偶联步骤反应时间长，且收率较低。
在钯和膦配体催化下2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚和Boc保护的哌嗪偶联反应，随后脱保护得到伏硫西汀。偶联步骤反应时间长，且收率较低，副反应杂质较多，产物纯度较低。
3、专利CN102617513B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚和哌嗪偶联得到伏硫西汀。该反应虽然路线缩短，但苯环上两个不同的卤素除了与2,4-二甲基苯硫酚反应外同时还会与哌嗪发生竞争反应，副反应杂质较多，难以纯化，不可避免地会影响收率。
4、专利CN104011034B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯和哌嗪偶联得到伏硫西汀。2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯和哌嗪之间可发生多种取代反应，副反应杂质较多，难以纯化，不可避免地会影响收率。同时，2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯价格都特别昂贵，采购困难，工业化成本太高。
5、中国医药工业杂志,2014,45(4)报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻氟硝基苯与2,4-二甲基苯硫酚发生亲核取代得2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯，2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯经钯炭催化氢化还原得2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺，2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺和二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合生成伏硫西汀盐酸盐。2-卤代硝基苯为原料，与2,4-二甲基苯硫酚在碱性条件下缩合需要较长的时间；采用氢气/金属催化剂还原，安全性较低；环合用到的二(2-卤代)乙胺为基因毒性杂质，增加了成品引入基因毒性杂质的风险。
6、专利CN105315184A报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻氯苯腈与2,4-二甲基苯硫酚为起始原料,经亲核取代反应得到2-(2,4-二甲基苯硫基)苯腈,其氰基水解成酰胺后经霍夫曼降解生成2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺,再与二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合，最后与氢溴酸成盐得到氢溴酸沃替西汀。该路线中用到了含氰基的化合物，在后处理过程中可能会有氢氰酸生成，具有很高的危险性；霍夫曼降解产物复杂，收率较低。环合步骤时间长，收率低，导致整个路线收率较低；环合用到的二(2-卤代)乙胺为基因毒性杂质，增加了成品引入基因毒性杂质的风险。
7、专利WO2015169130A1报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻位N-取代哌嗪苯胺为原料，经重氮化反应和卤代反应后与2,4-二甲基苯硫酚发生缩合反应，然后脱除氮上保护基得到伏硫西汀。重氮化反应需要较低的反应温度，反应条件苛刻；反应中生成的重氮化合物为易爆化合物，具有很高的危险性；路线较长，收率较低。
8、Journal of Medicinal Chemistry 2011,54,3206-3221中报道了伏硫西汀的一种制备方法。4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯与2,4-二甲基苯硫酚在钯催化剂和膦配体的存在下反应，得到Boc-保护的伏硫西汀。最后使用盐酸脱除Boc保护基，得到伏硫西汀盐酸盐。该路线起始物料采购困难，难以实现工业化。
综上所述，目前伏硫西汀合成方法众多，但大多存在问题，或路线步骤过长收率较低，或纯度较差、纯化困难，或物料昂贵，或反应过程及其危险或使用到遗传毒性物料等。上述方法各自存在缺陷。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种伏硫西汀的制备方法，该方法原料简单易得，产品收率高、纯度高，适合工业化生产的伏硫西汀的制备方法。
本发明提供的一种伏硫西汀的制备方法，反应过程如下:
具体步骤依次如下：
1)在温度为95～111℃条件下，在碱，非质子溶剂，钯源和膦配体条件下，以2-溴碘苯(式II)、N-苯氧羰基哌嗪(式III)和叔丁醇(式IV)为原料，定向生成中间体1，即1-(2-溴苯基)哌嗪(式VI)和4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式V)的混合物；
2)在碱，非质子溶剂，钯源和膦配体条件下，中间体1与2,4-二甲基苯硫酚(式VII)，定向生成了中间体2，即N-Boc-伏硫西汀(式VIII)和伏硫西汀(式I)混合物；
3)在水性酸的条件下，中间体2中的N-Boc-伏硫西汀(式VIII)脱除Boc保护基经碱化生成伏硫西汀(式I)粗品；
4)伏硫西汀(式I)粗品与酸成盐纯化后碱化游离得到伏硫西汀(式I)。
步骤1)中2-溴碘苯(式II)、N-苯氧羰基哌嗪(式III)、叔丁醇(式IV)、碱、钯源和膦配体的投料摩尔比为1:0.8～2.4:0.6～2.5:1.2～2.0:0.02～0.08:0.08～0.32。
2-溴碘苯(式II)与步骤2)中2,4-二甲基苯硫酚(式VII)、碱、钯源、膦配体的投料摩尔比为1:1.0～2.5:1.5～3.0:0.02～0.08:0.08～0.32。
步骤1)和2)中碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇铝、叔丁醇钡、叔丁醇锆、叔丁醇锡中的一种或任意几种组合；步骤1)和2)中非质子性溶剂为甲苯、二甲苯、苯中的一种或任意几种组合。
步骤1)中的碱为叔丁醇钠，步骤2)中的碱为叔丁醇钾；步骤1)和2)中非质子性溶剂为甲苯。
所述的钯源为双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)氯化钯、氯化钯中的一种或任意几种的组合；所述膦配体为外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(rac-BINAP)、双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(S-phos)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(Ruphos)、三苯基膦(PPh3)中的一种或任意几种的组合。钯源和膦配体构成钯催化剂，催化反应的发生。
优选的，钯源为三(二亚苄基丙酮)二钯，膦配体为双(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)。
步骤3)中水性酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸中的一种；步骤3)中碱化所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种；步骤4)中所述的酸为庚二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、戊二酸、丙二酸中的一种；步骤4)碱化游离所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种。在水性酸的条件下，保证脱除保护基。
步骤3)中，所述的酸选自下列一种：盐酸、氢溴酸；步骤3)中，碱化所用的碱选为氢氧化钠；步骤4)中，酸为庚二酸；步骤4)中，碱化游离所用的碱为氢氧化钠。
优选的，步骤1)在温度为105～111℃条件下。
优选的，本发明反应过程如下：
在反应的开始，就加入了叔丁醇(式IV)作为反应原料，加叔丁醇(式IV)作为反应原料的生产过程更短，工艺更简单，减少了成本，提高了收率。本发明提供的一种制备伏硫西汀的方法，采用常见的原料、工艺简单，降低了生产成本，提高了收率和纯度，创造性在原料中加入了叔丁醇(式IV)作为反应的原料，使得反应副产物减少，大大提高了原子经济性，适合工业生产和应用。
步骤1)中，钯源和膦配体构成钯催化剂，2-溴碘苯(式II)、N-苯氧羰基哌嗪(式III)在钯催化剂和碱作用下首先发生偶联反应生成4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸苯酯。4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸苯酯在碱性条件下，有两种水解途径，即酰胺键的水解和酯基水解。4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸苯酯酰胺键水解产物是1-(2-溴苯基)哌嗪(式VI)；4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸苯酯酯基水解产物又与叔丁醇(式IV)在碱性条件下发生酯化反应生成4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式V)，生成的产物带有保护基叔丁氧羰基，该基团在酸性条件下容易脱除。如果不加叔丁醇(式IV)，4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸苯酯酯基水解产物易于其他杂质或者原料发生反应，生成的产物带有其他基团，很难甚至不能脱除。从而导致伏硫西汀产率低，纯度低。本发明中加入叔丁醇，减少了副产物的产生，得到的4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式V)能够很轻易、快速地脱除Boc保护基，生成伏硫西汀。
生成中间体1反应历程如下：
与现有技术相比，本发明存在以下优点：
(1)起始物料2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚和叔丁醇均为常见物料，N-苯氧羰基哌嗪制备工艺也极为简单。
(2)原料中加入叔丁醇，反应副产物少，大大提高了原子经济性。
(3)成盐工艺对粗品的纯化效果异常明显，产品纯度高。
(4)工艺收率高，大大降低了生产成本。
本发明提供的一种伏硫西汀的制备方法，选用2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚，叔丁醇和N-苯氧羰基哌嗪为原料，原料经济，安全，操作过程安全，过程简单，生成的产物纯度高，收率高，无污染，适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明中伏硫西汀产品的氢核磁共振谱(1H NMR)；
图2为本发明中伏硫西汀产品的碳核磁共振普(13C NMR)。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。收率计算现在统一以2-溴碘苯计总收率。
实施例1：
将N-苯氧羰基哌嗪(60.1g，291mmol)和叔丁醇20mL溶于1000mL甲苯中，然后依次加入2-溴碘苯(75g，265mmol)，DPEPhos(17.1g，31.8mmol)，Pd2(dba)3(7.3g，8mmol)和叔丁醇钠(36.0g，375mmol)。氮气保护下加热至110℃，反应10h。反应结束后冷却至室温，过滤。减压脱除溶剂，加入1000ml二氯甲烷、1000ml纯化水搅拌萃取，水层用1000ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除二氯甲烷，得中间体1，即式V和式VI的混合物128.1g。
将128.1g中间体1、DPEPhos(28.5g，53mmol)、Pd2(dba)3(12.1g，13.25mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(55.0g，398mmol)、叔丁醇钾(59.5g，530mmol)溶于甲苯500ml中，氮气保护下加热回流反应12h。反应结束后冷却至室温，过滤，硅藻土助滤，滤液用纯化水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经干燥后，减压蒸除甲苯，得中间体2(式I和式VIII混合物)146.2g。
将146.2g中间体2溶于2000mL甲醇中，加入6N盐酸水溶液400mL，加热至回流反应1.5h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯2000mL，20％NaOH溶液500mL，搅拌至溶清后分出有机相，将有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得伏硫西汀粗品78.1g。
将伏硫西汀粗品(78.1g)溶于700ml乙酸乙酯与700ml甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入庚二酸(42g，262mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以200mL乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀庚二酸盐55.3g。
将伏硫西汀庚二酸盐(54.0g)加入800mL甲苯中，加入4％NaOH水溶液5000g，反应液升温至70℃，搅拌至溶清，反应液冷却至室温，分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀33.6g，纯度99.8％，总收率(以2-溴碘苯计)43.5％。
实施例2：
将N-苯氧羰基哌嗪(43.7g，212mmol)和叔丁醇16mL溶于1000mL甲苯中，然后依次加入2-溴碘苯(75g，265mmol)，DPEPhos(11.4g，21.2mmol)，Pd2(dba)3(4.9g，5.3mmol)和叔丁醇钠(30.6g，318mmol)。氮气保护下加热至105℃，反应15h。反应结束后冷却至室温，过滤。减压脱除溶剂，加入1000ml二氯甲烷、1000ml纯化水搅拌萃取，水层用1000ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除二氯甲烷，得中间体1(式V和式VI混合物)135.4g。
将135.4g中间体1、DPEPhos(11.4g，21.2mmol)、Pd2(dba)3(4.9g，5.3mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(91.6g，662.5mmol)、叔丁醇钾(44.6g，397.5mmol)溶于甲苯500ml中，氮气保护下加热回流反应16h。反应结束后冷却至室温，过滤，硅藻土助滤，滤液用纯化水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经干燥后，减压蒸除甲苯，得中间体2(式I和式VIII混合物)150.1g。
将150.1g中间体2溶于2000mL甲醇中，加入6N盐酸水溶液400mL，加热至回流反应1.5h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯2000mL，20％NaOH溶液500mL，搅拌至溶清后分出有机相，将有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得伏硫西汀粗品76.7g。
将伏硫西汀粗品(76.7g，257mmol)溶于700ml乙酸乙酯与700ml甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入庚二酸(41.2g，257mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以200mL乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀庚二酸盐54.0g。
将伏硫西汀庚二酸盐(53.0g，116mmol)加入800mL甲苯中，加入4％NaOH水溶液5000g，反应液升温至70℃，搅拌至溶清，反应液冷却至室温，分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀32.8g，纯度99.8％，总收率(以2-溴碘苯计)41.9％。
实施例3：
将N-苯氧羰基哌嗪(131.2g，636mmol)和叔丁醇62mL溶于1000mL甲苯中，然后依次加入2-溴碘苯(75g，265mmol)，DPEPhos(45.7g，84.8mmol)，Pd2(dba)3(19.4g，21.2mmol)和叔丁醇钠(50.9g，530mmol)。氮气保护下加热至111℃，反应8h。反应结束后冷却至室温，过滤。减压脱除溶剂，加入1000ml二氯甲烷、1000ml纯化水搅拌萃取，水层用1000ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除二氯甲烷，得中间体1(式V和式VI混合物)137.5g。
将128.1g中间体1、DPEPhos(45.7g，84.8mmol)、Pd2(dba)3(19.4g，21.2mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(109.9g，795mmol)、叔丁醇钾(89.2g，795mmol)溶于甲苯500ml中，氮气保护下加热回流反应10h。反应结束后冷却至室温，过滤，硅藻土助滤，滤液用纯化水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经干燥后，减压蒸除甲苯，得中间体2(式I和式VIII混合物)151.3g。
将151.3g中间体2溶于2000mL甲醇中，加入6N盐酸水溶液400mL，加热至回流反应1.5h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯2000mL，20％NaOH溶液500mL，搅拌至溶清后分出有机相，将有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得伏硫西汀粗品77.9g。
将伏硫西汀粗品(77.9g，261mmol)溶于700ml乙酸乙酯与700ml甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入庚二酸(41.8g，261mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以200mL乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀庚二酸盐55.0g。
将伏硫西汀庚二酸盐(54.0g，118mmol)加入800mL甲苯中，加入4％NaOH水溶液5000g，反应液升温至70℃，搅拌至溶清，反应液冷却至室温，分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀33.4g，纯度99.7％，总收率(以2-溴碘苯计)43.1％。
实施例4：
将N-苯氧羰基哌嗪(60.1g，291mmol)和叔丁醇20mL溶于1000mL甲苯中，然后依次加入2-溴碘苯(75g，265mmol)，DPEPhos(17.0g，32mmol)，Pd2(dba)3(7.3g，8mmol)和叔丁醇钠(36.0g，375mmol)。氮气保护下加热至95℃，反应10h。反应结束后冷却至室温，过滤。减压脱除溶剂，加入1000ml二氯甲烷、1000ml纯化水搅拌萃取，水层用1000ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除二氯甲烷，得中间体1(式V和式VI混合物)127.8g。
将127.8g中间体1、DPEPhos(28.5g，53mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(55.0g，398mmol)、Pd2(dba)3(12.1g，13.25mmol)、叔丁醇钾(59.5g，530mmol)溶于甲苯500ml中，氮气保护下加热回流反应12h。反应结束后冷却至室温，过滤，硅藻土助滤，滤液用纯化水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经干燥后，减压蒸除甲苯，得中间体2(式I和式VIII混合物)145.9g。
将145.9g中间体2溶于2000mL甲醇中，加入6N盐酸水溶液400mL，加热至回流反应1.5h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯2000mL，20％NaOH溶液500mL，搅拌至溶清后分出有机相，将有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得伏硫西汀粗品77.7g。
将伏硫西汀粗品(77.7g，260mmol)溶于700mL乙酸乙酯与700mL甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入富马酸(30.2g，260mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷去至-5～0℃搅拌2h，过滤，以200mL乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀富马酸盐45.2g。
将伏硫西汀富马酸盐(44.0g，106mmol)加入660mL甲苯中，加入4％NaOH水溶液5000g，反应液升温至70℃，搅拌至溶清，反应液冷却至室温，分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀30.6g，纯度98.7％，总收率(以2-溴碘苯计)39.6％。
对比例
将N-苯氧羰基哌嗪(60.0g，291mmol)溶于1000mL甲苯中，加入2-溴碘苯((75.1g，265mmol)，DPEPhos(17.0g，32mmol)，Pd2(dba)3(7.3g，8mmol)和叔丁醇钠(36.0g，375mmol)。氮气保护下加热至回流，反应14h。反应结束后冷却至室温，过滤。减压脱除甲苯，加入100ml二氯甲烷、100ml纯化水搅拌萃取，水层用100ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤、干燥。减压脱除二氯甲烷，得(式V与4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸苯酯混合物)129.2g。
将(式V与4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸苯酯混合物)129.2g、2,4-二甲基苯硫酚(55.0g，400mmol)、DPEPhos(28.5g，53mmol)、Pd2(dba)3(12.1g，13.25mmol)、叔丁醇钾(59.5g，530mmol)溶于甲苯500ml中，氮气保护下加热回流反应13h。反应结束后冷却至室温，过滤，硅藻土助滤，滤液用纯化水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经干燥后，减压蒸除甲苯，得N-苯氧羰基伏硫西汀与式VIII混合物140.1g。
将(N-苯氧羰基伏硫西汀与式VIII混合物)140.1g溶于5000mL叔丁醇中，加入叔丁醇钠(321.7g，3.45mol)加热至回流反应3h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除叔丁醇，加入甲苯2000mL、纯化水3000mL，搅拌至溶清后分出有机相，水相经甲苯1000mL萃取后合并有机相，将有机相依次使用纯化水2000mL、饱和氯化钠溶液1000mL洗涤，干燥，减压蒸除甲苯，得中间体2(式I和式VIII混合物)125.1g。
将中间体2(式I和式VIII混合物)25.1g溶于2000mL甲醇中，加入6N盐酸水溶液370mL，加热至回流反应1.5h。反应结束后冷却至室温，减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯2000mL，20％NaOH溶液溶液500mL，搅拌至溶清后分出有机相，将有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得伏硫西汀粗品62.2g。
将伏硫西汀粗品(62.2g，208mmol)溶于560ml乙酸乙酯与560l甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入庚二酸(32.9g，262mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以200mL乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀庚二酸盐44.0g将伏硫西汀庚二酸盐(45g，98.6mmol)加入800mL甲苯中，加入4％NaOH水溶液5000g，反应液升温至70℃，搅拌至溶清，反应液冷却至室温，分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀28.3g，纯度99.7％，总收率(以2-溴碘苯计)34.8％。
实施例中，在反应的开始，就加入了叔丁醇作为反应原料，对比例中在反应开始不加叔丁醇，但是为了反应生成伏硫西汀，需要增加一个碱水解工序，时间长，最后得到伏硫西汀的收率低，而且成本高。对比不加入叔丁醇作为原料，实施例中加叔丁醇作为反应原料的生产过程更短，工艺更简单，减少了成本，提高了收率。本发明提供的一种制备伏硫西汀的方法，采用常见的原料、工艺简单，降低了生产成本，提高了收率和纯度，创造性在原料中加入了叔丁醇作为反应的原料，使得反应副产物减少，大大提高了原子经济性，适合工业生产和应用。
对本申请实施例1-4制备的产品进行核磁鉴定，结果如图1和2所示，解读如下；ESI-MS[M+1]＝299.2
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.09(t,J＝5.9Hz,3H),6.92–6.84(m,1H),6.38(d,J＝7.8Hz,1H),2.88(d,J＝3.4Hz,4H),2.86–2.79(m,4H),2.32(s,3H),2.23(s,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ150.24,142.12,139.50,136.21,133.83,132.13,128.45,127.97,126.28,126.05,124.52,120.52,53.22,46.45,21.20,20.57.
可见本发明所制备的化合物就是伏硫西汀。

Claims (10)

1.一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，反应过程如下：
具体步骤依次如下：
1)在温度为95～111℃条件下，在碱，非质子溶剂，钯源和膦配体条件下，以2-溴碘苯(式II)、N-苯氧羰基哌嗪(式III)和叔丁醇(式IV)为原料，定向生成中间体1，即1-(2-溴苯基)哌嗪(式VI)和4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式V)的混合物；
2)在碱，非质子溶剂，钯源和膦配体条件下，中间体1与2,4-二甲基苯硫酚(式VII)，定向生成了中间体2，即N-Boc-伏硫西汀(式VIII)和伏硫西汀(式I)混合物；
3)在水性酸的条件下，中间体2中的N-Boc-伏硫西汀(式VIII)脱除Boc保护基经碱化生成伏硫西汀(式I)粗品；
4)伏硫西汀(式I)粗品与酸成盐纯化后碱化游离得到伏硫西汀(式I)。
2.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中2-溴碘苯(式II)、N-苯氧羰基哌嗪(式III)、叔丁醇(式IV)、碱、钯源和膦配体的投料摩尔比为1:0.8～2.4:0.6～2.5:1.2～2.0:0.02～0.08:0.08～0.32。
3.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，2-溴碘苯(式II)与步骤2)中2,4-二甲基苯硫酚(式VII)、碱、钯源、膦配体的投料摩尔比为1:1.0～2.5:1.5～3.0:0.02～0.08:0.08～0.32。
4.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)和2)中碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇铝、叔丁醇钡、叔丁醇锆、叔丁醇锡中的一种或任意几种组合；步骤1)和2)中非质子性溶剂为甲苯、二甲苯、苯中的一种或任意几种组合。
5.根据权利要求4所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中的碱为叔丁醇钠，步骤2)中的碱为叔丁醇钾；步骤1)和2)中非质子性溶剂为甲苯。
6.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，所述的钯源为双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)氯化钯、氯化钯中的一种或任意几种的组合；所述膦配体为外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(rac-BINAP)、双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(S-phos)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(Ruphos)、三苯基膦(PPh3)中的一种或任意几种的组合。
7.根据权利要求6所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，所述钯源为三(二亚苄基丙酮)二钯，所述膦配体为双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos)。
8.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤3)中水性酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸中一种或任意几种的组合；步骤3)中碱化所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠一种或任意几种组合；步骤4)中所述的酸为庚二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、戊二酸、丙二酸中的一种；步骤4)碱化游离所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或任意几种组合。
9.根据权利要求8所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的水性酸为盐酸、氢溴酸中的一种；步骤3)中，碱化所用的碱为氢氧化钠；步骤4)中，所述的酸为庚二酸；步骤4)中，碱化游离所用的碱为氢氧化钠。
10.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)在温度为105～111℃条件下。
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