SA04250095A - مركبات كيميائية - Google Patents
مركبات كيميائية Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250095A SA04250095A SA04250095A SA04250095A SA04250095A SA 04250095 A SA04250095 A SA 04250095A SA 04250095 A SA04250095 A SA 04250095A SA 04250095 A SA04250095 A SA 04250095A SA 04250095 A SA04250095 A SA 04250095A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- cra
- het3
- ring
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 188
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 99
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 221
- -1 alkyl hydrogen Chemical compound 0.000 claims description 148
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 115
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 98
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 91
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 71
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 68
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 57
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 48
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 47
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 45
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 40
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 31
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 28
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 8
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 6
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 claims description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KFOZNPPBKHYHQD-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=C KFOZNPPBKHYHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- KWHHWMYKPVVGLR-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethenesulfonyl chloride Chemical compound ClC(=C)S(Cl)(=O)=O KWHHWMYKPVVGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 241000286819 Malo Species 0.000 claims description 3
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910000065 phosphene Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 3
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 claims description 2
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 2
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 claims description 2
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical class C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100243951 Caenorhabditis elegans pie-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 claims 1
- 101150033538 Rala gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 5
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical class CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 26
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 5
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 3
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 3
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUWDWJZNNYTMJV-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound CC(Cl)S(Cl)(=O)=O XUWDWJZNNYTMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 2
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 101100012339 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) oar2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- OGQVROWWFUXRST-FNORWQNLSA-N (3e)-hepta-1,3-diene Chemical compound CCC\C=C\C=C OGQVROWWFUXRST-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- UOORRWUZONOOLO-OWOJBTEDSA-N (E)-1,3-dichloropropene Chemical compound ClC\C=C\Cl UOORRWUZONOOLO-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLGXEEAGBLFFTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethanol Chemical compound CC(O)Br ZLGXEEAGBLFFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVICMZODFXVSDD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClC(Cl)CS(Cl)(=O)=O UVICMZODFXVSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoic acid Chemical compound CCC(Cl)C(O)=O RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDYAPPCDSIWSO-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC(O)=O QJDYAPPCDSIWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNSPZOSKINXHF-UHFFFAOYSA-N 5-sulfinylcyclohexa-1,3-diene Chemical group O=S=C1CC=CC=C1 ZNNSPZOSKINXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000058084 Aegle marmelos Species 0.000 description 1
- 235000003930 Aegle marmelos Nutrition 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241001123248 Arma Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- OLDXRTOEUPVZKB-UHFFFAOYSA-N B1CCCC1 Chemical compound B1CCCC1 OLDXRTOEUPVZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKNWJNMPADDRY-UHFFFAOYSA-N B1CCCO1 Chemical compound B1CCCO1 KZKNWJNMPADDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 241001015476 Botria Species 0.000 description 1
- 101100027969 Caenorhabditis elegans old-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100027456 Cytochrome c oxidase subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001780 ECTFE Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N Heptadecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000229157 Marah Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071725 SMDT1 gene Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testosterone Natural products O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000276425 Xiphophorus maculatus Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical group CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003286 aryl halide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-3-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CN=C1 RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical class [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PBTHJVDBCFJQGG-UHFFFAOYSA-N methyl azide Chemical compound CN=[N+]=[N-] PBTHJVDBCFJQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- GVGCUCJTUSOZKP-UHFFFAOYSA-N nitrogen trifluoride Chemical group FN(F)F GVGCUCJTUSOZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ol Chemical compound OC1CCCCO1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005254 oxyacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N phosphonooxymethoxymethyl dihydrogen phosphate Chemical class OP(O)(=O)OCOCOP(O)(O)=O VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000009420 retrofitting Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 102220024746 rs199473444 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004886 thiomorpholines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بمركب الصيغة العامة (I) أو ملح منه مقبول من الناحية الصيدلانية، أو أحد إستراته القابلة للتحلل المائي في جم الكائن الحي:حيث C تكون مختارة من D وE:وحيث:- R3a ،R6a ،R2a مختارة بشكل مستقل من Et ،Me ،CF3 ،H؛- R6b ،R2b مختاره بشكل مستقل من Et ،Me ،CF3 ،F ،H؛- R1b عبارة عن ديازول أو ترايزول أو تترازول مستبدل اختياريا.- R4 عبارة عن نظام حلقي متجانس به ٥ أو ٦ ذرات مستبدلة.كما يصف الاختراع أيضا طرق تحضير مركبات الصيغة العامة (I)، والتركيبات المحتوية عليها، واستخدامها كمضادات بكتيرية.
Description
- 0*7 مركبات كيميائية الوصف الكامل يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مضادات حيوية؛ وتحديداً مركبات مضادات حيوية تخحتحوي على حلقات أو كسازوليدينون المستبدلة. ويتعلق هذا الاختراع أيضاً بعمليات لتصنيع تلك (lS والمركبات الوسيطة الي تفيد في تحضرهاء واستخدامها كمواد علاجية. ٠ والتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها. يواصل المجتمع الميكروبيولوجي الدولي تعبيره عن مخاوف كثيرة تتعلق بمقاومة اليكروبات للمضادات الحيوية؛ نما يؤدي إلى تعايش أنواع ميكروبية لا تجدى معها المضادات البكتيرية المتاحة حالياً. وبصفة عامة يمكن تقسيم الكائنات المرضية البكتيرية إلى كائنات موجبة لصبغة جرام أوسالبة لصبغة جرام. وبالنسبة لمركبات المضادات الحيوية الي تبدى bles فعالاً خضد ٠ الكائنات المرضية الموجبة والسالبة لجرام فهي تعرف بإنما مركبات ذات نشاط واسع (sal وينطبق ذلك على مركبات الاختراع الحالي ذات bled) الفعال ضد الكاثنات المرضية الموجبة لجرام والسالبة pA وتعتبر الكائنات المرضية الموجبة لجرام مثل مستافيل وك وكاي» وانتر (SUS SS وستربتوكوكاي» والميكوبكتيريا من الكائنات الحامة على وجه التحديد نظراً لنشوء سلالات ١ مقاومة يصعب علاجها أوالتخلص منها في بيئة المستشفى بمجرد أن تظهر تلك السلالات في البيئة وتستقر بهما. ومن الأمثلة على تلك السلالات: ستافيل وك و كس المقاومة للميئيسيلين (MRSA) وستافيل وكوكاي السالب للانزيم المساعد أجيولاز والمقاوم للميثيسيلين
o- سم
((MRCNS) وستربتو كو كس المسبب للالتهاب الرثوي»؛ وبكتريا انتروكوكس فاسيوم ذات
المقاومة المتعددة.
إن أهم المضادات الحيوية الفعالة سريرياً في علاج تلك الكائنات المرضية الموجبة لصبغة جرام
هو مضاد الفانكوميسين» وهو عبارة عن جليكوببتيد ويرتبط بحالات سمية متنوعة يما في ذلك
٠ السمية العصبية. وفضلاً عن ذلك» والأكثر أهمية من ذلك» أنه تظهر أيضاً مقاومة ضد
المضاد البكتيري عند استخدام الفاكوميسين وغيره من الجليكوببتيدات. وتزيد هذه المقاومة
يمعدل ثابت مما يجعل تلك المواد أقل فعالية في علاج الكائنات المرضية الموجبة لجرام. وتوجد
Ul مقاومة متزايدة تجاه مواد معينة مل (pL) والكوينولين» والماكروليدات
المستخدمة في علاج عدوى الأجزاء العليا من الجهاز التنفسي»؛ وهي تنتتج عن بعض ٠ السلالات البكتيرية السالبة لجرام مما في ذلك بكتيريا الأنفلونزا وكاتارهاليس.
وصف عام للاختراع
وقد ورد في هذا J وصف لبعض مركبات المضادات البكترية المحتورية على حلقة
الأ وكسازوليدينون (راجع على سبيل المثال أبحاث A جريجوري" وآخرين المنشورة في
J.
Med.
Chem als عام .144( العدد «YY صفحة ¢YOVA — Youd 35( الجلة ذاقما ١ الصادرة على 984 العدد ((A)YY صفحة VIVY - المح وأيضا أبحاث "تشونج هو
بارك" وآخرين المنشورة في J.
Med.
Chem ds عام (VAY العدد 70( صفحة 0% ) 1“
165 ). وقد Las البكتيريا المقاومة لمضادات بكتيرية معروفة وذلك - Sea عن طريق:
0 ظهور مناطق إرتباط نشط في البكتيريا مما يجعل الدواء الصيدلان الذي كان فعال من
قبل أقل فعالية ونشاطاً أو غير a في العلاج.
— $ — )2( وجود وسيلة للتثبيط الكيميائي للدواء الصيدلاني. (ج) تطور المسارات الفيضية. من هنا تبقى الحاجة مستمرة لإيجاد مضادات بكتيرية ذات جوانب صيدلانية ودوائية مواتية؛ وتحديداً مركبات تحتوي على أدوية جديدة وأكثر فعالية. ٠ وبناء على ذلك يقدم الاختراع الحالي مركب الصيغة العامة )1( أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية أو أحد إستراته القابلة للتحلل GU في جسم الكائن الحي: 0 الى >“ ? انس 0 SRP (I) حيث يتم اختيار المجموعة © من مجموعات Ey D Ha Rb 88 Ra Rb - بهم لإببهااب N= N= Rga Rb Bsa Rgb D E ٠ حيث أنه في © و8 تكون حلقة الفينيل متصلة بالأ و كسازوليدينون في الصيغة )1( Rib عبارة عن HET, أو (HET, حيث:
0 -
HET, عبارة عن حلقة غير متحانسة وغير مشبعة كلا أو جزئياً مسا * ذرات متصلة بالنيتروجين. وتحتوي إما على )1( TY © ذرات نتروجين أخرى غير متجانسة أو (I) ذرة أخرى غير متجانسة مختارة من الأأكسجين أو الكبريت بالترافق مع ذرة نتروجين أحرى بشكل اختياري؛ وتكون الحلقة مستبدلة اختيارياً على ذرة كربون غير تلك المجاورة لذرة النتروجين الرابطة» وذلك بواسطة بجموعة أوكسو أو ثي وكسو: و/أو تكون الحلقة مستبدلة اخحتيارياً على أية ذرة متاحة من الكربون غير تلك المجاورة لذرة التتروجين clan I وذلسك Sas للاستبدال مختارة من RT كما سيأتيٍ تعريفها لاحقاً و/أو من ذرة متاحة من النتروجين غير تلك الحاورة لذرة التتروجين الرابطة (شريطة عدم تشكيل الحلقة في صورة رباعية
بواسطة (Crug) - الكيل؛
٠ 118127 عبارة عن حلقة غير متجانسة من الداي هيدرو ما + ذرات متصلة بالنتروجين وتحتوي على 7 ذرات نتروجين غير متجانسة في بجموعها U0) في ذلك الذرة غير المتجانسة الرابطة)» ويتم استبدال تلك الحلقة على ذرة كربون مناسبة غير تلك الجاورة لذرة النتروجين والرابطة» وذلك بواسطة الأوكسو أو النيوكسو و/أو يتم استبدال الحلقة اختيارياً على أي من ذرات الكربون المتاحة غير تلك الجاورة لذرة النتروجين الرابطة» وذلك بواحدة أو
١ باثنتين من مواد الاستبدال المختارة بشكل مستقل من RT كما alos تعريفها لاحقاً و/أو على ذرة نتروجين متاحة غير تلك الجاورة لذرة النتروجين الرابطة (شريطة عدم تشكيل الحلقة في صورة رباعية باستخدام (Cr) = ألكيل؛ RT مختارة من مجموعة استبدال تتكون من:
0 -
(Cra) الكينيل أوكسي. (Coa) 9 الكو كسي؛ (Cra) هيدروجين. وهالوجين (RTay)
الكينيل» (Ca) الكاينيل» و(موع) سيكلو (SI و(ممت) سيكلو الكينيل» (Crys الكيل
لبو وأمينو؛ lily وسيانوء ونترو؛ أو
(Cra) (RT22) الكيل أمينو» وداي - JSUT (Cr) أمينو» و(مد©) الكينيل أمينو؛ أو يتم
اختيار RT من مجموعة:
Sls pat ألكيل» وهي بجموعة مستبدلة اختيارياً بواحدة من (Cr) بجموعة (RTD)
الاستبدال المختارة من الهيدروكسي» (Cups = الكوكسي» ly 038 SI (Cras
وأزيدو؛ أو
(RT) بجموعة (Cra) الكيل وهي مستبدلة اختيارياً بمجموعة استبدال واحدة مختارة من (Co) ٠ الكينيل أوكسي» و(م:) سيكلو الكيل» (Cres سيكلو الكينيل؛ أو RT عبارة عن
As sesh مختارة من:
(RTO) وهي حلقة أحادية مشبعة بالكامل بأربع ذرات وتحتوي على١ أو ؟ من الذرات غير
المتجانسة المختارة بشكل مستقل من الأكسيجين والنتروجين والكبريت (وتكون م وكسدة
اختياريا) وترتبط عن طريق ذرة نتروجين أو كربون.؛ وحيث أنه مع كل من مستبدلات RT ١ المحتوية على شق ألكيل» أو الكينيل» أو الكاينيل» أو سيكلو SI أو سيكلو الكينيل
في رمتعا (RTa) sl أر (RT) أو (RTb) أو 70 يكون كل من تلك الشقوق
مستبدل اختياريا على ذرة كربون متاحة بواسطة ١ أو أو ؟ أو أكثر من مواد الاستبدال
المختارة بشكل مستقل مونل (Bry Cly رتاف 3 (CN
¢Ety «SMe (OMe CF33 تختار بشكل مستقل من آل Rea (Roa
VE
¢Ety (Mey (SMe 3 «OMe y (CFs (CLy (Fy (H تختار بشكل مستقل من Reb Rob (gS SI (Cra)s OH} «CL Fy Bry ¢ ly من آل ومرح) الكيل JF Rea ألكيل كربونيل (Craps وأمينو» oY أو ١ ألكيل (حيث « - صفر أو (Cr) - S(O)
JST (Cis) - CONH 3 = CONHa 3 -(د6) الكيل CO أمينو» ونترى و0110 تى وتاب حيث. Raa بع تختار من © (Css) ألك و كسي؛ (Cra) تختار من الأزيدو مالبلا ى رمف رض الكيل Ria الكيل. -68 (Cra) الكانريل (Cru) رنغف رقف - (CH2)Ro سيكلو الكيليو كل عبارة عن Rw (Rv (pS عبارة عن أكسجين أو W [حيث — C(=W)NRvVRw 3 .- C=0AR1 3 الكيل -000 (Cia) 3 «= (C=0N-Rs 3¢[ JS (Cra) هيدروجين أر C=OARZy ٠ ت S(O) (Cra) «CCOOARIL الكيل ١ =n c=) أر S(O)AR13 «(Y ت S(0)AR2) ت رمآرع) =C(=8)0 الكيل؛ حيث تكون أي من (Cra) fd ألكيل مستبدلة اختياريا ل (Cra) الكيلء أو سيانو» أو هيدروكسي أو هالو؛ 8 = صف أو ١١ أو CY Rub تختار من ¢HET-3 cert والأمينو؛ و(در©) الكيل eS SI (Cras مثا تختار من الهيدروحين» ٠ الكيل أمينر؛ (Cra) وهيدروكسي أو ؟؛ ١ ا عبارة عن أو ؟؛ ١ عبارة عن 1
ام - عل Rs كل مختار بشكل مستقل من (Cra)s comm ged) ألكيل أو حيث بق يع يتكون منهما وعن ذرة النتروجين المتصلة Las حلقة Vm © Ws ذرات مع ذرة إضافية اختيارية غير متجانسة مختارة من SO) O(N (حيث ١ =n أو (F وذلك بدلا من ذرة كربون واحدة على الحلقة المتكونة؛ وحيث تكون الحلقة مستبدلة اختيارياً ممجموعة أو ٠ بمجموعتين مختارة بشكل مستقل من (JS (Cra) رمن) SIS ألكيل رين الكانويل» (Cra) s «SI — COO (Cray sy ,(8)0 = الكيل (حيث 1 = ١ أر ARLy «(Y تعنف C=OARI ت C=OAR2 ت 3 COOARI1 ت CS (C14) — الكيل رمم دري — ألكيل» 5 C(=W)NRvRw — [حيث W عبارة عن أكسجين أو كبريت؛ وحيث RW (RY كل عبارة عن هيدروجين أو [JST (Cra) وانه(58)0- و2لهم(5)0-؛ حيث تكون ٠ أي من JST Cy أو (Cr) سيكلو ألكيل» أو (Cu) الكانويل عبارة عن بجموعة مستبدلة اختيارياً (عدا على ذرة الكربون المجاروة للذرة غير المتجانسة) بواحدة أوبائنتين مئ المواد المختارة من (Crp) ألكيل» والسيانوئ والهيدروكسي؛ والمالوء والأمينو» (Cras JS أمينو» وداي (Cry ألكيل أمينو؛ =p صفر أو ١ أو ؟. Ro تختار بشكل مستقل من Roa إلى Rod الموضحة أدناه. Roa ٠ عبارة عن اكتف كف (AR2b (AR2a تتف (AR3a طتته «CY1 (AR4a <AR4 2 Rob عبارة عن سيانو» كرب وكسي» (Cra) ألك oS كربونيل» CEWINRVRW - [حيث W عبارة عن أكسجين أو كبريت؛» Rw Ry كل عبارة عن هيدروجين أو JUSS (Cra) وحيث Rwy Ry يتكون Legis وعن نتروجين الأميد أو نتروجين الثيو أميد المتصل بها حلقة :»ها ه - لا ذرات مع ذرة غير متجانسة إضافية تختار من لا 0» S(O) بدلاً من ذرة كربون
واحدة على الحلقة المتكونة» وحيث أنه عندما تكون الحلقة المذكورة عبارة عن حلقة ببرازين فإن الحلقة قد تستبدل اختيارياً على التتروجين الإضاقٍ بواسطة مجموعة مختارة من (Cra) الكيل» (Ca) سيكلو الكيل» (Cras الكانويل» S(O (Cr) 3 «JS - 600 (Crys - الكيل (حيث ١ =n أر COOARL; (Y ت CS (Cr) — الكيل رمم دوه ٠ أالكيل [حيث أن أي من بجمرعات (JST (Cra) أر (Cag) سكل ألكيل أر من الكانويل تكون مستبدلة هي ذائها دالسيانو أو الهيدر وكسي [A PUR والاثينيل؛ و؟ - (Cra) ألكيل إيثينيل»و 9 = سيانو إيثينيل» و3 = سيانو = ؟ = (USI (Cray) إثينيل؛ و7- نترو إيشبينل» Yo = نترو = ؟ = (Cra) ألكيل) إيثينيل» و ؟ = ((مر©) ألكيل أمينو كربونيل) إيثينيل» و = (Cray) ألكيل أمينو كربونيل) إيشينيل» و7 = eS SI (Cray)
٠ كربونيل) إيشينيل» و7 = (ARD) إيثينيل» و7 = (AR2) إيشيل» و = (AR2a) إيثينيل؛ Roc عبارة عن (Ci) الكيل [مستبدل اختيارياً ممجموعة واحدة أو أكثر OB Fr بجموعات الاستبدال الثنائي) بشكل مستقل بمجموعة هيدر وكسي؛ و(ون0) ألك و cS (Cl) - الكو كسي - (Cr) الكو كسي» (Crs ألك ور كسي - (Cra) الكوكسي - (C1) الكوكسي» (Cras الكيل كربونيل» والفوسفوريل [-O-PONOH)] ومشتقات vo المونو والداي (Cra) ألك و كسي]؛ والفوسفيريل [:(0-0)011- ومشتقات الموؤنو والداي (Cire) ألك و كسي] والأمينو؛ و/أو تكون مستبدلة اختياريا ممجموعة واحدة مختارة من الكربوكسي؛ والفوسفونات [فوسفونو» —P(O)(OH)zs ومشتقات المونو والداي (Cra) ألك و كسي]؛ والفوسفينات P(OH),] — ومشتقات المونو والداي (Cray الكو كسي]؛ والسيانو» والهالو» والتراى فلورو ميثيل» (Crys الك oS كربونيل» (Crys ألك و كسي- Cw ٠ الكوكسي كربونيل» (CLs الك وكسي - (Cr) الكوكسي = (Cra) الك ركسي كربونيل» JST (Crys أمينو» وداي (Cry) ألكيل) أمينو» (Cu) الكانويل al و (Cr) الك وركسي كربونيل (Crys sl = 18 ألكيل = (Crp) - N الكانويل أمينو
م
C(=W)NRVRW 3 — [حيث W عبارة عن أكسجين أو كبريت» وحيث Rv وس كما جاء
تعريفهما سابقاً] ¢ و(«0-) حيث Rv هي كما slr تعريفها سابقاء و(مد©)- الكيل —
1 )0 و(مر6) الكيل- )50 = (Cray) الكيل N= وفلورو (Cr) - الكيل -
1 ): وفلررر - (Cra) - الكيل - م80 - (SI (Cray) له (Crys - الكيل -
(ARI-S(0); تاف (AR2-O (ARI-O ¢AR3 (AR2 (ARI «CY2 زوالا S(O) ©
P) AR3-NH (AR2-NH (ARI-NH (AR3-8(0); <AR2-5(0)q عبارة عن )31 ¢Y يو
عبارة عن ١ أو :26 وأيضاً صور AR3D (AR3a ¢AR2D ¢AR2a من ole pest) المحتوية على
(AR2 (ARI قعه)؛ حيث تكون أي من (Cr) ألكيل الموجودة في أي من الممستبدلات
على Roe مستبدلة بذاتما بواسطة واحدة أو ST من المجموعات المختارة بشكل مستقل من ٠ السيانوء والهيدروكسي» Jy والأمينو» JS (Craps أمينو» وداي (Cra) الكيل أمينو؛
شريطة أن تكون مادة الاستبدال هذه غير موجودة على الكربون المجاور للذرة غير المتجانسة
إن وجدت.
(Cr) أرقف أر (ARI عبارة عن Rus عبارة عن (:2,,0)0(0)0 ألكيل» حيث Rod
الكيل أمينو» أو بتزيل أوكسي = (Cra) ألكيل» أو (Cri) ألكيل [مستبدلة اختياريا ve بالطريقة الي جاء تعريفها بالنسبة ل Roe)
(Jd (Cra) y cae الي جاء تعريفها Recs تختار من الميدروحين» Rie
JSUT (Cra) سلفونيل؛
HET; تختار من:
حلقة غير متجانسة بما 0 ذرات وتحتوي على ذرة نتروجين و/أو ذرة أكسجين واحدة على ٠ الأقل وتكون فيها ذرة الكربون عبارة عن مجموعة (C=0 أو (CoN أو (C=S وحيث يكون
للحلقة المذكورة الصيغ العامة 1181-8 إلى 1187-8 أدناه:
- ١١ - 0 م Raz 5 ل fe A ب اس FN ; N N 21 21 — ~(R,a)m Tram نا ~(R,a)m
HET3-A HET3-B HET3-C
R
NT 22 0 , } ل + يم" N 21
R,a R,a 88 88
HET3-D HET3-E أو ؟ أو © أو ١ حلقة عطرية غير متجانسة بها 0 أو 1 ذرات متصلة بالكربون وتحتوي على ذرات غير متجانسة تختار بشكل مستقل من اللتروجين والأكسجين والكبريت المختار من هه 11217 إلى 1817-7 أدناه: (R,a)ym (R,a)m (R,a)m 1 = = £7 hy 1 3 | oly (R,a)m Su 1 > لل HET3-F HET3-G HET3-H HET34 (Ram ) ve ) Pp op 0 4 aym يوب 7 ير AOL SS \ 77, ke = Ear aym N—N
HET3-J HET3-K HET3-L HET3-M 0 A, a)m “EN 3 8 en ما ميم ابس 7 ا J © حب HET3-N HET3-0 HET3-P HET3-Q 5 5 (R,a)m Oi aS 0 بجي 7 ® ad 0 7 8467 N 7 ! Ra,
HET3-R HET3-S HET3-T HET3-U
Ra,
Tp CS Er TV / 7 / == nA (Ra) en Fan NN / n=, HET3-V HET3-W HET3-X HET3-Y ve
ST Y أو ١ حلقة عطرية غير متجانسة بها © أو 6" ذرات متصلة بالكربون وتحتوي على ذرات غير متجانسة تختار بشكل مستقل من النتروجين والأكسجين والكبريت المختار ¢ من HET3-Z إلى HET3-AH أدناه:
Y — \ — R, am (R 1 a) m / سسا TE] Pe 7 / (R,a)m N—N A N—N با N—N / وا > لحلا Ram HET3-Z HET3-AA HET3-AB HET3-AC J 8 am T° J— -- No N 1 N 0 7 \ 0 ا ان ١ يز لذ (Ram Le (R,a)m (R,a)m (R,a) m HET3-AD HET3-AE HET3-AF HET3-AG HET3-AH حيث أنه في 1181-3 تكون Ria عبارة عن بجموعة استبدال على الكربون؛ Ria تختار بشكل مستقل من Rial إل مدر أدناه : Rial ٠ عبارة عن (AR4(AR3b (AR3a (AR3 (AR2b (AR2a (AR2 (ARI نطف «CY1 ¢«CY2 2 عبارة عن سيانئ كربو كسي؛ (C10) ألك و كسي كربونيل» C(=W)NRvVRw — [حيث W عبارة عن أكسجين أو كبريت» Rw (RV كل عبارة عن هيدروجين أو (Cr) ألكيل]» وحيث Ry وس يتكون عنهما وعن نتروجين الأميد أو نتروجين الثيو ٠ أميد المتصل بما حلقة بما 5ك - ١ ذرات مع ذرة غير متجانسة إضافية تخخار من «N 0 (5)0 بدلا من ذرة كربون واحدة على الحلقة المتكونة» وحيث أنه ععدما تكون الحلقة المذكورة عبارة عن حلقة ببرازين فإن الحلقة قد تستبدل اختيارياً على النتروجين الإضافي بواسطة مجموعة ختارة من (Cra) ألكيل (Cr) sc سيكلر ألكيل (Cra) الكانويل» S(O) (Cra) 3 (SI - 000 (Cra) y = ألكيل =n) )8 ين C(=9)0 (Crs) s «SI — CS (Cia) - COOARLy ve أالكيل er} أن أي من بمجموعات
EN
Las الكانويل تكون مستبدلة هي (Cra) سيكلو ألكيل» أو (Ca) الكيل» أو (Cr) ألكيل إيثينيل»و ؟ = سيانو (Cray = دالسيانو أو الميدروكسي أو الحالو)]» والاثينيل» و؟ إيثينيل» و7- نترو إيثبينل» و - نترو - ؟ (BS (Cr) TY <> سيانو TY) إيثينيل» (Cra) = 3 ألكيل أمينو كريونيل) إشنيل (Crap) = ألكيل) إيثينيل» و3 (Cr) — (ARID) = الكوكسي كربونيل) إشنيل و3 (Crp) = الكيل أمينو كربونيل) إيثينيل» و3 ٠ إيثينيل؛ (AR) = و7 (Jel (AR2) — إيشينيل» و7 ألكيل [مستبدل اختياريا ممجموعة واحدة أو أكثر رما في ذلك (Cr) قي عبارة عن cS ألك و (Crain) 3 بشكل مستقل بمجموعة هيدرو كسي؛ (SU) مجموعات الاستبدال - الك وكسي (Cra) - الكو كسي (Cras الك وكسي؛ (Cr) - ألك و كسي - (Cl كربونيل» والفوسفوريل [:(0-7)0()011-]؛ ومشتقات JST الكوكسي» و(مر©) (Ci) ٠ والداي sl) ومشتقات -O-POH] الك وكسي]» والفوسفيريل (Crt) المونو والداي ألكوكسي] والأمينو؛ و/أو تكون مستبدلة اختياريا ممجموعة واحدة مخخارة من (C1) (Cra) الكربوكسي» والفوسفونات [فوسفونو» و:(0)0()011-» ومشتقات المونو والداي الكوكسي]ء (Crag) ومشتقات المونو والداي = POH] الك ور كسي]ء والفوسفينات - كربونيل» و(مر©) ألكوكسي oS SI والسيانو» والحالو» والتراى فلورو ميثيل» و(م©) ve الكوكسي (Cra) = الك وكسي (Cra) = الكو كسي (Crs الكوكسي كربونيل» (Cra) الكانويل أمينو» و (Cre) ألكيل) أمينو» (Cr) الكيل أمينو» وداي (Cras كربونيل» الكانويل أمينو (Cre) = 18 = ألكيل 18 = (Crys ألكوكسي كربونيل أمينو» (Coo) كما جاء Rwy RY عبارة عن أكسجين أو كبريت» وحيث W [حيث — C(=W)NRVRw 3 - هي كما جاء تعريفها سابقاً؛ و( 6)- الكيل RY حيث (NORV) 3 تعريفهما سابقً]؛
- ١4و -
- الكيل = (Crp) وفلورو N= JS (Cry) = SO) الكيل- (Cra) 5 S(O)NH
- رمر) = الكيل N (SI الكيل - ,)800 - (ميع) — (Cra) - 55585 S(O)NH
(AR1-S(0)q ¢AR3-O (AR2-O (ARI1-O ¢AR3 تف (ARI و01 2ء) S(0O)q
P) AR3-NH (AR2-NH (ARI-NH ¢AR3-8(0)q <AR2-S(0), عبارة عن ١ أر ¢Y رو
٠ عبارة عن ١ أو WY وأيضا صور AR3b (AR3a (AR2b (AR2a من المجموعات المحتوية على
نعف (AR2 قعله)؛ حيث تكون أي من (Cr) ألكيل الموجودة في أي من الممتبدلات
على Roc مستبدلة BLL بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المختارة بشكل مستقل من
السيانو» والهيدروكسيء Ib والأمينو» و(مر©) ألكيل أمينو» وداي (Cra) ألكيل أمينو؛
شريطة أن تكون مادة الاستبدال هذه غير موجودة على الكربون المجاور للذرة غير المتجانسة ٠ إن وجدت.
4 عبارة عن R14C(0)O(Ci.6) الكيل حيث 4ر12 عبارة عن (AR1 أو (AR2
أر cARZa أر مقف أو (مر6) الكيل al أو بؤيل أوكسي (Cray أالكيل أو
{ (Riad) ألكيل (مستبدلة اختيارياً بنفس الطريقة المتبعة بالنسبة ل (Co)
5 عبارة عن » أو «CL أو هيدرو (oS أو مي ركابتو» أو S(O)P — SII (Cra) (م = vo صفر أو ١ أو 7)) أو NR7Rg = (حيث Ry ومع[ هي كما جاء تعريفهما سابق أ و08
- (حيث Rio هي كما جاء تعريفها سابقام؛
m عبارة عن صفر أو ١ أو ؟.
Ra تختار من الهيدروجين» وميثيل [مستبدل اختياريا بالسيانو» تراى فلورو ميثيلء أو
Rw (RY (Wm) C=WNRVRW هي كما جاء تعريفها سابقاً بالنسبة ل
- و١ - 3 أو (Cr) الك وكسي كربونيلء أو (Cra) الكوكسي - (Cray الكوكسي كربونيلء أو (Ca) - ألك و كسي 7 (Cra) ألك و كسي - (Cia) ألك و كسي كربونيل» أو 71» أو 0772 أو (ARI أو (AR2 أو (AR2a أو AR2D (غير مرتبطة بواسطة النتروجين)؛ (Caro) 5 [ARS J] الكيل [مستبدل اختياريا على ذرة أخرى غير الكربون المتصل بحلقة © نتروجين HET-3 بواسطة بجموعة واحدة أو بجموعتين مختارة بشكل مستقل من مواد الاستبدال الاختيارية السابق تعريفها بالنسبة ل تدبا (Cas) sy (0)0:ر8 الكيل» Eo من هي كما جاء تعريفها سابقاً بالنسبة ل (Riad وحيث أن بجمورعة (8:,0)0 تكون متصلة بذرة كربون أخرى غير تلك المرتبطة بنتيروجين حلقة HET-3 ري[ عبارة عن سيائقى أن وفعت أن يسوم sl <—CONHR;; sf )0112 ٠ أو -SOR, (شريطة ألا تكون 2ر18 عبارة عن هيدروجين) —SONHRy3 sf أو (=SON(R1)(R13) أو و0لاء حيث (Rip وبع[ هي كما تم تعريفهما؛ Rp وبع[ تختار بشكل مستقل من الهيدروجين» والفينيل (مستبدل اختياريا بواحدة أو أكثر من مواد الاستبدال المختارة من (JST (Cra) s comm SU و(م©) ألكيل المستبدل بواحدة أو اثنين أو ثلاث ذرات هالوجين» و(مر©) ألكيل (مستبدل اختيارياً بواحدة أو الننين أو ٠ ثلاث ذرات هالوجين؛ أو لاي بجموعة من (::2108:2()5 ويمكن هنا استخدام Riz (Rip مع ذرة النتروجين المتصلة Los وذلك لتكوين حلقة بما Vo ذرات»؛ وبشكل اختياري Lg ذرة إضافية غير متجانسة مختارة من 18 أو 0 أو 8 أو SO) بدلاً من ذرة كربون واحدة موجودة في الحلقة المتكونة؛
- 0 حيث يمكن أن تكون الحلقة مستبدلة اختيارياً مجموعتين تختار بشكل مستقل من (Cr) ألكيل. (مستبدل اختيارياً على ذرة كربون غير بحاورة للنتروجين» وذلك بواسطة مبجموعة سيانوء أو هيدروكسي» أو هالو» (Cr) سيكلو ألكيل؛ (Cray y الكانويل. و (Ci) 000- ألكيل. 3 S(O) (Cra) = ألكيل (حيث ol ١ =n لي ينف (AR2 COOARI1 3 «= C=OAR2 «= C=OARIl ٠ ت CS (Ci) - الكيل 3 —C(=8)0 (C14) الكيل» 5 —C(=W)NRVRW [حيث W عبارة عن أكسجين أو كبريت» وحيث RW (RV مثلان بشكل مستقل هيدروجين أو (Cr) الكيل] و —S(O)AR1 وتانهم(8)0-؛ حيث أن أي من بجموعات (Cr) ألكيل يمكن أن تكون مستبدلة اختيارياً بواسطة (Crop) (STI أو سيانوء أو هيدرو كسي؛ أو هالو؛ وم - صفر أو ١ أو . ٠ 81م تستبدل اختياريا de seme, فينيل أو نفثيل. 2 تستبدل اختيارياً بحلقة أريل غير متجانس أحادي Us ه أو > ذرات مشبعة بالكامل (أي بحد أقصى من التشبع) وتحتوي على عدد يصل إلى 4 ذرات غير متجانسة تختار بشكل مستقل من الأكسجين والنتروجين والكبريت (ولكن لا تحتوي على أي من روابط 0-0 أو OS أو (SS وترتبط عن طريق ذرة كربون حلقية أو ذرة نتروجين حلقية في حالة آلا ve تكون الحلقة رباعية. AR2a عبارة عن الصورة المهدرجة جزئياً ل AR2 (أي نظم 2م الي تحتفظ بقدر معين ولكن ليس بقدر كامل من عدم التشبع)» وترتبط عن طريق ذرة كربون حلقية أو ذرة نتروجين حلقية في حالة YI تكون الحلقة رباعية.
- Ay -
2ه عبارة عن الصورة المهدرجة US” ل AR2 (نظم 2علم الي لا تتوافر Us خواص عدم
التشيع)» وترتبط عن طريق ذرة كربون حلقية أو ذرة نتروجين حلقية.
3 تستبدل اختيارياً بحلقة أريل غير متجانسة ثنائية به 8 أو 4 أو ٠١ ذرات غير مشبعة
بشكل كامل (أي بحد أدن من عدم التشبع)»؛ وتحتوي على عدد يصل إلى ؛ ذرات غير ٠ متجانسة تختار بشكل مستقل من الأكسجين والنتروجين والكبريت (ولكن لا تحتوري على
أي من روابط 0-0 أو 0-8 أو 58( وترتبط هنا عن طريق ذرة كربون حلقية أو أي من
الحلقات المشتملة على نظام ثنائي الحلقة.
8ه عبارة عن الصورة المهدرجة جزئيا ل AR3 (أي النظم الى تحتفظ ببعض ولكن
ليس بكل درجات عدم (id) وترتبط عن طريق ذرة كربون حلقية أو عن طريق ذرة
٠ تتروجين حلقية في حالة VT تكون الحلقة رباعية» وذلك في أي من الحلقات الي تشتمل على نظام ثنائي الحلقة. 3ه عبارة عن الصورة المهدرجة LS” ل ARS (أي نظام ARS تخلو من خصائص عدم التشبع)» وترتبط عن طريق ذرة كربون حلقية أو ذرة نتروجين حلقية في أي من الحلقات الي تشتمل على نظام JU الحلقة.
١ 84م تستبدل اختياريا بحلقة أريل غير متجانس ثلاثي الحلقات يحتوي على ١9 أو ١4 ذرة غير مشبعة بشكل كامل (أي بحد أقصى من عدم التشبع) وتحتوي على عدد يصل إلى ؛ ذرات غير متجانسة تختار بشكل مستقل من الأكسجين والنتروجين والكبريت (ولكن لا تحتوي على أي من روابط 0-0؛ أو 0-8 أو 88(« وترتبط هنا عن طريق ذرة كربون أو ذرة نتروجين حلقية في أي من الحلقات المشتملة على نظام حلقي ثلاني.
- ١ تحتفظ ببعض ولكن ARS (أي نظم ARS 44م عبارة عن الصورة المهدرجة جزئياً ل ليس بكل درجات عدم التشيع» وترتبط عن طريق ذرة كربون أو ذرة نتروجين حلقية في حالة ألا تكون الحلقة رباعية؛ في أي من الحلقات المشتملة على نظام حلقي ثلائي. عبارة عن حلقة سيكلو بيوتيل» أو سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل مستبدلة اختياريا. 71 عبارة عن حلقة سيكلو بنتينيل أو سيكلو هكسينيل مستبدلة اختيارياً؛ CY2 0 رتاف رتعفى (AR2a3 رقتئف (ARI حيث تكون الممتبدلات الاختيارية على وطاقئف رخف رخف و771ا©؛ و0772 عبارة عن ¥ مستبدلات يتم اختيارما (AR3a) [مستبدل اختياريا بواسطة مواد للاستبدال مختارة بشكل LSI (Cray بشكل مستقل من ١ (و = صف أو SO) ألكيل (Cra) مستقل من الهيدروكسي» أو تراى فلورو ميثيل» أو
Cra) أو es الكوكسي كربونيل؛ أو سيانو» أو (Cra) الكوكسيء أو (Cr) أو 7)» أو ٠
CoS وتراى فلورو ميثهيل؛ وهيدر و » [NRVRw sf «—CONRVRwW الكانويل أمينئى أو الكانويل أوكسي» وداي ميثيل (Cray الكوكسي؛ (Cra) s وهالو ونتروء وسيانوء وثيول» ألكيل) أمينو ميثيل أبمينو» وكربوكسي؛ (N= (Crp) أمينو ميثيل أمينو كربونيل» وداي (Ca) الكيل :150 أمينئي (Cras الكانويل» (Cra)s ألكوكسي كربونيل» (Cras (Coys [ons الكوكسي (Cry الكينيل [مستبدل أختيارياً بواسطة الكربوكسي أو vs الكانويل أمينو» وأوكسي (0-))؛ وثيوركسو (8-)) و(مر©) الكانويل أمينو (Cray الكاينيل» SO) ألكيل (Crys الكانويل مستبدلة اختيارياً بالهيدر و كسي]» (Cr) [وتكون بجموعة ألكيل مستبدلة اختيارياً ممجموعة أو أكثر (Cr) أو 7( [وتكون مجموعة ١ صفر أو = »( of CCONRVRW ألك ور كسيل (Cra) 3 مختارة بشكل مستقل من السيانو» والهيدر و كسي
- و -NRVRW [حيث RY عبارة عن هيدروجين أو (Crp) ألكيل؛ Rwy عبارة عن هيدروجين أو (Cry ألكيل]؛ و هناك مواد أخرى للاستبدال على (ARI رقائف رمتئف رتاف رتاف روتاتى وطاقاف وف (CY cAR4ay و72© (على ذرة الكربون Lay (ll على مجمرعة ٠ الألكيل Ly لم يرد في النص خلاف ذلك)» وهذه يصل عددها إلى ؟ مسستبدلات J بشكل مستقل من تراى فلورو ميث وكسي» أو بتزويل أمينو» أو Jogi أو فينيل [مستبدل اختياريا بعدد يصل إلى 3 مستبدلات تختار بشكل مستقل من JB أو (Cra) الكو كسي؛ أو سيانو]» Oss وبيرول» وبيرازول» وإعيدازول» وترايازول» وبيريميدين» وبيريدازول؛ وبيريدين» وأيز و كسازول» وأوكسازول» وأيزوثيازول» وثيازول» وثيوفين» وهيدر و كسي ٠ لمينو (Cl) الكيل» (Crys ألكوكسي (JS (Cra) stl وهالر - (JS (Cry) (Ca) 5 ألكيل سلفوناميد» 3 SONRVRW = [حيث Rv عبارة عن هيدروجين أر (Cra) الكيل؛ Rwy عبارة عن هيدروجين أو (Ca) ألكيل]؛ و هناك مستتبدلات i lol على (AR3b (AR3a (AR3 (AR2b (AR2a (AR2 حتف Je) AR4a ذرة نتروجين dle حيث لا ينتج عن تلك المستبدلات old ١ رباعية» (Clays JS (Clas ألكيل كربونيل [حيث تكون مجموعات (JS (Crp) و(م©) ألكيل كربونيل مستبدلة اختياريا ممستبدلات (تفضل مادة استبدال واحدة) مخخارة بشكل مستقل من السيانوء أو الهيدروء أو النتروء أو تراى فلورو ميثيل» أو FSI (Cra) S(O) )9 = صفر أو ١ أو ؟) أو (C1) الكوكسيء أو (Cu) الكانويل edd أو (CCONRVRw أو ~NRVRW [حيث Rv عبارة عن هيدروجين أو (Cra) ألكيل؛ Rwy عبارة
0.2 عن هيدروجين [J (Cr) Sf أر (Co) الكينيل؛ أر (Coa) الكاييل؛ أر (Cra) الكوكسي كربونيل» أو أوكسو (لتكوين N = أكسيد). وفي جانب آخر Glan هذا الاختراع بمركبات الصيغة العامة )1( كما جاء تعريفها ale أو ملح لها مقبول من الناحية الصيدلانية.
٠ وفي جانب آخر يتعلق الاختراع بمركبات الصيغة العامة )1( كما جاء تعريفها عاليه أو بعقار أولي لتلك المركبات. ومن الأمثلة المناسبة على العقاقير الأولية لمركبات الصيغة العامة ([) إسترات مركبات الصيغة العامة )1( القابلة للتحلل GU في جسم الكائن الحي. لذلك فإنه في جانب آخر يتعلق هذا الاختراع ممركبات الصيغة العامة (I) كما جاء تعريفها عاليق أو إستر لتلك المركبات قابل للتحلل JU في جسم الكائن الحي.
0٠ وفي جانب آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (1) كما جاء تعريفه عالية؛ حيث 3 تكون مختارة من: ث) HET3-E J HET3-A (ب) HET3-Y | HET3-F HET3-Z (—=) إلى HET3-AE
et أو ؟ أو ¥ بجموعات فإنه ١ وعندما تكون المستبدلات الاختيارية مختارة من صفر أو oe أن ندرك هنا أن هذا التعريف يضم جميع المستبدلات المختارة من واحدة من المجمورعات المحددة» أو مواد الاستبدال المختارة من اثنين أو أكثر من تلك المجموعات المحددة. وهناك أو ؟ مجموعة؛ وتلك المختارة ١ تقليد مشابه ينطبق على المستبدلات المختارة من صفر أو أو ؟ أو مبجموعة. ١ من
- +3١ -
وفي هذا النص فإن الاصطلاح "ألكيل" يضم SLA ذات السلاسل المستقيمة Ae ally
وعلى سبيل المثال فإن (Cra) ألكيل يضم البروبيل والأيزوبروبيل. ومع ذلك فإن الإشارة إل
بجموعات ألكيل فردية مثل البروبيل تكون هنا قاصرة على الصورة ذات السلسلة المستقيمة
فقط؛ بينما الإشارة إلى مجموعات ألكيل ذات سلسلة متفرعة مثل الأيزوبروبيل تقصر فق ط ٠ على الصورة ذات السلسلة المتفرعة. وفي هذا النص فإن الاصطلاحات "الكينيل" Ay
الكينيل" تضم كافة الأيزومرات الموضعية والهندسية. أما الاصطلاح "أريل" فهو عبارة عن
مجموعة عطرية كربو سيكلية غير مستبدلة» وتحديداً الفينيل» Ym تفئيل.
Lt للشك فإن الإشارة إلى ذرة الكربون في 11811 أو HET2 المستبدلة ممجموعة أوكسر
أو يركسو يعي استبدال CH2 بواسطة C=0 أو 0-8 على التوالي.
٠ وضمن هذا النص تستخدم بجموعة الاصطلاحات لوصف بجموعات تشتمل على أكثر من بجموعة وظيفية واحدة (Cray Joo ألك وكسي = (Cra) الك وكسي = (Cru) الكيل. ويجحب تفسير تلك المصطلحات وفق onl) الذي يدركه الشخص المتمرس في هذا المجال لكل جزء مكون. وعلى سبيل المثال فإن (Cr) الكوكسي = (Cra) الكوكسي = (Cra) ألكيل تضم هنا ميثو كسي ميثو كسي ميثيل» وإيث و كسي ميثو كسي بروبيل» وبروبوكسي إشوكسي
١ ميثيل. ويجب أن ندرك أنه عند تعريف بجموعة Gl مستبدلة اختيارياً بأكثر من مادة استبدال واحدة فإن الاستبدال يحدث هنا بحيث تتكون عنه مركبات ثابتة كيميائياً. وعلى سبيل JU يمكن السماح باستبدال بجموعة التراي فلورو ميثيل» ولكن ليس مجموعة التراى هيدرو كسي ميثيل. وينطبق هذا على أي من المستبدلات الاختيارية المعرفة.
Coy وهناك قيم محددة ومناسبة لمستبدلات ومجموعات معينة إستر إليها في هذا النص. وقد تستخدم تلك القيم عند الضرورة مع أي من التعريفات والنماذج الي تم الكف عنها سابقاً أو فيما بعد. ولتجنب الشك فإن كل من الأنواع الواردة يمثل جانباً محدداً ومستقلا في هذا الاختراع.
(Jy الكيل و(ى.©) الكيل وهذه تشتمل على الميثيلء (Cray وهناك أمثلة على ٠ ألكيل تلك الي تفستمل (Cue) والبروبيل» والأيزوبروبيل» ون - بيوتيل؛ ومن الأمثلة على على الميثيل» والإيثيل» والبروبيل» والأيزوبروبيل» و+- بيوتيل» والبنتيل» والمتكسيل, ومن تلك الي تشتمل على الميثيل» والإيثيل» والبروبيل» والأيزوبروبيل» JSF (Cro) الأمثلة على الكانويل أمينو (Cry والبنتيل» والهمكسيل؛ والبتيل» والأوكتيل» والنونيل» وهناك أمثلة على
٠ - (م.6) ألكيل» وهذه تضم فورماميدو ميثيل» وأسياميدو ميثيل» وأسيتاميدو إيثيل؛ ومن الأمثلة على الهيدر و كسي (Cr) ألكيل تلك الي تشتمل على الهيدروكسي ميثيل؛ و١ - هيدر وكسي إيثيل» و TY هيدر وكسي إيثيل» و3 -- هيدر و كسي بروبيل؛ ومن الأمثلة على (Cl) الك وكسي كربونيل تلك الي تضم ميثركسي كربونيل» وإيشركسي كربونيل وبروبوكسي كربونيل؛ ومن الأمثلة على (Cray ألك و كسي = (Cray ألكوكسي كربونيل
ae تلك الي تشتمل على الميثوكسي ميث وكسي كربونيل» وميثوكسي إشوركسي كربونيل. وبروبوكسي ميث و كسي كربونيل؛ ومن الأمثلة على (Cra) ألك و كسي = (Cra) ألك و كسي (Cu) - الكوكسي كربونيل تلك الي تضم ميث وكسي ميثوكسي ميثوركسي كربونيل؛ وميثو كسي إيث و كسي ميث وكسي كربونيل» وبروبوكسي إيشوكسي ميثوكسي كربونيل؛ ومن الأمثلة على (Cr) TY ألكوكسي كربونيل) إيثينيل تلك الي تضم ١ - (مين ركسي
كربونيل) إيثينيل» SD) TY كربونيل) إيثينيل؛ ومن الأمثلة على ؟ - سيانو - ؟ -
رب -
Ch) ألكيل) إيثينيل تلك الي تضم ؟ - سيانو - ؟ - ميثيل إيثينيل» و7- سيانو - ؟
— إيثيل إيثينيل؛ ومن الأمثلة على ؟ - نترو - ؟ = (Cr) ألكيل) إيثينيل تلك الي تضم
- إيثيل إيثينيل؛ ومن الأمثلة على ؟ TY -- ميثيل إيثينيل» و7 - نترو TY < نيترو TY (et) أمينو كربونيل) إيشينيل تلك الي تضم ¥ - (ميثيل أمينو كربونيل) JST (Cua)
و؟ - JB) أمينو كربونيل) إيشينيل؛ ومن الأمثلة على (Coy الكينيل تلك الي تضم الأليل» والفينيل؛ ومن الأمثلة على (Ca) الكينيل أوكسي تلك الي تضم JF أوكسي. وفينيل أوكسي؛ ومن الأمثلة على (Co) الكاينيل تلك الي تضم إيثاينيل» و3 = بروباينيل؛ ومن الأمثلة على (Ca) الكاينيل أوكسي تلك الي تضم إيثاينيل أوكسي؛ و = بروباينيل أوكسي؛ ومن الأمثلة على (Cry الكانويل تلك البي تضم الفورميل؛ والأسيتيل
٠ والبروبيونيل؛ ومن الأمثلة على JS (Cra) كربونيل تلك الي تضم الأسيتيل» والبروبيونيل؛ ومن الأمثلة على (Cr) ألكوكسي تلك التي تضم الميثوكسي» والإيثوكسي؛ والبروبوكسي؛
ومن الأمثلة على (Cre) ألك و كسي؛ (Cro) ألك و كسي تلك الي تضم (oS ll والإيشركسي؛ والبروبوكسيء والبنتوكسي؛ ومن الأمثلة على (Cray ألكيل ثيرو تلك الي
تضم ميثيل ثيو» وإيثيل ثيو؛ ومن الأمثلة على (Cra) ألكيل أمينو تلك الي تشتمل على ميثيل
cpl ٠ وإيثيل أمينو وبروبيل أمينو؛ ومن الأمثلة على (Cau) الكينيل أمينو تلك الي تشتمل على فينيل أمينو» وأليل أمينو؛ ومن الأمثلة على هيدرو كسي - JSUT (Cra) أمينو تلك الى
تضم TY هيدر وكسي إيثيل أمينو» و = هيدر و كسي بروبيل أمينو» و3 - هيدرو كسي بروبيل أمينو؛ ومن الأمثلة على داي (Cry) ألكيل) أمينو تلك الي تضم داي ميثيل il
و11 إيثيل - 7< ميثيل أمينو» وداي إيثيل أمينو» و18- ميثيل “N= بروبيل col وداي
٠٠ بروبيل أمينو؛ ومن الأمثلة على مجموعات الالو تلك الي تضم الفلور والكلور والبروم؛ ومن
Cove سلفونيل؛ ومن ly تضم ميثيل سلفونيل» A ألكيل سلفونيل (Cy الأمثلة على الكركسي رمىم) الكركسي = من) (Cra) = الكوكسي (Cra) الأمثلة على - ١و ألك و كسي تلك الي تضم ميثوكسي ميثوكسي؛ و7 - ميشوكسي إيتركسي الكوركسسي (Cray و3 - ميثوكسي بروبوكسي؛ ومن الأمثلة على (oS RL إيثوكسي الكوكسي تلك الي تضم ¥ = (ميث وكسي ميث وكسي) (Cr) - الكوكسي (Cp) eS ميث TX) TV eS ميثوكسي إشوكسي) TY) - و7 eS A إيثوكسي) إيوكسي؛ ومن الأمثلة على eS TY) - بروبوكسي» و7 (oS ألكيل )18(0 أمينو تلك الي تضم ميثيل سلفونيل أمينو» وإيثيل سلفونيل أمينو؛ ومن (Cr) الكانويل أمينو تلك الي تضم الفورماميدوئ (Cre) y الكانويل أمينو (Cra) الأمثلة على ألك و كسي كربونيل أمينو تلك الي (Cray والأسيتاميد» والبروبيونيل أمينو» ومن الأمثلة على ٠ (Cra) = N تضم ميث وكسي كربونيل أمينو» وإيثوكسي كربونيل أمينو؛ ومن الأمثلة على dst) = Ny ميثيل أسيتاميدو» = N الكانويل أمينو تلك الي تضم (Cg) = N= JS (حيث ISQO)NH ألكيل (Crus) ميثيل بروبيوناميدو؛ ومن الأمثلة على — Nig أسيتاميدو» tly أو ؟) تلك الي تشتمل على ميثيل سلفينيل أمينو» وميثيل سلفونيل أمينوء ١ = - ألكيل - م150 (Crus) سلفينيل أمينو» وإيثيل سلفونيل أمينو؛ ومن الأمثلة على vo
Cl أو ؟) تلك الي تشتمل على ميثيل سلفينيل ميثيل ١ = « (حيث NO ألكيل) (Cl) سلفونيل) Jt) = سلفونيل ميثيل أمينو» و7 = (إيثيل سلفينيل إيثيل أمينو» و7 Jos أو ؟) تلك ١ = « (حيث ISO)NH ألكيل (Crag) - إيثيل أمينو؛ ومن الأمثلة على فلورو الي تشتمل على تراى فلورو ميثيل سلفينيل أمينو» وتراى فلورو ميثيل سلفونيل أمينو؛ ومن ) أر = Pay NH (JS (Cray) الكيل = م(18)0- (Cry) الأمثلة على الفلورو vs
Cove
تلك الي تشتمل على تراى فلورو ميثيل سلفينيل ميثيل أمينو» وتراى فلورو ميثيل سلفونيل
ميثيل أمينو؛ ومن الأمثلة على (Cry) ألك وكسي (هيدر و كسي) فوسفوريل تلك الي تشتمل على الميثوكسي (هيدر و كسي) فوسفوريل» والأيثوكسي (هيدر وكسي) فوسفوريل؛ ومن الأمثلة على داي - SC كسي فوسفوريل تلك الي تضم داي ميثو كسي فوسفوريل»
(Crs) فوسفوريل؛ ومن الأمثلة على (oS (ميث (oS وداي إيثوكسي فوسفوريل» وإيث ٠ أو ١ - « ألكيل (حيث (Crs) = SOs «(Y أو ١ صفر أو = q (حيث 15)0(, - J تلك الي تضم ميثيل ثيو» وإيثيل ثيو» وميثيل سلفينيل» وإثيل سلفينيل» وميثيل سلفونيل؛ )" أو ١ (حيث و = صفر أو J وإيثيل سلفونيل؛ ومن الأمثل على و(15)0 فينيل و,(15)0
(Y تلك الي تضم فينيل ثيو» وفينيل سلفينيل» وفينيل سلفونيل» ونفثيل ثيو» ونفثئيل سلفينيل»
٠ ونفثيل سلفونيل على التوالي؛ ومن الأمثلة على البتزيل أوكسي (Cray ألكيل تلك الي تضم بتزيل أوكسي ميثيل» وببزيل أوكسي إيثيل؛ ومن الأمثلة على (Cag) ألكيلين تلك الي تضم التراى ميثيلين أو التترا ميثيلين؛ ومن الأمثلة على (Cre) ألك و كسي = (Cre) ألكيل تلك الي
تضم ميث و كسي ميثيل» eS Sl ميثيل» و7 = ميث وكسي إيثيل؛ ومن الأمثلة على هيدرو كسي = (Cos) ألك و كسي تلك الي تضم ؟ - هيدرو كسي إشثوكسي و3 -
00 هيدر وكسي بروبوكسي؛ ومن الأمثلة على JS (Cra) أمينو = (Cr) ألك و كسي تلك الي تضم ؟ - ميثيل أمينو إيشوكسي» و 3 - إيثيل أمينو إيش و كسي؛ ومن الأمثلة على داي - (Ca) ألكيل أمينو - (Cag) الك وكسي تلك الي تضم ¥ = داي ميثيل أمينو إينوكسي؛ و؟
- داي إيثيل أمينو إيشوركسي؛ ومن الأمثلة على الفينيل (Cra) ألكيل تلك الي تضم الببزيل» والفينيثيل؛ ومن الأمثلة على (Cray ألكيل كربامويل تلك الي تضم ميثيل كربامويل» وإيثيل
٠ كربامويل؛ ومن الأمثلة علىداي (SIT (Cra) كربامويل تلك الي تضم داي ميل
Coe
كربامويل» وداي (إيثيل) كربامويل؛ ومن الأمثلة على الهيدر وكسي 528 (Cra) ألكيل
تلك الي تضم هيدرو كسي إمينو TY eer (هيدر و كسي Gel إل و١ - (هيدر وكسي )58( إيشيل؛ ومن الأمثلة على (Cray ألكوكسي إمينر - LSI (Cra) تلك
الي تضم ميث و كسي إيمينو ميثيل» وإيش و كسي إيمينو ميثيل» و١ - (ميث و كسي Ey GU
٠ و؟ - (ميثرسكي (sl إيثيل؛ ومن الأمثلة على (Cray SU ألكيل تلك الي تضم هالر ميثيل» و١ -- هالو cdl - هالو إيثيل» و3 - هالو بروبيل؛ ومن الأمثلة على نترو (Cr) ألكيل تلك الي تضم نترو ميثيل» و١ > نترو إيثيل» و7 - نترو إيثيل» و3 - نترو بروبيل؛ ومن الأمثلة على الأمينو (Cr) ألكيل تلك الي تشتمل على أمينو مينيل؛ و١ -
أمينو إيثيل» و3 = أمينو إيثيل» و3 - أمينو بروبيل؛ ومن الأمثلة على السيانو FSI (Cra
٠ تلك الي تضم سيانو ميثيل» و١ = سيانو إيثيل» و3 = سيانو إيثيل» و3 = سيانو بروبيل؛ ومن الأمثلة على (Cra) الكان سلفوناميدو تلك الي تشتمل على ميثان سلفوناميدو» وإيثان سلفوناميدو؛ ومن الأمثلة على (Cr) ألكيل أمينو سلفونيل تلك الي تضم ميثيل أمينر سلفونيل» وإيثيل أمينو سلفونيل؛ ومن الأمثلة على داي JSUT (Cray أمينو سلفونيل تلك
الي تضم داي ميثيل أمينو سلفونيل» وداي إيثيل أمينو سلفونيل» Nyy = ميثيل - det) = N
vo أمينو سلفونيل؛ ومن الأمثلة على (Cra) الكان سلفونيل أوكسي تلك الي تشتمل على ميثيل سلفونيل أوكسي» وإيثيل سلفونيل أوكسي» وبروبيل سلفونيل أوكسي؛ ومن الأمثلة على (Cis) الكانويل أوكسي تلك الي تشتمل على أسيت و كسي وبروبيوتيل أوكسي؛ ومن الأمثلة
على (Cua) ألكيل أمينو كربونيل تلك الي تضم ميثيل أمينو كربونيل؛ وإيثيل أمينو كربونيل؛ ومن الأمثلة على داي (Cry) ألكيل) أمينو كربونيل تلك الي تشتمل على داي
ميثيل أمينو كربونيل» وداي إيثيل أمينو كربونيل؛ ومن الأمثلة على (Cag) سيكلو ألكيل
- تلك الي تضم سيكلو بروبيل» وسيكلو بيوتيل» وسيكلو بنتيل» وسيكلو عكسيل؛ ومن الأمثلة على (Ca) سيكلو الكينيل تلك الي تضم سيكلو بروبينيل» وسيكلو بيوتينيل وسيكلو بنتينيل» وسيكلو هكسينيل؛ ومن الأمثلة على (Ca) سيكلو JS تلك الي تضم سيكلو بيوتيل» وسيكلو بنتيل» وسيكلو هكسيل؛ ومن Ja) على داي (Cra) = Ny ٠ ألكيل) أمينو ميثيل أبمينو تلك الي تضم داي ميثيل أمينو ميثيل إيمينو» وداي إيثيل أمينو ميثيل كينو . وهناك قيم خاصة ل AR2 تشتمل - Sea - بالنسبة ل AR2 الي تحتوي على ذرة واحدة غير متجانسة على: الفيوران» والبيرول» وثيوفين؛ وبالنسبة ل 82م الي تحتوي على ١ - 4 ذرة نتروجين على: البيرازول» والإميدازول» والبيريدين» والبيركيدين» والبيرازين؛ ٠ والبيريدازين» YY Ay - ترايازول» Oy ؟» 4 - ترايازول» وتترازول؛ وبالنسبة ل 2م الي تحتوي على ذرة نتروجين واحدة مع ذرة أكسجين واحدة على: أوكسازول. أيز وأو كسازول» وأو كسازين؛ وبالنسبة ل 82م الي تحتوي على ذرة نتروجين مع ذرة كبريت على: ثيازول» وأيزوثيازول؛ وبالنسبة ل 82م الي تخحوي على ذرتين من النتروجين وذرة واحدة من الكبريت على: ١ ؛ - ثياديازول و - ٠ تياديازول. وهناك أمثلة محددة على (AR2a وهذه تشتمل - Sia — على داي هيدرو بروبيل (وخاصة To oY داي هيدروو بيرول (fm TET وتتراهيدروبيريدين (وخاصة ١ 7 ٠ه - تتراهيدرو بيريد - 4 (JT
دام - وهناك أمثلة محددة على (AR2b وهذه تشتمل -مثلاً - على التتراهيدرو فهيوران» والبيروليدين» والمورفولين (ويفضل المورفولينو)» والثيومورفولين (ويفضل ثيومو رفوليني)؛ والبيرازين (ويفضل الببرازينو» والإعيدازولين» والببريدين» Ny - دي وكسولان - 4 - يل» و1 ؟ - ديوكسان - ؛ -يل و ؟ - ديوكسان om -يل و - ٠ دي وكسان - ؟ - يل. ومن القيم المفضلة ل ARS تلك الي تشتمل — مثلا على النظم adi مع SUS gid الحلقة واليّ تحتوي على حلقة أريل غير متجانسة بها © أو 7 ذرات» مع ذرة نتروجين واحدة؛ واختياريا dal ذرات أخرى اختيارية مختارة من اللأكسجين؛ والكبريت. والنتروجين. ومن الأمثلة المحددة لتلك النظم الحلقية: الإندول» والبتروفيورات» والبتروثيوفين
٠ والبتزويميدازول» والبتزوثيازول» والبتروايزوثيازول» والبتز و كسازول» والبتزو أيز و كسازول؛ والكوينولين» والكوين و كسالين» والكوينازولين» والبيثالازين» والسينولين. وهناك أمثلة أخحرى محددة ل 13م وهذه تشتمل على نظم ثنائية الحلقة ه cof 1/0 ١ تحتوي على ذرات غير متجانسة في كلتا الحلقتين. ومن الأمثلة النوعية لتلك النظم الحلقية: البيورين والنفثاريدين.
١ ومن الأمثلة الأخرى المحددة على ARS تلك الي تشتمل على نظم لحلقة أريل غير متجانسة مع ذرة نتروجين واحدة على الأقل واختيارياً مع ١ - © ذرات غير متجانسة مختارة مسن الأكسجين؛ والكبريت؛ والنتروجين. وهناك أمثلة محددة على تلك النظم الحلقية» وهذه تضم - مثلاً- 01 - بيرولو - OV] 7-م] dsp وبيرولو Hy Js [b= ١ oY] — إعيدازول [a -7 ov] بيرول» و113١ - OV] Jy ؟-م] (Ji) رتت 3H -
بيرولو »٠[ ؟- م] أ وكسازول» 1H - إعيدازول ]0 #©- [a بيرول» وبوولو V] ؟- [b أيز و كسازول» وإعيدازول [b -١ co] تيازول» وإميدازو Jas [b -١ ov] وإندوليزين» وإعيدازو ]0 7- [a بيريدين» cop [a =o OV] platy وبيرازولر »٠[ 2-0[ بيريدين» وبيرولو زر ؟- [b بيريدازين» وبورولو fo = OV] بيركعيدين؛ ف وبرولر [a-Y OV] بيرازين» وبيرولو optim [a -7 Of وبيريدو [) ١-ء] = 5— ترايازول» و8- ترايازول [a mo OV] بيريدين» وإعيدازو fo = OO] بيريميدين» وإميدازو ال بيرازين» وإميدازو »٠[ 7- 2] ببريميدين» [a =o OV] gill بيرازين؛ وإيدازو [a =o V] بيرعيدين» وإميدازو [b= OV] بيريدازين» Sy - ترايازو vot] [a - بيريميدين» وإميدازول -١ co] (] أ وكسازول» -١ oY] gids «] أوكسازول. ٠ وهناك أمثلة أخرى لتلك النظم الحلقية تشتمل — مثلاً - على [c =v ov] Jape - [1H] أ وكسازين» و[353] = أو كسازول [ ١ح Jan - [6H] 5 cept [a زى [e ١ أ و كسازين» وبيريدو fo =) oY] أ و كسازين. وهناك أمثلة أخرى محددة على نظم الحلقة of o asl ؛ وهذه تشتمل على الأبميدازو أو PY WK أو الإميدازو يوزولء وتحديدا إعيدازو [bo -١ eo] ثيازول» وإمهدازو cds [o -١ ov] وقيدازر [b= co]
ve أوكسازول؛» وإعيدازو [o -١ ov] أ وكسازول. وهناك أمثلة محددة على (AR3b (AR3a وهذه تشتمل - Se. - على الإندولين» FA 4 0 5 4 - 8 - هكساهيدرو بيريدو »١[ fe -١ oY] 4 ] أوكسازين - A - يل واء 7 07 ma - Aco هكساهيدرو إعيدازو [a m0 OV] بيريدين - = ed وا ma Ah co تتراهيدروأوةكسازولر أي [a —t بيريدين - “ديل رد mam Ah YT ٠ هكسا هيدرو أوكسازولو [a= oF] بيريدين = Wm mV
م ١ — [5H, 3H] (7aS) - # - ع <- داي هيدرو بيرولو fe = OV] أوكسازول - + - يل» )728( vor or oO - [SH] ع - تترا هيدرو بيرولو ]0 ؟- fo إميدازول - + - يل» و(عاه7) voy — [5H 3H] - ع - داي هيدرو بيرولو [a= O] أوكسازول - + - يل و[511:311] - Jaw [ ؟- م] أوكسازول = + -يل ov — [5H] y 3+ - ٠ داي هيدرو بيرولو OV] ؟- م] أميدازول - ١ - يل gp [5H 3H] [ ؟-ع] تيازول - + - ١ [SHH] J لا - ع - داي هيدرو بول ]0 ؟-] == بل ]38[ dst fe =v \] Spe - > = يل ly حا كم حو تتراهيدروبيرولر [oo -١ oY] أوكمازين —a- Aho d= [BH] (bm = Vm تتراهيدرو أ وكسازولو - fa - 4 or] بيريد - لا - يل» Ae - [3H] - داي هيدرو ٠ أوكسازول or] 4- 2] بيريد - A coy =v - داي هيدرو أبميدازول = ]\ [=o بيريد - ٠ - يل. ومن القيم المحددة ل 84م تلك الي تضم - مثلاً-- بوولو eon ses [a] و ؟ - بيرولو أيز و كونيولين» وبيرولو [a] أيز و كوينولين» 1Hy - بيرولو Wasi [a =Y »٠[ 9H) — إعيدازو »٠[ ؟- [a إندول» و5113 - إعيدازو [a= oY] أيزو Hy Jp} - ٠ إفيدازو fa -4 or] إندولء وإميدازو OO] 7-ة] كوينولين silly [ى )= [a أيز و كوينولين» وابميدازو ]0 [ao كوينولين» وأبميدازو -١ co] 2] أيز و كوينولين. والاسم المستخدم هو الاسم الذي ورد - مثلاً - في المرجع بعنوان "المركبات غير متجانسة الحلقة — نظم مزودة بذرات نتروجين رابطة"» للمؤلف " و.ل. مومبي" الصادر عن دار النشر انترساينس بنيويورك عام VAT الجزء YO)
- ٠١م - وعند إدراج قائمة المستبدلات الاختيارية فإنه يفضل أو تكون تلك المستبدلات غير موزعة بشكل تضاعفي ما لم يرد في النص خلاف ذلك. وإذا لم يذكر في موضع آخر في هذا النص فإن المستبدلات المناسبة لمجموعة معينة هي تلك الّجاء ذكرها مجموعات أخرى AB إن المستبدلات المفضلة الاختيارية على Ar3b مثل »١ 3 - دي وكسولان - ؛ يل أو ١ ٠ © - دي وكسان - 4 - يلء أو ٠ © - دي وكسان - * - يل أو ٠ 4 - دي وكسان - TY يل هي عبارة عن مستبدلات ذات توزيع أحادي أو ثنائي بواسطة مواد مختارة بشكل مستقل من (Cr) الكيل (ما في ذلك le pedi ذات التوزيع التضاعفي)»؛ (Cras الك وكسي» (Craps الكيل ثيو» وأسيتاميدو» و(مى©) = الكانويل» وسيانو» وتراى فلورو ميثيل» وفينيل. ض ٠ وبالنسبة للمستبدلات الاختيارية المفضلة على 1 و0772 فهي عبارة عن مستبدلات ذات توزيع أحادي أو ثنائية بواسطة مواد مختارة بشكل مستقل من (Cra) ألكيل Ley في ذلك المواد ذات التوزيع (bad والحهيدرو كسي» (Craps ألكوكسي؛ و(م:6) JS واسيتاميدو» و(م©) الكانويل» وسيانو» وتراى فلورو ميثيل. وهناك أملاح مناسبة ومقبولة من الناحية الصيدلانية» وهذه تشتمل على أملاح إضافة ye الحامض مثل الميثان سلفونات؛ والفيوماريت» والهيدروكلوريد» والسترات؛ والمالييت؛ والتارتاريت» و(أقل تفضيلا الهيدروبروميد. ومن الأملاح المناسبة أيضاً تلك الي تتكون بواسطة حامض الفوسفوريك أو حامض الكبريتيك. وفي جانب آخر فإن الأملاح المناسبة هي عبارة عن أملاح قاعدية مثل أملاح العناصر المعدنية القلوية؛ ومنها ملح الصوديوم؛ وأملاح العناصر المعدنية الأرضية القلوية؛ ومنها على سبيل المثال الكالسيوم أو المغنيمسيوم؛
— »سم وأملاح الأمين مثل التراى ميثيل أمين» والمورفولين» Noy — ميثيل ببريدين» Jt) Ny ببريدين» والبروكايين» والداي Jue أمين» ول TN داي بزيل إيثيل أمين» وتريس YY) - هيدر وكسي (Jd أمين» Ny - ميثيل - ل- جل وكامين؛ والأحماض الأمينية مثل الليسين. وقد يكون هناك أكثر من كاتيون أو أنيون واحد؛ ويعتمد ذلك على عدد الوظائف المطلوب ٠ تأديتها وعلى BSS الكاتيونات أو الأنيونات. ويعتبر ملح الصوديوم من الأملاح الفضلة : والمقبولة من الناحية الصيدلانية. ومع ذلك فلكي يتم تسهيل فصل الملح أثناء عملية التحضير فإنه يفضل هنا استخدام أملاح أقل من حيث قابلية الذوبان في المذيب المختار سواء كان هذا الملح مقبولاً أو غير مقبولة من الناحية الصيدلانية. ٠ ومكن إعطاء مركبات الاختراع في شكل عقار أولي يتحلل في جسم الإنسان أو الحيوان ليعطي مركب الاختراع. وقد يستخدم العقار الأولي لتغيير أو لتحسين الجوانب الفيزيائية و/أو الحركية الدوائية للمركب الأصلي؛ ويمكن تشكيله عندما يكون هذا المركب الأصلي حتوياً على مجموعة مناسبة أو على استبدال مناسب يمكن اشتقاتهما لتكوين العقار الأولي. وهناك أمثلة على العقاقير الأولية تشتمل على إسترات قابلة للتحلل المائي في جسم الكائن ١ الحي لمركب الاختراع» أو ملح منها مقبول من الناحية الصيدلانية. وهناك أشكال مختلفة من العقاقير الأولية الي عرفت في هذا الججال. راجع على سبيل Jt) المنشورات الآتية: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in
Enzymology, Vol. 42, .م 309-396, edited by K. Widder, ef al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen \E and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard
p. 113-191 (1991); H.
Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); 9 d) H.
Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1 988); and e) N.
Kakeya, ef al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). ٠ ومن العقاقير الأولية المناسبة لمشتقات البيريدين أو الترايازول تلك الى تشتمل على أسيل لأولي : 0 0 8 ا 8 لضي حم ' Pi } R—N | x تي“ Y X R" المرجع : (Ref: T.Yamazaki et al . 42™ Interscience Conference on Antimicrobial Agents and IE Chemotherapy, San Diego, 2002; Abstract F820). ومن العقاقير الأولية المناسبة مجموعات الهيدر و كسيل إسترات الأسيل لإسترات كربونات الأسيتال ذات الصيغة العامة — (RCOOC(R,RNOCO حيث R عبارة عن (Cra) الكيل R'y عبارة عن (Cua) ألكيل أو هيدروجين. وهناك عقاقير أخرى أولية وهي إسترات الكربونات ١٠ أو الكرباميت ذات الصيغة العامة - RCOO و81011000. وبالنسبة للإستر القابل للتحلل JW في جسم الكائن الحي لمركب هذا الاختراع أو ملح من
vy - - - أن يكون إستر مقبول من الناحية الصيدلانية ويتحلل في جسم الإنسان أو الحيوان لإنتلج الكحول الأصلي. وتشتمل الإسترات المناسبة والقبولة صيدلانيا للكرب و كسي على إسترات (Cre) ألك و كسي ميثيل» مثل الميثوكسي ميثيل» وإسترات (Clg) الكانويل أوكسي ميثيل مثل إسترات ٠ البيفالويل أوكسي ميثيل» وإسترات الفيثاليديل» وإسترات (Cag) سيكلو ألكوكسي كربونيل أوكسي JST (Cre) ومنها على سبيل المثال ١ -- سيكلو هكسيل كربونيل أوكسي إيشيل؛ وإسترات =F ١ وكسولان - ؟ - أونيل ميثيل» ومنها على سبيل المثال ه - ميثيل << )0 7 - دي و كسولان = =F يل ميثيل؛ وإسترات (Cre) الك وكسي كربونيل أوكسي إيثيل» ومنها على سبيل المثال ١ - ميثوكسي كربونيل أوكسي إيثيل» وهذه قد ٠ تتكون على أية مجموعة كربو كسي في مركبات هذا الاختراع. وبالنسبة لإستر مركب هذا الاختراع القابل للتحلل المائي في جسم الكائن الحي, أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية واليّ يحتوي على بمجموعة (أو مجموعات) من الهيدرو كسي فهو يشتمل على إسترات غير عضوية مثل إسترات الفوسفات ما في ذلك إسترات الفوسفوراميد الحلقية)» واثيرات » - أسيل أوكسي (JS وهذه Jers على 1 أسيتو أوكسي ميثوكسي؛ و7 TY داي ميثيل بروبيونيل أوكسي ميثوكسي. وقد يختار إستر قابل للتحلل SU في جسم الكائن الحي لتكوين le sat للهيدر و (oS ويشتمل الاختبار هنا على: (Crag) الكانويل» وبتزويل» وفينيل اسيتيل» وبتزويل مستبدل» وفينيل اسيتيل» و(ه.,©) ألك وكسي كربونيل (للحصول على إسترات كربونات (SIV وداي (Cra) الكيل كربامويل» Ny = داي (Cra) الكيل أمينو إشيل) = (Crp) = N الكيل x كربامويل (للحصول على الكرباميتات)» وداي - (Crp) ألكيل أمينو أسيتيل» وكربوكسي
- وس - JST (Cas) كربونيل» وكرب وكسي أسيتيل. ومن الأمثلة على المستبدلات الحلقية على كل من الفينيف اسيتيل والبتزويل تلك الي تضم الكلورو ميثيل أو الأمينتر ميل أر (Cra) ألكيل أمينو ميثيل» وداي (SIT (Cray) أمينو ميثيل» والمورفولين أو الببرازينو المتصل بذرة نتروجين حلقية عن طريق مجموعة ميثيلين رابطة عند الموضع © أو 4 في حلقة البترويل. ومن الإسترات الأخرى الهامة القابلة للتحلل SU في جسم الكائن الحي تلك الى تضم - مثلاً - (©)2*00(0 ألكيل - 0 حيث RY عبارة عن ببزيل أوكسي مستبدل اختيارياً أو فينيل مستبدل اختيارياً؛ ومن المستبدلات المناسبة على مجموعة الفينيل في مثل تلك الإسترات (Cra) — Ses ببرازينو - (Cra) الكيل. وببرازينو - JS (Cra) ومورفولينو = (C1) ألكيل.
٠ ويمكن وصف الإسترات المناسبة القابلة للتحلل JU في جسم الكائن الحي لمركب الصيغة العامة )1( كالآتي. على سبيل المثال يمكن تشكيل ١ء ؟ - إندول في صورة حلقية لتكورين إستر حلقي ذو الصيغة العامة (001) أو فوسفات أولي ذو الصيغة العامة (PD2) كما يمكن تشكيل YO) — ديول في شكل حلقة لتكوين الإستر الحلقى ذو الصيغة العامة (PD3)
0 م" مص ل رز مح م (PD1) (PD2) (PD3)
vo وتعتبر إسترات مركبات الصيغة العامة (I) الى تتم فيها حماية وظائف -110 في كل من PDS PDD DI بواسطة (Crp ألكيل أو فينيل أو بنزيل من الإسترات الي يمكن الاستفادة منها كمواد وسيطة في تحضير مثل تلك العقاقير الأولية.
أي بت وهناك إسترات أخرى قابلة للتحلل JU في جسم الكائن الحي» وهذه تشتمل على إسترات الفوسفوراميد» وأيضا مركبات الاختراع الي فيها تقوم بجموعة الهيدروكسي الحرة بتكوين إستر الفوسفوريل )١ = mpd) أو إستر الفوسفيريل pd) = صفر) ذو الصيغة العامة (PDA) م8 0 { I ب HO (PD4)
٠ وتجنبا للشك فإن الفوسفونو هو عبارة عن (Cra) POYOH), ألك و كسي (هيدر و كسي) - فوسفوريل هو عبارة عن المشتق (Cry) ألك و كسي — :(02)0()010؛ ويكون داي (Cr) ألك و كسي فوسفوريل عبارة عن المشتق داي (Cra) ألك و كسي ل (0)0()0117. ومن المواد الوسيطة المفيدة في تحضير تلك الإسترات المركبات الي تحتوي على بجموعة أو بجموعات ذات الصيغة العامة (004) الي يكون فيها أي أو كل من بجموعلت OH في PDI
٠ عبارة عن مجموعة محمية بشكل مستقل بواسطة JS (Cra) (وهي مركبات ذات أهمية في حد (B15 وفينل أو فينيل - JS (Cr) (وهي عبارة عن بجموعات فينيل مستبدلة اختياريا بواسطة ١ أو ؟ مبجموعة مختارة من gig SI (Cra) وهال (Cra)s ألكو كسي). وعلى ذلك يمكن pad العقاقير الأولية المحتوية على بجمرعات PD4 (PD3 (PD2 (DPI fio
ve وذلك بواسطة تفاعل يجرى بين م ركب الاختراع المحتوى على بجموعة أو مجموعات هيدرو كسي مناسبة؛ مع مادة للمعالجة بالفوسفوريل محمية بشكل مناسب (مثل تلك المحتوية على مجموعة تاركة من الكلور أو الداي ألكيل أمينو» وينبع ذلك الأكسدة (إذا لزم الأمى) مع عملية لإزالة مجموعة Aled)
vv - - وهناك عقاقير أولية أخرى مناسبة تشتمل على إثيرات الفوسفونو أوكسي ميثيل وإملاحهاء ومنها على سبيل المثال العقار الأولي 8-011 مثل: a Na ل HO Na 0 وعندما يحتوي مركب الاختراع على عدد من مجموعات الهيدروكسي الحرة الي لا تتحول ٠ إلى عقار أولي فعال من الناحية الوظيفية؛ فإنما قد تكون هنا محمية (مثلاً باستخدام) بجموعة
+ - بيوتيل — داي ميثيل سيليل» ثم تحرى لا لاحقاً عملية لتزع بجموعة الحماية. كذل ك
ie gost pg الطرق الإنزيمية يمكن استخدامها في عمليات المعالجة بالفوسفوريل أو OB
الفوسفوريل بشكل انتقائي من الكحول الفعال وظيفياً.
وفي الحالات الي يمكن فيها تشكيل أملاح مقبولة صيدلانياً لإستر تفاعل للتحلل المائي في ٠ جسم الكائن الحي فإن ذلك يمكن أن يتحقق عن طريق الطرق التقليدية. وعلى سبيل Jul
فإن المركبات المحتوية على بجموعة من الصيغ العامة PDI و/أو PD2 و/أر PD3 ر/أر PD4
يمكن تأينها (كلياً أو جزئيا) لتكوين أملاح بعدد مناسب من الأيونات العكسية. وهعكذاء
Jog سبيل المثال» فإنه عندما يكون العقار الأولي لإستر قابل للتحلل SW في جسم الكائن
الحي لمركب هذا الاختراع Lge على مجموعتين من 1104 تكون هناك أربعة بجموعات وظيفية من HOP موجودة في الجزئ بأكمله» وكلاهما يمكن أن يتكون عنه ملح مناسب
(مكن أن يكون الجزئ بأكمله في الشكل مونو أو داي أو تراى أو تترا لملح الصوديوم).
YA — — ولمركبات الاختراع الحالي مركز كيرالي عند المواضع 6-5 في حلقة الأ وكسازوليدينون. وفيما يلي الصيغة العامة 18 الي تمثل الدياستومر الفعال من الناحية الصيدلانية. 0 R,b رما (1a) وهي صيغة تأخذ عامة الشكل 58 اعتماداً على طبيعة كل من Rib و0.
٠ ويضم الاختراع الحالي دياستومرات نقية أو خحلائط من الدياستومرات مثل الخلائفط الراسيمية. 3 استخدام bls من المتشاكلات فإنه يلزم هنا كمية كبيرة من هذا الخليمط (حسب النسبة بين المتشاكلات) وذلك للحصول على نفس التأثير الناتج عن المتشاكل النشط من الناحية الصيدلانية. وفضلاً عن ذلك يمكن أن يكون لبعض مركبات الاختراع مراكز كيرالية أخرى موجودة
١ مثلاً على مستبدلات المجموعة .C ويجب أن ندرك هنا أن الاختراع يضم جميع الدياستومرات المتجاسمة الضوئية والخلائط الراسمية الي تتميز بنشاط مضاد للبكتيريا. ومن المعروف جيداً في هذا J كيفية تحضير الأشكال النشطة ضوئياً (عن طريق تحليل الشكل الراسيمي باستخدام طرق إعادة التبلر» أو بالتخليق الكيورالي» أو بالتحلل الإنريمى؛ أو بالتحول البيولوجي» أو بالفصل الكروماتوجراقيٍ)» وأيضاً كيفية تحديد النشاط المضاد
للبكتريا كما سيأ وصف ذلك لاحقاً.
— A q —
ويتعلق الاختراع بكافة Jal الصنوية لمر كبات الاختراع وال تتمير bin مضاد
للبكتريا.
كما يجب أن ندرك هنا أن بعض مركبات الاختراع يمكن أن توجد في أشكال ذوابة أو غير
ذوابة مثل الأشكال المهدرجة؛ Oly الاختراع يضم جميع الأشكال الذوابة ذات النشاط
° المضاد للبكتيريا.
كما يجب أن ندرك أن لبعض م ركبات هذا الاختراع خصائص عديدة التبلر» وأن الاختراع
يضم كافة تلك الأشكال ذات النشاط المضاد للبكتيريا.
وكما ذكرنا من قبل فإننا قد اكتشفنا عدداً من المركبات ذات النشاط اليد ضد مدى
واسع من الكائنات المرضية الموجبة لجرام يما في ذلك الكائنات المعروفة بمقاومتتها لأكثر ٠ المضادات الحيوية Rw مع نشاط مضاد SSI مرضية سالبة جرام مثل بكتيريا
الانفلونزا وبكتيريا كاتارهيس» وسلالات الميكوبلازما والكلاميديا. وللم ركبات الآتية
خصائص مفضلة من الناحية الصيدلانية و/أو الفيزيائية و/أو من حيث الحركية الدوائية.
في أحد نماذج الاختراع فإنه يعرض مركبات الصيغة العامة (D) وفي نموذج بديل فإنه يقدم
أملاح تلك المركبات المقبولة من الناحية الصيدلانية» وفي نموذج آخر بديل يعرض الاختراع vo إسترات تلك المركبات القابلة للتحلل المائئي في جسم الكائن الحي.
وفي احد الجوانب يكون الإستر القابل للتحلل SU في جسم الكائن الحي لمركب الصيغة
العامة 1 هو عبارة عن إستر الفوسفوريل كما جاء تعريفه بالصيغة العامة PDA مع .١ - npd
= و ا وبالنسبة لمركبات الصيغة العامة (0 أو ملح منها مقبول من الناحية الصيدلانية أو إستر لما قابل للتحلل SW في جسم الكائن (FH حيث © تختار من مجموعة 0 أو بجموعة 8 فإفذ تمثل هنا Libr مستقلاً في هذا الاختراع. ومن المركبات المفضلة تحديدا في هذا الاختراع تلك الي تشتمل على مركب الاختراع؛ أو ° ملح منه مقبول من الناحية الصيدلانية أو إستر له قابل للتحلل SU 3 جسم الكائن الحي؛ حيث تكون المستبدلات دبل طبكل فيال (Ria (Rob تايثل Reb (Rea وغيرهما من المستبدلات الأخرى المذكورة عاليه ذات القيم الى تم الكشف عنها Lila أو أي من القيم التالية lh) قد يقتضي الأمر استخدامها وفق أي من التعريفات والنماذج الي تم الكفف عنها Glo أو الى سيتم الكشف عنها فيما بعد). ٠ وقفي أحد النماذج يقدم الاختراع مركبات الصيغة العامة 1 أو ملح منها مقبول من الناحية الصيدلانية أو إستر منهال قابل للتحلل JU في جسم الكائن الحي» حيث تكون i gat! 0 في عبارة عن المجموعة .D وفي نموذج آخر يعرض الاختراع مركبات الصيغة العامة 1 أو ملح منها مقبول من الناحية الصيدلانية أو إستر لها قابل للتحلل SU في جسم الكائن الحي» حيث تكون البجمورعة 6 Vo عبارة عن المجموعة .E وفي أحد الجوانب OB كل من Rea (Roa عبارة عن هيدروجين. 3 أحد الجوانب تكون واحدة م Reb Rb ole gost عبارة عن فلور وتكون المجموعة الأخرى عبارة عن هيدروجين. 3g جانب آخر تكون كل من Reb (Rab عبارة عن فلور.
_— \ $ — وي جانب آخر أيضا Ob طب[ تمثل فلور وتكون Reb مختارة من «CL وك (Ets Mes .SMe 3 «OMe 9 في أحد الجوانب تكون إحدى بجموعة Raby Rob عبارة عن كلور» وتكون المجموعة الأخرى عبارة عن هيدروجين. ٠ في جانب آخر تكون إحدى ls past تاي Reb عبارة عن (CF; وتكون المجموعة الأخرى
عبارة عن هيدروجين. في جانب آخر تكون إحدى بجموعات Reb (Rob عبارة عن (Me وتكون المجموعة الأخرى عبارة عن هيدروجين. في جانب آخر تكون إحدى Reb (Rob le gest عبارة عن Et وتكون المجموعة الأحرى
١ عبارة عن هيدرو جين. في جانب آخر تكون إحدى Reb (Rob le gost عبارة عن OMe وتكون المجموعة الأخرى عبارة عن هيدرو جين. في جانب آخر تكون إحدى بجموعات تي Reb عبارة عن (SMe وتكون المجموعة الأخرى عبارة عن هيدروجين.
في أحد الجوانب يتم اختيار Rua من الهيدروجين» (Crys ألكيل؛ ly والبروم؛ والفلور» والكور» و011» 3 (Cra) ألكوكسي؛ و( 5)0 - ألكيل» وأمينو» ونتروء و0110- 3 جانب آخر يتم اخحتيار Risa من الهيدرو Sl (On البروم والفلون » «Et «Me .SMe (OMe
Y — $ _ وفي أحد النماذج تكون Rib عبارة عن 11871 حيث 118171 يتم اختيارها من الهياكل (Za) إلى (Zf) أدناه: RT ص N ~n~ N\—(RT)u N° °N N° > hg سا og (RT)v RT (Za) (Zb) (Zc) N ~ N Ns N انج hal ا ير ~N~ RT RT (Zd) (Ze) (Zh) Vad oo تمثل بشكل مستقل صفر أو )¢ وحيث RT هي كما جاء تعريفها في أي من الجوانب أو النماذج المذكورة سابقا أو تلك الي ho وصفها لاحقا. في أحد النماذج تكون Rib عبارة عن 11811 حيث تختار 11811 من oY ١ ؟ - ترايازول (وتحديدا YF 7 ٠ ترايازول — ١ - يل (Zd) و 7 4 - ترايازول (وتحديدا 3 (Ze Jem) Tasks - 4 »" وتترازول (ويفضل تترازول - ؟ - يل 2©0))»؛ وحيث var Ne تمثل كل على حدة صفر أو )0 وحيث RT هي كما جاء تعريفها في أي من الجوانب أو النماذج المذكورة سابقا أو ال Glo ذكرها لاحقا. وفي ثنموذج آخر فإن Rib عبارة عن 11811 حيث 11571 تختار هنامن د FY — ترايازول — ١ - يل (20) وتترازول - ؟ - يل 20)؛ وحيث vu تمثل بشكل مستقل
صفر أو ١ وحيث RT هي كما جاء تعريفها في أي من النماذج أو الجوانب المذكورة سابقا أو الى سيأق ذكرها فيما بعد. وفي نموذج آخر Rib OB عبارة عن (HETI حيث 11811 عبارة عن ١ 7 ؟ - ترايلزول ١ - - يل (20)و حيث «» » تمثل بشكل مستقل صفر أو ١ وحيث RT هي كما جاء هت تعريفها 3 أي من الجوانب أو الدماذج الملذكورة سابقا أو الى ale ذكرها لاحقا . في أحد النماذج Rib OB هي عبارة عن HET2 حيث HET2 عبارة عن الشكل داي هيدرو من الببريميدين» والبيريدازين» والبيرازين» و١» 7» ؟ - ترايازين» EY Ny - ترايازين و١» 9» 0 - ترايازين» والبيريدين» وحيث RT هي كما جاء تعريفها في أي من الجوانب أو النماذج المذكورة سابقا أو الى سيأ ذكرها فيما بعد. ٠ وفي نموذج آخر فإن Rib هي عبارة عن (HET2 حيث HET2 تختار هنا من البيورييدون والبيريدازينون» والبيرازينون وا» ؟ء ؟ - ترايازينون» YN 4 - ترايازينون و oY - ترايازينون» والبيريدون. وفي جانب آخر Rib OB عبارة عن (HET2 حيث 11812 تختار من البيركيدينون والبيريدازينون» والبيرازينون YY NV - ترايازيتون واء 7 4 - ترايازينون» و ء Vo 0 — ترايازينون والبيريدون وحيث RT هي كما جاء تعريفها 3 أي من الجوانب أو النماذج المذكورة Gl أو الي سيأتيٍ ذكرها فيما بعد. في أحد الجوانب يفضل أن تختار RT من مادة للاستبدال من بجمورعات RTal إلى (RTa2 حيث:
- (8181) عبارة عن هيدروجين» وهالوجين» (Cras ألك و كسي؛ 5 (Coa) الكينيل أوكسي» و(مد©) الكينيل» (Cats الكاينيل» و(مت) سيكلو الكيل» (Cr) سيكلر الكينيل (Cia) الكيل تيو وأمينوء وأزيدو» وسيانوء نترو. - (08782 عبارة عن (Cra) ألكيل أمينو» وداي = JSUT (Cra) أمينو» 3 (Cra) الكينيل ° امينو. (RTb1) - عبارة عن ججموعة (Cia) الكيل مستبدلة اختياريا مادة للاستبدال مختارة من الهميدرو كسي» (Cra) الكوكسي؛ (CLs ألكيل ly of وأزيدو. (RTD) - عبارة عن مجموعة (Cla) ألكيل مستبدلة اختياريا بمادة استبدال واحدة مختارة من (Cra) الكينيل أوكسي»و (Cag) سيكلو الكيل» و(ميع) سيكلو الكينيل. ٠ وحيث أنه Jd كل حالة لمجموعات استبدال RT المحتوية على شق الكيل أو الكينيل. أو الكاينيل» وسيكلر (JS أو سيكلر الكينيل في أي من (RTal) أر (RTbl) sf (RTa2) أو (872 فإن هذا الشق يكون مستبدلاً بشكل اختياري على ذرة الكربون المتاحة بواسطة واحدة أو اثنتان أو ثلاث بجموعات للاستبدال مختارة بشكل مستقل من الفلور والكلور والبروم OH» روأن. 010 وفي جانب آخر يفضل أن يتم اختيار RT من مادة للاستبدال من بجموعلت (RTb1 y RTal حيث:
so -— - RTal) - عبارة عن هيدروجين» وهالوجين» (Cras ألك و كسي؛ 3 (Ca) الكينيل أوكسي» (Cau) الكينيل 5 (Cra) الكاييل ر(مج) JS الكيل رمن سيكلو الكينيل» (Clays ألكيل نبوء oly cls وسيانو؛ ونترو. (RTI) - عبارة عن مجموعة (Cr) ألكيل مستبدلة اختيارياً بواحدة من مواد > الاستبدال المختارة من الهيدروكسي» و(م:©) ألك ركسي و(من©) SI يي وسيانوء وأزيدو. وحيث أنه في كل حالة لمجموعات استبدال RT المحتوية على شق ألكيل أو الكينيل؛ أو الكاينيل» أو سيكلو ألكيل» أو سيكلو الكينيل في أي من (RTal) أو (RTI) فإن هذا الشق يكون مستبدلا بشكل اختياري على ذرة الكربون المتاحة بواسطة بواسطة واحدة أو اثنتان وفي جانب آخر فإن SY تفضيلاً أن تكون RT (أ) هيدروجين؛ أو (ب) هالوجين» وتحديدا الفلور أو الكلور أو البروم» أو (ج) سيانوء أو ٠٠ (د) Cy ألكيل» وتحديدا ميثيل؛ أو (Cia) (—) الكيل به ie gost استبدال واحدة وتحديدا الفلور وميثيل» أو الكل و رميثيل أو المرومو ميثيل» أو السيانو ميثيل» أو الأزيدو ميثيل» أو الهيدر و كسي ميثيل؛ أو
(CL) O) ألكيل به بجموعة استبدال ثنائية» مثل الداي فلورو ميثيل» أو JSC) )( به مجموعة استبدال ثلاثية» مثل التراى فلورو ميثيل. وفي أحد الجوانب فإن Ry تختار من Raa وفي جانب آخر تختار بع من Rib في أحد الجرانب فإن Rua تختار من (Crap) الكيل 5 (C36) ميكلر ألكيل 3 (ARI قتف (Cra) © الكانويل» و(م:©) CEW)NRVRW 5 (SUT — CS - [حيث 17 عبارة ع أكسجين أو كبريت»؛ وحيث RY وس كل عبارة عن هيدروجين JIS (Cra) of 2 (يب) —COO الكيسل C=0OARI ى (C14) 3 <COOARIL 3 > C=0AR23 ,«5)0 الكيل (حيث ١ =n أر S(0),ARZ c= S(O)ARL «(Y ت 3 =C(=$)0 (Cia) الكيل؛ حيث يمكن هنا استبدال أي من سلاسل (Cra) ألكيل وبشكل اختياري باستخدام (Crs) ٠ الكيل» أو سيانو» أو هيدرو كسي أو هالو؛ 8 = صفر أو ١ أو .)١ وفي جانب آخر يتم اختيار ديا من أزيلى NRjRs3 - (مر6)وي - الكو (aS .—(C=0)1-Rs «= (CH’)nRg 3 في أحد الجرانب قخار HET-3 من (HET3-D 5 (HET3-C (HET3-B 3 ¢HET3-A و HET3-E ve وفي جانب آخر تختار HET-3 من .HET3-13 <HET3-H (HET3-G y (HET3-F 3 جانب HET-E من (HET3-N 3 (HET3-M 3 <HET3-L 3 (HET3-K 3 ¢HET3-J و HET3-S 3 (HET3-R y (HET3-Q 3 (HET3-P 3 (HET3-O
_ 7 $ — وفي جانب آخر تختار 11813 من HET3- 5 <HET3-N 3 ¢HET3-M 3 (HET3-L 3 (HET3-J .HET3-S s ¢HET3-R 3 <HET3-Q ¢P وفي جانب آخر تختار HET3 من HET3-M 3 (HET3-L وفي جانب آخر تختار HET3 من (HET3-P و11213-9. o وفي جانب آخر تار HET3 من (HET3-W 3 (HET3-V » (HET3-U y (HET3-T (HET3-X و .HET3-Y وي جانب آخر تختار HET3 من HET3-W 3 (HET3-Y 3 (HET3-V 3 (HET3-T وي جانب آخر تختار HET3 من (HET3-V و HET3-Y وي جانب آخر تحار HET3 من (HET3-AC 3 (HET3-AB 3 (HET3-AA y (HET3-Z .HET3-AH 3 (HET3-AG y <HET3-AF y (HET3-AEs (HET3-AD3 ٠ وعندما تكون Bab) =m أحد جوانب الاختراع يتم اختيار Rja من (Rial وفي > il آخر تختار دب من (Rja2 وفي جانب آخر تختار Ria من 1:33 3s جانب آخر تختار Ria «Rad Ba وق جانب آخر تختار Ria من 0 وعندما تكون =m ؟ فإنه يتم في أحد جوانب الاختراع اختيار كلتا مبجموعي Ria وبشكل vo مستقل من نفس Rial ole gest إل Ras وفي جانب آخر عندما تكون =m ؟ OB كل من بجموعة Ria تختار بشكل مستقل من بجموعات ade من Rial إلى Ria5
دام - وبشكل ملائم تكون ١ =m أو oY وفي جانب آخر فإن ١ =m وفي جانب آخر Lal XY =mob وبالنسبة للقيم المحددة ل ور عندما تختار من Rial فهي (AR2 3 AR1 وتحديداً .AR2 وبالنسبة للقيم المحددة ل Ria عندما تختار من Rja2 فهي السيانى 3 C(=W)NRVRw - Wa] ٠ عبارة عن أكسجين أو كبريت؛ وحيث Rwy RY كل عبارة عن هيدروجين أو (Cl) الكيل» وحيث تتكون عن Rwy RY مع الأميد أو نتروجين الثيو أمين المتصل Lat حلقة بما V0 ذرات» مع ذرة غير متجانسة اختيارية تختار من النتروجين أو الأأكسجين أو ,(8)0 بدلا من ذرة كربون واحدة على الحلقة المتكونة؛ وحيث أنه في حالة أن تكون الحلقة الملذكورة عبارة عن ببرازين فإنها قد تستبدل اختيارياً على ذرة النتروجين الإضافيبة ٠ بواسطة مجموعة مختارة من (Cry ألكيل (مستبدل اختيارياً على ذرة كربون غير متجاورة مع التتروجين» (Ca) سيكلر الكيل رزينع) الكاتريل 3 (Cra) 000- الكيل (Cra) LSI S(O) (حيث ١ =n أر «COOARIy «(Y رددع) وه- الكيل رمع —C(=8)0 الكيل؛ حيث أن أي من (Cra) الكيل رم الكانريل (Cres ألكيل رمب الكانويل» (Cr) سيكلو ألكيل تكون هنا مستبدلة اختيارياً بالسيانو أو الهيدرو كسمي أو المالو]. وهناك قيم أكثر تحديدا بالنسبة ل درج عندما تكون مختارة من Ria وهذه هي السيانو» والفورميل؛ 3 (Cra) 000- الكيل؛ و:60(111© =< 3 (C=0) - ببرازين» و(0-) - مورفولين. والقيم ا محددة ل Ria عندما تختار من Riad هي (Crs) الكيل [مستبدل اختياريا بمجموعة واحدة أو Le) ST في ذلك بجموعات الاستبدال التضاعفي) وهذه تختار بشكل مستقل مئ
- و - الهيدرو كسي؛ و(و6) ألك و كسي؛ ر(ى6) ألك ركسي = (Cra) الكركسيء رمن) ألك و كسي = (Cra) الك وكسي = (Crp) ألكوكسي» (Crys ألكيل كربونيل» وفوسفويل O-P(O)OH): ومشتقات مونو وداي SU (Ca) كسي]» والامينو؛ و/أو تستبدل اختياريا ممجموعة واحدة مختارة من الكربوكسي؛ والسيانو» والهالو» وتراى فلوروميثيل؛» و(م:) ٠ الكوكسي كربونيل» (Crays الكوكسي = oS SH (Cry كربونيل» (Cras الكو كسي (Cu) - الكوكسي = (Cra) ألكوكسي كربونيل» و(م:©) الكيل cert وداي (Cr) الكيل أمينو» (Cr) الكانويل أمينو» (Crys ألكوكسي كربونيل أمينوء Ny - (Cr) ألكيل - (Cig) = N الكانويل أمينو» 3 CEWINRYRW - [حيث W عبارة عن أكسجين؛ وحيث RW) RY كل عبارة عن هيدروجين أو (JS (Cra) وحيث يتكون عن RWS RY مع نتروجين الأميد المتصل بهما حلقة من المورفولين أو البيروليدين أو الببريدين أو الببرازين؛ وحيث أنه عندما تكون الحلقة المذكورة عبارة عن حلقة بيرازين LAB تستبدل اختيارياً على التتروجين ALY) بواسطة بجموعة مختارة من (Cr) ألكيل» CEWINRVRW - [حيث W عبارة عن أكسجين أو كبريت» وحيث Rwy RY كل عبارة عن هيدروجين أو (مر©) ألكيل» وحيث تتكون عن Rwy Ry مع الأميد أو نتروجين الثيو أمين Last Jad ve حلقة بها Yo ذرات؛ مع ذرة غير متجانسة اختيارية تختار من النتروجين أو الأأكسجين أو S(O) بدلا من ذرة كربون واحدة على الحلقة المتكونة؛ وحيث أنه في الكانويل]ء C(=W)NRVRW - [حيث 107 عبارة عن أكسجين أو كبريت» وحيث Rwy Rv كل عبارة عن هيدروجين أو (Cra) الكيل» وحيث تتكون عن Rwy Rv مع الأميد أو نتروجين الثيو أمين المتصل Les حلقة بما 0 - لا ذرات» مع ذرة غير متجانسة اختيارية تار من vs النتروجين أو اللأكسجين أو SO) بدلا من ذرة كربون واحدة على الحلقة المتكونة؛ وحيث
Ce وأيضًاً (AR2-NH 3 (AR2:03 <AR2 «(¥ أر ١ زو = صفر أر S(O) - أنه في الكيل حيث أن أي من مجموعات CARD من المجموعات المحتوية على AR2D 5 الأشكال 12م قد تكون هي Riad أسيل الموجودة في أي من المستبدلات على (Ca) JS (Cia) نفسها مستبدلة بواحدة باثنين من مجموعات مختارة بشكل مستقل من السيانوئ ألكيل أمينو» شريطة (Cra) والهيدروكسي؛ والمالو» والامينو» و(م©) الكيل أمينو» وداي ٠ ألاّ تكون تلك المستبدلات على ذرة كربون بحاورة لذرة غير متجانسة إن وجدت. ألكيل (Cra) فهي: Riad عندما تكون مختارة من Ria وبالنسبة للقيم الأكثر تحديدا ل [مستبدل اختيارياً ممجموعة واحدة أو أكثر (ما في ذلك بجموعات التوزيع التضاعفي) وال - الك وكسي (Cra) s الك وكسي» (Crain) 3 تختار كل منها بشكل مستقل من الهيدر و كسي؛ الكو كسي؛ (Cra) = الكوكسي (Cra) - ألك و كسي (Cra) (مر©) الكوكسي؛ ٠ ألك وكسي] والفوسفيريل (Cra) والفوسفوريل | (0-0)0()011» ومشتقاتها من مونو وداي ألك و كسي]؛ وألك وكسيء والأمينو (Cri) ومشتقاتها من مونو وداي =O-P(OHD ألكيل أمينو» و(مر©) ألكيل = ,(5)0 (يفضل أن تكون (Cra) أمينو» وداي JS (Cra) 5
R123 عندما تكون مختارة من Ria قيم أكثر تحديداً ل Say LARZb 5 وقتف «(Y = 4 قهيم أكثر Lal الكيل المستبدل وفق الطريقة الي جاء وصفها سابقا. وهناك (Cre) وهي: ٠ ألكيل المستبدل وفق الطريقة اليج (Cl) وهي Riad عندما تكون مختارة من Ria تحديداً ل جاء وصفها سابقاً. ألكيل أر من (CL) الكيل أر (Crag) وبالنسبة للقيم الخاصة بمستبدلات على بجموعة (Cru) 3 الكو كسيء (Craig) 3 فهي: الهيدر و كسي؛ Riad تشتمل على ly الكيل الكروكسي = من (Crp) = الكوكسي (Crys الكوكسي؛ (Cr) - الكوكسي
oy - - والفوسفوريل | ~O-P(O)(OH) ومشتقاتها من مونو وداي [ome SS (Cra) والفوسفيريل OP(O] = ومشتقاتها من مونو وداي (Cra) ألك و [5S والكربوكسي. ويفضل أن تكون R,a3 عبارة عن ججموعة )1-4 (C الكيل مستبدلة ممجموعة واحدة أو لممجموعتين من الهيدرو كسي .
٠ وهناك قيم محددة ل Ria عندما تكون مختارة من Riad وهي (8:40)0(0)0:4 = الكيل. حيث تختار Rig من (ARI تالف مقف وطقف وزو ) ألكيل (مستبدل اختياريا بواحدة أو أكثر من المستبدلات المختارة بشكل مستقل من OH وداي (Cra) ألكيل iol — وبتحديد أكثر OB قيم Rpg الخاصة هي عبارة عن ده رطقاتف رمرع) ألكيل مستبدل بالهيدر و كسي. وهناك قيم أكثر تحديد — Rig وهي cAR2a يتقف 3 (Cia)
٠ الكيل المستبدل بالهيدرو كسي. والقيم الخاصة ل Ria عندما تختار من Ras هي الفلور والكلور والهيدرو كسي . أما القيم الخاصة لمستبدلات أخرى lly قد تستخدم عند الضرورة مع أي من التعريفلت أو النماذج الي تم الكشف عنها سابقاً أو تلك الي ale الكشف عنها فيما بعد فهى: في أحد الجوانب فإن Ry ومع[ تمثل بشكل مستقل هيدروجين أو (Cray ألكيل.
yo وق جانب آخر تمثل Rss Ry مع ذرة النتروجين المتصلة هما حلقة ما مه -- ل ذرات تستبدل اختياريا بالطريقة الي جاء تعريفها سابقا أو تلك الى سيأتٍ تعريفها لاحقا. يفضل أن تمثل جع 9 Rg مع 5,3 النتروجين asl) مما حلقة من البيروليدينيل» أو الببريدينيل» أو الببرازينيل» أو المورفولينيل.
Coy - من المستبدلات الاختيارية المفضلة على بمجموعات من Rey Ry مثل الببروليدينيل» أو الببريدينيل» أو الببرازينيل» أو المورفولينيل تلك المختارة من (Cray ألكيل» (Cras الكانويل حيث تكون مجموعة (Crs) ألكيل أو (Cra) الكانويل ذاتها مستبدلة اختيارياً بواحدة أو بائنتين من مواد الاستبدال المختارة من الهيدروكسي» والأمينو» 3 (Cra) الكيل أمينو» وداي Cia) | الكيل أمينو. في أحد الجوانب يتم اختيار و من (Roa ويفضل أن تار من AR2a3 AR2 .AR2b في جانب آخر يتم اختيار Ro من (Rob ويفضل من CEW)NRVRW — حيث W عبارة عن أكسجين؛ Rw Rv كل عبارة عن هيدروجين أو (SI (Cra) وحيث تكون كل من Rwy RY) مع نتروجين الأميد المتصل Les حلقة من المورفولين» أو البيروليدين» أو الببريدين؛ أو الببرازين» وحيث أنه في حالة أن تكون الحلقة المذكورة عبارة عن حلقة ببرازين فإنما تستبدل اختيارياً على النتروجين QUAY بواسطة مجموعة مختارة من (Crys (JST (Cr) الكانويل» وحيث أن أي من مجموعات (Cro) ألكيل (Crys الكانويل تكون هي نفسها مستبدلة بواسطة واحدة أو اثنتان من المجموعات المختارة بشكل مسستقل من السيانوئ 0 والهيدروكسيء والحالو» والأمينو» (Craps ألكيل أمينو» وداي (Cra) ألكيل أمينو» شريطة ألا تكون تلك المستبدلات على ذرة الكربون الجاورة لذرة غير متجانسة إن وجدت. في جانب آخر يتم اختيار Ro من (Rob حيث تكون Roc عبارة عن (Cre) الكيل [مستبدل ض اختيارياً بواحدة أو اثنتان أو ثلاث Sls past زما في ذلك بجموعات التوزيع التضاعفي) المختارة كل بشكل مستقل من الهيدروكسي» و(6.0) الك SI (Cras oS كسي -
سن - (Cra)3 الكركسيء (Cra) = الك ركسي (Crp) ألك ركسي (Cras الك وكسي» (Cr) (Crs) الكيل كربونيل» وفوسفوريل [:(0-0)0()011- أو مشتقاته من مونو وداي nS الكو (Cra) أو مشتقاته من موانو وداي O-P(OH] ألك ور كسي]؛ والفوسفيريل وأمينو؛ و/أو مستبدلة اختياريا ممجموعة واحدة مختارة من الكرب وكسي» والسيانو» والمالوئ وتراى مختارة من الكربوكسي» والسيانو» والحالو» وتراى فلورو ميثيل» و(م0) ألك و كسي ٠
Cri) = الكركسي (Cras الك ركسي كربونيل (Cra) = الكو كسي (Crys كربونيل» الكيل) (Cry) وداي seal الكيل (Cras ألكوكسي كربونيل» (Cra) = ألكوكسي - ألكيل (Cy - Ny الكانويل كربونيل أمينو» (Cras الكانويل أمينو» (Crys أمينو» عبارة عن أكسجين» وحيث W Eom | — الكانويل أمينو» و«10018:8-)0 (Cr) 7 الكيل» وحيث تكون كل من مع رس (Cra) تمثل بشكل مستقل هيدروجين أو RWI 8 ٠ مع نتروجين الأميد المتصل بهما حلقة من المورفولين؛ أو البيروليدين» أو الببريدين» أو قد تستبدل UL الببرازين؛ وحيث أنه عندما تكون الحلقة المذكورة عبارة عن حلقة ببرازين (Crys الكيل (Cray بواسطة مجمورعة مختارة من SLAY) اختيارياً على النتروجين
AR2-5 يتقف ره-تئف «(Y أر ١ صفر أر = q) = 5(0)g - الكانويل]» و(مرع) الكيل منها 1 ؛ وحيث أن Ole gust والى تحتوي على AR2 من AR2by وأيضاً صور 1828م (NH ٠١
Roc الكانويل الي تكون موجودة في أي من المستبدلات على (Crys ألكيل (Cr) أي من ممجموعة واحدة أو ممجموعتين مختارتين بشكل مستقل من السيانئ BD قد تستبدل هي أمينو» شريطة (SIT (Cray) ألكيل أمينو» وداي (Cray والأمينو» ITs والهيدروكسيء VE تكون مادة الاستبدال موجودة على الكربون الجاور للذرة غير المتجانسة إن وجدت.
Ces
في جانب آخر يتم اختيار Ro من (Roe حيث تكون Roe عبارة عن (Crs) الكيل Jann} اختيارياً بواحدة أو اثنتان أو ثلاث مجموعات (ما في ذلك بجموعات التوزيع التضاعفي) تختار كل منها بشكل مستقل من الهيدرو كسي؛ 3 (Cra) ألك و كسي؛ PRE (Cia) . (Cs) ألك و كسي؛ (Crs ألك و كسي SI (Cra) ركسي = (eS SN (Cra) ٠ والفوسفوريل [:(0-0)0()011- ومشتقاته من مونو وداي (Cra) ألك و [eS والفوسفيريل O-P-(OH] ومشتقاته من موانو وداي (Cr) ألك و كسي]» والكرب و كسي: والأمينو؛ JSUT (Cra) أمينو» وداي (Cra)s sel JS (Cra) ألكيل ,50 (يفضل عندما تكون و = 7 وتعنفض ARDDy وهناك قيمة أكثر تحديداً ل Ave وهي SSI (Cra
وهذه تستبدل اختياريا وفق الطريقة الي جاء وصفها سابقا.
٠ في جانب آخر يتم اختيار Ag من And حيث Rod مبارة عن —R14C(0)O (Crs) ألكيل ويتم اختيار Rpg من AR2by cAR2ay (AR CARI و(و.©) ألكيل (مستبدل اختيارياً بواحدة أو اثنتان من بجموعات الاستبدال الى تختار بشكل مستقل من OH وداي (Cra) الكيل أمينو). والقيم ERE ل Rys هي (AR2a رطقتتف (Cis)3 الكيل المستبدل بواسطة هيدرو كسي. وهناك قيم أكثر تحديد ل برك وهذه هي ولف (Cra) 3 AR2by ألكيل
1 المستبدل بواسطة الهيدروكسي. القيم المحددة ل Rot هي RisC(0)O(Casg) - الكيل؛ حيث برع[ تكون مختارة بشكل مفضل من ¢ARI رقتف رمتتف رطاققف وودع) الكيل (مستبدل اختيارياً بواسطة مادة واحدة أو مادتين للاستبدال تختار بشكل مستقل من OH وداي (Cra) ألكيل أمين.
ومن القيم الأخرى المحددة ل ريع هي (Cag) ألكيل المستبدل اختيارياً على ذرة كربون غير تلك المنفصلة نتروجين حلقة (HET-3 وذلك بواسطة مجموعة واحدة أو مجموعتين Lf بشكل مستقل من مواد الاستبدال الاختيارية الي تم تعريفها سابقاً أو تلك الي سيأ تعريفها فيما بعد بالنسبة ل Ria3 وهناك قيم أخرى محددة ل ريع وهي (Cas) ألكيل ٠ المستبدل اختياريا» وبتحديد أكثر (Cag) ألكيل المستبدل اختيارياً. وهناك مستبدلات معينة لأي من JS (Ca) أو (Cog) ألكيل المشتملة على Ray وهذه هي مستبدلات تختار بشكل مستقل من الميدروكسي؛ 3 (Cin) الكو كسيء رممن) الكركسي = (Cray الكركسي؛ (Cry= SI (Crs الكوسي = م ألك ور oS ¢ والفوسفوريل O-POYOH] ومشتقاته من المونو والداي (Crs) الكو كسي]؛ ٠ والفوسفيريل O-POHY] ومشتقاته من المونو والداي [SSI (Cray والكربوكسي؛ والأمينو» و( ©) ألكيل أمينو» وداي (Cray ألكيل أمينو» و(م©) ألكيل = و(5)0 (يفضل عندما تكون AR2b (AR2 3 )7 =q وهناك قيم أخرى محددة لمستبدلات على بجموعة JSUT (Cag) أو (Co) الكيل المغتملة على ريج هي ١ - ؟ مستبدلات مختارة بشكل مستقل من الميدرو كسي؛ (Cro) vo الكركسي؛ (Cra)s ألكركسي = (Cra) الكركسي 3 (Cra) الكروكسي = (Cra) (Crt) = (5 ألكوكسي, والفوسفوريل | —O-POYOH): ومشتقاته من مونو وداي (Cr) ألك و كسي] والكرب و كسي ومن المستبدلات المفضلة على مجموعة (Cog) ألكيل أر (Ca) الكيل المشتملة على Ry هي بجموعة واحدة أو بجموعتين من الهيدروكسي. يفضل أن تكون ديجا عبارة عن سيانو.
_ fo) 4 —
ومن القيم المحددة المفضلة مجموعة (AR2ay (AR2 1826م تلك الى تحتوي على نتروجين
قاعدي مثل البيريدين» والبيروليدين» والببرازين» والببريدين المستبدل اختياريا وفق الطريقة
الى جاء تعريفها سابقا.
وفي أحد النماذج يقدم هذا الاختراع مركب الصيغة العامة (la) أو ملح من أملاحه المقبولة
من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل GU في جسم الكائن الحي: 0 (Xa)
حيث تكون ie gost! 0 عبارة عن المجموعة 39
وحيث تمثل كل من Roa ودمة ذرة هيدروجين؛
وحيث تمثل Rob واه بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث تختار Ry من 11817-3. ٠ وي zs آخر يقدم الاختراع م ركب الصيغة العامة Ia أو ملح من أملاحه المقبولة من
الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل SW في جسم الكائن الحي؛ حيث تكون
المجموعة © عبارة عن المجموعة 0؛ وحيث Raa وده كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث JE
(HET3-U s (HET3-T بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ و حيث تختار ما من Reb 3 Rob
.HET3-Y و (HET3-X y <HET3-W 3 (HET3-V
- ov -
zo 3 آخر يقدم هذا الاختراع مركب الصيغة العامة (la) أو ملح من أملاحه المقبولة
من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل JU في جسم الكائن الحي» حيث تكون
المجموعة © عبارة عن المجموعة 4D وحيث Roa وهم كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل
(HET3-Z من Ry ومع بشكل مستقل هيدروحجين أو فلورو؛ وحيث تار Rob
(HET3-AFy بيقمتتعله (HET3-ADs (HET3-ACs (HET3-ABjs (HET3-AAy ٠
.HET3-AHy <HET3-AG
وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (Ta) أو ملح من أملاحه المقبولة من
الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل SW في جسم الكائن الحي؛ حيث تكون
لمجموعة © عبارة عن المجموعة 0؛ وحيث Ray Raa كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث ٠ تثل Rebs RD بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث تار Ry من CHET3-Z
(HET3-AFy (HET3-AEj (HET3-ADj (HET3-ACy رمهفدتع (HET3-AA}
Rja3 ودبع تختار من ¢) =m وحيث ¢HET3-AH 3 (HET3-AG
وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (Ta) أو ملح من أملاحه المقبولة من
الناحية الصيدلانية أو إستر له قابل للتحلل الماي في جسم الكائن الحي؛ حيث تكون ١ المجموعة © عبارة عن المجموعة SE وحيث Reag Roa كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث
تمثل Rebs Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث يتم اختيار Ry من 1813-1
.HET3-Y و (HET3-X 3 <HET3-W 3 (HET3-V y <HET3-U 3
وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (Ta) أو ملح من أملاحه المقبولة من
الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل SW في جسم الكائن الحي» حيث تكون
ره - لمجموعة © عبارة عن المجموعة SE وحيث Reay Roa كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيسث تمثل Roby Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث اختيار Ry من (HET3-Z (HET3-AFs (HET3-AEs (HET3-ADj (HET3-ACy (HET3-ABj (HET3-AA} HET3-AH y (HET3-AG 3 ٠ وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (ه1) أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل SW في جسم الكائن الحي؛ حيث تكون لمجموعة © عبارة عن المجموعة 5؛ وحيث Raa وده كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل Rebs Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث تار Ra من (HET3-Z (HET3-AA وقفتتعل (HET3-ADs (HET3-ACy بمعمدتعص (HET3-AFs ¢HET3-AHy (HET3-AGy ٠ وحيث m = ١؛ وحيث تحختار Ria من Ria3 وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (la) أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل JU في جسم الكائن الحي؛ حيث تكون لمجموعة © عبارة عن المجموعة 0؛ وحيث Roa وده كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل Rebs Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث تختار بع من (HET3-U jy (HET3-T (HET3-Vy ٠٠ و 118713-17 (HET3-Xy و 11813-7؛ وحيث Rib HUE من Gy «Zfy Zd تمثل au » كل على حدة صفر أو ١؛ وتكون RT مختارة من الهيدروجحين؛ (om Jy والسيانو» والميثيل» والفلورو ميثيل» والكلوروميثيل» والبرومو ميثيل؛ والسيانو dior والأزيدوميثيل» والهيدر و كسي ميثيل» والداي فلورو ميثيل» والتراي فلورو ميثيل.
م وفي نموذج آخر يقدم هذا الاختراع مركب الصيغة العامة (la) أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل JU في جسم الكائن الحي» حيث تكين C عبارة عن ds gos) 0؛ وحيث Reay Roa كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل Rob وتام بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث تختار Ry من HET3- 5 (HET3-AA 3 (HET3-Z ٠ قف ¢HET3-AH 3 <HET3-AG 3 HET3-AF 3 (HET3-AEj (HET3-ADy (HET3-ACj وحيث يتم اختيار Rib من Zfy Zd وتكون قيم ل » هي صفر أو ١؛ وحيث يتم اختيار RT من الهيدروجين» والمالوجين» والسيانو» والميثيل» والفلورو Jer والكلوروميثيل, والبرومو ميثيل» والسيانو ميثيل» والأزيدوميثيل» والهيدر و كسي ميثيل» والداي فلورو ميثيل؛ والتراي فلورو ميثيل.
٠ وفي نموذج آخر يقدم هذا الاختراع مركب الصيغة العامة (la) أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل المائي في جسم الكائن الحي» حيث تكين C عبارة عن المجموعة 0؛ وحيث Reay Roa كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل Rebs Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث تختار Ry من HET3- 3 (HET3-AA 3 (HET3-Z قف (HET3-ADy <HET3-ACj بيعمتاعلا 3 ¢HET3-AH (HET3-AGs HET3-AF
vu وقثل Zfy Zd مختارة من Rib وتكون (Riad مختارة من Ria وتكون ¢) =m وحيث Vo من الميدروجين» والمالوجين؛ RT بشكل مستقل القيم صفر أو ١؛ وحيث يتم اختيار والسيانو» والميثيل» والفلورو ميثيل» والكلوروميثيل» والبرومو ميثيل؛ والسيانو ميثيل؛ والأزيدوميثيل» والهيدر و كسي ميثيل» والداي فلورو ميثيل» والتراي فلورو ميثيل. أو ملح من أملاحه المقبولة من (Ta) وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة
COS في جسم الكائن الحي» حيث SWI الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل ٠
م عبارة عن المجموعة ¢E وحيث Rea 3 Roa كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل Reb gy Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث تخار Ry من (HET3-U y (HET3-T <HET3-V و 118213-77 3 ¢HET3-X و ¢HET3-Y وحيث تحختار Rib من Zd و25 وتكرن نه » عبارة عن القيم صفر أو ١؛ وتختار RT من الهيدروجين» والمهالوجين» والسيانو» (lly ٠ والفلورو ميثيل» والكلوروميثيل» والبرومو (Jen والسيانو ميثيل؛ والأزيدوميثيل والهيدرو كسي ميثيل» والداي فلورو ميثيل» والتراي فلورو ميثيل. وفي نموذج آخر يقدم هذا الاختراع مركب الصيغة العامة (Ta) أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل SU في جسم الكائن الحي» حيث تكين C عبارة عن المجموعة ¢E وحيث Roa وده كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل Rob وتام ٠ بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث تقار Ry من (HET3-AA 5 (HET3-Z (HET3-AEj (HET3-AD3 (HET3-ACs <HET3-AB) رتمتتعو (HET3-AGs ¢HET3-AH) وحيث تختار Rib من Zd و21 وتكون لكل من vu قيم صفر أو ١؛ وحيث يتم اختيار RT من الهيدروجين» والمالوجين» والسيانو» والميشهيل؛ والفلورو (Jer والكلوروميثيل» والبرومو ميثيل» والسيانو ميثيل» والأزيدوميثيل» والهيدر و كسي (Jester ١ والداي فلورو ميثيل» والتراي فلورو ميثيل. وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (la) أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل JU في جسم الكائن الحي؛ حيث تكون المجموعة © عبارة عن المجموعة 5؛ وحيث Reay Roa كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل Rebs Rob بشكل مستقل هيدروحين أو فلورو؛ وحيث تار Ry من (HET3-Z (HET3-ABj (HET3-AAj ٠ يعمتتعص (HET3-AFs (HET3-AEs (HET3-ADs
م و6م-11813 ¢HET3-AHy وحيث =m صفر وتكون Ria مختار من قدب وتكون Rib مختارة من 20 (ZF وحيث تمثل كل من vu بشكل مستقل القيم صفر أو ١؛ وحيث تختار RT من الهيدروجين» والمهالوجين» والسيانو» والميثيل» والفلورو (fen والكلوروميثيل. والبرومو ميثيل» والسيانو ميثيل» والأزيدوميثيل» والهيدر و كسي ميثيل» والداي فلورو ميثيل؛ ٠ والتراي فلورو ميثيل. وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (Ta) أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل JU في جسم الكائن الحي» حيث تكوند C عبارة عن المجموعة ¢E وحيث Reg Roa كل عبارة عن هيدروجين» وحيث تمثل Rebs Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث تختار Ry من (HET3-V وتختار بار من Zd ٠ 227؛ وحيث تمثل cu » بشكل مستقل القيم صفر أو ١؛ وحيث تختار RT من الهيدروجين؛ والمهالوجينء والسيانو» والميثيل» والفلورو ميثيل» والكلوروميثيل» والبرومو ميثيل» والسيانو ميثيل» والأزيدوميثيل» والهيدر و كسي ميثيل» والداي فلورو ميثيل» والتراي فلورو ميثيل. وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (la) أو ملح من أملاحه المقبولة مسن الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل JU في جسم الكائن الحي؛ حيث Cor Ss Vo عبارة عن ¢E is gest) وحيث Reay Roa كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل Rebs Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث تختار Ry من (HET3-V وتكون Rib عبارة عن 0 أو 22؛ وحيث تمثل vu بشكل مستقل القيم صفر أو ١؛ وحيث تكون Ry عبارة عن ميثيل أو JSUT (Ca) (مستبدل اختيارياً بواسطة ١ أو ¥ بجموعة استبدالية مختارة بشكل مستقل من الهيدروكسي» (Cri0) ألك و كسي؛ (Cia) ألك و كسي- (Cia) ألك ركسي ٠ و(مر©) الكوكسي - (Cr) الكوكسي (Cri) الكوكسي؛ والفوسفوريل
0 [:(0-0)0()011 ومشتقاته من مونو وداي (Cra) ألك و كسي] والفوسفيريل O-P(OH),) ومشتقاته من مونو وداي (Cra) الك و كسي] والكرب و كسي)؛ وحيث يتم اختيار Ra من الهيدروجين» والمالوجين» والسيانو» والميثيل» والفلوروميثيل» والكلوروميثيل؛ والبرومو ميثيل» والسيانو ميثيل» والأزيدوميثيل» والهيدر و كسي ميثيل» والداي فلورو ميثيل» والتراي فلورو ميثيل. وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (Ta) أو ملح من أملاحه المقبولة مسن الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل JU في جسم الكائن الحي» حيث تكون C عبارة عن (Eas past) وحيث Roa وهم كل عبارة عن هيدرو جين؛ وحيث تمثل Rebs Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث Ry عبارة عن (HET3-V وتكون Rib عبارة
Jer عبارة عن Rat وتمثل كل من «» » بشكل مستقل القيم صفر أو ١؛ وحيث Zd عن ٠ من RT أو ؟ هيدروكسي)؛ وحيث تار ١ ألكيل (مستبدل اختيارياً ب (Cr أو الهيدروجين» والهالوجين»؛ والسيانو» والميثيل» والفلوروميثيل» والكلوروميثيل؛ والبرومو والداي فلورو ميثيل» والتراي itn ميثيل» والسيانو ميثيل» والأزيدوميثيل» والهيدر و كسي فلورو ميثيل. ve وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (Ta) أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل SW في جسم الكائن oH حيث © عبارة عن المجموعة CE وحيث Reag Roa كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل Roby Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث Ry عبارة عن SHET3-V وحيث Rib عبارة عن ل2؛ وتكون كل قيم va عبارة عن صفر أو ١؛ وحيث ,و عبارة عن ميثيل أو (Ca) الكيل .1 (مستبدل اختياريا ب ١ أو ؟ هيدر وكسي)؛ ويتم اختيار RT من الهيدروجين» والهالوجين؛
0 ض والسيانو» والميثيل» والفلوروميثيل» والكلوروميثيل» والبرومو tn والسيانو (ter والأزيدوميثيل» والهيدر و كسي ميثيل» والداي فلورو ميثيل» والتراي فلورو ميثيل. وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (la) أو ملح من أملاحه المقبولة مسن الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل SW في جسم الكائن (GH حيث تكون ع ٠ عبارة عن المجموعة 8؛ وحيث Reay Roa كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل Rebs Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث Ry عبارة عن Ribs (HET3-V عبارة عن 20؛ وحيث تمثل كل من «» » بشكل مستقل القيم صفر أو ١؛ وحيث .يع عبارة عن ميثيل أو (Cr) الكيل (مستبدل اختياريا ب١أو هيدرو كسي)؛ وحيث يتم اختيار RT من الهيدروجين» والمهالوجين» والسيانو» والميثيل» والفلوروميثيل» والكلوروميثيل» وداي فلورو ٠ ميثيل» وتراي فلورو ميثيل. وفي نموذج آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة (ه1) أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل SUI في جسم الكائن (GH حيث تكون C عبارة عن المجموعة 8؛ وحيث Roa وده كل عبارة عن هيدروجين؛ وحيث تمثل Rebs Rob بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيث Ry عبارة عن (HET3-V وتكون Rib عبارة ١ عن Zd وتمثل كل من «» » بشكل مستقل القيم صفر أو ١؛ وحيث Ray عبارة عن ميثيل أو (Cas) ألكيل (مستبدل اختياريا ب ١ أو ؟ هيدر وكسي)؛ وحيث يتم اختيار RT من الهيدروجين» والكلور» والفلوروميثيل» والداي فلورو ميثيل.
qe - - وفي جميع التعريفات alle فإن المركبات المفضلة هي تلك الموضحة في الصيغة العامة (la) وتضم مركبات معينة في الاختراع كل من المركبات الفردية الى جاء وصفها في Ln) وهي المركبات الي تمثل كل منها جانباً مستقلاً في هذا الاختراع والمركب الأكثر تخصيصاً هو المركب في .١ Td ٠ الجزء الخاص بالعملية: في جانب آخر يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب الاختراع؛ أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل المائي في جسم الكائن الحي. ومن المقدر أنه أثْناء إجراء بعض العمليات الآتية فإن an بجموعات الاستبدال قد تحتاج إلى حماية منعاً لحدوث تفاعلات غير مرغوبة. ويدرك الشخص المتمرس في هذا JBI م تكون ٠ الحاجة إلى مثل تلك lH وكيف يتم وضع Ole pot الحماية في أماكنها وإزالتها فيا بعد. وعلى سبيل المثال يمكن مراجعة مجموعات الحماية في أحد المراجع العامة الي تناولت هذا الموضوع؛ مثل كتاب "الجموعات الحماية في عمليات التحليق العضوي" للمؤلف "يدورا جرين” الصادر عن دار النشر "جون وايلي آند صن". وقد تتم إزالة مجموعات الحماية بأي ١ من الطرق الملائمة الي جاء وصفها في المراجع اللمتخصصة ly يدركها المتمرسون في هذا (JIS وقد اختيرت تلك الطرق لتفعيل إزالة المجموعات الحماية بحد أدن من اضطرابات وضع المجموعات الأخرى الموجودة الجزئ.
Cove على بجموعة مثل الأمينو أو الكربو كسي Sew وهكذا فإنه في حالة أن تشتمل المواد المتفاعلة أو الهيدر و كسي» فإنه يفضل هنا حماية تلك المجموعة في بعض التفاعلات الي جاء ذكرها في هذا النص. أمينو تلك الي تشمل على JST ومن بجموعات الحماية المناسبة مجموعة الأمينو أو بجموعة سبيل المثال مجموعة أسيل؛ ومجموعة الكانويل مثل الاسيتيل» ومجموعة الكوكسي كربونيل ٠ مثل الميثوكسي كربونيل» والإيثوركسي كربونيل أو ؛ - بيوتوكسي كربونيل؛ ومجموعة أريل أرويل مثل البزويل. وتختلف ae sey ميث و كسي كربونيل مثل البتزيل أوكسي كربونيل؛ حالات نزع بجموعة الحماية السابقة حسب نوعية مجموعة الحماية المختارة. وعلى سبيل المثال فإن مجموعة أسيل مثل الألكانويل أو الكو كسي كربونيل أو بجموعة أرويل يمكن بواسطة مادة قاعدية مناسبة مثل هيدر وكسيد فلز قلي أي JWI إزالتها عن طريق التحلل ٠ مثلا بواسطة هيدر وكسيد الليثوم أو هيدرو كسيد الصوديوم. وكبديل عن ذلك يمكن إزالة
Jt بجموعة أسيل مثل بجموعة + -- بيوتوكسي كربونيل عن طريق المعالجة بحامض مناسب حامض كربونيل عن طريق المعالجة بحامض مناسب مثشل حامض الميدر و كلوريك أو الكبريتيك أو الفوسفوريك أو التراى فلورو أسيتيك. ويمكن إزالة بجموعة أريل ميثوركسي كربونيل مثل بجموعة البتزيل أوكسي كربونيل وذلك - مثلا - عن طريق الهدرجة على ١١ مادة حفازة مثل البلاديوم على الكربون» أو عن طريق المعالجة بحامض "لويس" مثل البيرون تريس (تراى فلورو أسيتات). وهناك بجموعة حماية بديلة مناسبة لمجموعة أمينو أولية شل sel بجموعة الفيثالويل الي يمكن إزالتها عن طريق المعالحة بألكيل أمين مثل الداي ميثيل بروبيل أمين» أو بالهيدرازين.
ومن Sle pet الحماية المناسبة لمجموعة هيدر و كسي تلك الي تشتمل - مثلا - على مبجموعة أسيل؛ ومجموعة الكانويل مثل الأسيتيل؛ ومجموعة أرويل مثل البتزويل» وبجموعة أريل ميثيل مثل البتزيل. وبالنسبة لحالات نزع مجموعات الحماية السابقة فهي تتعاون على حسب نوع بجموعة الحماية المختارة. وهكذا فإن إزالة مجموعة أسيل مثل الألكلنويل أو ٠ الأرويل يمكن أن تتم - مثلاً — عن طريق التحليل JW بواسطة مادة قاعدية مناسبة مضل هيدر وكسيد فلز قلوي؛ أي مثلاً بواسطة هيدر وكسيد الليثيوم أو هيدر وكسيد الصوديوم. وكبديل عن ذلك يمكن إزالة بجموعة أريل ميثيل مثل مجموعة البتزيل عن طريق الهدرجة على مادة حفازة مثل البلاديوم على الكربون. وهناك Bo past حماية مناسبة لمجموعة الكربوكسي» وهذه يمكن أن تكون مجموعة للإسترة ٠ مثل بجموعة الميثيل أو الإيثيل الي يمكن إزالتها عن طريق التحليل SW بمادة قاعدية مثشل هيدر وكسيد الصوديوم؛ أو مبجموعة ؛ - بيوتيل الي يمكن إزالتها عن طريق المعالجة بحامض عضوي مثل تراى فلورو أسيتك؛ أو بجموعة البنزيل الي يمكن إزالتها عن طريق الهدرجة على مادة حفازة مثل البلاديوم على الكربون. ويمكن أيضاً استخدام الراتتبجحات لمجموعة للحماية. ve ويمكن إزالة مجموعات الحماية عند أية مرحلة مناسبة في عملية التخليق باستخدام Gal) الملائمة المعروفة في Jl الكيمياء. وممكن تحضير مركب الاختراع؛ أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل SU في جسم الكائن الحي» وذلك بأي من العمليات المعروفة في محال تحضير المركبات ذات الصلة من الناحية الكيمائية. ويقدم هذا الاختراع تلك العمليات لتمثل
ay — جانباً إضافياً للاختراع» وقد تم شرح تلك العمليات من خلال الأمثلة الى سيأتي ذكرما فيما بعد. ويمكن الحصول على المواد البادثة اللازمة وذلك وفق الإجراءات القياسية المعروفة في الكيمياء العضوية -- راجع مثلاً كتاب Advanced Organic Chemistry Wiley- Interscience 0 Jerry March or Hovber- Weyl Methoden der Organischer Chemie وقدجاء وصف طريقة تحضير تلك المواد البادئة من خلال الأمثلة المرفقة غير المحددة. وكبديل عن ذلك يمكن الحصول على المواد LN المناسبة بواسطة إجراءات مماثلة يعرفها القمرس ٠ العادي في J الكيمياء العضوية. كما يمكن الحصول على المعلومات حول تحضير اللواد البادثة الضرورية أو المركبات ذات الصلة (والي يمكن ثميئتها لتكوين المواد البادئة المناسبة)؛ وذلك في بعض منشورات طلبات براءات الاختراع الي استخدمت منها الإجزاء ذات الصلة بالعملية كمراجع فنية لهذا الاختراع؛ ومنها على سبيل المثال براءات الاختراع الدولية رقم تالف يونتلئ ماف Aa/T8EV Ty ركلف بمنحخخق الى LEAR ١777و eo هنا على وجه التحديد إلى براءات الاختراع الدولية رقم MIVA RLS SS SYR 44/1447 وال ورد بهمما ارشاد تفصيلي حول الطرق الملائمة لتحضير OLS الأ و كسازوليدينون. ويستطيع الشخص المتمرس في بجحال الكيمياء العضوية أن يستخدم وأن يكيف المعلومات الواردة في المراجع أعلاه وفي الأمثلة المرفقة للحصول منها على المواد البادثة اللازمة
— لم8 - والمتتجات. وعلى سبيل المثال OB الشخص المتمرس في الكيمياء العضوية بمكنه تطبيق التعاليم الواردة هنا Olay مركبات الصيغة العامة )1( ly توجد بها بجموعة ببريميديد - فينيل sl) عندما تكون © عبارة عن المجموعة 0)» وذلك لتحضير المركبات الي توجد بما بجموعة بيريديل — فينيل (أي عندما تكون © عبارة عن المجموعة 8) كماجاء تعريفها سابقاًء أو العكس. وعلى ذلك ob الاختراع الحالي يوفر أيضاً مر كبات الاختراع؛ أو أملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستراتها القابلة للتحلل المائي في جسم الكائن الحي» وطريقة تحضيرها وفق العمليات (أ) إل (ط)» وبعد ذلك» وإذا لزم الأمرء يتم ما يلي: إزالة أية ole past حماية» و/أو ٠ تكوين عقار أولي (أي مثلاً إستر قابل للتحلل JW في جسم الكائن الحي» و/أو تكوين ملح مقبول من الناحية الصيدلانية. حيث تكون العمليات () إلى (ط) كما يلي (على اعتبار أن المتغيرات هي كما جاء تعريفها ale ما لم يرد في النص خلاف ذلك): )0 بتعديل مادة للاستبدال» أو إدخالها في مركب آخر في هذا الاختراع باستخدام Boal) ١٠ الكيميائية القياسية. راجع مثلاً: Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky, Metho- Cohn & Rees. أو Advanced Organic Chemistry Wiley- Interscience ٠.
Jerry March or Hovber- Weyl
Methoden der Organischer Chemie والمثال على ذلك: يمكن تحويل مجموعة الأسيل أمينو إلى بجموعة ثيو أسيل أمينو. - يكن تحويل مجموعة أسيل أمينو أو ثيو أسيل أمينو إلى مجموعة أسيل أمينو أو نيو - ٠ io gest تترازوليل أو تيازوليل» أو Jee أسيل أمينو أخرى؛ سيكليل غير متجانس نتروجين). perl سيكليل أمينو غير متجانس (مستبدلة اختياريا أو محمية على ذرة يكن تحويل بجموعة أسيل أوكسي إلى بجموعة هيدر وكسي أو إلى مجموعات يتم - الحصول عليها من مجموعة هيدرو كسي (إما مباشرة أو من خلال توسط مجموعة هيدرو كسي). Ve يكن تحويل هاليد الكيل مثل ألكيل بروميد أو ألكيل يوديد إلى كلوريد أو نتريل - الألكيل. يمكن تحويل سلفونات ألكيل مثل ألكيل ميثان سلفونات إلى فلوريد أو نتريل - الألكيل. يمكن تحويل مجموعة ألكيل ثيو إلى بجموعة ميثان سلفونيل أو بجموعة ميشان - ve يمكن تحويل مجموعة أريل ثيو مثل فنتيل ثيو إلى بجموعة بنزين سلفينيل أو بين -
0 - يمكن تحويل بجموعة أميدينو أو بجموعة حوانيدنيو إلى مدى من بجموعات FO) - ديازول» أو »١ ؟ - ديازين المحتوية على بجموعي استبدال. - يكن تحويل بجموعة أمينو = مثلا - إلى أسيل أمينو أو نيو أسيل أمينو Je الأسيتاميد المستبدل اختيارياء أو (JSUT أو داي JST أمينو» وهذا يتحول بدوره إلى مشتقات من 7< ألكيل أمين» وسلفونيل أمينو» وسلفينيل أمينو» وأميدينيو وجوانيدينو» وأريل أمينو» وأريل أمينو غير متجانس» ومركب حلقي غير متجانس يتصل بذرة 18 مثل بجموعة TY 7 ١ ترايازول - ١ - يل الى بها ؛ استبدالات اختيارية. - يكن تحويل بجموعة أريل هاليد أو أريل هاليد غير متجانس مثل أريل أريل ١ كلوريد أو أريل كلوريد غير متجانس أو بروميد أو يوديد» وذلك إلى فلز انتقللي برابطة اقتران وسيطة dL Pd(0) مدى من بجموعات أريلء أو أريل غير متجانس» أو الكينيل» أو الكاينيل» أو أسيل» أو KC يو أو ألكيل أو داي الكيل أمينو أريل مستبدل؛ أو أريل غير متجانس. - يمكن تحويل بجموعة أريل أو بجموعة أريل سلفونات غير متجانسة مثل الأريل أو أريل تراى فلورو ميثان سلفونات غير متجانسة بواسطة رابطة للاقتران يتوسطها فلز معدن (JES) وتحديداً رابطة اقتران يتوسطها (PA(0) وذلك إلى مدى مسن بجموعات أريل» أو أريل غير متجانس» أو الكينيل» أو الكاينيل» أو أسيل؛ أو الكيل ثيو» أو بجموعة أريل أو أريل غير متجانس مستبدل بألكيل أمينو أو داي
vy - - - يمكن تحويل بجموعة أريل أو أريل هاليد غير متجانس مثل أريل كلوريد» أو أريل كلوريد غير متجانس» أو أريل بروميد» أو أريل بروميد غير متجانس» أو أريل يوديد» أو أريل يوديد غير متجانس» عن طريق رابطة اقتران يتوسطها فلز معدي انتقالي؛ وتحديدا PA(O) إلى مدى من مجموعات تراى ألكيل تين أو داي ألكيل ey) ° أو تراى ألكيل سيليل» أو بجموعات أريل أو أريل غير متجانس مستبدل يمكن الاستفادة منها كمواد وسيطة في تخليق مركبات الاختراع. - يمكن تحويل مجموعة الأزيدو - على سبيل المثال - إلى YO - ترايازوليل أو أمين» وهذه يمكن بدورها أن تتحول بالطرق المعروفة في هذا الجال إلى مدى من مشتقات الأمين الشائعة مثل الأسيل أمينو الأسيتاميدو. ٠ - يمكن تحويل مجموعة حامض كربو كسيلي إلى مبجموعات تراى فلورو مينيل. أو هيدر وكسي ميثيل» أو ألكوكسي كربونيل» أو أمينو كربونيل مستبدل أختياريا على ذرة نتروجين» أو فورميل» أو أسيل؛ - يمكن تحويل مجموعة سيانو إلى ترايازول» أو إميدات» أو إيميدين» أو إميدازون» أو 1 = هيدرو كسي أميدازون؛ أو أميدء أو ثيوأميد؛ أو إسترء أو حامض» وهذه vo تتحول بدورها بواسطة الطرق المعروفة في هذا لمجال إلى أي مدى من المركبات الحلقية غير المتجانسة المشتقة من تلك المشتقات التتريلية. - يمكن تحويل بجموعة هيدر وكسي إلى ألكوكسي؛ أو سيانو» أو أزيدو أو ألكيل ثبو أو كيتو» أو أوكسي أمينوء أو فلورو أو بروموء أو كلورو» أو يودوء أو الكيل سلفوميل» أو أريل سلفونيل مثل تراى فلورو ميثان سلفونات؛ أو On 1 سلفونات؛ أو توسيل سلفونات؛ أو سيليل أوكسي؛ أو أسيل أمينو أو ثيو أسيل
vy - - أمينو مثل اسيتاميد (مستبدل اختيارياً أو محمي على ذرة نتروجين أميدو؛ أو أسيل أوكسي مثل أسيتوكسي؛ أو فوسفونو = أوكسي؛ أو أسيل أمينو غير متجانس (مستبدل اختيارياً أو محمي على ذرة نتروجين أمينو» مثل أيز و كسازول Joy - أمينو» أو me YO ثياديازول = © - يل = أمينو؛ وسيكليل غير متجانس متصل بواسطة نتروجين (مستبدل اختيارياً على ذرة كربون غير تلك الجاورة لذرة حلقة النتروجين الرابطة) Jae 7» ؟ - ترايازول - ١ - يل الذي به 4 أستبدالات؛ أو أميدينو مثل “NY - ١ سيانو إمينو) إيثيل أمينو؛ ويحدث هذا التحول إما مباشرة (عن طريق الأسيلة أو بتفاعل ("Mitsunobu” أو من خلال توسط واحد أو أكثر من المشتقات (مثل الميسيلات أو الأزيد). ١ - يمكن تحويل بجموعة سيليل أوكسي إلى بجموعة هيدر وكسي أو إلى مجموعة يتم الحصول عليها من بجموعة الهيدروكسي Ll) مباشرة أو من خلال توسط i gat الهيدرو كسي). - يكن تحويل بجموعة كيتو إلى مجموعة هيدر و كسي؛ أو ثي وكربونيل» أ وكسيمينوئ أو داي فلورو؛ Vo - يمكن تحويل بجموعة نترو إل بجموعة أمينو» وهذه تتحول بدورها بالطرق المعروفة في هذا المجال إلى أي مدى من مشتقات الأمين الشائعة مثل أسيل أميو واسيتاميدو. - يكن تحويل 7» 4 - بيريديل» أو + - بيريديل» أو oY 4 - بريميديل هليد؛ أو + — بيريميديل هاليد مثل الكلوريد أو السلفونات مثل مجموعة الأستبدال
IV
ميسيلات إلى ألكوكسي» أو أمينو» أو ألكيل أمينو» أو داي ألكيل أمينو» أو مواد (NY استبدال حلقية غير متجانسة ومتصلة بذرة نتروجين أو 8 المستبدلة اختيارياً D وفضلاً عن ذلك فإن الحلقة العطرية غير المتجانسة - يمكن تحويلها إلى حلقة عطرية أخرى غير متجانسة من 0 أو 8 وذلك عن طريق أو عن طريق إعادة (Rea أو دي أو Roa) إدخال مجموعة استبدال جديدة (Rea أو فيط أو Roa) المجموعات الوظيفية في مادة الاستبدال الموجودة يمكن تحويل بجموعة سيكليل أمينو غير المتجانسة (المستبدلة اختيارياً أو امحمية - نتروجين) إلى مجموعة سيكليل أمينو أخرى غير متجانس sel على ذرة (مستبدلة اختياريا أو محمية على ذرة أمينو نتروجين)؛ وذلك بإعادة المجموعات عن طريق الحماية أو نزع الحماية من ذرة الأمينو نتووجين؛ أو Seo الوظيفية؛ أي ye الوظيفية لمادة Ole gat) بإدخال مادة استبدال حلقية جديدة؛ أو عن طريق إعادة الاستبدال الحلقية الموجودة. يمكن تحويل بجموعة سيكليل غير المتجانسة المتصلة خلال النتروجين (ومستبدلة - اختيارياً على ذرة كربون غير تلك الذرة الجاورة لذرة حلقة النتروجين الرابطة؛ وذلك إلى بجموعة سيكليل أخرى غير متجانسة خلال النتروجين (مستبدل أختيارياً على ذرة كربون غير تلك الذرة الجاورة لذرة التتروجين الحلقية الرابطة)؛ le gas) وذلك عن طريق إدخال مادة استبدال حلقية جديدة. أو بإعادة عن طريق تعديل مادة Sew الوظيفية في مواد الاستبدال الحلقية الموجودة؛ أي ؛ءامبيلالي-١- --ترايازول 7 7 ١ الاستبدال — 4 في مجموعة
استبدالات . ويوضح المخطط ay أمثلة مشتقاه من طرق تحويل بجموعة اهيدرو كسي إلى مجموعة ترايازول مستبدلة اختياريا : (Leaving group Y =e.g. qe tosylate etc) ل (ii) 0 0 on (3s 2( A—A سه دنال A 0 Mitsunobu reaction (Leaving group = 0 حم محلا e.g. phosphine oxide generated in situ) = (OC Orr RT RT 0 0 ماده اك 1 (or Ay, RT both same AUN 5 RE Hee or IN togen o Lo om ©: AUN 0 (Aryl or Alkyl) (Aryl or Alkyl) J or T وتوضح العمليات (ح)» (ط)» (ي) أمثلة مشتقاة من طرق انتقائية بتجحرى في ظروف مخففة. ب - Jolin جزء من مركب الصيغة العامة (Hla) [حيث X عبارة عن بجموعة تاركة يمكن الاستفادة منها في اقتران البلاديوم (مثل الكلوريد» أو البروميد» أو اليوديد» أو تراى فلورو ميثيل سلفونيل أوكسي؛ أو تراى ميثيل ستانيل» أو تراى ألك و كسي سيليل» أو
o — 7 _ بقايا من حامض البورونيك) وحيث A تكون NL أو [CRs مع جزئيات أخرى من مركب الصيغة العامة (IIb) (حيث 10 عبارة عن مجموعة تاركة يمكن الاستفادة منها في اقتران البلاديوم» مثل الكلوريد؛ أو البروميد» أو اليوديد» أو تراي فلورو ميثيل سلفونيل أوكسي؛ أو تراى ميثيل ستانيل» أو تراى ألك و كسي سيليل؛ أو بقايا ° من حامض البورونيك)» وحيث يتم اختيار XX بحيث تقوم أي من روابط أريل - روابط أريل X= (أو أريل غير متجانس = o(X وأريل -- 36 (أو أريل غير متجلنس (XT وهي طرق معروفة جيدا في هذا (J أنظر على سبيل المثال المراجع الآتية: JK.
Stille, Angew Chem.
Int.
Ed.
Eng., 1986, 25, 509-524; N.
Miyaura and A Suzuki, Chem.
Rev., 1995, 95, 2457-2483, D.
Baranano, G.
Mann, and J.F.
Hartwig, Current ٠ Org.
Chem.,1997, 1, 287-305, S.P.
Stanforth, Tetrahedron, 54 1998, 263-303, and P.R. Parry, C.
Wang, A.S.
Batsanov, M.R.
Bryce, and B.
Tarbit, J.
Org.
Chem., 2002, 67, ,7541-7543 0 اميه R,a A i, لب" R—< Hx x N= R,b Rgb قي (IIb) (11a) ١١ ويتم اختيار المجموعات التاركة كل اكز بحيث تكون مختلفمة وتؤدي إلى منتجات مرغوبة للاقتران العرضي» وهي متنجات تأخذ الصبغة العامة )1( مثل:
Ra =~
Ry a Ra Rb 0
N 2 لز ن ACI b
Rp 0 N= = مار Rit Reb ااه Rb Riya دا سرت Ra قب Rp I
Ri 0 مل" b
Rb, 0 N= 9 ا ,' 9 مل Ra لطي ارما RE 0 مواد البيريدين؛ والبيركيدين» واريل Jee ونحتاج العملية (ب) إلى مواد كاشفة أ و كسازوليدينون» أو إلى مواد وسيطة لتحضير المواد الكاشفة في العملية )0( وفق الطرق العضوية القياسية؛ أي مثلا بطرق مشابمة لتلك الي وردت في الأجزاء (ج) إلى
XX (ط). وبالنسبة للطرق المستخدمة في الإدخال أو في التحويل البيي مجمرعات 5 (ج) - بتفاعل مشتق أريل ثنائي غير متجانس 111 وهو الكارباميت مع أو كسيران مستبدل : بشكل ملام لتكوين حلقة أو كسازوليدينون قي 8ر3 Ax 0 0 ال لبقي ا SR a مع \ ‘Ol ع NHCOR ليم هه 5
N= N 3
Ra Rp Ra Rb 0 ui)
ومن المعروفة جيداً 3 هذا JI أيضا أن هناك احتلافات 3 هذه العملية يتم فيها استبدال الكارباميت بواسطة ايزوسيانيت أو أمين» و/أو يتم فيها استبدال الأو كسيران بواسطة مادة كاشفة مكافئة وهي مادة 12-011:011 الى تستبدل فيها 0 بشكل اختياري» حيث تكون X عبارة عن de gost قابلة للإزاحة. RaRp Ra RaRp 0 قبع م 0 R; / ١ يجيب R; 7 \ NHCOCHPh N= ١ Base N= NAR Ra Rp OAc N=N Rea Rib br NAT Q «د) بتفاعل مركب الصيغة العامة VI R,a Rb | 0 NA ) مم Rb سن Ra Rb (VD) حيث X عبارة عن مجموعة استبدال قابلة للإزاحة مثل الكلوريد؛ أو البروميد؛ أو اليوديد» أوتراى فلورو ميثيل سلفونيل أوكسي» أو تراى ميثيل ستانيل» أو تراى ١ الكو كسى سيليل» أو Lis من حامض البورونيك» وذلك مع مركب الصيغة ‘VII 1 (VID) حيث 1-30 عبارة عن HET3 الي جاء تعريفها cade وحيث X عبارة لعن مادة للاستبدال متصلة — C ويمكن إزاحتهاء Je الكلوريد أو البروميدء أو اليوديدء؛ أو
تراى فلورو ميثيل سلفونيل أوكسي؛ أو تراى ميثيل ستانيل» أو تراى ألك و كسي سيليل» أو بايا من حامض البورونيك؛ وحيث يتم اختيار المستبدلات X و00 لتكون تكميلية لأزدواج من المستبدلات المعروفة في هذا الجال بكونما مناسبة لتفاعلات الاقتران المحفرة بواسطة فلرات معدنية انتقالية Jee البلاديوم (0). د - (i) بتفاعل محفز بواسطة فلزات انتقالية مثل البلاديوم (0) لمركب الصيغة العامة IVI Ra Rb ب Am 2 مر( ميم N= Ra Rb (VID) حيث X عبارة عن مجموعة استبدال قابلة للإزاحة مثل الكلوريد؛ أو البروميد» أو اليوديد أو تراى فلورو ميثيل سلفونيل أوكسي؛ أو تراى ميثيل ستائيل» أو تراى yo ألكو كسي سليل؛ أو Lis من حامض البدرونيك»؛ وذلك مع مركب الصيغة العامة (Tetrahedron Letts al) IX الصادرة عام ٠00١ العدد 47 (YY) صفحة ال 0 1 ل A Rb (IX)
د — (زز): بتفاعل م ركب الصيغة العامة رقم و): Rp 0 دبع pS 0 : A Rb = Ra Rb X) حيث X عبارة عن مجموعة استبدال قابلة للإزاحة مثل الكلوريد؛ أو البروميدء أو اليوديد» أو تراى فلورو ميثيل سلفونيل أوركسي؛ مع مركب الصيغة العامة XT T-H (XD ]+[ حيث T-H عبارة عن الأمين (RARNH أو كحول (ROH أو أزول به بجموعة NH الحلقية. للحصول بذلك على المركبات 0112 أو (XIIb) أو (Xe) حيث تكرفن A 3 هذه الحالة عبارة عن نتروجين أو «C-Rsa وتكون A’ عبارة عن نتروجين أو كربول مستبدل اختياريا بواحدة أو أكثر من ‘Rja ole gest ل Ra Rp ل Rb, تب J 9 7 © اح ب ٠١ السك 9 no م مكل“ 0( oR Ra Rp Ra Rb (X1la) (XIIb) Rib Q دبع A == Mo م AFA Rb ارم( ) الت A Rea Rb (Xl)
A —- - )2—( — بتفاعل مركب الصيغة العامة XI 0 طبظ Ra ل x. A Lo 8 ) 4 ) مر اي > Rb حل سباك« Raz Rp (XID) تمثل بشكل مستقل ذرات غير متجانسة مستبدلة اختياريا مأخوذة بشكل Xo 6, حيث مترافق من الأكسجين والنتروجين والكبريت؛ بحيث تمثل 606(75 مادة للاستبدال حيث ول وير (XIV عبارة عن مشتق لحامض كربو كسيلى مع مركب الصيغة العامة ° تمثل بشكل مستقل ذرات غير متجانسة مستبدلة اختياريا ومأخوذة باترافق مع Xs R, a4
X, (XIV) بجموعة مستبدلة اختياريا من C(X3)Xay C(X)X2 وحيث تمثل واحدة من
J JTC RU: الهيدرازيد» أو الثيو هيدرازيد» أو الأممدرازون؛ أو الهيدروكسي ٠١ الهيدر و كسي أميدين, وتمثل المجموعة الأخرى منهما مجموعة مستبدلة اختياريا من مواد المعالجة بالأسيل أو الثيو أسيل أو الإميدويل بحيث يمكن تكتيف كل من 4 7 ١ مع بعضهما لتكوين حلقة غير متجانسة من ذرات C(X9)Xay دآ(6)؛
غير المتجانسة تحتوي على ؟ ذرات مأخحوذة بالترافق من الأأكسجين والنتروجين والكبريت بالطرق المعروفة في هذا الجال. ه - (ن: بتفاعل مركب الصيغة العامة XV 0 يتابيعل قب R 7 A he يل" ض Xs N+ R, b Rs Rgb (XV) 5 حيث Xp عبارة عن مجموعة قابلة للازاحة مثل الإيشوركسي أو الداي فينيل فوسفونيل بواسطة مصدر لأنيون الأزيد مثل أزيد الصوديوم للحصول على تترازول XVI Ra Rp Q 88 244 2 71 PA J p Ny = NET Ra Rb (XVD و كبديل عن ذلك فإن النتريلات ذات الصيغة XVID Rb Q دبع A Mo A N, / 0 لبح Rb حر N= Ra Rb (XVID)
A Y — — يمكن أن تتفاعل مباشرة مع أزيدات مثل أزيد الامونيوم أو أزيد التراى الكيل ستانيل للحصول على التترازولات ( (XVLRIa=H الي تخضع بدورها لعملية الكلة بواسطة مجموعات 11 ج810 للحصول على تترازولات م17111)ل و7071115: Ra Rp 1 و Rie أ J \ Ra Rb NR j ) 0 NT ) لل" “ نملا 0 7 i Rib راصي وأا ا Ra Rp Ra Rb (XVIIa) (XVIITb) ٠ (و) - بتفاعل مركب الصيغة العامة IXIX Wa Rb Q A \ pe — Rk ) © لش(" Xs N— Ra Rb (XIX) مع مركب الصيغة العامة XX X, 4 Xs (XX) حيث تمثل واحدة من C(X7)Xs 9 C(X5)Xs بجموعة 1257 0 تاركة ومستبدلة اختياريا Ve مثل مجموعة الالو أو بجموعة JST) أو أريل) = سلفونيل أوكسي, وتمثل الأخرى منهما مجموعة أميد أو ثيو أميد أو أميدين مستبدل اختياريا بحيث © NL تكثيف م7( وولا(ئ)0 مع بعضهما لتكوين مركب حلقي غير متجانس به 0 ذرات
A 7 — — تكون الأول والثالثة منهم غير متجانسة» ويحتوي على ذرتين غير متجانستين يتم سحبهما بشكل مترافق من الأكسجدين أو النتروجين أو الكبريت وفق الطرق المعروفة في هذا Js )5( — بالنسبة ل HET المثلة في vo »١ - ترايازول المستبدل اختياريا فإنه يمكن تشكيل o مركبات الصيغة العامة 1 في صورة حلقة مضافة عن طريق الأزيد «(حيث AY المركب 11 عبارة عن أزيد) لتحويلها إلى مركبات اسيتيلين؛ أو إلى مكافات الأسيتيلين مثل سيكلوهكسا — ١ 4 - دايين المستبدل اختيارياء أو الإئيلين المستبدل اختياريا والذي يحمل مجموعات استبدال قابلة للاستعاد مثل الأريل سلفونيل. ٠ (ح) - بالنسبة ل HET الممثلة في مركبات oy »١ ؟ - ترايازول الي بما ؛ استتبدالات وال تأخذ الصيغة العامة )1( فيمكن عملها عن طريق تفاعل الأمينو Jt أ وكسازوليدينون مع ١ ٠ - داي هالو كيتون سلفونيل هيدرازون. (Sakai, Kunihazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi; Bull.
Chem.
Soc.
Jpn., 59, 1986, 179- Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi; Hido, ;183 Noboko EP 103840 A2 19840328); yo Cl RT Q رمب 0 NNHSO, (Aryl or alkyl) Mo Da ملا N —_— نال (Om (ط) — بالنسبة م HET الممثلة في مركبات ١ 7 ؟ - ترايازول ذات الصيغة العامة ] فيمكن أيضا عملها عن طريق تفاعل الأزيدو ميثيل أ وكسازوليدينون مع الألكييات الطرفية باستخدام مواد Cu(l) الحفازة 2 محلول مائي كحولي تحت درجة حرارة الجو Y. العادية للحصول على 7 7؟- ترايازول به ؛ استبدلات.
)1/.17. 1051071867, L.G. Green, V.V. Fokin, and K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599): 0 e.g. GuS0O,.5H,0, 0.1-3 mole % 0 (cf Mo sodium e, 05-15 mole % Xo Oa \ masts 05151 ©
N.
AN (+BUOH or OH) andior HO AN roomterrperature, ——RT عند الموضع Ger JUL ؟ -- ترايازول المعالجة oY ١ مثل مركبات HET (ي) بالنسبة ل وال تأخذ الصيغة العامة )1( فهي يمكن تحضيرها عن طريق تفاعل الأزيدر 4 - بين Le ميثيل أو كسازوليدينون مع الهالو فينيل سلفونيل تحت درجة حرارة تتراوح أو قٍِ مذيب حامل ثل الكلوربتزين أو gle م سواء بشكل Veo — صفر OLS lh الكلوروفورم أو
QP
0 Halogen نم-5 0 مار 1 ) ue " NT J —— N (Cs (2 وهناك تفاعل للإضافة الحلقية يشبه ذلك الموضح في "ي" مع أزيد غير ذا صلة Ve للحصول على ترايازول غير ذا صلة؛ وقد تم الكشف عن هذا الاختراع في المراجع في الحالة الى يكون فيها الهالوجين في المادة الكاشفة فينيل سلفونيد كلوريد اللذكورة عاليه عبارة عن بروم.
C. S. Rondestvedt, Jr. and P.K. Chang, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6532-6540; preparation of 1-bromo-1-ethenesulfonyl chloride by ©. 5. Rondestvedt, Jr., J. Amer. Vo
Chem. Soc., 76, 1954, 1926-1929). .
- وم - ومع ذلك فقد فشل تفاعل الفينيل سلفونيل كلوريد في التوقف عند المنتج المطلوب وأعطى بدلاً عن ذلك منتج ثانوي غير مرغوب. وفضلاً عن ذلك فإن العوامل التي تحكم تكون أي من الترايازول غير المرغوب باستبعاد عناصر 11 -- هالوجين من المركب الوسطى؛ أو الترايازول المرغوب عن طريق استبعاد عناصر HCL 8023 من المركب الوسطى لم تذكر في المراجع المتخصصة. وقد وجدنا بشكل غير متوقع أنه عندما يكون الهالوجين عبارة عن كلور» أي عندما تكون المادة الكاشفة عبارة عن المركب ١ - كلورو = -- إيثان سلفونيل كلوريد. Cl AL Je يكون تفاعل إضافة HERR انتقائي إلى حد كبير ويعطي كمية جيدة من انتج ١ المطلوب. وفضلاً عن ذلك فإن المادة الكاشفة ١ - كلورو - ١ - إيثان سلفونيل كلوريد هي مادة جديدة؛ ولذلك OB الاختراع يشتمل هنا في أحد جوانبه على مركب ١ - كلورو = Ol) - ١ سلفونيل كلوريد. وهناك جانب آخر من هذا الاختراع يشتمل على استخدام ١ - كلورو = ايثان سلفونيل كلوريد في تفاعل إضافة الحلقة مع الأريد لتكوين 4 -- كلورو TTY Om ترايازول. وفي جانب Vo آخر يشتمل الاختراع على استخدام ١ - كلورو -- ١ - إيثان سلفونيل كلوريد مع مشتق الأزيد في عملية لتكوين مركب الصيغة العامة (I) حيث Rib عبارة عن — كلورو — »١ 7 9 = ترايازول» أو Ry عبارة عن 4 -- كلورو — HET3-AB
= 1م - آخر يشتمل الاختراع على استخدام ١ -- كلورو NT - إيثان سلفونيل كلوريد مع مشتق الأزيد في عملية لتكوين مركب الصيغة العامة (I) حيث Rib عبارة عن 4 — كلورو — ١؛ oY ؟ — ترايازول» أو Ry عبارة عن 4 -- كلورو — HET3-AB ويجرى تفاعل إضافة الحلقة مع ١ -- كلورو = ١ إثيان سلفونيل كلوريد ومشضتق الأزيد في عملية لتكوين مركب الصيغة العامة )١( حيث Rib عبارة عن ؛ - كلورو FY \ — - ترايازول» وحيث بج عبارة عن 4 -- كلورو - (HET3-AB وذلك تحت درجة حرارة تتراوح» بين صفر = ١٠٠م؛ والأفضل أن يجرى التفاعل تحت درجة حرارة الغرفة سواء في مذيب خامل مثل الكلورو بنزين أو الكلوروفورم أو الدي cols” أو الأفضل أن يجرى التفاعل بدون استخدام المذيب.
٠١ وتعتبر عمليات إزالة مجموعات الحماية و/أو تكوين ملح مقبول من الناحية الصيدلانية و/أو تكوين إستر قابل للتحلل SW في جسم الكائن الحي من العمليات الي تدحل ضمن مهارة الشخص العادي المتمرس في بجحال الكيمياء العضوية باستخدام الطرق القياسية. وفضلاً عن ذلك فقد أوردنا في الجزء أعلاه الخاص بالإسترات تفاصيل حول تلك الخطوات مثل تحضير العقاقير الأولية لإسترات قابلة للتحلل GUI في جسم
الكائن الحي. وعند الحاجة إلى الشكل النشط ضوئياً من مركب الاختراع فإنه يمكن الحصول عليه بواحد من الإجراءات المذكورة عالية» وذلك باستخدام مادة بادئة نشضطة ضوئيا (تتكون - مثلاً - عن طريق الحث غير المننظم لمخطوة تفاعل (ite أو عن طريقة إذابة الشكل الراسيمي للم ركب أو للمادة الوسيطة باستخدام الإجراءات القياسية» أو
- #م - عن طريق الفصل الكروماتوجرافي للأيزومرات ثنائية التجاسم (عند إنتاجها). وقد يستفاد Lia من الطرق الانزيمية لتحضير مركبات نشطة ضوئياً و/أو مواد وسطية وبالمثل» فإنه عند الحاجة إلى أيزومرات مركب الاختراع فإنه يمكن هنا الحصول على ° تلك الأيزومرات بإحدى الإجراءات المتبعة عالية باستخدام أيزومر نقي في شكل مادة بادئة» أو عن طريق إذابة خليط الأيزومرات أو المواد الوسيطة بامستخدام الطرق القياسية. ووفقاً لسمة أخرى في هذا الاختراع فإنه يقدم مركب الاختراع؛ أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل SW في جسم الكائن المحي Ve للاستخدام في طريقة لعلاج الأمراض الي تصيب جسم الإنسان أو الحيوان. ووفقاً لسمة أخرى للاختراع الحالي فإنه يقدم طريقة لإنتاج تأثير مضاد للبكتريا في كائن من ذوى الدم الحار مثل الإنسان الذي في حاجة إلى تلك المعالجة» وتشتمل الطريقة على إعطاء الكائن المذكور كمية معالخة من مركب الاختراع» أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل المائي في جسم الكائن الحي. ae ويقدم الاختراع كذلك م ركب الاختراع؛ أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل JU في جسم الكائن الحي؛ وذلك للاستخدام كدواء؛ مع استخدام مركب الاختراع» أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل JU في جسم الكائن الحي؛ وذلك كدواء لإنتاج تأثير مضاد للبكتيريا في كائن من ذوى الدم الحار مثل الإنسان.
AA - - ولكي يستخدم مركب الاختراع» أو إستر منه قابل للتحلل GU في جسم الكائن الحيء أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» بما في ذلك الأملاح المقبولة صيدلانياً للإسترات القابلة للتحلل SU في جسم الكائن الحي (فيما بعد في هذا المجزء المتعلق بالتركيبة الصيدلانية "مركب هذا الاختراع") وذلك في المعالجة Loy في ذلك الوقاية) في ٠ كائنات تدبية مشتملة على OLY وتحديدا في علاج العدوى» فإنه عادة ما يتم تركييه وفق الممارسات الصيدلانية القياسية في شكل تركيبة صيدلانية. لذلك يقدم الاختراع في جانب آخر منه تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع؛ أو إستر منه قابل للتحلل SU في جسم الكائن الحي» أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ مما في ذلك الأملاح المقبولة صيدلانياً للإستر القابل للتحلل المائي في جسم ٠ الكائن الحي؛ مع مادة مخففة أو مادة ناقلة مقبولة صيدلانيا. وقد dsb تركيبات الاختراع SSC مناسباً للتعاطي عن طريق الفم (مثل الأقراص» أو الحبات الصغيرة؛ أو الكبسولات الصلبة أو at أو المعلقات المائية أو الزيتية؛ أو المستحلبات» أو المساحيق القابلة للتشتت»؛ أو الأشضربة أو الأكسيرات)» أو للاستعمال موضعياً (مثل cole SIH أو المراهم أو الجيلات» أو المحاليل المائية أو الزيتية» أو المعلقات)؛ أو yo للإستعمال كقطرات للعين» أو Blaze )3( شكل مسحوق محضر في جسيمات دقيقة؛ أو أيروسول سائل)» أو للاستخدام بطريقة الرش (في شكل مسحوق محضر في جسيمات دقيقة)؛ أو للاستخدام عن غير طريق القناة الهضمية (في شكل محلول مائي أو زييَ معقم يعطى بالحقن في الوريد أو تحت الجلد؛ أو تحت اللسان» أو في العضل» أو في شكل تحاميل في الشرج).
- وم -
وإضافة إلى مركبات الاختراع الحالي فإن التركيبات الصيدلانية في هذا الاختراع يمكن أن
تحتوي (من خلال تركيبة مشتركة) أو يعطى بالترافق (بشكل تزامي أو تتابعي) مع واحد أو
ST من العقاقير المعروفة المختارة من مضادات بكتيرية مفيدة من الناحية السريرية وثل
8- لاكتام,؛ أو الماكروليدات؛ أو الكوينولونات؛ أو الأمينو جليكوسيدات) و/أو مواد ٠ أخرى مضادة للعدوى (مثل الترايازول المضاد للقطريات أو الأمفوتيريسين الملضاد
للفطريات). وقد تشتمل تلك المواد على الكاربابنسمات مثل المبروبينيم أو الإميبينيم وذلك
لغرض زيادة فعالية المركب. وقد يتم تشكيل مركبات الاختراع بشكل مشترك أو أن تعطى
بشكل مترافق مع منتجات من البروتين الذي يساعد في زيادة النشاط المبيد للبكتيريا/ زيادة
النفاذية (BPI) أو مع مثبطات لضخ الفيض بغرض تحسين النشاط المضاد للبكتيريا السالبة ٠ الخرام والبكتريا المقاومة للمضادات البكتيرية. وقد يتم أيضاً تشكيل مركبات الاختراع الحالي
بشكل مشترك مع فيتامينات fro فيتامينات 3 الي تضم (B12 (B6 (B2 وحامض الفوليك.
كما يمكن تشكيل م lS الاختراع أو إعطاؤها بشكل مترافق مع مثبطات انزيم السيكلو
أوكسي جيناز (COX) وتحديداً مبطات COX2
وفي أحد جوانب الاختراع يتم عمل مركب الاختراع في تركيبة مشتركة تضم مادة مضادة ve للبكتريا ذات نشاط مضاد للبكتريا الموجبة لجرام.
وفي جانب آخر من الاختراع يتم عمل التركيبة بشكل مشترك مع مادة مضادة للبكتريا
ذات نشاط مضاد للبكتيريا السالبة لجرام.
وفي جانب آخر تعطى تركيبة الاختراع بشكل مشترك مع مادة مضادة للبكتيريا ذات نشاط
مضاد للبكتيريا الموجبة لجرام.
- oq.
وفي جانب آخر تعطى تركيبة الاختراع بشكل مشترك مع مادة مضادة للبكتيريا ذات نشاط
مضاد للبكتيريا السالبة لجرام.
ويمكن الحصول على تركيبة هذا الاختراع وفق طرق تقليدية باستخدام مادة سواغة تقليدية
معروفة صيدلانياً. وعلى ذلك فإن التركيبة المزمع استخدامها عن طريق الفم يمكن أن تحتوي م — Sea - على واحدة أو أكثر من المواد الملونة» و/أو مواد التحلية» و/أو المواد gS وأو
المواد الحافظة. وبالنسبة لجرعة التركيبة الصيدلانية الي تعطى في الوريد فيفضل أن تححوي
على مادة مناسبة مبيدة للبكتيرياء أو مادة مضادة للتأكسد أو مادة cdg أو على Ble
احتجاز مناسبة» وذلك لغرض زيادة درجة الثبات عند التخزين.
ومن المواد السواغة المناسبة والمقبولة صيدلانياً لعمل تركيبة في شكل قرص تلك الي تشتمل Sea - ٠ - على مواد مخففة Abels مثل اللاكتوز» وكربونات الصوديوم؛ أو فوسفات
الكالسيوم» أو كربونات الكالسيوم» ومواد للتحبيب أو التفكيك مثل نشا الذرة أو حامض
الألجنيك» ومواد رابطة مثل النشاء ومواد مزلفة مثل ستيرات المغنيسيوم؛ أو حامض
الستريك؛ أو التلك» ومواد حافظة مثل الإيثيل أو البروبيل - 7 - هيدروكسي (gj
ومضادات للتأكسد مثل حامض الأسكوربيك. Say أن تكون تركيبات الأقراص غير vo مغلفة أو تكون مغلفة وذلك إما لتعديل درجة التفكك والامتصاص اللاحق للمادة الفعالة في
المعدة والامعاء» أو لتحسين درجة الثبات و/أو المظهر» وفي LST الحالتين تستخدم مواد
التغليف التقليدية والإجراءات المعروفة في هذا Js
وقد تكون التركيبات الي تعطى عن طريق الفم في شكل كبسولات جيلاتينية صلبة يتم فيها
Lal المادة الفعالة مع مادة مخففة صلبة وخاملة مثل كربونات الكالسيوم؛ أو فوسفات
4١ - - الكالسيوم» أو الكولين» أو في شكل كبسولات جيلاتينية لينة تخلط فيها المادة الفعالة مع الماء أو مع مادة زيتية مثل زيت الفول hs ped أو البرافين السائل أو زيت الزيتون. وتحتوي المعلقات المائية بوجه عام على المادة الفعالة في مسحوق محضر من جسيمات دقيقة بالترافق مع واحدة أو أكثر من مواد التعليق مثل الصوديوم كربوكسي ميثيل سسلليلوز أو ٠ الميثيل سليلوز» أو الهيدر و كسي بروبيل ميثيل سيليلوز» أو ld الصوديوم» أو البولي فينيل - بيروليدون» أو صمغ الكثيراء» أو صمغ الأكاسير» ومواد مشتتة أو مبللة مثل الليسيثين؛ أو منتجات متكثفة تحتوي على أكسيد الألكيلين مع أحماض دهنية (مثل ستيرات البولي أوكسي إيثيلين)» أو متجات تكثيف أكسيد الإيثيلين مع كحولات اليفاتية ذات سلسلة طويلة مثل الهبتاديكا إيثيلين أوكسي سيتانول» أو منتجات تكثيف أكسيد الإثيلين مع ٠ إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية وهكسيتول مثل البولي أوكسي إيثيلين سوربيتول مونو أولييت» أو متنجات تكثيف أكسيد الأثيلين مع كحولات اليفاتية ذات سلسلة طويلة مثل الحبتاديكا إيثيلين أوكسي سيتانول» أو منتجات تكثيف أكسيد الأثيلين مع إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية وهكسيتول مثل البولي أوكسي إثيلين سوربيتول مونو أولييت» أو منتجات تكثيف أكسيد الإثيلين مع إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية ve وانميدريدات الهكسيتول مثل البولي إثيلين سوربيتان مونو أولييت. وقد تخحوي المعلقات المائية أيضاً على واحدة أو أكثر من المواد الحافظلة (مثل الإيثيل أو البروبيل = =P هيدر وكسي (Sg و/أو مضادات التأكسد (مثل حامض الأسكوربيك)» و/أو المواد الملونة» و/أو المواد المنهكة» و/أو مواد التحلية (مثل السكروز أو السكارين أو الأسبارنام).
- ay ويمكن تركيب المعلقات الزيتية بواسطة تعليق المكون الفعال في زيت نباتي (مثل زيت الفول أو زيت الزيتون أو زيت السمسم أو زيت جوز الهندم أو في زيت معدي شل ls sd بارافين سائل). ويمكن أيضاً للمعلقات الزيتية أن تحتوي على عامل تغليظ مثل مع العسل أو بارافين صلب أو كحول سيتيل. ويمكن إضافة عوامل تحلية مثل تلك الي سبق إيضاحها حفظ تلك Say وعوامل منكهة لتوفير مستحضر مستساغ للإعطاء عن طريق الفم. ٠ التركيبات بإضافة مضاد للأكسدة مثل حمض أسكوربيك. بإضافة ماء يحوي Jb وتحتوي المساحيق والحبيبات القابلة للتشتت المناسبة لتحضير معلق عادة على المكون الفعال مع عامل تشتيت أو ترطيب وعامل تعليق ومادة حافظة واحدة أو أكثر. ويتم تمثيل عوامل التشتيت أو الترطيب المناسبة وعوامل التعليق بتلك الي سبقت الإشارة إليها فعلاً. ويمكن أيضاً وجود أسوغة إضافية مثل عوامل التحلية والعوامل المنتكهة ٠ وعوامل التلوين. ويمكن أيضا للتركيبات الصيدلانية للاختراع أن تكون في صورة مستحلبات لزيت في ماء. مثل زيت الزيتون أو زيت الفول السوداني أو als أن يكون زيت ih للطور Ss زيت معدن» مثل البارافين السائل على سبيل المثال أو خليط لأي من تلك الزيوت. وعكن على سبيل المثال لعوامل الاستحلاب المناسبة أن تكون أصماغ طبيعية مثل صمغ أكاشيا أو صمغ الكثيراء وفوسفاتيدات طبيعية مثل فول الصويا واللسين وإسترات أو إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية ومركبات أنميدريد هكسيتول (مثل سوربتان مونو أوليات) ونواتج تكثيف للإسترات الجزئية المذكورة مع أكسيد إيثيلين مثل بولي أوكسي إيثيلين سوربتان
سمو -
مونو أوليات. ويمكن للمستحلبات أن تحتوي أيضاً على مواد تحلية ومواد منتكهة ومواد
حافظة.
Say تركيب الأشربة والأكسيرات باستخدام عوامل تحلية مثل جليسرول أو بروبيلين
جليكول أو سوربيتول أو أسبرتام أو سكروز» (Sy أن تحتوي Lal على مادة ملطفة Ay ه حافظة و/أو منكهة و/أو ملونة.
La Se للتركيبات الصيدلانية أن تكون في صورة معلق مائي أو زيي معقم قابل
للحقن؛ ومكن تركيبها طبقاً للإجراءات المعروفة باستخدام واحد أو أكثر من عوامل
التشتيت أو الترطيب المناسبة ومواد التعليق الي سبقت الإشثارة إليها. ويمكن Lal
للمستحضر المعقم القابل للحقن أو يكون محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مادة مخففة أو ٠ مذيب غير سام مقبول للأخذ عن غير الطريق المعوي» مثل محلول في »١ ؟ = بيوتان دايول.
ويمكن استخدام عوامل معززة للإذابة مثل سيكلوديكسترينات.
ويمكن لتركيبات للإعطاء بالاستنشاق أن تكون في صورة أيروسول تقليدي مضغوط مها
لتشتيت المكون الفعال إما كأيروسول يحتوي على مادة صلبة بجحزأة بشكل دقيق أر
كقطيرات مائية. ويمكن استخدام دافعات تقليدية للأيروسول مثل هيدر وكربونات مفلورة vo متطايرة أو هيدر وكربونات ويتم بشكل تقليدي ثميئة وسيلة الأيروسول لتشفتيت كمية
معايرة من المكون الفعال.
ولمزيد من المعلومات عن الصياغة؛ تتم إحالة القارئ إلى القسم 75- ؟ في dst الخامس
من:
Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. ويختلف مقدار المكون الفعال الذي يتم دبحه مع سواغ واحد أو أكثر للإنتاج في صورة وحدة جرعة واحدة بالضرورة اعتماداً على العائل الذي يتم علاجه وعلى طريقة الإعططاء ٠ المحددة. فعلى سبيل المثال» تحتوي عادة التركيبة المعدة للإعطاء للبشر عن طريق الفم على سبيل Jd على من PHO إل جم من عامل فعال مركب مع مقدار wlio وملاثم من الأسوغة الي يمكن أن تتراوح من حوالي 708 إلى حوالي 7097 بالوزن من التركيبة الكلية. وتحتوي صور وحدات الجرعة عادة على حوالي ٠00 بحم إلى حوالي ¥ جم من المكون الفعال. ولمزيد من المعلومات عن طرق الإعطاء ونظم الجرعات»؛ تتم إحالة القارئ إل القسم fe SI في المجلد الخامس من: Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. وتعتبر التركيبة الصيدلانية المناسبة لهذا الاختراع مناسبة للإعطاء عن طريق الفم في صورة وحدة للجرعة مثل قرص أو كبسولة تحتوي على ما بين ١ بحم و١ جم من مركب هذا ١ الاختراع» وبشكل مفضل بين ٠٠١ بحم و١ جم من المركب. ويتم بالتحديد تفضيل القرص أو الكبسولة الي تحتوي على ما بين on بحم و8060 بحم من مركب هذا الاختراع. وبالتحديد في مدى من ٠٠١ بحم إلى ٠0٠ بحم. 3 مظهر آخر تكون التركيبة الصيدلانية للاختراع مناسبة للحقن في الوريد أو تحت الجلد أو في العضل؛ ويحتوي الحقن على سبيل المثال على ما بين ١ر700 وزن/ حجم و2700 وزن / حجم (بين ١ بحم / مل و١٠50 بحم/ مل) من مركب هذا الاختراع.
هو -
ويمكن لكل مريض على سبيل JU تلقي جرعة يومية في الوريد أو تحت الحلد أو في العضل
من 8ر١ بحم/ كجم ' إلى ٠0 بحم/ كجم ' من مركب هذا الاختراع؛ ويتم إعطاء
التركيبة من مرة واحدة إلى أربعة مرات يوميا. ويتم في نموذج آخر إعطاء جرعة يومية من
٠ بحم/ كجم ' إلى ٠١ بحم/ كجم ' من مركب هذا الاختراع. وممكن إعطاء جرعة الحقن ٠ في الوريد وتحت add وفي العضل بواسطة الحقن الجاهز. ويمكن على نحو بديل إعطاء جرعة
الوريد بحقن محلول متواصل على فترة من الزمن. وبشكل بديل» يمكن لكل مريض تلق سي
جرعة يومية عن طريق الفم يمكن أن تتكافئ تقريباً مع Be A تعطي عن غير الطريق
للعوي يوميا؛ ويتم إعطاء التركيبة من مرة واحدة إلى أربعة مرات يومياً.
وينطبق ما سبق La على تركيبات صيدلانية وعلى عمليات وطرق وخواص استخدام ٠ وإنتاج الأدوية الأخرى وعلى نماذج بديلة ومفضلة لمركبات الاختراع الملذكورة في هذا
الطلب.
الفعالية المضادة للبكتريا:
تعتبر مركبات الاختراع الحالي المقبولة صيدلانياً عوامل مفيدة مضادة للبكتريا ولها Gai
فعالية جيد في المعمل ضد الكائنات الحية الموجبة old صبغة جرام القياسية ويتم استخدامها vo في اختبار الفعالية ضد البكتريا المسببة للأمراض. وبشكل ملحوظ» تظهر مركبات Elio
الحالي المقبولة صيدلانياً فعالية ضد المكورة المعوية والمكورة الرئوية وسلالات مقاومة
للمثيسلين من المكورة العنقودية البرتقالية والمكورة العنقودية السالبة تجاه الإنزيم المجلط مع
سلالات محبة للدم وسلالات مو ركسلا. ويمكن wad النطاق والفعالية المضادة للبكتريا
لمركب معين في نظام الاختبار القياسي.
- av -
ويمكن أيضاً وصف وتقييم الخواص (المضادة للبكتريا) لمركبات الاختراع في اختبارات
تقليدية في الكائن الحي بإعطاء جرعات على سبيل المثال عن طريق الفم و/أو في الوريد من
المركب إلى حيوان دبي ذى دم حار باستخدام التقنيات القياسية.
ولقد تم الحصول على النتائج التالية عند استخدام نظام اختبار قياسي في المعمل. ويتم وصف ٠ الفعالية بالنسبة لأقل تركيز تثبيطي (MIC) تم تحديده بطريقة التخفيف بالاجار مع استخدام
حجم لمادة لقاح مقداره "٠١ وحدة مكونة للمستعمرة لكل بقعة. وعادة؛ تكون المركبات
فعالة في نطاق من voy إلى Ser Yor وجرام/ مل.
وتم اختبار المكورة العنقودية على أجار باستخدام مادة لقاح مقدارها ٠١ وحدة مكونة
للمستعمر لكل بقعة ودرجة حرارة للحضانة مقدارها TV درجة pte لمدة YE ساعة - ٠ كظروف اختبار قياسية لاظهار مقاومة المثيسلين.
وتم اختبار المكورة السبحية والمكورة المعوية على أجار مكمل بما قيمته 705 دم حصان
متروع الليفين» ولقاح مقداره "٠١ وحدة مكونة للمستعمرة لكل بقعة ودرحة حرارة
للحضانة مقدارها FY درجة مغوية في جو به 905 al أكسيد كربون لمدة tA ساعة -
ويكون الدم مطلوباً gad بعض الكائنات الحية للاختبار. وتم اختبار كائنات حية شضديدة vo الحساسية سالبة old صبغة جرام 3( حساء Mueller -Hinton broth, مكمل بممين oly تم
نموها لمدة 4 Y ساعة بالاعتياش على الهواء عند درجة حرارة VV مثوية وباستخدام لقاح
مقداره 0 "٠١ x وحدة مكونة للمستعمرة لكل عين.
q 7 _ _ وتم على سبيل المثال الحصول على النتائج التالية لمركب المثال رقم HY) ل وك عي وم دسل المكورة العنقودية البرتقالية Yo MSQS MRQR د SE مكورة التهاب روي سبحية مقاومة Yo Ad jell MSQS = حساسة للمثيسلين وحساسية للكينولون MRQR = مقاومة للمثيسلين ومقاومة للكينولون .
٠ ويتضمن بحال الاختراع مركبات وسيطة محددة و/أو الأمثلة المرجعية المنذكورة في هذا الطلب فيما بعد وال يمكن أيضاً أن تتضمن فعالية مفيدة ويتم توفيرها كخاصية أخرى للاختراع : ويتم الآن إيضاح الاختراع على غير سبيل الحصر بالأمثلة التالية ما لم يشار فيه إلى غير ذلك:-
١ ) \ ( 3 تنفيذ عمليات التبخير بواسطة تبخير دوراي 3 الفراغ وتم تنفيذ إبجراءات
المزج بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية بالترشيح؛
- يو - () تم تنفيذ عمليات عند درجة الحرارة المحيطة؛ الي تكون عادة في مدىبين VA و77 درجة مثوية وبدون استبعاد للهواء ما لم يشار إلى غير ذلك أو ما لم يعمل الشخص الماهر بطريقة أخرى تحت جو (Jol () تم استخدام كروماتوجراف عمود (بطريقة الوميض) لتنقية المركبات وتم إجرائه ° على سيليكا (Art. 9385) Merck Kieselgel ما 0 يشار إلى غير ذلك بطريقة ts )1( يتم إعطاء نواتج للإيضاح فقط وليست لآزمة لأقصى ما بمكن تحقيقه؛ )0( تم بشكل عام تأكيد الصيغة البنائية للنواتج النهائية للاختراع بالرنين النووي المغناطيسي وتقنيات الطيف الكتلي [تم بشكل عام تحديد أطياف الرنين ٠ المغخاطيسي للبروتون ب DMSO -ds ما لم يشار إلى غير ذلك بطريقة أخرى. باستخدام مقياس 2000 Varian Gemini للطيف الذي يعمل عند قوة بحال مقدارها 700 ميجا هيرتز أو مقياس 250 Bruker AM للطيف الذي يعمل عند قوة بجال مقدارها You ميجا هيرتز» ويتم وصف إزاحات كيميائية منخفضة JUS بالإجزاء في المليون من تتراميئيسلان كمعيار داخلي (مقياس 8( ويتم بيان vo تعددات الذروة هكذا: 8 تع منفردة؛ dy تعي مزدوجة؛ رقم أو dd تعي مزدوجة ثنائية؛ وال تعي مزدوجة dm AD تعي مزدوجة متعددة ty تعي my AS تعي متعددة»؛ bry تع عريضة؛ وتم بشكل عام الحصول على بيانات الطيف الكتلي للقذف السريع للذرات (FAB) باستخدام مقياس Platfrom للطيف (الذي يتم توريده من شركة (Micromass الذي يعمل برش
- qq -
الإلكترونات وتم تجميع إما بيانات الأيون الموجب أو بيانات الأيون السالب؛ حيثما يتناسب]» وتم تحديد دورانات ضوئية عند 0/85 نانومتر عند درجة حرارة 7٠ مغوية JS بتركيز ١,١ مولر في ميثانول باستخدام مقيلس Perkin ¢Elmer Polarimeter 341
(TV) ° تمت تنقية كل م ركب وسيط للمعيار المطلوب للم رحلة التالية وتم تحديد خصائصه بتفصيل كاف للتأكد بأن التركيب المحدد كان صحيحاً وتم تقييم النقاء بواسطة HPLC أو TLC أو NMR وتم تحديد الهوية بالتنظير الطيفي بالآشعة تحت الحمراء (IR) أو التنظير الطيفي الكتلي أو التنظير الطيفي للرنين النووي المغناطيسي وفقاً لما يتناسب؛
vy 0٠ وال يمكن فيها استخدام الاختصارات التالية:-
Nee (هيب و كلوريت صوديوم)؛ 707,1١ قاصر | يكون "كلوروكس" الألوان كربو داي fl =v = (داي ميثيل أمينو) بروبيل] - ©[ - ١ يكون EDAC
EW]
CAs يتم بيان درجات الحرارة بالدرجات (A)
- ١.١ - الوصف التفصيلي مثال رقم :)١( (=m ٠ - تترازول THY > ميثيل TN) TD) - 4 - (م8) - 3 - (© - فلورو بيريد - © - يل) فينيل) ١ -111( - oo 7 ؟ - ترايازول > ١١ يل =( mls ira = ؟ - أون:
F 0
Ny rN
Ney Nel LY ANZ تم نزع الغاز من خليط يحتوي على TY (Re) (© - فلورو TET يودو فينيل) OT HY) - — 7 © -- ترايازول - ١ - يل ميثيل) - »١ ؟ - أ و كسازوليدين - ؟ - أون YY) بحم ١,46 ملي مول)؛ وبيس (بيناكولاتو) داي بورون )100 بحم 7,4 مل ٠ مول)»؛ واستيات بوتاسيوم TY) بجم» 3,7 مل مول) في الداي ميثيل سلفو كسيد )0 مل)؛ ثم غسل الخليط بالنتروجين وتمت معالجتة بالداي كلورو ١ »١[ ] بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] بلاديوم (IT) داي كلورو ميثان NA) بجم؛ Fay (dsr ٠١ تسخين الخليط إلى درجة حرارة 7840م لمدة ١5 ساعة؛ ثم برد إلى درجة حرارة الغرفة ورشح خلال Celite ab وتم استخلاص بعد ذلك بواسطة اسيتات الإيثيل. وقد تم غسل الطور العضوي» وغسل هذا الطور ممحلول كلوريد أمونيوم مائي؛ ثم جفف بواسطة كبريتات المغنيسيوم وتم تبخيره إلى حد Old كما تمت تنقية المادة الباقية غير المتطايرة؛ وذلك باستخدام كروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا (فصل تتابعي باستخدام
١.7 — - المكسان واسيتات JY) بنسبة ؟: 7) للحصول بذلك على خليط من T) TV TRO) - فلورو — 4- (4) 4) 0 0 -- تترا ميثيل = oF) ؟ - داي أوكسا بورولان - ؟ - يل فينيل) - yO THY) oe © - ترايازول - TY يل TY T= أ وكسازوليدين — ؟ = أون» مع حامض البورونيك المناظر (١٠ابجم» 0,84 مل مول؛ (YOO ٠ الذي استخدم بعد ذلك يدوين تنقية إضافية. وقد تم نزع الغاز من خليط يحوي على خليط إستر البورونات وحامض البورونيك المحضر أعلاه؛ وه - برومو - TY) TY ميثيل -- HY تترازول - 0 - يل) بيريدين NY VT) مل مول)» وكربونات البوتاسيوم YEA) بحم» 7,74 مل مول) في 07 137 - داي ميثيل فورماميد والماء ٠١( مل؛ ty ١)»؛ ثم غسل الخليط المذكور بالنتروجين وتمت معالحته باستخدام تتراكيس (تراى gi ٠ فوسفين) بلاديوم (0) vy 4 (FY) مل مول). وقد تم تسخين خليط التفاعل تحت درجة حرارة .78م لمدة Vo ساعة؛ ثم برد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة» وتم بعد ذلك ترشيحه خلال طبقة Celite ثم استخلص بواسطة أسيتات الإيثيل وتم تحفيفه بواسطة كبريتات المغنسيوم» مع تبخيره إلى حد الخفاف. كما تمت تنقية المادة المتبقية غير المتطايرة باستخدام كروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا (فصل تتابعي باستخدام أسيتات vo الإيثيل واهمكسان بنسبة (FIT للحصول على المنتج في شكل مادة صلبة غير متبلرة se اللون (JO) (ot ١60( MS (ESP): 422.47 (MH) for C1oH;6FNsO; "H-NMR (DMSO-dy) 6: 3.98 (dd, 1H); 4.31 (dd, 1H); 4.47 (s, 3H); 4.86 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.77 (brs, 1H); 8.12-8.27 (m, 3H); ٠ (s, 1H). 8.93
سل - وقد تم تحضير المركبات الوسيطة في مثال رقم )١( كالآتي: حامض أسيتيك (ه8) - © - (© - فلورو فينيل) - ١ ١ - أوكسازوليدين - ؟ - أون — 5 - يل ميثيل إستر: 0 are صا Y= F ٠ تم عمل معلق من TY TRO) (© - فلورو فينيل) -- To هيدر و كسي ميثيل ١ © - أو كسازوليدين — ؟ - أون )£0 جرام» «VAG مولار = راجع أبحاث "Upjohn" في براءة الاختراع الدولية رقم 44-17748)» وذلك عن طريق التقليب في كمية من الداي كلورو ميثان OU قدرها 400 مل وفي جو من النتروجين. وقد أضيف التراى ميثيل أمين YY) جرام» YA مولار)» مع 4 - داي ميثيل أمينو بيريدين (7, جرام» 68 مل ٠ مولار)» وتبع ذلك إضافة قطرات من حامض الاميدريد You) جرام» 188 مولار) لمدة 30 دقيقة؛ مع استمرار التقليب تحت درجة حرارة الجو العادية المحيطة لمدة VA ساعة. كما إضيف محلول مائي مشبع من بيكربونات الصوديوم You) مل) وتم فصل الطور العضوي وغسله ب 707 صوديوم داي هيدروجين فوسفات؛ ثم جفف الطور العخوي بواسطة كبريتات المغنيسيوم وتم ترشيحه بعد ذلك وتبخيره للحصول على المنتج المطلوب ١٠ )£4 جرام) في شكل زيت. MS (ESP): 254 (MH") for C,H ,FNO; NMR (CDCls) 8: 2.02 (s, 3H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 7.51 (d, 1H). م 7.43 1H); 4.95 (m, 1H); 6.95 (td, 1H); 7.32 (d, 1H);
- ١.6 o- -7 T= - يودو TT ؟ - (© - فلورو Re) حامض أسيتيك أ و كسازوليدين - ؟-أون - ه - يل ميثيل أستمر. 0 ل — زلا وراب" حر
تمت إذابة حامض أسيتيك =v -- Ro) (© - فلورو فينيل) = »١ 7 - أ و كسازوليدين - ٠ ؟- أون - ho ميثيل إستر ١5,7( جرام» 60 مل مولار) في خليط من الكلوروفورم
٠٠١( مل) والاسيتونتريل ٠٠١( مل) وفي جو من النتروجين, ثم أضيفت إلى الخليط تراى
فلورو أسيتات الفضة )11,47 جرام» VV مل مولار). كما أضيفت أجزاء من اليود
VAY) جرام» VY مل مولار) لمدة 9١ دقيقة إلى المحلول بعد تقليبه بشدة؛ مع استمرار
التقليب تحت درجة حرارة الجو العادية لمدة VA ساعة. ومثل أن يكتمل Joli) أضيفت ٠ أجزاء أخرى من تراى فلورو أسيتات الفضة V1) جرام» ١١ مل مولار) مع استمرار
التقليب لمدة VA ساعة. وبعد الترشيح أضيف الخليط إلى محخلول CU pd الصوديوم
(Jo ٠00 DOT) وداي كلورو ميثان )0 (Jo Yo وفصلت الطبقة العضوية وتم غسلها
بكمية قدرها 700 مل من ثيو سلفات الصوديوم وكمية قدرها 0٠ مل من محلول
بيكربونات الصوديوم JW المشبع» مع كمية من البيرين قدرها 700 ملء ثم جففت الطبقة ١ العضوية بواسطة كبريتات المغنيسيوم وتم ترشيحها وتبخيرها. كما تم عمل معلق من eA
الخام في كمية قدرها ٠٠١ مل من الأيزوهكسان؛ مع إضافة كمية من إثير الداي Jl
تكفي لإذابة الشوائب dd) ومع التقليب لمدة ساعة واحدة. وبعد عملية الترشيح تم
الحصول على المنتج المطلوب في شكل مادة als ذات لون كريمي YET) جرام).
= Veo =
MS (ESP): 380 (MH) for رتت FINO,
NMR (DMSO-d) 8: 2.03 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.84 (t, 1H).
TY ٠ ؟ - (© - فلورو - 4 - يودو فينيل) - © - هيدر و كسي ميثيل - (Ro) أ وكسازوليدين - ؟ - أون: ٠ 0 ل | ~ Aon
F
تم Blas حامض أسيتيك Re) © - (© - فلورو - 4 -- يودو فينيل) TY OT أ و كسازوليدين = ؟ - أون - 0 > يل ميثيل إستر To) جرام» VA مل مولار)» وذلك بواسطة كربونات البوتاسيوم (4 ١1, جرام» 11١9 مل مولار) في خليط من الميثانول ١7 ٠ دم (Jo والداي كلورو ميثان YE) مل) تحت درجة حرارة الحو العادي المحيط ولمدة Yo دقيقة؛ ثم أجريت معادلة فورية للخليط عن طريق إضافة حامض أسيتيك ٠١( مل) مع كمية من الماء قدرها 5.٠ مل. وقد رشح الراسب وتم غسله بالماء وإذابته في الداي كلورو ميثان ١,7( لتر)» مع غسل المحلول بواسطة كربونات الصوديوم المشبعة تم تجفيفه بواسطة كبريتات المغنيسيوم. وبعد الترشيح والتبخير تم الحصول على المنتج المطلوب YY) جرام). Vo وو اللتمتام MS (ESP): 338 (MH) for NMR (DMSO-d) 8: 3.53 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.07 (t, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.20 (t, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.81 (t, 1H).
١.1 - - (Ro) — 0 - أزيدو Je ؟ - (© - فلورو - 4 - يودو TY T(J أ و كسازوليدين - ؟ - أون: 0 ~~ ل" -(4- 3 F
أضيفت قطرات من كلوريد الميثان سلفونيل )8 (VY, إلى محلول مقلب يحوي على م (مع) - TY (© - فلورو - 4 - يودو فينيل) mem هيدر وكسي The 7 -
أ و كسازوليدين — ¥ - أون )00,4 جرام)» وتراى إيثيل أمين )£71,1 (J في الداي
كلورو ميثان (Jo 80 0( SUI وفي جو من النتروجين وتحت درجة حرارة أقل من درجة
حرارة الغرفة باستخدام حمام من الثلج. وقد سمح لخليط التفاعل المقلب بأن Bay إلى درجحة
حرارة الغرفة لمدة v ساعات؛ ثم غسل الخليط بشكل تتابعي باستخدام الماء والبيريد» وتم ٠ يحفيفه بواسطة كبريتات الصوديوم. وقد أزيل المذيب تحت ضغط منخفض للحصول بذلك
على ميسيلات المركب الوسيط في شكل مادة صلبة صفراء اللون WA) جرام) الي
استخدمت دون تنقية إضافية.
وقد تم تسخين محلول مقلب في DMF (800 مل) لخليط يحتوي على ميسيلات المركب
الوسطى TAY جرام) وأزيد الصوديوم YY, TY جرام)؛ وذلك تحت درجة حرارة فلم طوال فترة الليل. وقد سمح للخليط بأن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة» ثم خفف بالماء وتم
استخلاصه مرتين بأسيتات الإيئيل. كما غسلت المستخلصات المتجمعة بالماء والبيرين بشكل
تتابعي» ثم جففت تلك المستخلصات بواسطة كبريتات الصوديوم. كما تمت إزالة المذيب
١.7 - - تحت ضغط منخفض للحصول على زيت أصفر» وهذا الزيت تمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف عمودي على طبقة من جل السيليكا (فصل تتابعي باستخدام أسيتات الإيثيل OLS بنسبة )١ :١ للحصول على منتج الأزيد في شكل مادة صلبة ذات لون dal مائل إل الصفرة )£9 جرام). وممكن تنقية هذا المنتج بشكل إضافي عن طريق السحق oo بواسطة خليط أسيتات الإيثيل والمكسان.
11-118 (DMSO-de) :ة 3.57-3.64 (dd, 1H); 3.70-3.77 (dd, 1H); 3.81-3.87 (dd, 1H); ol 4.78-4.84 (m, 1H); 7.05-7.09 (ddd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.68-7.74 (dd, 1H). ترايلزول = 7 7 A mH) Te يودو فينيل) - ET فلورو - ©( - 3 (RO)
my ميثيل) - ١ © - أوكسازوليدين - ؟ - أون:
0 OLE سخ سمب “NP
2 تم تقليب محلول في دي وكسان ¥en) مل) يحتوي على خليط من =o - (Ro) أزيدو ميثيل - » - (© - فلورو - 4 - يودو فينيل) - ١ 3 - أوكسازوليدين - ؟ - أون ٠ ١( جرام) وباي سيكلو ]١ »7 oY] هبتادايين Te) مل)» ثم سخن المحلول إلى حد الارنجاع vo طوال فترة الليل. وقد سمح للخليط بأن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة» ثم بخر الخليط إلى حد Olid تحت ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة بنية اللون. وقد نقيت هذه المادة باستخدام كروماتوجراف عمود على طبقة من جل السيليكا (فصل تتابعي بواسطة Jed والكلوروفورم بنسبة تتدرج من 48: ؟ إلى 95: 0( للحصول بذلك على منتج الترايلزول في شكل مادة صلبة ذات لون أصفر باهت Yo) جرام). وقد أمكن تنقية انتج بشكل
١ ٠ A —_ _ Slo عن طريق السحق بواسطة خليط الداي كلورو ميثان والمكسان بنسبة ١:١ للحصول على مادة صلبة بيضاء مائلة إلى الصفرة. (DMSO-d¢) 8: 3.86-3.92 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.11-5.19 (m, 11-118 1H); 7.12-7.16 (dd, 1H); 7.47-7.51 (dd, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.79-7.85 (dd, 1H); 8.16 (s, 1H). ° ؟ -- برومو TUT سيانو T بيريدين. % Br لا (—= N JJ = تمت معالحة محلول مقلب من oY © - داي برومو بيريدين )670 ,74 جرام» VY مول) في 10740 اللامائي ٠٠١( مل)؛ وذلك باستخدام ١4, 47( CuCN جرام» ١,١١7 مول) لمدة 7.٠ ٠.١ ساعة تحت درجة ١٠ م 3 جو من النتروجين. وقد € تبريد خلي_ط التفاعل إلى درجة Fete عولج بميدر وكسيد الصوديوم المائي Y) مولار» (Je ٠٠0١ ثم بكمية من أسيتات الإيثيل قدرها ٠٠١ مل. وقد تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة؛ ثم رشح خلال طبقة Celite لإزالة الرواسب الناتجة. كما تم غسل المادة الصلبة المحتجزة بواسطة هيدر وكسيد الصوديوم المائي TY مولار» 100 مل))؛ ثم بواسطة أسيتات الإشيل ٠٠١( م مل). وبعد ذلك جمعت الطبقات العضوية وتم غسلها us و كسيد الأمونيوم المائي )0 OY se / مل)؛ 5 حقففت تلك الطبقات بواسطة كبريتات المغنيسيوم وتم تبخيرها إلى حد الجفاف تحت ضغط منحفض LS. تمت تنقية المادة المتبقهة غير المتطايرة بواسطة كروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا (فصل تتابعي بواسطة أسيتات الإيثيل والمكسان بنسبة متدرجة من 701 إلى Pov للحصول على مركب العنوان A, 0A) جرام» (OYA ٠ في شكل مادة صلبة غير بللورية ace اللون. (d, 1H); 8.40 (dd, 1H); 8.95 (d, 1H). 8.05 ة "H-NMR (DMSO-d) (300 MHz)
١.4 - - Te ؟ - تترازول - Te بيريدين: م Nx — كدي ~N تم تسخين خليط من TY برومو VT = سيانو = بيريدين (؟ جرام» ٠١4 مل (Wor وأزيد الصوديوم )00 جرام» VY مل مول)» وكلوريد الأمونيوم) )00+ جرام» ١١ مل © مول) في NN - داي ميثيل فورماميد Yo) مل)» وذلك لمدة ساعة واحدة تحت درجة م. وقد تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة أسيتات الإيثيل ٠٠١( مل) وعزل المنتج بالترشيح» ثم غسل بواسطة أسيتات الإيثيل للحصول على مركب العنوان في شكل مادة صلبة غير بللورية ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة؛ وهذه المادة استخدمت بعد ذلك في الخطوة التالية دون تنقية إضافية. ٠ 0 <- برومو - ؟ - (؟ - ميثيل - (To Td A THY بيريدين؛ وه - بروموٍ - -١( - " ميثيل = HY -- تترازول -- (ho بيريدين: / ممما IA Se Now's “N= تم تحضير كل من 5 - برومو - TY) TY ميثيل TSS THY T - يل) بيريدين؛ وه - برومو - ؟ - ١( - ميثيل — 11١ - تترازول - # - يل) بيريدين» وذلك وفق ١ الإجراءات الي تناولها Dong في براءة الاختراع الدولية رقم 47 001/447 بعنوان مستحضرات صيدلانية.
١١. - - وقد تم هنا تبخير خليط يحتوي على 6,5 جرام من To برومو -- TY تترازول غير النقي Dong) في براءة الاختراع الدولية رقم 47 ٠001/8547 بعنوان مستحضرات صيدلانية) (حوالي YA مل مول)؛ وهيدرو كسيد صوديوم A) جرام» ١١6 مل مول) في «OU DMF وذلك إلى حد Olid وتحت ضغط منخفض. وقد تمت ables محلول تقلب يحتوي على ٠ المادة المنتبقية غير المتطايرة في DMF الحاف (Jo 5 ١( وذلك بقطرات من اليودو ميثان المثلج )7 مل» EA مل مول)؛ وبعد ذلك سمح للخليط المقلب Buy ob وتم الاحتفاظ به تحت درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وقد تم تقسيم خليط التفاعل بين الماء المثلج وأسيتات الإثيل» ثم غسلت الطبقة العضوية بالماء وجففت بواسطة كبريتات المغنيسيوم» ثم بخرت تلك الطبقة تحت ضغط منخفض للحصول على المادة المتبقية وال نقيت بواسطة كر وملتوجراف ٠ على طبقة من جل السيليكا (فصل تتابعي بواسطة الداي كلورو ميثان وأسيتات الإيئيل بنسبة 10: )١ للحصول على: VAY بيريدين (Te TJS - 111 Te TN) TY Tose - * -١
Sel اللون (فصل تتابعي على طبقة من جل 20a جرام) في شكل مادة صلبة باستخدام الهمكسان وأسيتات الإيثيل بنسبة 4 : .)١ مد 3H); 8.17 (d, 1H); 8.35 (dd, 1H); ,5( 4.38 :ة Rf: 0.3), "H-NMR (DMSO-d¢) (300 MHz) (d, 1H). 8.96 7- © - برومو 7 TY) TY ميثيل - 117 - تترازول - * < يل) بيريدين Vor V) جرام) في شكل مادة صلبة عدعة اللون (فصل تتابعي على طبقة من جل السيليكا باستخدام OLS وأسيتات الإيثيل بنسبة 4: .)١
١١٠١ - - (s, 3H); 8.09 (d, 1H); 8.28 (dd, 1H); 4.46 :ة Rf: 0.1). "H-NMR (DMSO-ds) (300 MHz) (d, 1H). 8.88 ويعتمد مثل هذا التوزيع الهيكلي على تحارب الرنين النووي المغناطيسي HMBC nmr (علاقة الارتباط المتعدد للأنوية غير المتجانسة)» وال تم فيها مشاهدة اقتران طويل المدى بين ٠ بروتونات CHy وبين و© في حلقة التترازول» وذلك في أيزومر ١ - ميثيل = HY = قدرة 3 وليس في أيزومر ؟ — ميثيل — 117 - ذو القيمة 0.1 8. ley ذلك فإن SA المشار إليه ب mo برومو - ١( TY - ميثيل -- THY تترازول - (hme بيريدين هو عبارة عن الأيزومر 80.3 بينما المركب المشار إليه ب 0 - برومو = ؟ - (؟ = ميثيل - 117 - تترازول — 0 - يل) بيريدين هو عبارة عن الأيزومر 860.1. yo مثال رقم (YN RO) = 7 - (© - فلورو - 4 - mH TH) ميثيل - (=o TA THY بيريد -- ؟ -- يل) فينيل) -- ه -- (4 - فلورو ميثيل -- ١ HY 7 ؟ - ترايازول - ١ "» يل ميثيا 4 - —Y ١ أ و كسازوليدين — —Y أون . F 0 LOO Naz N== \ 7 ANA F تمت معالخة خليط من SPP El Teh Sl ( C) يودو ميل - ٠ه -(؛:- فلورو ميثيل -- TY OY ١ THY ترايازول - ١ - يل ميثيل) = 9 - أو كسازوليدين - ؟ - أون pl V0) 7,87 مل مول)»؛ وبيس (بيناكولاتو) داي بورون (7,771
NY - - جرام» AS مل مول)» وأسيتات البوتاسيوم NYY) جرام» ١7,5 مل مول) في الداي ميثيل سلف وكسيد (Jo ١١( وذلك باستخدام الداي كلورو [VV] بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين) للاديوم (IT) داي كلورو ميثان YY) بجم» ٠١ مول70)» وسمح للخليط بالتفاعل وفق ما جاء وصفه في مثال رقم (1). وقد تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة كروماتوجراف © على طبقة من جل السيليكا (فصل تتابعي بواسطة الهمكسان واسيتات الإيثيل بنسبة ؟: ؟) للحصول على خليط يجتري على رق - Toe tt) TET BTN) TY تترا ميئيل = oF) ؟ - داى أو كسابورولان YT - يل) فينيل) - mo (4 - فلورو ميثيل -- 111 - YO ترايازول -- ١ - يل ميثيل) = ١ - أوكسلزوليدين - ؟ - أون؛ مع حامض البورونيك المناظر 0X) بحم (DOTY الذي كان نقيا بدرجة تكفي ٠ الاستخدامه مرة أخرى. وقد ثمت معالحة خليط يحتوي على جزء من خليط إستر البورونات وحامض Syl المحضر عاليه YTV) بحم A مل (de وه - برومو <- TV) TY ميثيل - THY تترازول — 0 - يل) بيريدين ١١78( بحم» YY + مل «(gr وكربونات البوتاسيوم )£00 بج» 32,65 مل مول) في ON 17 - داي ميثيل فورماميد: ماء ٠١( مل بنسبة IV ١)؛ وذلك vo باستخدام تتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بلاديوم (0) AE) بجم» ٠١ مول70)) ومح للخليط بأن يتفاعل وفق ما جاء وصفه في مثال رقم (1). وقد تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة كروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا (فصل تتابعي بواسطة أسيتات FY والمكسان بنسبة (F :١ للحصول بذلك على المنتج في شكل مادة صلبة غير متبلرة عدبمة اللون VA) بجي (Jota
- ١١“ -
MS ( ESP ): 454.45 (MH") for CoH 17F2 NO,
H-NMR (DMSO-d) 8: 3.98 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.47 (s, 3H); 4.88 (m, 2H); 5.19 (m, 1H); 5.46 (d, 2H, Jur 48 Hz); 7.45 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 8.15-8.24 (m, 2H); 8.38 (d, 1H); 8.93 (s, 1H). كالآتي: (Y) وقد تم تحضير المركبات الوسيطة في مثال رقم 0
HY - ؟ - )= فلورو ~~ يودو فينيل) - 0 - (4 - هيدر و كسي ميثيل — (RO) FY »١٠ - ترايازول - ١ - يل ميثيل) -- ١ - أو كسازوليدين - ؟ - أون: F 0 ل ل N=N 0 " 1 صر — OH تمت معالحة خليط من (RO) - »© - (© - فلورو - 4 - يودو فينيل) - ef mo ١ ميثيل حل —Y أو كسازوليدين —Y— أون ٠١( جرام» YA مل مول وكحول البروبارجيل YY) مل» 59 مل مول) في الأسيتونتريل (80 (Je وذلك باستخدام Cul oY) بحم 7,8 مل مول)» مع التقليب طوال فترة الليل. وقد تم بعد ذلك استخلاص خليط التفاعل المصلد وذلك بواسطة أسيتات الإيئيل والاسيتونتريل» ثم غسل الخليط بالماء وتم aiid بكبريتات المغنسيوم؛ 5 بخر تحت ضغط منخفض للحصول بذلك على منتج plot ١٠ بدرجة نقاء تكفي لاستخدامه مرات أخرى ١,( جرام - كمي) . MS (ESP): 419.13 (MH") for C;3H,FIN4O3 'H-NMR (DMSO-d) 8: 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.51 (d, 2H); 4.80 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.22 (dd, 1H); 7.16 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.83 (m, 1H); 8.01 (d, 1H).
- ١١4 -
٠-111 Td pT 4( - © T(J يودو TET ETT) TY (Re)
"» © - ترايازول - ١ - يل ميثيل) - »١ 9 - أ وكسازوليدين = ؟ - أون:
F 0 مل ل باحر 9 م A N 2 _ Br نمت Blas خليط مقلب يحتوي على TY Re) (© - فلورو T ET يودو فينيل) = 0 ف - ( — هيدر و كسي ميثيل - oY THY ؟ - ترايازول - ١ - يل ميل - د ٠ - أو كسازوليدين — ¥ = أون VV) جرام» ١ر75 مل مول)»؛ وتترا بروميد الكربون AYN) جرام» TLV مل مول) في الداي كلوروميثان ١( لتر)» وذلك عند درجة صفرام باستخدام تراى فينيل فوسفين (4 ١,7 جرام» 21,7 مل مول). وقد تم dB خليط التفاعل لمدة 3١ دقيقة تحت درجة صفرام ثم تحت درجة حرارة الغرفة طوال فترة الليل. ٠ وبعد ذلك وضع الخليط في عمود من جل السيليكا وتم فصله تتابعيا باستخدام OLS واسيتات الإيثيل بنسبة :١ )0 ثم باستخدام أسيتات الإيثيل والميشانول بنسبة 190 0 للحصول على المنتج الذي خضع لعملية تنقية إضافية بإعادة التبلر من أسيتات الإشهيل للحصول على مركب العنوان في شكل مادة صلبة عديمة اللون. (4 ١ جرام).
MS (ESP): 482.69 (MH لطعم for C,3H,BrFIN4O, "H-NMR (DMSO-dg) 8: 3.87 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.74 (s, 2H); 4.81 (m, 2H); 5.12 مد (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.81 (m, 1H); 8.22 (d, 1H).
- ١١٠ -
- 111 - فلورو ميثيل - 4([ mom فلورو - 4 - يودو فينيل) - ©( - © - (Re)
a) 7 © - ترايازول - ١ - يل) ميثيل] = وكسازوليدين = ؟ - أون:
F Q )- a 0 N =N ١ NAN A
برومو TE) m0 - (Jed يودو - ET فلورو - ©( - © (RO) تم تسخين خليط من أ و كسلزوليدين - ؟ =v) -- يل ميثيل) - ١ - ترايازول YY ١ - 111 - ميثيل oo مل 7,١ مل مول)»؛ وكلوريد البوتاسيوم (4,18 جرام» ١4,4 أون )1,88 جرام» - مل) في VA 8) إميدازوليوم تترافلوروبورات te - مول)» و١ - بيوتيل - ؟ وذلك إلى درجة 0 "م طوال فترة الليل. وقد (Ju ١,5( مل) والماء You) الأسيتونتريل تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة أسيتات الإيثيل» ثم غسل الخليط بالماء وتم تجفيفهخ بواسطة كبريتات المغنسيوم مع تبخيره إلى حد الخفاف. وقد نقيت بعد ذلك المادة المتبقية باستخدام ٠ كروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا (فصل تتابعي بواسطة أسيتات الإيثيل) للحصول على مركب العنوان في شكل مادة صلبة غير متبلرة ذات لون أبيض ضارب إلى الصفرة .)7045 l= Y,V)
MS (ESP): 421.34 (MH") for C 3H, F,IN4O; "H-NMR (DMSO-d) 5: 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.84 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); vo 5.45 (d, 2H, Jur 52 Hz); 7.14 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.81 (m, 1H); 8.34 (d, 1H).
١١١ - - مثال رقم HF) TY (Re) (؟ - فلورو “Jae mH) TH TET 117 تترازول - me يل) بيريد -- (TY فينيل) -- me (4 -- كلورو > NV SHY 7 ؟ -- ترايازول -١- يل ميثيل) -- ١ “؟ - أو كسازوليدين - ؟ - أون: F 0 OO مي اخ Ney y= ثمت إزالة الغاز من خليط يحتوي على (86) - tt) TET gr BT) TY ف - تترا ميثيل YF) - داي أ وكسابورولان - ؟ - يل) (ed - ه - ( = كلورو TY YO SHY - ترايازول - ١ - يل ميثيل) - ١ ؟ - أوكسازوليدين - ؟ - أون Ye) مجم VY مل مول)» وه - برومو - mY) TY ميثيل = 117- تتوازول - ٠ © - يل) ١70( pm بحي VY + مل مول)؛ وكربونات صوديوم YY) بجي YAY مل مول) في 07 18 - داي ميثيل فورماميد: ماء )0 مل بنسبة (Vet) ثم غسل هذا الخليط باللتروجين وثمت معالحته باستخدام تتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بلاديوم )0( AY) بجي ٠ مول20). وقد تم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل تحت درجة ٠ ل7أم لمدة ؟ ساعات؛ ثم برد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم تبخيره إلى حد OU) تحت ضغط منخفض. كما vo أجريت للمادة المتبقية غير المتطايرة تنقية بالكروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا (فصل تتابعي بخليط من داي كلورو إيثان مع N ON = داي ميثيل فورماميد ١ Yoh ثم بنسبة 78: 1). وقد تم تركيز المنتج إلى حجم قدره حوالي 3 (Jo وعولج بعد ذلك lly
ل ١١٠١7 - - كلورو ميثان )0 مل) والهمكسان V0) مل) لترسيب المنتج في شكل مادة صلبة غير متبلرة عديعة اللون YY) مي (JOY ممواطي تاو MS (ESP): 456.27 (MH") for "H-NMR (DMSO-dg) 5: 3.98 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.47 (s, 3H); 4.86 (m, 2H); (m, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.76 (m, 1H); 8.15-8.27 (m, 2H); 8.47 (s, ° 5.19 1H); 8.93 (s, 1H). وقد تم تحضير المركبات الوسيطة في مثال رقم )7( كالآتي: كلوريد الإيثين سلفونيل: 0 م م Fg ان ” 0 ٠ ثمت معالجة محلول ؟ -- كلورو إيثان سلفونيل كلوريد ١( 5 جرام» 0,709 مول) مقلب في إثير حاف (400 (Jr وذلك تحت درجة < 60م إلى - Bape جو من النتروجين باستخدام محلول 7 6 - ليوتيدين (47,7 ١77 ee مول) في إثير جاف )1 مل)؛ ثم يجزء آخر من الإثير Yoo) OU مل). وقد سمح للخليط بأن يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم برد إلى درجة صفرام. وتمت ables ببطء باستخدام حامض كبريتيك مائي cig ١75 JOY) ae مل). وقد فصل الطور الإثيري وتم غسله بحامض كبريتيك مائي مخفف JN) ٠١٠ مل)» ثم بالبيرين (Jo ٠١7١ XY) وبعد ذلك أجريت عملية التجفهيف بواسطة كبريتات المغنيسيوم ¢ 5 التر كيز تحت ضغط منخفض للحصول على زيت (pl وهذا الريت تمت تنقيته بالتقطير للحصول على كلوريد الإيثين سلفونيل YE, جرام» (OTF 0.216 27.2907 .0ط '"H-nmr (CDCl3) 87.20 (dd, J= 16.2 and 9.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 16.2 and 1.7 Hz, 1 1H), and 6.24 (dd, J = 9.4 and 1.7 Hz, 1H).
WA - - »١ ؟ — داي كلورو إثان سلفونيل كلوريد: 1 Cl waa 8 > ©" # 0 أجريت Blas اشعاعية لمحلول كلوريد إيثين سلفونيل ١جرام» Yo ,+ مول) مقلب في تتراكلوريد الكربون وذلك تحت درجة حرارة الغرفة (إضاءة 708٠0 وات) لمدة 0 ساعات. ه وقدتم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض )00 مم (Hg مع تقطير المادة المتبقية غير المتطايرة للحصول على »© ¥ = داي كلورو إيثان سلفونيل كلوريد Vo,0) جرام؛ (Yor) b.p. 75 °C /0.7mmHg.. '"H-nmr (CDCl3) § 5.29 (dd, J= 8.9 and 3.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.4 and 3.3 Hz, 1H), and 3.97 (dd, /J= 12.4 and 8.9 Hz, 1H). ٠١ ١ - كلورو - ١ - إيثين سلفونيل كلوريد: Cl 0 "Ney 77 يرا z So. أ ” 0 تمت معالحة محلول »١ ؟ — داي كلورو إيثان سلفونيل كلوريد )08 VE جرافي تتلا مل مول) مقلب في إثير جاف (Je VE) وذلك نحت درجة حرارة تتراوح ما بين - qo. \o م إلى — Ov م 3 جو من النتروجين بواسطة + — ليوتيدين ) 7.١ , أ مل 4 مل مول). وقد سمح لخليط التفاعل المقلب بأن يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة» ثم برد إلى درجة صفر م؛ ody معالحته ببطء بحامض كبريتيك Sb مخفف (701 (Joos وبعد
B I
- ١١١ - مل؛ TXT ذلك تم فصل الطور الإثيري» مع غسله بحامض كبريتيك مائي مخفف (901؛ جفف هذا الطور بواسطة كبريتات المغخسيوم وتم تر كيزه 5 «(Je Te XY) م بالبيرين للحصول على الزيت الذي تمت تنقيته بالتقطير للحصول (Hg مم ٠١( تحت ضغط منخفض [2X1 = bp. 9071 cpl VY) ايثين سلفونيل كلوريد - ١ - كلورو - ١ على .)1عمم١ 'H-nmr (CDCls) § 6.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H) and 6.22 (d, J = 3.8 Hz, 1H).
NV —HY - كلرر — 8) — 0 = (sd on - 4 - ؟ — )¥ - فلورو — (RO) "» © - ترايازول -- ١ - يل ميثيل) = =F) أو كسازوليدين = ؟ - أون:
F Q
حر rr "© =N
OO
مسا N. ZCI فلورو - 4 = يودو فينيل) = 0 = أزيدوميثي - ©( TY TRO) تم تسخين خليط من ٠ -١ = مل مول)» و١ = كلورو YA جرام» ١( أو كسازوليدين = ؟ - أون - © ٠ — جرام» 6,7 مل مول) وذلك في أنبوب للضغط تحت درجة ١( إيثين سلفونيل كلوريد لمدة ساعة واحدة. وقد برد الخليط بعد ذلك إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخفيفه م٠ ثم سخن مرة أخرى إلى درجة .78م لمدة ؛ ساعات إضافية. (Je Vo) بالكلوروفورم وبعد تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة تم جمع الراسب بالترشيح؛ ثم غسل بكمية ١ قليلة من الداي كلورو ميثان للحصول على مركب العنوان في شكل مادة صلبة غير متبلرة .)7077 بحم VYo) اللون ase
MS (ESP): 423.3 (MH) for C1,HoFIN4O, 'H-NMR (DMSO-dg) 5: 3.89 (dd, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.82 (m, 2H); 5.15 (m, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.82 (m, 1H); 8.44 (s, 1H). Y.
B 0 Y ٠ — \ — TY (Re) (© - فلورو Toe tcf) TET تسترا FO Te ؟ - داي أ و كسابورولان 7 - يل) فينيل) ه - =H كلورو - YY ١ =H) - ترايلزول ١ - - يل ميثيل) = 7- أ و كسازوليدين - ؟ - أون: F 0 Po == 0 =N N سر م ١ N.C 4 م ٠ تمت معالخة خليط يحتوي على TY TR) (© - فلورو - 4 - يودو فينيل) - ه - (4 - كلورو - 111 TTY Vm ترايازول - ١ - يل ميثيل) = #- أو كسازوليدين - " - أون )0 YY بحي VY مل مول)»؛ وبيس (بيناكولاتو) داي بورون (5 ٠١ جرام؛ ",4 مل مول)»؛ وأسيتات البوتاسيوم )080 Vo مل مول) في داي ميثيل سلفوكسيد (Je ٠١( وذلك بكمية قدرها ٠ مل من داي كلورو ١ »١[ ] بيس (داي فينيل ٠ فوسفينو) فيروسين] بلاديوم (I) داي كلورو ميثان VN) مل مول)»؛ مع السماح للخليط OL يتفاعل وفق ما جاء وصفه يمثال رقم (V) وبعد £0 دقيقة تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم خفف الخليط بأسيتات الإيثيل وغسله بمحلول كلوريد الأمونيوم SWI وقد تم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام أسيتات الإيثيل» وغسلت الطبقات العضوية المتجمعة بالماء 5 حففت بواسطة كبريتات الصوديوم؛ وتم تبخيرها إلى حد vo الحفاف. وبعد ذلك نقيت المادة المتبقية غير المتطايرة باستخدام كروماتوجراف على طبقة من جل السيليكا (فصل تتابعي بواسطة OLS والاسيتون نبسبة 7: ١)؛ وأجريت عملية تنقية أخرى عن طريق الترسيب من الداي كلورو ميثان بواسطة المكسان للحصول على المنتج في شكل مادة صلبة غير متبلرة die اللون (0 594 بحم (OA وهذه المادة كانت نقية بدرجة تكفى لاستخدامها في التفاعلات اللاحقة. 1 ب0يل تلت MS (ESP): 423 (MH) for
YY - - 'H-NMR (DMSO-dg) 8: 1.28 (s, 12H); 3.92 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.83 (m, 2H); (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 8.45 (s, 1H). 5.16 مثال رقم (4): (مع) - © - © - فلورو - 4 - [>- (3 - ميثيل - 117- تترازول - ٠ - يل) - ١ - أ وكسيدوبيريدين - ؟ - يل] {es - ه - (111 - oY ١ - ترايازول - ١ - يل ميثيل) = 7- أو كسازوليدين = ؟ = أون: 0 N=N مار 8 ب NEN y JN { ب N= N= Rivas N o . نمت إذابة To برومو 7 TY) TY ميثيل -- THY تترازول - 0 - يل) بيريدين Woy (UY se Je VY (= وحامض ٠6 كلورو بترويك 9/0١7 ٠ (JH) 0 جرام؛ ١ ve مل مولار) في oy ؟ - داي كلورو إيثان )0 «(Je مع التسخين تحت درجة so aA ٠ ساعة. وقد إدخل الخليط مباشرة إلى كروماتوجراف على طبقة من جل Sled) مع إجراء فصل تتابعي باستخدام © 907 أسيتونتريل في الداي كلورو Olin وتم بذلك الحصول على 5 -- برومو -- TY (؟ - ميثيل - THY تترازول - To يل) بيريدين - ١ - أكسيد في شكل مادة صلبة بيضاء V0) بجم). وقد تم تجنيس هذه المادة بواسطة تحليل TLC ١ واستخدمت في الخطوة التالية دون توصيف أو تنقية إضافية. وقد تم تجميع عينة أكسيد البيريدين السابقة مع مركب (RO) - © - [© - فلورو t= - (4) 4) 5» 0 تتراى ميثيل SHY FT أو كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] _
١ - YY - - و كسلازوليدين - ؟ or ym يل ميثيل) - ١ - ؟ -- ترايازول 7 ١ —HY) - ٠ مل مولارء والمحضر بنفس طريقة مثال رقم (1))؛ ومع كربونات + AT أون (*#7بجم» (0) البوتاسيوم (400 بحم» 7,9 مل مولار)» وتتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بلاديوم مل مع كمية ٠١ قدرها THF الخليط في كمية من Glad بحم 09 مل مولار)»؛ وتم AY) مل. وقد تم تسخين الخليط تحت درجة 75م لمدة ساعتين» ثم خفف ١ من الماء قدرها بالماء. كما جمعت الرواسب الصلبة على مرشح وشطفت تلك الرواسب بالماء والأثير yh ثم جففت في وسط مفرخغ 0) :١ وخليط من كلوريد الميثيلين والمكسان بنسبة للحصول بذلك على المنتج النقي في شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة بحم). VTE)
MS (electrospray): 438 (M+1) for تلورنا 6FNoO3 \. "H-NMR (300 MHz, DMSO-dq) 8: 3.97 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.49 (s, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (t, 2H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.68 ) 1H). 10) مثال رقم (FY) ات - (dtl هيدروكسي - Y) ->[ - 4 - م (فع) - » - م - فلورو
Yr a mH) - يل) - ؟ - برريدييل] فيل - م me - تترازول - 4 ؟- أو كسازوليدين - ؟ - أون: ١ -- يل ميثيل) - ١ -- ترايازول
' YY - - HO : ل بلا ,1 =N 0 عه ~— OOD استخدم خليط يتكون من ؟ = [ه - )0 — بروموبيريدين = ؟ - يل) = 117 - تتوازول - ؟ - يل] إيثانول TY VY) مل Royse - © - [© - فلورو t= — ct ct) 0 © - تترا ميثيل TY FT داي أ وكسابورولان - ؟ - يلم فينيل] - mY ey ١ - 111([ ٠ ترايازول - ١ - يل ميثيل) = #- أ و كسلزوليدين = ؟ = أون ١.17 of YE) مل مول)؛ وكربونات الصوديوم YOY) بجم؛ 7,47 مل مول)؛ وأذيب هذا الخليط وتم تعليق في 07 18 -- داي ميثيل فورماميد/ ele (ه مل بنسبة :٠١ 1). وقد تم نزع الغاز من الخليط» وغسل بالنتروجين؛ ثم أضيف تتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بلاديوم (oF YY) )0 001 مل مول). كما تم تسخين الخليط تحت درجة ٠7م لمدة ٠ ٠ ساعات؛ ثم برد إلى درجة حرارة الغرفة وأزيل عنه المذيب بالتبخير. وبعد إجراء المعاللجة الكروماتوجرافية على طبقة من جل السيليكا مع الفصل التتابعي بواسطة داي كلورو ميثان/ 7 بنسبة 70: ١ ثم الحصول على المنتج المطلوب في شكل مادة صلبة عدية اللون VaA) (ov \ (os MS (ESP): 452.18 (MH) for C3oH;sFN¢O3 'H-NMR (DMSO-dg) 8: 3.97 (m, 3H); 4.31 (dd, 1H); 4.70-4.90 (m, 4H); 5.05-5.25 vo (m, 2H); 7.40-7.80 (m, 4H); 8.15-8.30 (m, 3H); 8.93 (s, 1H). وقد تم تحضير المركبات الوسيطة لمثال رقم )0( كالآتي:
ا ١74 - - Y - (Ro) = 1 - فلورو -< 4 47-7 4 8) © < تتراميثيل - SS ٠ - داي أ و كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] vy =H) - ترايازول = - يل ميثيل) = A *- أو كسازوليدين Y= - أون: F 0 ل - N=N 0 = 0 ANN j Hye Md Pp )0 م كما في مثال رقم )١( " - [ه - (ه - برومو بيريدين - ؟ - يل) = 117 - تترازول - ؟ - يل] إيثانول: — الا N vr Ne Br 7 “© بلي مس N اذ للد ها HO تمت إذابة وتعليق مركب 0 T برومو THY) TY To تترازول - 0 - يل) بيريدين (براءة الاختراع الدولية رقم VY) (AL ١184747 جرام» 0,7 مل (Jor وذلك في كمية ٠ قدرها Vo مل من ١ بروبانولء ثم أضيف إليه محلول هيدر وكسيد بوتاسيوم YO) بجي مل مول) في ١ - بروبانول» وتم تسخين الخليط تحت درجة .78م لمدة ساعة واحدة. وقد أضيف ١ - برومو إيثانول (44 ٠,7 مل» 4,8 مل مول)» وسخن إلى حد الارتجاع لمدة يوم واحدة . كما أضيفت كمية أخرى من هيدرو كسيد البوتاسيوم YV) بحم) وكمية أخرى من برومو إيثانول )1,70 «(Je مع تسخين الخليط لمدة ؛ ساعات أحرى تحت أ درجة حرارة الارتجاع. وتكرر إضافة كميات أخرى من هيدرو كسيد البوتاسيوم وْ إل
— \ Y o —
برومو إيثانول» وتم تسخين الخليط تحت درجة حرارة الارتجاع لمدة ١4 ساعة. كماتم ترشيح خليط التفاعل خلال غشاء Lio ميك رومت وغسلت Lone المرشح Lb Jz من الإيثانول والداي كلوروميثان. وبعد إجراء ALL) الكروماتوجرافية على طبقة من جل السيليكا مع الفصل التتابعي باستخدام OLS وأسيتات الإيثيل بنسبة ١ :١ تم الحصول ٠ على 0,747 جرام من مركب العنوان (4 207) بالترافق مع كمية قدرما ١,178 من
أيزومر التترازول = HY - المناظرة. 'H-NMR (DMSO-d) 6: 3.90-4.02 (dt, 2H); 4.78 (t, 2H); 5.09 (t, 1H); 8.10 (m, 1H); (dd, 1H); 8.88 (d, 1H). 8.27 The assignment of structure for the regioisomers is based upon HMBC NMR experiments with the 1H-tetrazole isomer. ٠١
مثال رقم (1): Ro) - » - © - فلورو - 4 - [+- ١( - (بروبان -1 ؟ - ديول - ؟ -يل) ery ١-1117 تترازول - ه - يلي - ؟ - [Jum فينيلى) - ome - فلورو ميثيل - YF —HY ؟ -- ترايازول - ١ - يل) ميثيل] - ١ ؟- أ و كسازوليدين م١ —Y— أون: لي حر ~ ب الم مك.و_-0-+ N== N يرحلا ضضم OH
١771 - - تمت إذابة وتعليق خليط يحتوي على ؟ = [ه - )0 - برومو بيريدين - ؟ - يل) = HY - تترازول = - يل] بروبان - ١ © - ديول ١70( بجي 50+ مل مول ورف - ot i) 4 - ge boy] 0 - تسترا مهيل - FN ؟ - داي أ و كسابورولان - ؟ - يل) فينيل] = ه - [(111 - oo ؟ - ترايازول - ==( ٠ ميثيل] أ وكسازوليدين - ؟ = أون YY) بحم ١,5١ مل مول)؛ وكربونات الصوديوم YE) بح 7,77 مل مول)» وذلك في خليط من NN = داي ميثيل فورماميد/ ماء (ه مل» بنسبة١٠: .)١ وقد تم نزع الغاز من الخليط» وغسل بالتروجين؛ ثم أضيف إليه تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بلاديوم (0) )10 eR 067 مل مول). وبعد ذلك سخن الخليط تحت درجة ٠7م لمدة ؟ ساعات؛ ثم برد إلى درجة حرارة الغرفة» وأزيل عنه ٠ المذيب بالتبخير. وبعد المعالجة الكروماتوجرافية على طبقة من جل السيليكا مع الفصل التتابعي بالداي كلورو ميثان / DMF بنسبة 10:1 تم الحصول على VAR بحم من المتتج )%019( في شكل مادة صلبة ase اللون. ب0ملاتليتامن MS (ESP): 482.17 (MH") for 'H-NMR (DMSO-d) 8: 3.85-4.00 (m, SH); 4.31 (dd, 1H); 4.86 (m, 2H); 5.03(dd, 2H); 5.19 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.73-7.82 (m, 2H); vo (s, 1H); 8.22-8.35 (m, 2H); 8.98 (s, 1H). 8.19 وقد تم تحضير المركب الوسيط في مثال رقم )1( كالآتي: mo] - » (ه - برومو بيريدين -- ؟ - يل) - 111 - تترازول - ١ - يل] بروبان - ga - ديول:
ا \YV - - م( N= ol OH
استخدمت كمية قدرها 07,+ جرام من 0= برومو = ؟ = —HY) تترازول - (d= - ٠ ببريدين (3,5 مل مول) [زبراءة الاختراع الدولية رقم Alm ١184747 حيث تم توليد الحامض الحر عن طريق إذابة المادة اللتحصل عليها وفق إجراءات براءة الاختراع الدولية رقم
- (مائي HCL في ماء ساخن (١لامل» 0 م)؛ عند إضافة (pl ١ Al 144747 ٠ مل) مع التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم ترسيب الحامض الحر وجمع بالترشيج؛ 4 — 4
وتم غسل بالماء وجفف في وسط مفرغ الهواء للحصول على 0,97 جرام من الحامض الحر]» وكمية قدرها 0,15 جرام من تراى فينيل فوسفين (3,5 مل (po مع كمية قدرها
VE جرام TO) مل مول) من TY »١ بيس TO) بيوتيل ST ميثهيل = سيلانيل
٠ أوكسي) - بروبان - ؟ - أول (راجع "د.ب (OLS و"ج.س. تشاو" في بحلة Synth.Comm, العدد ٠١ (رقم = ((Y عام 1986 صفحة Ge )) 00547 YoVo تمت إذابة وتعليق هذا الخليط في كمية قدرها Yo مل من (OU THF وقد تم تبريد الخليط
إلى درجة صفر م؛ وأضيف إليه داي أيزوبروبيل آزو داي كرب وكسيلات )88 مل Yoo
مل مول)» وسمح لخليط التفاعل بأن يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة طوال فترة الليل. كما
ve أزيل المذيب بالتبخير تحت ضغط منخفض؛ وتم La) المادة المتبقية لعملية كروماتوجرافية على طبقة من جل السيليكاء مع إجراء فصل تتابعي باستخدام الهمكسان وأسيتات JY بنسبة 70: ١ للحصول على إثير البيس سيليل لمركب العنوان في شكل خليط مع أيزومر
—HY تترازول المناظر (ot Ar) وقد تمت إذابة هذا الخليط في foe ٠١( THF برد
! YA - - إلى درجة صفر "م وأضيفت إليه قطرات من تترابيوتيل أمونيوم فلوريد 1M) في (THF © مل 0 مل مول). وبعد ساعة واحدة تم تبخير الملذيب؛ وخضعت المادة المتبقهية لعملية كروماتوجرافية على طبقة من جل السيليكاء مع إجراء فصل تتابعي بواسطة الداي كلوروميثان/ أسيتون بنسبة تتدرج من ©: ١ إلى 7: »١ للحصول بذلك على TAA بحم من ٠ مركب العنوان و65 بحم من أيزومر تترازول المناظر المستبدل ب HY ويعتمد هذا التوزيع الميكلي على تارب الرنين النووي المغناطيسي NOE-NMR لمركب العنوان. (m, 4H); 5.01 (t, 2H); 5.69 (m, 1H); 8.14 (m, 1H); 3.80-3.95 :8 1480-4 11-114 (m, 1H); 8.94 (m, 1H). 8.35 مثال رقم HY) tl} me mR) ٠ - (داي فلورو ميثيل) = 111 a 7 » 4 - تترازول - ه - يل] {fe — © - © - فلورو = 4 - mM) m1] ميثيل - 117 - تترازول - mmo بيريدين -- © -- يل] »١ - {Je *- أو كسازوليدين - ؟ - أون: F 6 YN) Jo N=N برا /_\ Nay N= 2 تمت إذابة وتعليق خليط يحتوي على mem Re) 7[ - (داي فلورو THY - (Jt و ory ١ ترايازول - ١ - يل] ميثيل) - © - [© - فلورو - 4 - moet) تترا ميثيل - YY ١ أ و كسابورولان - ؟ - يل فييل] Fm أ وكسازوليدين - ؟ - أون Yo) جرام» oA مل مول)» وه - برومو - VX] i - ١٠؟9؟ - مل 146 vee) بيريدين [hme - تترازول gory ١ - HY - ميثيل -
NN مول)» مع كربونات البوتاسيوم (4 40 بجم» 7,97 مل مول)» وذلك في خليط من ثم سمح للخليط بأن يتفاعل في ورجود )١ : ١ مل بنسبة ٠١( داي ميثيل فورماميد/ ماء - مول70) كما ٠١ بحجم؛ TV) )0( مادة حفازة مع تتراكيس (تراى فينيل فوسفين) بلاديوم جاء وصف ذلك في مثال رقم (1). وبعد إجراء المعالجة الكروماتوجرافية على طبقة من جل ٠ ؟ تم الحعصول :١ السيليكا مع إجراء فصل تتابعي بواسطة أسيتات الإيئيل/ هكسان بنسبة بحم من المنتج في شكل مادة صلبة غير متبلرة عديمة اللون. ٠00 على MS (ESP): 472.15 تلاط for Cy0H,6F3NoO; "H-NMR (DMSO-dg) 8: 3.98 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.47 (s, 3H); 4.88 (d, 2H); 5.22 (m, 1H); 7.05~7.42 (t, br, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.75 (m,1H); 8.15-8.24 ١ (m, 2H); 8.65 (s, 1H); 8.93 (s, 1H). وقد تم تحضير المركبات الوسيطة في مثال رقم () كالآي: يل] - ١ - ترايازول - © oY 0٠ -111 = رمع - » - 411 - (داي فلورو ميثيل) داي - Yr) تسترا ميثهيل- - 8 ott) -- 4 -- ميثيل) -- م -- [م -- فلورو أو كسازوليدين - ؟ - أون: ro = أ وكسابورولان - ؟ - يل) فينيل] 0 2 >" 7 Po N=N م2 Sow,
F F
ا - .سج -
في كمية قدرها ٠١ مل من DMSO تم تعليق خليط يحتوي على Ro) ؟ - —t]} (داي فلورو ميثيل) - SHY 7 - ترايازول - ١ - يل] ميل = =r 0 - فلورو - 4 — يودو فينيل) = =F ١ أوكسازوليدين - ؟ = أون )00,¥ phar يمره مل مول)» وبيس (بينا كولاتو) داي بورون 3,90١ جرام» VET مل مول)؛ وأسيتات البوتاسيوم )¥ جرام» 30,44 مل مول)» و١» ١ - [بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بلاديوم (IT) داي كلورو ميثان (/479 ,+ جرام» 5/84 مل مول). وقدتم تسخين الخليط تحت درجة حرارة .78م لمدة 80 دقيقة للحصول بذلك على محلول أسود رائق. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة أضيفت أسيتات ١9١( JW) مل) وتم ترشضيح الخليط على طبقة (Celite ثم غسله Jos مشبع من البيرين (Jo ٠٠١ XY) وتم تجفيفه ٠ بواسطة كبريتات الصوديوم مع تركيزه إلى حد Old كما تمت إذابة المادة المتبقية في الداي كلورو ميثان Yo) مل)» وتبع ذلك إضافة المكسان ببطء ٠٠١( مل). وقد جمع الراسب الناتج وتم ترشيحه وغسله بالداي كلورو ميثان 708 في المكسان للحصول على
المنتج المطلوب (pla), VY) الذي استخدم بعد ذلك كم ركب وسيط دون تنقية إضافية. 'H-NMR (DMSO-dg) 3: 1.12 (s, 12H); 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.84 (m, 2H); (m, TH); 6.80~7.20 (t, br, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.51 (m,1H); 8.45 (5, \o 5.14 1H). (Ro) - »© - 417 - (داي فلورو ميثيل) = Yo SHY © - ترايازول = - يل] {fe — © - (© - فلورو - 4 - يودو فينيل) = »١ ©- أو كسازوليدين = ؟ = أون:
١ - ١١ -
F 0 be 2 )- Sy SW
F
© ١ - أوكسو - Sa فلورو - 4 - يودو فينيل) - ©( - CON § -١ تم خلط ترايازول = - كربالدهيد mr ero -111 - ميثيل) [mo — أ وكسازوليدين - مل مول)» و[بيس )= ميثوكسي إيثيل) أمينو] - تراى فلوريد AYO جرام» 7, "( مل من الداي كلورو ٠١ مل مول)» وذلك في كمية قدرها ٠١,78 الكبريت (©,1 جرام» ميكرولتر من الإيثانول. وقد تم بعد ذلك تسخين خليط Ye وتبع ذلك إضافة (OU ميثان وغسله ad A ساعة؛ ثم برد الخليط إلى درجة حرارة ١4 التفاعل إلى حد الارتجاع لمدة مائي مشبع من بيكربونات الصوديوم؛ ثم جفف بواسطة كبريتات المغنسيوم IES
Sly اللامائية. وبعد ذلك تمت تنقية عينة خام مركزة بواسطة كروماتوجراف عمودي» للحصول على مركب ١ : ١,8 لا فصل تتابعي باستخدام الهمكسان/ أسيتات الإيثيل بنسبة ٠ جرام). Yo) العنوان MS (ESP): 439.02 (MH") for C3H,oF;IN;O; 'H-NMR (DMSO-dg) 6: 4.02 (dd, 1H); 4.40 (dd, 1H); 5.03 (d, 2H); 5.30 (m, 1H); 7.15~7.53(t, br, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.6 (dd, 1H); 7.95 ) 1H); 8.70 (s, 1H). - 3 ١ - يودو فينيل) - ؟ - أوكسو - 4 - bm) - © ROE -١ ٠ ترايازول = 4 -- كر بالدهيد: =r »7 ١ -111 = {ee [mo - أ و كسازوليدين li - TY -
F 0 -" ال محال امسر .ا © 0 ل سس و“ py
H
هيدرو كسي - 4([ - ٠ - فلورو - 4 - يودو فينيل) - ( - © — (RO) استخدم يلم ميثيل] = أ وكسازوليدين = ؟ - أون - ١ — ترايازول — FY) -111 - ميثيل مل مول)؛ وأكسيد المغنسيوم )7,07 جرام» 4ر40 مل مول) وتم ٠3,7 (لاره جرام» ديو كسان لمدة 47 ساعة. وقد برد — 4 ١ م مع ٠٠١ خلطهما وتسخينهما تحت درجة © وتم ترشيحه خلال طبقة :ناه ثم ركز الراضح وتمت a Ve هذا الخليط بعد ذلك إلى إيثانول في الداي كلوروميثان» مع إضافة المكسان وترشيح الراسب المتكون Yoo إذابته في جرام). TT) وجمعه في شكل مركب العنوان
MS (ESP): 416.91 (MH) for C3H;oFIN,O; "H-NMR (DMSO-d) 8: 3.87 (m, 1H); 4.18 (dd, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 7.12 ©. (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.8 (dd, 1H); 8.88 (s, 1H); 10.01 (s, 1H). - هيدروكسي ميئيل - 4([ mem فلورو - 4 - يودو فينيل) - Ym (RO) يل) ميثيل] - أو كسازوليدين -- ؟ = أون: - ١ — ترايازول — * 7 ١-111١ 3 0 و Yo N=N
No #
OH
oe تمت إذابة Re) © - (© - فلورو - 4 - يودو فينيل) - mo (أزيدو ميثهيل) أ و كسازوليدين = ؟ - أون ٠١( جرام» YA مل مول) في كمية قدرما A مل من
rr - -— الاسيتونتريل. وقد أضيف بعد ذلك كحول البروبارجيل VY) مل» 57 مل مول)» وتبع ذلك إضافة (wt © Y7) Cul را Je مول) مع التقليب طوال فترة الليل. وقد 2 تصليد خليط التفاعل بواسطة أسيتات الإيثيل والاستيونتريل» ثم غسل الخليط بالماء وجفف بواسطة كبريتات المغنيسيوم؛ وبعد ذلك بيخر add 3 وسط مفرغ الهواء للحصول على ١ هه جرام من المنتج الخام (كمي).
MS (ESP): 419.13 (MH") for C,3H,FIN,O; "H-NMR (DMSO-de) 8: 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.51 (d, 2H); 4.80 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.22 (dd, 1H); 7.16 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.83 (m, 1H); 8.01 (d, 1H). مثال رقم H(A) ٠ رفع حا - م - فلورر - 4 - Y] ميل - 1 -ن - ميل - طح YY — ترايازول دس رس يل) بيريد -- 7 يلإ فينيا| { -ه --(111- —Y YN ترايازول — ١ - يل) ميثيل) = »١ - أو كسازوليدين - ؟ - أون: 0 a WA WE.
Pr سسب 7 \ مرت" = N فض F — ترايازول — FY ١ HY - برومو — ؟ — ميثيل ~= )= ميثيل Y تجميع 2 و -١ يل) بيريدين YY EVA) مل مول TRO) - [© - فلورو - ؛ - )¢ + ) ©) © - تترا ميثيل - (Fy ؟ - داي أو كسابورولان - 217 يل) فينيل] اج YY oF — HY - ترايازول - ١ - يل ميثيل) -1» 9 - أ وكسازوليدين - ؟ - أون Yo) بحي 7/الار. مل مول)» وكربونات البوتاسيوم )0 YY بجم» 7,7١ مل (dar
ا ١٠74 - - وتتراكيس (تراى فينيل فوسفينو) بلاديوم (0) AR) بحم ١, ١/9 مل «(dsr ثم علق الخليط في DMF (”مل) والماء )1 ,+ مل). وقد تم بعد ذلك تسخين الخليط تحت درجة 7080م لمدة ساعتين» ثم خحفف بالماء إلى ١ مل. كما تم تجميع المواد الصلبة» وشطفت تلك المواد بالماء وتم تعليقها في DMSO دافئ )1 مل). وقد خفف المعلق بالداي كلورو Obs (ه مل) ٠ والإثير )8 (Jo ثم جمعت المادة الصلبة وتم شطفها بالإثير والإيثانول» ثم جففت في by مفرغ الهواء للحصول بذلك على المنتج النقي في شكل مادة صلبة بيضاء ١١١( بجم). الور0يتلورتارن MS (APCI): 435 (M-+1) for NMR (DMSO-d) &: 2.36 (s, 3H); 2.41(s, 3H); 3.95 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.88 (d, 2H); (m, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.95 (q, 2H); 5.15-5.24 (d, 1H); 8.61 (d, 1H). Ve 8.20 وقد تم تحضير المركبات الوسيطة للمركب أعلاه كالآتي: YT برومو - ؟ - ميثيل TTT (4 - ميثيل -- 111- YO ؟ - ترايازول - TY يل) بيرديين: 0 امار pesos ae إلى محلول + - أمينو -- © - برومو -- TY ميثيل بيريدين ١( جرام» 5,7 مل مول) في الميثانول ٠١( مل) أضيف الداي أيزوبروبيل إيثيل أمين oA) مل» 3 مل مول) تحت درجة حرارة الغرفة. وقد تم تقليب المحلول لمدة ٠١ دقائق» ثم أضيف إليه YoY - BV] - داي كلورو — ١ - ميثيل إيثيليدين] هيدرازيد = 4 = ميثيل = حامض بتزين سلفونيك
' Yo - - Y) جرام» 6,95 مل مول) وذلك تحت درجة 4 "م مع تقليب خليط التفاعل خلال فترة AU الأسبوع تحت درجة حرارة الغرفة. وقد تم أيضا تبخير المذيب في وسط مفرغ slp وأجريت للمادة المتبقية تنقية بالكروماتو جراف على طبقة من جل السيليكاء مع الفصسل التتابعي باستخدام 9675 أسيتات إيثيل في OLS للحصول على مركب العنوان VON) (pF oo MS (APC): 254 (M+1) for CoHoBrN, '"H-NMR(DMSO-dg) 8: 2.34 (s, 3H); 2.64 (s, 3H); 7.83 (d, 2H); 8.26 (d, 1H); 8.56 1H). ,5( v] =v — (Ro) فلورو — 4 — )8( 4) 0 0— تسترا ميثيل - ١ 9 1١ - داي ٠ أوكسابورولان - ؟ - يل) فينيل] - ١ -171( me ؟» © - ترايازول -١-يل ميثيل) — vO - أ وكسازوليدين - ؟ - أون: راجع مثال رقم .)١(
Claims (1)
- ١1 - - عناصر الحماية -١ ١ مركب الصيغة العامة )1( أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية Y أو أحد إستراته القابلة للتحلل SW في جسم الكائن الحي: 0 “AA مأ © ا > )0 1 حيث يتم اختيار المجموعة C من Ey 0 ole gustR.,2 Rb قم R.a Rib AD 0 N= N= Rs Rb طمة Rsa D E em أنه في © و8 تكون حلقة الفينيل متصلة بالأ و كسازوليدينون في الصيغة (1): v 9ر8 عبارة عن HET, أو (HET, حيث: HET) )١( + عبارة عن حلقة غير متجانسة وغير مشبعة كلياً أو جزئياً Ls ه ذرات 4 متصلة بالنيتروجين. وتحتوي إما على () ١ - ؟ ذرات نتروجين أخرى غير ٠ © متجانسة أو )1( ذرة أخرى غير متجانسة مختارة من الأكسجين أو الكبريت ١ بالترافق مع ذرة نتروجين أخرى بشكل اختياري؛ وتكون الحلقة مستبدلة اختياريا ٠" على ذرة كربون غير تلك الجاورة لذرة النتروجين cian JI وذلك بواسطة ie gost yy أوكسو أو ثيوكسو: و/أو تكون الحلقة مستبدلة اختيارياً على أية ذرة متاحة من 4 الكربون غير تلك الجاورة لذرة النتروجين الرابطة» وذلك بمادة للاستبدال مختارة Vo من RT كما lew تعريفها (FAN و/أو من ذرة متاحة من النتروجين غير تلك yx المجاورة لذرة النتروجين الرابطة (شريطة عدم تشكيل الحلقة في صورة رباعية- ١٠7 -VY بواسطة (Cry) - الكيل؛VA (11817)7 عبارة عن حلقة داي هيدرو أريل غير متجانسة بها 1 ذرات متصلةVA بالنتروجين وتحتوي على ما يصل إلى ؟ ذرات نتروجين غير متجانسة في بجموعهاYs زما في ذلك الذرة غير المتجانسة الرابطة)؛ ويتم استبدال تلك الحلقة على ذرةTY كربون مناسبة غير تلك الججاورة لذرة النتروجين والرابطة؛ وذلك بواسطةالأوكسو أو الي وكسو و/أو يتم استبدال الحلقة اختيارياً على أي من ذراتYY الكربون المتاحة غير تلك الجاورة لذرة النتروجين cial I وذلك بواحدة أو باثنتينYE من مواد الاستبدال المختارة بشكل مستقل من RT كما alow تعريفها GY و/أو Ye على ذرة نتروجين متاحة غير تلك المجاورة لذرة النتروجين الرابطة (شريطة عدمYY تشكيل الحلقة في صورة رباعية باستخدام (Cra) - الكيل؛RT )©( YV مختارة من مجموعة استبدال تتكون من:(RTar) 4 هيدروجين؛ وهالوجين» (Cra) الكوكسي؛ 3 (Co) الكينيل أوكسي:؛4 و(مد) الكينيل» و(ميع) (Cre) 5 (JS سيكلر ألكيل؛ ر(يمح) HS© الكينيل» Cas ألكيل aly Gd وأزيدو؛ وسيانو ونترو؛ أو١ (0ة87) (Clg) ألكيل أمينو» وداي = (Crp) ألكيل أمينو» (Ca) الكينيل أمينو؛TY أو يتم اختيار RT من مجموعة:RTH) TY مجموعة (Cru) ألكيل» وهي بجموعة مستبدلة اختيارياً بواحدة من4 بجموعات الاستبدال المختارة من الهيدروكسي؛» (Cray = الكو كسيء (Cra) svo ألكيل of وسيانوء وأزيدو؛ أو(RTE) Y مجموعة JS (Cry) وهي مستبدلة اختيارياً ممجموعة استبدال واحدةYY مختارة من (ميع) الكينيل أوكسي» (Cr) سيكلو الكيل؛ (Cr) سيكلرTA الكينيل؛ أو RT عبارة عن مجموعة مختارة من:(RT) 4 وهي حلقة أحادية مشبعة بالكامل بأربع ذرات وتحتوي على١ أو "١ من٠ الذرات غير المتجانسة المختارة بشكل مستقل من الأكسيجين والنتروجين4١ والكبريت (وتكون م ؤوكسدة اختياريا) وترتبط عن طريق ذرة نستروجين أوAYA - - 7 كربون؛ £7 وحيث أنه مع كل من مستبدلات RT المحتوية على شق JS أو الكييبل؛ أو 4 الكاينيل» أو سيكلو ألكيل» أو سيكلو الكينيل في (RTar) أرووتة) أر طتع go أو (RThy) أو(ه87) يكون كل من تلك الشقوق مستبدل اختيارياً على ذرة كربون متاحة بواسطة ١ أو 7 أو أوأكثر من مواد الاستبدال المختارة بشكل ف مستقل من كل ¢CNy «OH Bry «Clg (Roa ¢A ده[ تختار بشكل مستقل من 1ل «(OMe s «CF33 رعااى ‘Ets jf Reb Rob £9 بشكل مستقل من (Mes SMe s (OMe 3 «CFs «Clg (Fy (H ¢Et 9 On Ria ©) تتار من كن رمن الكيل روسيانى (Ciu)3 «OH «Cl Fy Bry oY ألك و كسي؛ (Cry) - S(O) الكيل (حيث =n صفر أو (Vol ١ وأمينو oF و(مر©) JST كربونيل cal ونترى (Cla)= CO «= CHOY الكيل. CONH,y © ت SI (Cig) - CONH 00 — بع تختار من (Rb Ria حيث: Ria - 01 تختار من الأزينى NRjRg =< راف رمنع) ألكيل (Cra) اه الكركسي ريج) ye SIT SIS واو(وت) - CARL رقف (Cie) 0A الكانويل» —CEWINRVRW (SIT -©8 (Cra) [حيث W عبارة عن أكسجين 4 أو كبريت» Rw Rv كل عبارة عن هيدروجين (Cr) of أالكيلل 3 (C=0)1-Rs ٠ =« رهمت) 000- الكيل 3 C=0ARI ت 3 <COOARI 3 «= C=0OAR2 رؤمن) ١ ,)50 ألكيل nc) = دا S(0)AR2 5 = S(O),AR1s «(Y ت 3 (Cra) "+ 8(0©- ألكيل؛ حيث تكون أي من سلاسل SSI (Cr) مستبدلة اختيارياً "+ ل (من©) ألكيل» أو سيانو» أو هيدرو كسي أو هالو؛ =P صفر أو ١ أو 7؛ 4 - طيبع تختار من ¢HET-3 8 - مع تختار من الهيدروجين» (Clay الكوكسي؛ والأمينو» (Clays ألكيل أمينو» وهيدر و كسي (Cra) ألكيل أمينو؛ars - - +١ - ج1 عبارة عن ١ أو ؟؟؛ 1-8 عبارة عن ١ أو oY 14 - بع Re كل مختار بشكل مستقل من الهيدروجين» (Cras ألكيل» أو حيث ٠ بع Rg يتكون منهما وعن ذرة النتروجين المتصلة بمما حلقة بها ه - 7 ذرات ١ مع ذرة إضافية اختيارية غير متجانسة مختارة من 07 0» S(0) (حيث ١ =n أو VY 7 وذلك بدلاً من ذرة كربون واحدة على الحلقة المتكونة؛ وحيث تكون الحلقة VY مستبدلة اختيارياً ممجموعة أو ممجموعتين مختارة بشكل مستقل من DSI (Cra (Cres VE سيكلر (JS ر(من) الكائريل ررم) 000 = الكيل رم) JSUT - S00), Vo (حيث ١ =n أر «(Y يناف C=0ARI (AR2 ت C=0AR2 COOARILs c= V1 ت CS (Cis) — الكيل 3 (J——SI - C(=8)0 (C14) لال CEW)NRVRWS — [حيث W عبارة عن أكسجين أو كبريت» وحيث Rw (RV VA كل عبارة عن هيدررجين أر (Cra) الكيلل بللفرمة- رتفر50-؛ 4 حيث تكون أي من (Cra) ألكيل» أو (Cr) سيكلو ألكيل» أو (مر©) الكانويل An عبارة عن مجموعة مستبدلة اختيارياً (عدا على ذرة الكربون الجاروة للذرة غير م المتجانسة) بواحدة أوبائنتين من المواد المختارة من (J SIT (Cr) والسيانئ AY والهيدروكسي» والحالو» والأمينو» و(مر©) الكيل أمينوء وداي (Cra) ألكيل AY أمينو؛ =p صفر أو ١ أو ؟. At - مع تختار بشكل مستقل من Roa إلى Rod الموضحة أدناه. Roa - Ao عبارة عن اكتف ¢AR2 يتف متف ¢AR3b <AR3a ¢AR3 4غلفى A" ماف الك ‘CY2 RD - AY عبارة عن (Cra) (nS 55 lm الكوكسي كربونيل, C=W)NRVRW ~~ AA — [حيث W عبارة عن أكسجين أو كبريت؛ Rw Rv كل 8 عبارة عن هيدروجين أو [JST (Cr) وحيث Rwy RY يتكون عنهما وعن a تروجين الأميد أو نتروجين الثيو أميد المتصل بما حلقة بما ه - ١ ذرات مع ذرة )4 غير متجانسة إضافية تختار من O(N (5)0 بدلا من ذرة كربون واحدة على- ١.2qY الحلقة المتكونة» وحيث أنه عندما تكون الحلقة المذكورة عبارة عن حلقة ببرازين ay فإن الحلقة قد تستبدل اختيارياً على النتروجين الإضاقي بواسطة مجموعة مختارة من4 (من6) ألكيل رمنع) ميكلر ألكيل رزنع) الكانويل C00 (Cra) - فى ألكيل رمن) ,)80 - الكيل حيه محا «(Y بلتدوم ت من) an 68 - ألكيل» (Crys 8(0ج0 SIT [حيث أن أي من بجرعات (Cra) 7 ألكيل» أو (Cag) سيكلو (LSI أو (Cra) الكانويل تكون مستبدلة هي ذاقما aA بالسيانو أو الهيدر وكسي أو الحالو)]» والإثينيل» و7 - (Cr) ألكيل إيشينيل»و ؟ 4 — سيانو إيثينيل» و7 - سيانو (STC) = YT إيثينيل» و 7- نترو JNe ولا - نترو (JS (Ca) = Y= إيشنيل» و = ((م:©) الكيل أمينو كربونيل) ٠١ إشينيل» و7 = (Crap) ألكيل أمينو كربونيل) إيثينيل» و 3 = ((-:0) ألك و كسي ٠" كربونيل) إيشنيل» و7 = (لعله) إيثينيل» و7 = (AR2) إشيل 5 (AR2a) = Y ٠" لإيثينيل؛Lg) ST واحدة أو de poms, [مستبدل اختيارياً SIN (Clg) عبارة عن Roc - ٠4 في ذلك بجموعات الاستبدال الثنائي) بشكل مستقل بمجموعة هيدر وكسي» و(:© V vo ألك و كسي (Cras الك وكسي» (Crp) = ألك و كسي - (Cry g الكوكسي» (ip ٠١ الكيل كربويل. (Crys (oS SN (Crt) = الكوكسي (Cra) - ٠١ ألك و كسي]؛ (Cray ومشتقات المونو والداي ([-0-POYOHY] والفوسفوريل ٠ الكوكسي] والأمينو؛ (Cra) ومشتقات المونو والداي -O-P(OH),] والفوسفيريل 4 (eS من الكرب و BL وأأو تكون مستبدلة اختياريا بمجموعة واحدة ٠ (Cra) والفوسفونات [فوسفونو» و:(0)0()011-؛ ومشتقات المونو والداي ١١ (Cru) والفوسفينات [:(0)011 = ومشتقات المونو والداي of SSI V1 Y ألك و كسي (Cras والتراى فلورو ميثيل؛» Ply والسيانو» JS SIT ٠ ألكوكسي كربونيل» و(در©) ألكوكسي (Cra) = ألكوكسي (Crys كربونيل» 4 الكيل أمينو» وداي (Crus الكوكسي كربونيل» (Cra) = (مر©) الكوكسي - VVo كربونيل eS SI (Cra) 5 أمينو» و(.©) الكانويل أمينو» (SSI (Cr) 75- ا -- C=W)NRVRW 3 الكانويل أمينئ (Cr) = N = و(مر6) = 11 الكيل cial VAY كما جاء تعريفهما Rwy Ry [حيث 7 عبارة عن أكسجين أو كبريت» وحيث 111A - هي كما جاء تعريفها سابقاء و(م:©»)- الكيل Rv حيث (=NORv) 5 ٠» [GL ١١ - (Cra) الكيل- ,)80 = (مرع) ألكيل = تن وشلورر (Cra) 3 SO)NH ٠٠ N ألكيل (Cra) = الكيل - م(8)0 = (Cra) - وفلورو SO)NH— JIT ١١١ ¢AR2-0 (ARI-O (AR3 (AR2 (ARI (CY2 ومر) -الكيل- ,رمي رالا 7" AR3- (AR2-NH (AR1-NH (AR3-S(0), (AR2-S(0), (ARI-S(O), (AR3-O YY (AR2b (AR2a أو7)»؛ وأيضاً صور ١ وو عبارة عن ¢Y أو ١ عبارة عن PY NH 4 )؛ حيث تكون أي 83 (AR2 (ARI من المجموعات المحتوية على AR3b دقش 0٠ بواسطة By مستبدلة Roc من (مر©) ألكيل الموجودة في أي من المستبدلات على VY من المجموعات المختارة بشكل مستقل من السيانو» والهيدرو كسي؛ ST واحدة أو ١ الكيل أمينو» شريطة أن (Cra) الكيل أمينو» وداي (Crys والمالو» والأمينو» ٠8 تكون مادة الاستبدال هذه غير موجودة على الكربون الجاور للذرة غير المتجانسة 4 إن وجدت. ٠ حيث بر عبارة عن للف أرععتف «JSUT 2:,0)0(0)0:( عبارة عن Rod = AT) FSI (Cran) ألكيل؛ أو (Cra) = أوكسي Jee أمينو» أو JST (Cry أو ٠" { (Roc) (مستبدلة اختيارياً بالطريقة الي جاء تعريفها بالنسبة ل AVY (Jl (Cra) y aI تختار من الهيدروجين؛ ومو8 الى جاء تعريفها Rie = 4 الكيل سلفونيل؛ (Clay AYO تختار من: HET; — VY حلقة غير متجانسة بها 0 ذرات وتحتوي على ذرة نتروجين و/أو ذرة أكسجين - ١7 (C=8 أر CN واحدة على الأقل وتكون فيها ذرة الكربون مجموعة مت أر VFA إلى 8-:1181 أدناه: HET3-A وحيث يكون للحلقة المذكورة الصيغ العامة 4- ey - 0 لايم 5 APN JEN fn \§ نا ~(R,a)m ورم نا “mam HET3-A HET3-B HET3-C R NT 22 0 إ ل + مز صلم يخم 88 88 88 88 ١ ¢ \ HET3-D HET3-E بشكل مستقل من النتروجين وا لأكسجين Pees أو أو ذرات غير متجانسة Y ا أو : أدناه HET3-Y إلى HET3F والكبريت المختار من VEE 867 0 (R,a)m (R,a)m £3 £1 ET RY { Nay (Riaym | Sy 1 ا ا HET3-F HET3-G HET3-H 11673 (Raym 2 (Ram 0 و R.a)ym ~< Vs 9% بس ST Yo, Wh 7 دع لسر يا HET3-J HET3-K HET3-L HET3-M ٍ P - ل REN =< s (R,@)m \ 1 7 3 7 7 NA / 64 N (R,a)m N—N HET3-N HET3-0 HET3-P HET3-Q Ray 5 (R,a)ym ل > :0 . لا / تع 7 a ps (R, wn Ram —N سا N=N Rey \ EA HET3-R HET3-S HET3-T HET3-U Rat N ANG N a ” “n— Ra ا ابلا ب ا 4 كا (Ry@)m N—N_ / (Ram م لاحلا Re Ry, Ro ’ HET3-V HET3-W HET3-X HET3-Yyey - - Yoo — حلقة عطرية غير متجانسة بها 0 أو 6 ذرات متصلة بالكربون وتحتوي على ١ Vo أو Y أو Y أو 3 ذرات غير متجا نسة تختار بشكل مستقل من النتروجين ٠" واللأكسجين والكبريت المختار من HET3-Z إلى HET3-AH أدناه: 8 سر (R,am (Ry N A AEN 7 NN \ yoy كف Bey I Ram N-N > wd HET3-Z HET3-AA HET3-AB HET3-AC “TT سسب سب (Ram تسيب A or | 07 0: \ 0 / ot نا (ه ()ك ا 7 (R,a)m :- (R,a)m (R,a)m (R,a)m HET3-AD HET3-AE HET3-AF HET3-AG HET3-AH Yoo حيث أنه في HET-3 تكون Ria عبارة عن مجموعة استبدال على الكربون؛ Ria - Ved تختار بشكا مستقل من Rial إلى كور أدناه: \oV - ادي عبارة عن (AR2b (AR2a (AR2 (ARI تتاف دتتف (AR4 (AR3b \oA نتف الك ¢CY2 4 - 8:82 عبارة عن lw كربو كسي؛ (Cra) ألك و كسي (Js 3S C=W)NRVRW ٠٠ — [حيث W عبارة عن أكسجين أو Rw Rv cy pS كل 1١ عبارة عن هيدروجحين Rv oy [JSUT (Cru) of Rwy 7 يتكون عنهما وعن نتروجين الأميد أو نتروجين الثيو أميد المتصل بما حلقة .بها ه — dV مع ذرة غير متجانسة إضافية تختار من 0 0 S(0) بدلا من 4 ذرة كربون واحدة على الحلقة المتكونة» وحيث أنه عندما تكون الحلقة المذُذكورة ١٠١٠ عبارة عن حلقة ببرازين ols الحلقة قد تستبدل اختياريا على النتروجين الإضاقفي ااا بواسطة ie sat مختارة من (C1) الكيل. :0 سيكلو الكيل. (Cra) ١١ الكانويل» وزم©) 600 - S00) (Cra) «SIT - الكيل =n ee) ١أر جد «(Y ينقذدوف ت منع) (Cra) 3 «JIN = CS وروحه er} JST أن 4 أي من مجموعات (Cry) ألكيل» أو (Cag) سيكلو الكيل» أو (Cra) الكانويل- Yee -7 تكون مستبدلة هي ذاتها بالسيانو أو الهيدرو كسي أو (SW والإثينيل؛ و؟ - FSC) ١7١ إيشثينيلءو ؟ - سيانو إيثينيل؛ و3 - سيانو - ؟- ١7" ((مر©) الكيل) Jl = نترو TY yl نترو-7؟- (Cay) ١77 ألكيل) إيثينيل» و7 = (Cry) ألكيل أمينو كربونيل) إيثينيل؛ و3 - 4 ((مر©) ألكيل أمينو كربونيل) إيثينيل» و7 = (Cl) الكوكسي كربونيل)‘etl (AR22) = و7 (J) (AR2) = إيثينيل» و7 (AR) = إيشثينيل» و7 ١8 ألكيل [مستبدل اختيارياً ممجموعة واحدة أو أكثر (ما (Crag) عبارة عن Riad — VA بشكل مستقل بمجموعة هيدرو كسي؛ و (JU في ذلك بجموعات الاستبدال ١77 الكوكسي رومي) (Cra) - الكوكسي - (Cr) 3 (ون6) الكو كسي؛ ١4 الكوكسي» و(مر©) الكيل كربونيل؛ (Cr) = الكوكسي (Cra) - الكوكسي 4 [en ألك و (Cr) والفوسفوريل [:(0-0)0()011-]» ومشتقات المونو والداي ٠ ألك و كسي] والأمينو؛ (Cra) ومشتقات المونو والداي -O-POH)] والفوسفيريل VAY و/أو تكون مستبدلة اختيارياً ممجموعة واحدة مختارة من الكربوكسيي VAY (Cra) والفوسفونات [فوسفونو» و:(1)0()011-» ومشتقات المونو والداي VAT (Cra) ومشتقات المونو والداي — POH),| ألك وكسي]؛ والفوسفينات 4 الكو كسي (Cras والتراى فلورو ميثيل» Ply ألكوكسي]؛ والسيانو» ٠6 ألك و كسي كربونيل» و(م©) ألك و كسي (Cry) - ألك و كسي (Clays كربونيل» 7 الكيل أمينو» وداي (Cra)s الكوكسي كربونيل» (Cre) = (مر©) الكوكسي - VAY ألكوكسي كربويل (Cray الكانويل أمينو» (Cres أمينو» (JST (Cray) 8ه - CEWINRVRW 3 الكانويل أمينئ (Cre) = N = الكيل 17 = (Clays mel 8 و« كما جاء تعريفهما Rv عبارة عن أكسجين أو كبريت» وحيث W [حيث ٠ هي كما جاء تعريفها سابقاء Rv و(:1008) حيث [lw ١ N - ألكيل (Cre) = 80) الكيل- (Cra) 5 SO)NH = رمن6)- الكيل 7 = (0) - ألكيل = (Cra) = وفلورو S(O)NH— الكيل — (Cr) وفلورو 7 على (ARI بانلا لا S(O) الكيل = (Cr) y N ألكيل (Cr) 4vio - - مدا ¢AR3-S(0) (AR2-S(0); (ARI-S(0); ¢AR3-O (AR2-O (ARI-O (AR3 P) AR3-NH (AR2-NH (ARI-NH 41 عبارة عن ١ أو ¢Y وو عبارة عن ١ 7 أو Lal «(Y صور AR3b (AR3a «(AR2b (AR2a من المجموعات المحتوية على ({AR3 (AR2 (ARI 4A حيث تكون أي من (Cry) ألكيل اللوجودة في أي من 4 المستبدلات على Roe مستبدلة WIG بواسطة واحدة أو أأكثر من المجموعات ٠ المختارة بشكل مستقل من السيانو» والهيدروكسي» والحالو» والأمينوء 3 (Cra) 0١ ألكيل أمينو» وداي (مر©) JSUT أمينو» شريطة أن تكون مادة الاستبدال هذه غير ٠7 موجودة على الكربون الجاور للذرة غير المتجانسة إن وجدت. Riad - 7٠" عبارة عن 8:,0)0(0)0.0 الكيل, حيث برج عبارة عن 4 لعف أو cAR2 أو متف أو (AR2D أو (Cru) ألكيل أمينو» أو بزيل أوكسي (Cig) ٠١ الكيل أو (01-0) الكيل إمستبدلة اختياريا بنفس الطريقة المتبعة بالنسبة 7 ال (Riaz) 7١ - 8:25 عبارة عن (CL SIF أو هيدر و كسي» أو (sl Spo ٠٠ أو =P) SOP — JST (Cra) صفر أو ١ أو «(Y أو يقلبع11 - (حيث Ry ريا 4 هي كما جاء تعريفهما سابقا» أو و08 = (حيث Rip كما جاء تعريفها ٠ سابقام؛ YY - « عبارة عن صفر أو ١ أو ؟. YAY - ريع تختار من الهيدروجين» وميثيل [مستبدل اختيارياً بالسيانو» تراى فلورو YOY ميثيل أو C=WNRVRw (حيث Rw Rv (W هي كما جاء تعريفها سابقا YE بالنسبة ل (Riad أو (Cla) الك وكسي (JS أو (Cra) الكوكسي - (Cy) ٠ الكوكسي كربونيل؛ أو (Cr) - الكوكسي - (Cr) الكوكسي = (Cry) YAR الكوكسي كربونيل أر «CY1 5 2لا أر (ART أر (AR2 أر (AR2a ١١7 أو 26م (غير مرتبطة بواسطة النتروجين»» أر (Cato) 3 [AR الكيل [مستبدل TAA اختيارياً على ذرة أخرى غير الكربون المتصل بحلقة نتروجين 1181-3 بواسطة 4 بجموعة واحدة أو مجموعتين مختارة بشكل مستقل من مواد الاستبدال الاختيارية١٠47 - - ٠ السابق تعريفها بالنسبة ل تدبا RUC(0) (Ca) sy الكيل» حيث Ris هي كما YY) جاء تعريفها سابقاً بالنسبة ل (Riad وحيث أن مجموعة (840)0 تكون متصلة YYY بذرة كربون أخرى غير تلك المرتبطة بنتيروجين حلقة HET-3 Ryy - 7 عبارة عن of csv وفعت sf يقوف sf 001178 أو —CONR)R1) 4 أو 8082- (شريطة YT تكون Riz عبارة عن هيدروجين)؛ YYo أي (—SONR)R13) of (—SONHR;; أو (NO; حيث Rip ون هي كماتم YY تعريفهما؛ Ry Rip - YYY تختار بشكل مستقل من الهيدروجين» والفينيل (مستبدل اختياريا YYA بواحدة أو أكثر من مواد الاستبدال المختارة من المالوجين» و(مر©) الكيل و (Cr) 4 ألكيل المستبدل بواحدة أو اثنتين أو ثلاث ذرات هالوجين» رري) ٠ الكيل (مستبدل اختياريا بواحدة أو اثننين أو ثلاث ذرات هالوجين» أو لاي YY مجموعة من (NRi2)(Ri3) ويمكن هنا استخدام دبك Rig مع ذرة النتروجين المتصلة Ls 77 وذلك لتكوين حلقة بما 0 — ١ ذرات» وبشكل اختياري بها ذرة إضافية غير 77 متجانسة مختارة من N أو © أو 8 أو ,860 بدلاً من ذرة كربون واحدة موجودة 4 في الحلقة المتكونة؛ ٠ - حيث يمكن أن تكون الحلقة مستبدلة اختيارياً ue gens, تختارات بشكل 7 مستقل من (Cry ألكيل. (مستبدل اختيارياً على ذرة كربون غير بجاورة 77 للنتروجين» وذلك بواسطة بجموعة سيانو أو هيدروكسي أر «(Ir ر(م) (Cra) (JST JS 78 الكانريل رمين) 000- الكيل 3 S(O) (Cia) - vr ألكيل (حيت «(Y رأ١ =n ينف C=0AR2 (—C=0ARI (AR2 - COOARLS ٠ ت CS (C1) — ألكيل 3 —C(=W)NRVRw 3¢ }SINC(=8)0 (C14) YE) [حيث 177 عبارة عن أكسجين أو كبريت» وحيث Rw Ry تثلان بشكل 7 مستقل هيدروجين (Cra) of ألكيل] =S(0)pAR1y و2الفم(5)0-؟؛ حيث أن YET أي من مجموعات (Cray) ألكيل يمكن أن تكون مستبدلة اختياريا بواسطة (Cra) (JSUT 4 أو سيانو» أو هيدر و كحسي؛ أو هالو؛ وم - صفر أو ١ أو .- اا - ART - Yio هي مجموعة فينيل أو نفثيل Leg استبدال اختياري. AR2 - 5 هي حلقة أريل غير متجانس أحادي بها 0 أو 1 ذرات مشبعة بالكامل EY (أي بحد أقصى من التشبع) بها استبدال اختياريوتحتوي على عدد يصل إلى ؛ YEA ذرات غير متجانسة تختار بشكل مستقل من الأكسجين واللتروجين والكبريت 8 (ولكن لا تحتوي على أي من روابط 0-0 أو 0-8 أو 8-8(« وترتبط عن طريق Yoo ذرة كربون حلقية أو ذرة نتروجين حلقية في حالة ألا تكون الحلقة رباعية. Yo) - 82م عبارة عن الصورة المهدرجة جزئيا ل AR2 (أي نظم AR? الى تحتفظ YoY بقدر معين ولكن ليس بقدر كامل من عدم التشبع» وترتبط عن طريق ذرة Yor كربون حلقية أو ذرة نتروجين حلقية في حالة ألا تكون الحلقة رباعية. ARZD - Yo عبارة عن الصورة المهدرجة LIS ل AR2 (نظم AR2 ال لا تتوافر يمل Yoo خواص عدم التشبع)» وترتبط عن طريق ذرة كربون حلقية أو ذرة نتروجين Yo حلقية. AR3 - Yo هي حلقة أريل غير متجانسة ثنائية بما 8/ أو 9 أو ٠١ ذرات غير مشبعة Yo بشكل كامل (أي بحد ol من عدم التشبع)» وبما استبدال اختياري وتحتوي على 4 عدد يصل إلى 4 ذرات غير متجانسة تختار بشكل مسستقل من الأكسسجين ٠ والنتروجين والكبريت (ولكن لا تحتوي على أي من روابط 0-0؛ أو 0-5؛ أو -5 7١ 8)» وترتبط هنا عن طريق ذرة كربون حلقية أو أي من الحلقات المشتملة على 7 نظام ثنائي الحلقة. AR3a - YY عبارة عن الصورة المهدرجة جزئيا ل AR3 (أي النظم الي تحتفظ 4 ببعض ولكن ليس بكل درجات عدم (pid وترتبط عن طريق ذرة كربون Yo حلقية أو عن طريق ذرة نتروجين حلقية في حالة ألاّ تكون الحلقة رباعية» وذلك 75 في أي من الحلقات الي تشتمل على نظام ثنائي الحلقة. AR3D - YTV عبارة عن الصورة المهدرجة كليا ل AR3 (أي نظام JARS تخلو من YA خصائص عدم (pid وترتبط عن طريق ذرة كربون حلقية أو ذرة نتروجين 4 حلقية في أي من الحلقات الي تشتمل على نظام ثنائي الحلقة.NEA - - ARS - YV © تستبدل اختيارياً بحلقة أريل غير متجانس SW الحلقات يحتوي على ٠١“ YY أو ١4 ذرة غير مشبعة بشكل كامل (أي بحد أقصى من عدم التشبع) وتححوي YVY على عدد يصل إلى 4 ذرات غير متجانسة تختار بشكل مستقل من الأكسجين »77 والنتروجين والكبريت (ولكن لا تحتوي على أي من روابط 0-0 أو 0-8 أو S- 4 8)» وترتبط هنا عن طريق ذرة كربون أو ذرة نتروجين حلقية في أي من الحلقات المشتملة على نظام حلقي ثلاثي. AR4a — 1 عبارة عن الصورة المهدرجة Uo ل AR4 أي نظم AR4 الي تحتفظ 7/١ ببعض ولكن ليس بكل درجات عدم التشبع)»؛ وترتبط عن طريق ذرة كربون أو TVA ذرة نتروجين حلقية في حالة VT تكون الحلقة رباعية؛ في أي من الحلقات المشتملة 4 على نظام حلقي ثلاثي. CYT - YAS عبارة عن حلقة سيكلو بيوتيل» أو سيكلو بنتيل أو مسيكلو هكسيل YAY مستبدلة اختيارياً. YAY - 072 عبارة عن حلقة سيكلو بنتينيل أو سيكلو هكسينيل مستبدلة اختيارياً؛ YAY حيث تكون الستبدلات الاختيارية على (ARI رقتف (AR2bj (AR2as 64 رتقف (AR3ay رتاف رخف (AR4as و0771 و0172 عبارة عسن ؟ YAO مستبدلات يتم اختيارها بشكل مستقل من (Co) ألكيل Jaa] اختياريا YAR بواسطة مواد للاستبدال مختارة بشكل مستقل من الهيدر وكسي؛ أو تراى فلورو YAY _ميثيل» أو q) $0) JS (Cra) = صفر أو ١ أو ١ أو SI (Cray كسي؛ أر 4 (مر©) الكوكسي كربونيل» أو سيانو» أو نتروء أو (Cra) الكانويل أمينوء؛ أو (—~CONRVRw 4 أو [NRVRw وتراى فلورو (Jia وهيدر و (nS وهال ٠ ونتتروء وسيانوء وثيول» (Clays الك وكسي» (Cras الكانويل أوكسي؛ وداي Jin YR أمينو ميثيل أمينو كربونيل» وداي (Cra) - 008 ألكيل) أمينو ميثيل es] YAY وكربوكسي» (Cray ألكوكسي كربونيل» (Cras الكانويل» (Crys ألكيل YAY :180 أمينو» و(مرت) الكينيل [مستبدل اختيارياً بواسطة الكربوكسي أر (Cra) 4 الكوكسي كربونيل]» Coys (— الكاينيل» و(م©) الكانويل أمينو» وأوكسي- Vea -Yao )0=(« وثيوكسو )8=(« و(در©) الكانويل أمينو [وتكون مجموعة (Cry) الكانويل مستبدلة Lolo) بالميدر وكسي]» (Crys ألكيل )800 )@ = صفر أو ١ أو 7( YAY [وتكون مجموعة (Cr) ألكيل مستبدلة اختيارياً ممجموعة أو أكثر مختارة بشكل YA مستقل من السيانو» والهيدرو كسي 5 (Cra) ركسي ل 3 CCONRVRW أر —NRvRw 4 [حيث Ry عبارة عن هيدروجين أو (Ci) الكيل؛ Rw عبارة لعنTos هيدروجين أو [JS (Cia) ؛و 0١ هناك مواد أخرى للاستبدال على (AR2ay (AR23 (ARI رتاف (AR3bs (AR3as (AR3y YY رجف «CY1s cAR4ay و0772 (على ذرة الكربون © المتاحةع» وأيضاً على بجموعة الألكيل (ما لم يرد في النص خلاف ذلك)؛ وهذه 4 يصل عددها إلى 3 مستبدلات تختار بشكل مستقل من تراى فلورو ميثوكسي؛ أو Yoo بزويل أمينو» أو بتزويل أو فينيل [مستبدل اختيارياً بعدد يصل إلى ؟ مستبدلات 5 تختار بشكل مستقل من الالو أو (Cra) الكوكسي» أو سيانو|» وفيوران؛ ١١ وبيرول» وبيرازول» وإعيدازول» وترايازول» وبيريميدين» وبيريدازول» وبيريدين» 8 وأيز و كسازول» وأو كسازول؛ وأيزوثيازول؛ وثيازول» وثيوفين» وهيدرو كسي (Cra) 58) 8 الكيل» و(مر©) الكو كسي إفينر (Cry) ألكيل رمال - (Cra) (JSUT wy و(مر©) الكيل سلفوناميد» و SONRVRW — [حيث Rv عبارة عن 3١١ هيدروجين أو (Cra) الكيل؛ Rwy عبارة عن هيدروجين أو (Cra) ألكيل]؛ ر ١7 هناك مستبدلات اختيارية على (AR3b (AR3a (AR3 (AR2b (AR2a (AR2 Je) AR4a (AR4 ٠ ذرة نتروجين dle حيث لا ينتج عن تلك المستتبدلات 4 حلقات رباعية» JS (Crys (JS (Crys كربونيل [حيث تكون بجموعات (JST (Cry ٠ و(م©) ألكيل كربونيل مستبدلة اختيارياً مستبدلات (تفضل مادة TAN استبدال واحدة) مختارة بشكل مستقل من السيانو» أو الهيدرو» أو النترو» أو تراى ١١ فلورر ميل أر (Cr) ألكيل و(0؟5 )= صر أ ١أر ؟) أر Cra) ص ألك و كسي؛ أو (Cia) الكانويل أمينو أو «CONRVRw أو ~NRvRw [حيث Rv 4 عبارة عن هيدروجين أو (Ci) الكيل؛ Rwy عبارة عن هيدروجين أو (Cra)- .و١ - ٠ ألكيل]ء أو (Cra) الكينيل» أو (Co) الكاينيل» أو (Cray الكوكسي كربونيل» أو pry أوكسو (لتكوين 6 - أكسيد). ١ 7 - مركب له (Dial كما ورد في عنصر الحماية رقم »)١( أو ملح من " | أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل المائي في جسم 3 الكائن الحي» حيث Rib عبارة عن 11511» وحيث يتم اختيار 118511 من 3 الأشكال 28 إلى 72 : ~n RT حصت AN هه أ أ (Og (RT)v RT (Za) (Zb) (ze) 1 وكات الف ل واس = = - (za) (Ze) 20 حيث تمثل au » بشكل مستقل صفر أو ١ وحيث تختار 187 من : A () هيدروجين؛ 9 (ب) هالوجين؛ 0٠ (ج) سيانو؛ ١ (د) (م©) الكيل؛ ١٠" (ه) JSUT (Cra) به استبدال أحادي؛ (Cy )( ١٠" ألكيل به استبدال ثنائي؛ ٠١ (ز) (Ca) ألكيل به استبدال ثلاثي. ١ - مركب عنصر الحماية ١أو 7» أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية 1 الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل SU في جسم الكائن الحي» حيث she Ry عن تبك .— \ o \ —١ ؛ - مركب الصيغة العامة )1( كما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة؛ أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل المائي في v جسم الكائن الحي» حيث يتم اختيار 1181-3 من (HET3-T و (HET3-V و-118513 ¢ ا HET3-W,١ ه - مركب الصيغة العامة )1( كما ورد في أي من عناصر الحماية المسابقة؛ أو 1 ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل المائى في v جسم الكائن الحي» حيث يتم اختيار 1181-3 من 1813-7 ول11813-7. ١١ - مركب الصيغة (eld كما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة» أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل المائي في 7 جسم الكائن الحي» حيث Ria عن Ria3١ 7 - مركب الصيغة العامة (1) كما ورد في أي من عناصر الحماية المسابقة»؛ أو ٠" ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل المائي في ٠ جسم الكائن الحي» حيث تكون المجموعة © عبارة عن المجموعة DA ١ - مركب الصيغة العامة )1( كما ورد في أي من عناصر الحماية المسابقة» أو ٠" ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل المائي في TY جسم الكائن الحي» حيث تكون المجموعة © عبارة عن المجموعة E١ 4 - مركب الصيغة العامة )1( أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ " | أو إستر له قابل للتحلل SW في جسم الكائن الحي كما ورد في عنصر الحماية TF رقم »)١( حيث تكون المجموعة © عبارة عن المجموعة Com gE تمثل Reay Roa 4 هيدروجين؛ وحيث تمثل Rob وتام[ بشكل مستقل هيدروجين أو فلورو؛ وحيثo Y —_ \ _— ه Ry عبارة عن SHET3-V وحيث Rib JE من Zd و28 وتكون نه » بشكل 0 مستقل عبارة عن صفر أو ١؛ وحيث تختار RT من الهيدروجين؛ والمالوجين ١ والسيانو» وفلورو ميثيل» وكلوروميثيل» وبرومو (Jer وسيانو (ter A وأزيدوميثيل» وهيدر و كسي ميثيل» وداي فلورو ميثيل» وتراي فلورو ميثيل. ٠ ١ - مركب الصيغة العامة (Ta) كما ورد في أي من عناصر الحماية السلبقة»؛ أو "| ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل المائي في جسم الكائن الحي : 0 EN : ) Rb رخا (Ia) ١١ ١ - عقار أولي للم ركب الذي جاء في أي من عناصر الحماية السابقة. ١١ ١ - مركب الاختراع كما ورد في أي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى »)١١( Y أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل المائي في جسم الكائن الحي» وذلك للاستخدام كدواء. ١١ ١ - استخدام م ركب الاختراع كما ورد قٍِ أي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى »)١١( أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له " | قابل للتحلل SU في جسم الكائن الحي»؛ وذلك لتصنيع دواء يستخدم في إنتاج ¢ تأثير مضاد للبكتيريا في كائن من ذوى الدم الحار.er - - ١ 4 - تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع كما ورد في أي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى (VY) أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية» أو إستر له قابل للتحلل المائي في جسم الكائن الحي؛ مع مادة مخفغفة 31 أو مادة ناقلة مقبولة صيدلانيا. ١١ ١ - عملية لتحضير مركب له الصيغة (I) كما ورد في عنصر الحماية رقم »)١( 0" أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل المائي في جسم الكائن الحي»؛ وتشتمل العملية على الخطوات (أ) إلى (ط)؛ وبعد 3 ذلك» وإذا لزم الأمر» يتم ما يلي: ° (أ) إزالة أية مجموعات حماية» و/أو 0 (ب) تكوين عقار أولي (مثل إستر قابل للتحلل المائي في جسم الكائن الحي؛ ١" و/أو تكوين ملح مقبول من الناحية الصيدلانية. A وتكون خطوات العملية (أ) إل (ط) على النحو الآتي: 9 - إدخال تعديل على مادة الاستبدال» أو إدخال مادة الاستبدال إلى مركب آخر \ 3 الاختراع. ١١ - تفاعل جزئ من مركب الصيغة العامة (lla) [حيث X عبارة عن مجموعة تاركة ٠ تفيد في اقتران البلاديوم» وحيث WA عبارة عن 17 أو [CRa مع جزء من من ١" مركب الصيغة العامة (IIb) [حيث 3 عبارة عن مجموعة تاركة تفيد في اقتران ¢\ البلاديوم] ٠» بحيث يتم ترتيب مواضع XX لتسمح لأي من روابط أريل -- أريل؛ ١ أو أريل غير متجانس - أريل» أو أريل غير متجانس- أريل غير متجانس بأن تحل محل روابط أريل - 1 أو أريل غير متجانس - ل» أو أريل X= أو أريل غير VY متجانس 38 ؛ وحيث يتم اختيار XX من مجموعات مختلفة لتؤدي بذلك إلى ٠8 الحصول على المنتجات المطلوبة من عمليات الاقتران العرضي للم ركبات (1).o ¢ _ \ — Ra Rb 0 مل 77 a V4 .“نل ل ب" N= > طم 88 (ط011) (Ia)Ye. )© بتفاعل مشتق أريل ثنائي غير متجانس III وهو الكارباميت مع أوكسيران R,aR,b 0 طرق Ra LA Rp A 22 WN 2 2 A : 1 YY ن بر رم ب مسر ميم N= N= rr 0 طرق قم Rea Reb (Im Y v ) بتفاعل مركب الصيغة العامة ‘VI Ra Rb 0 ملي © ا \ مم NET AR: ب ها Ra Rb v1) YO حيث X عبارة عن مجموعة استبدال قابلة للإزاحة وذلك مع مركب الصيغة IVIL T-X 71 (VID) TY حيث TX عبارة عن 11873 الى جاء تعريفها ale وحيث X عبارة عن مادة TA للاستبدال متصلة ب © ويمكن إزاحتهاء مثل الكلوريد» أو البروميد» أو اليوديدء؛ ؟؟ أو تراى فلورو ميثيل سلفونيل أوكسي» أو تراى ميثهل ستانيل» أو تراى ٠ أالكوكسي (Jew أو بقايا من حامض البورونيك؛ وحيث يتم اختيار المستبدلات xT) و لتكون عبارة عن أزواج تكميلية من المستبدلات المعروفة في هذا Just BLS, TY مناسبة لتفاعلات الاقتران المحفزة بواسطة فلزات معدنية انتقالية Je TT البلاديوم (0)._ م زم ١ _ YE (ثي بتفاعل محفز بواسطة فلزات انتقالية مثل البلاديوم (0) لمركب الصيغة العامة VII Yo Rb 2,2 A pn اط = \ ميم N= Ra Rb (VII) vv حيث X عبارة عن ie sat استبدال قابلة للإزاحة؛ 0 H—N YA NNR D (IX) (ii) vq : بتفاعل مركب الصيغة العامة رقم 9 : ل Rb قب 0 9 5 —N, ٠ — 5 مم Ar ® : 7_\ 8 Ra Rb X) 4 حيث X عبارة عن مجموعة استبدال قابلة للإزاحة» مع مركب الصيغة العامة XT T-H 3 (XD) T-H Eom £¥ عبارة عن الأمين (RRNH أو كحول (ROH أو أزول به بجموعة ؛؛ NH الحلقية» للحصول بذلك على المركبات 30018 أو (XIIb) أو (1010) حيث go تكون م في هذه الحالة عبارة عن نتروجين أو دي0-8»؛ وتكون له عبارة عن تتروجين أو كربون مستبدل اختياريا بواحدة أو ST من مجموعات Ria— ل ١ o _ Ra Rb iN Fa Rob 0 gv ص )بيج Nf 5 ميري Arp .0 عيب 4 8 الم تابط Ra Rb Ra Rib (X1la) (XIIb) 1 تب Ryd 0~ سو AT احم A a <3 NAL R . b Ra Rg § A (XII) £9 )2—( بتفاعل مركب الصيغة العامة XII Ra Rb 0 لل م Xo HOC N, 0 R 1 3 ب حلا ديح 9 Ra Rp (XID )0 حيث Xp (Xp تمثل بشكل مستقل ذرات غير متجانسة مستبدلة اختياريا مأخوذة oY بشكل مترافق من الأكسجين والنتروجين والكبريت؛ بحيث تمثل 000(75 مادة oY للاستبدال عبارة عن مشتق لخعامض كرب و كسيلي مع مركب الصيغة العامة XIV 08 حيث يلا وبلا تمثل بشكل مستقل ذرات غير متجانسة مستبدلة اختياريا ومأخوذة 00 بالترافق مع الأكسجين والنتروجين والكبريت: Xs a4 fo) at 1 8 x, (XIV) ov وحيث تمثل واحدة من مكرك“ de gost C(X3)X4 مستبدلة اختياريا من اشيدرازيد» أو الثيو هيدرازيد» أو الأميدرازون» أو الهيدرو كسي إميدات؛ أو وه bl و كسي أميدين» وتمثل المجموعة الأخرى منهما بجموعة مستبدلة اختياريا من_ 7 م ١ —4 .مواد المعالحة بالأسيل أو الثيو أسيل أو الإميدويل بحيث يمكن تكثيف كل من TY يتمع وياز(م مع بعضهما لتكوين حلقة غير متجانسة من ذرات ١ 7 7 4 غير المتجانسة تحتوي على ؟ ذرات مأحخوذة بالترافق من الأكسجين 7 والنتروجين والكبريت بالطرق المعروفة في هذا الجال. 1d) + بتفاعل م ركب الصيغة العامة XV Rb 0 تبك از ير مالم A SO 4 \ Og qo مل ١ Rb ب X N= Ra Rgb (XV) 7“ حيث ور عبارة عن ie gost قابلة للازاحة Jee الإيثو كسي أو الداي فينيل + فوسفونيل بواسطة مصدر لانيون الأزيد مثل ازيد الصوديوم للحصول على qa تترازول آلض: R,a Rb 9 88 مص TN 7 1A ما حر te نردلا Ra Rb (XVI) yy, أو M20 ذات الصيغة XVI Vas Rb Q مسال 0 ) A —N 5 / - و الحم ل اا م ا = Ra Rb (XVID) cm yy يمكن of تتفاعل مباشرة مع أزيدات للحصول على التترازولات ( ,7071 «(Rla =H AN الي تخضع بدورها لعملية الكلة بواسطة مجموعات Rlaz H للحصول ve على تترازولات XVIII XVIITaA — 0 3 — Ra Ra Rb, 9 Ra 2 Rp 9 ل ١ NN AR ل VA ال هه 7 HDAC bo OG Ra Rp Ra Rb {(XViila) (XVIilb) VT (و) — بتفاعل مركب الصيغة العامة XIX 9 طبظ R,a X : NN > vy x/ N= == Rb Ra Rp (XIX) xX; 4 X, v4 (XX) A حيث تمثل واحدة من C(X5)Xe ووئا(ئ)0 بجموعة كيتون تاركة ومستبدلة AY وتمثل الأخرى منهما بجموعة أميد أو ثيو أميد أو أميدين مستبدل اختياريا Et7 .يكن تكثيف و0076 و000(7 مع بعضهما لتكوين مركب حلقي غم AE متجانس به 0 ذرات تكون الأول والثالثة منهم غير متجانسة»؛ ويحتوي على ذرتين Ae غير متجا نستين يتم سحبهما بشكل مترافق من ا لأكسجين او النتروجين أو AY الكبريت. AV (ز) — بالنسبة ل HET الممثلة في Foo) — ترايازول المستبدل اختياريا فإنه AA يمكن تشكيل مركبات الصيغة العامة 1 في صورة حلقة Blas عن طريق الأزيد AY (حيث لآ في المركب 17 le عن أزيد) لتحويلها إلى مركبات اسيتيلين» أو إلى 0٠ مكاففات الأسيتيلين مثل سيكلوهكسا - »١ 4 - دايين المستبدل اختيارياء أو 9١ الإيثيلين المستبدل اختيارياً والذي fos مجموعات استبدال قابلة للاستبعاد Je AY الأريل سلفونيل.eq - - av (ح) — بالنسبة ل HET الممثلة في مركبات FY »١ - ترايازول الي بما؛ ag استبدالات Sy تأحذ الصيغة العامة (1) فيمكن عملها عن طريق تفاعل الأمينو a0 ميثيل أ وكسازوليدينون مع ١ ١ - داي هالو كيتون سلفونيل هيدرازون. Ci x Ag | 0 - 0تيضم مممطت_رضغqv «ط) - بالنسبة HET الممثلة في مركبات »١ 7» ؟ - ترايازول المستبدلة في 4 الموضع — 4 وذات الصيغة العامة 1» فيمكن أيضاً عملها عن طريق تفاعل الأزيدو aq ميثيل أ و كسازوليدينون مع الألكينات الطرفية باستخدام مواد Cu(l) للحصول على rar ١ ٠ - ترايازول المستبدل في الموضع - 4 .١١ ١ - عملية لتحضير مركب الصيغة العامة ([) كما ورد في عنصر الحماية رقم »)١( 0" أو ملح من أملاحه المقبولة من الناحية الصيدلانية؛ أو إستر له قابل للتحلل ٠» المائي في جسم الكائن (AH حيث 1181-1 عبارة عن FY »١ = ترايازول معالج ؛4 ب 8 بجموعات هالوجين» وتشتمل العملية على تفاعل الأزيدوميئيل 6 أوكسازوليدينون مع كلوريدات الالو فينيل سلفونيل تحت درجة حرارة صفر - 1 ٠م إما بشكل حر أو في مادة مخففة خاملة.٠ ا ا انeH lr فينيل JU وفيها يكون كلوريد (V1) لعملية وفق عنصر الحماية رقم - ١١7 ١ إيثين سلفونيل كلوريد. - ١ - كلورو -- ١ سلفونيل عبارة عن ٠- و4١ - Cl Jc v ١ 4 - استخدام ١ -- كلورو — ١ - إيثين سلفونيل كلوريد في تفاعل إضافة الحلقة مع الأزيد لتكوين 4 -- كلورو FS SAR - ترايازول. ٠ ١ - استخدام ١ - كلورو - ١ - إيثين سلفونيل كلوريد مع مشتق الأزيد في Y عملية لتكوين مركب الصيغة العامة (I) حيث Rib عبارة عن 4 -- كلورو N= 3 "» © — ترايازول» أو تكون Ry عبارة عن 4 — كلورو HET3-AB- 7١ ١ - التركيبة الصيدلانية كما وردت في عنصر الحماية رقم (V0) حيث 7 تشتمل التركيبة على فيتامين. ١ ؟؟ - التركيبة الصيدلانية كما وردت في عنصر الحماية رقم (YN) حيث تكون Y الفيتامين هو فيتامين B vy ١ - التركيبة الصيدلانية كما وردت في عنصر الحماية رقم (V0) حيث Y تشتمل التركيبة الملذكورة على تجميعة من مركب الصيغة العامة (0 مع مضطاد 3 بكتيري ذو نشاط مضاد للبكتيريا الموجبة لجرام. YE ١ - التركيبة الصيدلانية كما وردت في عنصر الحماية رقم Cm »)٠9١( Y تشتمل التركيبة المذذكورة على aed من مركب الصيغة العامة v 0 — مضاد بكتبري ذو نشاط مضاد للبكتيريا السالبة pA ¢
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0227704A GB0227704D0 (en) | 2002-11-28 | 2002-11-28 | Chemical compounds |
| GB0310828A GB0310828D0 (en) | 2003-05-10 | 2003-05-10 | Chemical compounds |
| PCT/GB2003/005091 WO2004048350A2 (en) | 2002-11-28 | 2003-11-24 | Oxazolidinones as antibacterial agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250095A true SA04250095A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=32395888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04250095A SA04250095A (ar) | 2002-11-28 | 2004-04-28 | مركبات كيميائية |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7498350B2 (ar) |
| EP (1) | EP1581524A2 (ar) |
| JP (1) | JP2006515601A (ar) |
| KR (1) | KR20050084010A (ar) |
| AU (1) | AU2003285509A1 (ar) |
| BR (1) | BR0316690A (ar) |
| CA (1) | CA2507628A1 (ar) |
| MX (1) | MXPA05005522A (ar) |
| NO (1) | NO20053133L (ar) |
| SA (1) | SA04250095A (ar) |
| TW (1) | TW200533667A (ar) |
| WO (1) | WO2004048350A2 (ar) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL163688A0 (en) | 2002-02-28 | 2005-12-18 | Astrazeneca Ab | 3-Cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring)methyl-oxazolidinone derivatives and theiruse as antibacterial agents |
| CA2477379A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2530140C (en) | 2003-07-02 | 2010-11-09 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| KR100854211B1 (ko) | 2003-12-18 | 2008-08-26 | 동아제약주식회사 | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 |
| US20080021071A1 (en) * | 2004-05-25 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | 3-{4-(Pyridin-3-Yl) Phenyl}-5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents |
| US20090018123A1 (en) * | 2005-06-20 | 2009-01-15 | Milind D Sindkhedkar | Oxazolidinones Bearing Antimicrobial Activity Composition and Methods of Preparation |
| EP2069339B1 (en) | 2006-09-25 | 2011-05-18 | Wockhardt Research Centre | Substituted piperidinophenyl oxazolidinones |
| WO2008069619A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Legochem Bioscience Ltd. | Novel oxazolidinone derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| JP5236246B2 (ja) * | 2007-10-18 | 2013-07-17 | 株式会社クラレ | スルホニルハライド誘導体の製造方法 |
| US8367849B2 (en) | 2008-09-02 | 2013-02-05 | Kuraray Co., Ltd. | Production method for sultone derivatives |
| CN106220621B (zh) * | 2008-10-10 | 2019-06-11 | 默沙东公司 | 制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物 |
| NZ594408A (en) | 2009-02-03 | 2014-03-28 | Trius Therapeutics | Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate |
| US8580767B2 (en) | 2009-05-28 | 2013-11-12 | Trius Therapeutics, Inc. | Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use |
| KR101128029B1 (ko) | 2010-03-08 | 2012-03-29 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | (ｒ)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1ｈ)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조방법 |
| FR2975990B1 (fr) * | 2011-06-01 | 2013-05-24 | Rhodia Operations | Procede de preparation d'un compose organique fluore |
| TW201609652A (zh) | 2013-11-12 | 2016-03-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程（三） |
| BR102014028164A2 (pt) | 2013-11-12 | 2015-09-08 | Dow Agrosciences Llc | processo para fluoração de compostos |
| TW201609651A (zh) | 2013-11-12 | 2016-03-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程（一） |
| KR101561964B1 (ko) | 2013-11-15 | 2015-10-20 | 한국과학기술연구원 | 옥사졸리디논 화합물 및 이를 포함하는 c형 간염 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| WO2016061772A1 (en) | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nargenicin compounds and uses thereof as antibacterial agents |
| TWI726900B (zh) | 2015-08-04 | 2021-05-11 | 美商陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程 |
| KR101855334B1 (ko) * | 2015-12-11 | 2018-06-08 | 에스티팜 주식회사 | 옥사졸리디논 유도체의 중간체 제조방법 |
| WO2019118311A1 (en) | 2017-12-13 | 2019-06-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of tedizolid phosphate |
| TWI812679B (zh) * | 2018-03-07 | 2023-08-21 | 美商賽克瑞恩醫療公司 | 製備可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑之方法 |
| US20230219941A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-07-13 | Akagera Medicines, Inc. | Oxazolidinone compounds, liposome compositions comprising oxazolidinone compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BR0111280A (pt) * | 2000-06-05 | 2003-06-10 | Dong A Pharm Co Ltd | Novos derivados de oxazolidinona e um processo para a preparação dos mesmos |
| US20020115669A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-08-22 | Wiedeman Paul E. | Oxazolidinone chemotherapeutic agents |
| DE60212959T2 (de) * | 2001-04-07 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika |
| PT1427711E (pt) | 2001-09-11 | 2005-11-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de oxazolidinona e/ou isoxazolina como agentes antibacterianos |
| JP2005519870A (ja) * | 2001-10-25 | 2005-07-07 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌活性をもつアリール置換オキサゾリジノン類 |
| CA2477379A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| IL163688A0 (en) * | 2002-02-28 | 2005-12-18 | Astrazeneca Ab | 3-Cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring)methyl-oxazolidinone derivatives and theiruse as antibacterial agents |
| GB0227701D0 (en) | 2002-11-28 | 2003-01-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20060116400A1 (en) | 2002-11-28 | 2006-06-01 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone and/or isoxazoline derivatives as antibacterial agents |
-
2003
- 2003-11-24 EP EP03778506A patent/EP1581524A2/en not_active Withdrawn
- 2003-11-24 MX MXPA05005522A patent/MXPA05005522A/es unknown
- 2003-11-24 BR BR0316690-2A patent/BR0316690A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-24 KR KR1020057009626A patent/KR20050084010A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-24 CA CA002507628A patent/CA2507628A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-24 JP JP2005510254A patent/JP2006515601A/ja active Pending
- 2003-11-24 WO PCT/GB2003/005091 patent/WO2004048350A2/en active Application Filing
- 2003-11-24 US US10/536,687 patent/US7498350B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-24 AU AU2003285509A patent/AU2003285509A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-04-01 TW TW093109104A patent/TW200533667A/zh unknown
- 2004-04-28 SA SA04250095A patent/SA04250095A/ar unknown
-
2005
- 2005-06-27 NO NO20053133A patent/NO20053133L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20050084010A (ko) | 2005-08-26 |
| EP1581524A2 (en) | 2005-10-05 |
| MXPA05005522A (es) | 2005-07-25 |
| AU2003285509A1 (en) | 2004-06-18 |
| WO2004048350A3 (en) | 2004-10-21 |
| WO2004048350A2 (en) | 2004-06-10 |
| US7498350B2 (en) | 2009-03-03 |
| JP2006515601A (ja) | 2006-06-01 |
| BR0316690A (pt) | 2005-10-18 |
| CA2507628A1 (en) | 2004-06-10 |
| US20060116386A1 (en) | 2006-06-01 |
| NO20053133L (no) | 2005-07-15 |
| TW200533667A (en) | 2005-10-16 |
| NO20053133D0 (no) | 2005-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA04250095A (ar) | مركبات كيميائية | |
| CA2990083C (en) | Hydroxyacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| UA122228C2 (uk) | Похідні гідроксіестерів, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, що їх містять | |
| JP6031122B2 (ja) | 抗微生物療法のための三環式ホウ素化合物 | |
| TW526202B (en) | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity | |
| DE60210654T2 (de) | Aryl substituierte oxazolidinone mit antibacterieller activität | |
| SA04250088A (ar) | مركبات كيميائية | |
| ES2268011T3 (es) | Oxazolidinonas que contienen un grupo sulfonimida como antibioticos. | |
| EA020322B1 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ β-АМИЛОИДА | |
| JP2016526540A (ja) | 置換ベンジルピラゾール | |
| UA111754C2 (uk) | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань | |
| AU2006272876A1 (en) | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors | |
| EP3129374B1 (en) | (5,6-dihydro)pyrimido[4,5-e]indolizines | |
| KR101982951B1 (ko) | 신규한 유형의 시티딘 유도체 및 그의 용도 | |
| MXPA04008807A (es) | Derivados de 4-(imidazol-5-il)-2-(4-sulfonilanilino)pirimidina con actividad inhibidora de cdk. | |
| AU2006331676A1 (en) | Nitroimidazole compounds | |
| CN112830928A (zh) | 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用 | |
| TW201202247A (en) | A new 4, 5-fused pyrimidine derivate | |
| CA3023444A1 (en) | Antimicrobials and methods of making and using same | |
| EP3609904B1 (en) | Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof | |
| KR20220024694A (ko) | Mcl-1의 거대환식 억제제 | |
| BRPI0717089A2 (pt) | Derivados de quinolinona | |
| JPH0819113B2 (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロ−６−置換−４−アリ−ル（またはヘテロシクロ）−３−〔（置換アミノ）カルボニル〕−２−チオキソ（またはオキソ）−５−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類 | |
| CA2075621A1 (en) | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element | |
| CA3142069A1 (en) | Aurora kinase inhibitor and use thereof |