JPH0314586A

JPH0314586A - セフェム化合物及びその製造法

Info

Publication number: JPH0314586A
Application number: JP14923689A
Authority: JP
Inventors: Akio Miyake; 三宅　昭夫; Hisayoshi Shimizu; 久義清水; Kenzo Naito; 内藤　建三
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-06-12
Filing date: 1989-06-12
Publication date: 1991-01-23
Anticipated expiration: 2015-02-28
Also published as: JP3012986B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は優れた抗菌活性を有する新規な化合物およびそ
の製造法に関する。

〔従来の技術〕

式で表わされる陰イオンと陽イオンとからなる塩。

２、陽イオンかアルカリ金属イオンである請求項１記載
の塩。

３、式で表わされる化合物又はその塩と二酸化炭素、炭で表わされる７β−［（Ｚ）−２−（５−アミノーｌ，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（１−イミダゾ［ｌ，２−ｂ
］一ビリダジニウム）メチル−３−セフェム＝４−カル
ボキシレート［以下単にセフエム化合物（１）と称する
ことがある。］は特開昭６２１４９６８２に記載の優れ
た抗菌活性を有する化音物である。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記セフェム化合物（Ｉ）またはその酸付加塩は優れた
抗菌活性を示し、グラム陽性およびグラム陰性菌を含む
広汎な病原菌に対して強い抗菌力を示す。従って感染症
虐療薬として有用である。しかしながら式（１）の化合
物（すなわち遊離体）の結晶は、注射剤として用いるに
は充分な溶解性を示さず、また式（＋）の化合物の無定
形固体は安定性に乏しいという欠点を有する。本発明の
目的はこのような欠点を克服し、セフェム化合物（１）
又はその誘導体の安定で水溶解性に優れた形態を提供す
ることにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記目的を達成すべく式（１）の化合物ま
たはその酸付加塩を含む塩を用いて、種々の条件下で反
応を鋭意検討した結果、式（１）の化合物またはその塩
と炭酸塩を水の存在下に反応させた場合、式で表わされる陰イオンと陽イオンとからなる塩［以下セ
フェム化合物（ｎ）と称することがある］またはその水
和物が生威し、本化合物はセフエム化合物（１）に比べ
水に対する溶解度において著しい改善を示すこと及び優
れた抗菌活性を示すことを見い出し、さらに検討を重ね
て本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、上記セフェム化合物（ＩＩ）又はそ
の製造法に関する。

セフェム化合物（ｎ）は、水和物であってもよく、この
ような水和物も本発明に含まれる（以下、水和物も含め
てセフエム化合物（ｎ）と称することかある）。

陽イオンとしては、アルカリ金属イオン、アルカリ土類
金属イオン，アンモニウムイオン等かあげられるが、特
にアルカリ金属イオンが好ましい。

陽イオンかアルカリ金属イオンの場合セフェム化音物（
ＩＩ）は、次式のように表わすことができる。

０（式中、Ｍはアルカリ金属を表わす）このようなアルカリ金属としては、ナトリウムカリウム
か好ましく、とりわけナトリウムが好ましい。

セフェム化合物（ＩＩ）は、セフエム化合物（１）また
はその塩と二酸化炭素、炭酸又は炭酸塩とを水の存在下
塩基性で反応させることにより製造される。

セフェム化合物（１）の塩としては、アルカリ金属やア
ルカリ土類金属との塩，酸付加塩等かあげられる。

セフェム化合物（１）の好適な酸付Ｉｌｌ塩はセフェム
化合物（Ｉ）と一塩基酸または多塩基酸とによって精製
する無毒性の医薬として許容されるヘミ，モノ酸付加塩
であり、例えば塩酸塩，硫酸塩等の無機酸付加塩または
例えば酢酸等の有機酸付加塩が挙げられる。それらの中
、特に塩酸塩が好ましい。セフェム化合物（ｒ）または
その塩はその水和物を含む溶媒和物の形で反応に供して
もよい。

尚、セフェム化合物（１）は、上記特開昭６２−１　４
．　９　６　８　２に記載の方法によって製造できる。

又、その酸付加塩は常法に従って、製造することができ
る。酸付加塩は、安定性，純度等の観点からも結晶で得
ることが好ましいが、例えばセフェム化合物（１）の塩
酸塩の結晶は、例えば特願昭６３−３０　１９２３に記
載の方法によって得ることができる。

セフエム化合物（１）又はその酸付加塩はその使用した
溶媒の溶媒和物のまま、炭酸塩との反応に供してもよい
が、一般に有機溶媒の溶媒和物の場合常法により脱溶媒
を行なうのが好ましい。

炭酸塩としては、通常医薬として許容される塩は、いず
れも用いることかてきる。このような好適な医薬として
許容される炭酸塩としては、例えば炭酸水素ナトリウム
１炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例え
ば炭酸ナ｝　ｌ）ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属
炭酸塩等である。

特に好ましい炭酸塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウムが挙げられる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、テトラヒド口フラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ンメ
チルスルホキシドのように常用される溶媒中て行な，わ
れ、これら溶媒は単独もしくは水との混合物として使用
してもよい。

反応温度は特に限定されないが、通常は水冷下ないし加
温下で行なわれる。

使用すべき炭酸塩の量は、通常セフエム化合物（Ｉ）１
モルに対し０．５〜２０当量を用い、炭酸水素アルカリ
塩の場合は１〜１０当量が好ましい。

炭酸アルカリ塩の場合は１〜５当量か好ましい。

本発明の１つの態様としてセフエム化合物（Ｉ）を、塩
基の存在下で二酸化炭素と反応させて、セフェム化合物
（ＩＩ）を製造することもできる。この場合、塩基とし
ては上述したような炭酸塩のばか水酸化アルカリ（例、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム）が挙げられる。反
応は通常気体状の二酸化炭素をセフェム化合物（Ｕ）に
吹き込む方法又はドライスを用いる方法等によって行な
うことができる。

二酸化炭素は、過剰量用いるのが好都合である。

塩基は、通常当量以上で用いられる。

反応は開封系あるいは密封系で行なうが、好ましくは密
封系で実施する。

このようにして得られたセフェム化合物（ＩＩ）は、カ
ラムクロマトグラフィー，沈澱法，再結晶法など公知の
処理手段によって単離精製することかできる。

本発明によって提供されるセフエム化合物（ｎ）は新規
化合物であり、強い抗菌活性を有するとともに、セフェ
ム化合物（Ｉ）に比べ、水に対し、著しく大きな溶解度
を示し、従って抗菌剤として有用である。本発明のセフ
ェム化合物（１１）は公知のペニシリン剤、セフエロス
ボリン剤と同様に庄射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等
として非経口または経口的に投与できる。

注射剤として用いられる場合の担体としては、たとえば
蒸留水，生理食塩水などがあげられる。

カプセル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合
は、そのまま又は公知の薬理学的に許容される賦形剤（
たとえばデンブン，乳糖，白糖，炭酸カルシウム，リン
酸カルンウムなど）、結合剤（たとえばデンブン，アラ
ビアコム．カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプ
口ピルセルロース，結晶セルロースなと）、滑沢剤（た
とえばステアリン酸マグネシウム，タルクなと）、破壊
剤（たとえばカルボキシメチルカルシウム，タルクなど
）と混合して用いられる。

本発明のセフェム化合物（ＩＩ）を例えば注射用製剤と
して感染症治療に用いるにあたっては、セフェム化合物
（ｆｆ）を適宜常法により注射用蒸留水あるいは生理食
塩水等に溶解して使用してもよい。また本文中記載の如
くセフェム化合物（１）またはその塩と炭酸又は炭酸塩
のｄ合物に塩基性で注射用蒸留水または生理食塩水を加
えて調製してもよい。

この場合、通常のセフェム系抗生物質注射用製剤の慣用
方法に従い、注射用蒸留水等を２回以上に分けて加えて
溶解してもよい。

投与量はダラム陽性および陰性菌を含む病原性細菌に感
染した人および動物の体重１ｋｇあたり０．５〜８０ｍ
ｇ／日，・好ましくは１　〜２　０　ｍｇ／日を１日２
〜４回に分割して投与するが好ましい。

本発明のセフエム化合物（ｎ）は、セフェム化合物（Ｉ
）に比べ水に対する溶解度が格段高い。

本発明のセフェム化合物（ＩＩ）に蒸留水を常１品で加
えたのち溶解度を測定した結果、２０％ｗ／ｖ以上の溶
解度を示した。

さらにセフエム化合物（ＩＩ）の有用性を示すために、
試験管内抗菌活性を調べた。その結果を、表Ｉに示す。

尚、試験管内抗菌活性は、下記の方法により、最小阻止
濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｄで表わした。

測定方法：試験化合物のＭＩＣ値は寒天希釈法（　ａｇａｒｄｉｌ
ｕｔｉｏｎ　　ｍｅｔｈｏｄ）により決定した。即ち、
順次薄められた試験化合物の水溶液１．０ｄをシャーレ
（ｐｅｔｒｉ　　ｄｉｓｈ）に注ぎ、次にトリブテイカ
ーゼ・ソイ０アーガー（Ｔｒｙｐｔ　ｉｃａｓｅ　　ｓ
ｏｙ　　ａｇａｒ）　９　．　０　ｍｌを注いで混ぜる
。その混合寒天プレー１・上に試験閑の懸濁液（約ＩＱ
’　　ＣＦＵ／艷）塗沫する。

３７゜Ｃで１８時間培養（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）　シ
た後、試験閑の増殖を完全に阻害する試験化合物の最低
濃度を、最小阻害濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ　：　ｍｉｎｉｍａ
ｌ　　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏ
ｎ）とする。

表■ スタヒロコソカス・オーレウス　　　　　　　　０．７
８Ｓ．　ａｕｒｅｕｓ　３０８Ａ−１ストレブトコノカス・ピオゲネス　　　　　　　＜０１
Ｓ．Ｉ）ＹＯｇｅｎｅｓ　ｓ−ｇストレブトコッカス・ニューモニア　　　　　〈０，１
Ｓ．　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　Ｔｙｐｅ　１エシエリヒ
ア・コリー　　　　　　　　　　　　〈０．ＩＥ．　ｃ
ｏｌｉ　　ＮＩＨＪ　ＪＣ−２エンテロバクター・クロ
アカエ　　　　　　　　０．３９Ｅ．　ｃｌｏａｃａｅ
　　ＩＦＯ　１２９３７シュードモナス・アエルギ／−
ザ　　　　　　　０　７８上記試験結果から本発明のセ
フエム化合物（ＩＴ）はすぐれた抗菌活性を有すること
がわかる。

〔発明の効果〕

本発明のセフェム化合物（ＩＩ）又はその水和物は、上
記したように水に対する溶解度が高く、かつ優れた抗菌
活性を有する。

〔実施例〕

次に参考例，実施例をあげて、本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例，参考例に限定され
るべきものではない。

参考例１実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶
出はＴ　Ｌ　Ｃ　（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍ
ａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）及びＨ
ＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による観察下に
行なわれた。

ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとして（Ｍｅｒ
ｃｋ）社製のキーセルケル６　０　Ｆ，，，（７　０〜
２３０メッ／ユ）を、展開溶媒としてはカラムクロマト
グラフィーて溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法
としてＵＶ検出器を採用した。カラム用ンリカケルは同
じくメルク社製のキーセルゲル６０（７０〜２３０メソ
シュ）を用いた。ＨＰＬＣは島津製ＬＣ−５Ａ型装置を
用い、カラムとしてヌクレオシルＣ＋ａ　２５０Ｘ４ｍ
ｍ（粒子系５μｍ）を用いて、検出はＵ■検出器に島津
クロマトバノク３Ｒを接続し、２　５　４　ｎｍで実施
した。ＮＭＲスペクトルはプロトンＮＭＲを示し、ＣＭ
ＲスペクトルはＣＩ３ＮＭＲを示す。これらは内部また
は外部基準としてテトラメチルンランを用いて■八ＲＩ
ＡＮＥＭ３９　０（９　０ＭＨｚ型スヘク｝ｃｌ−９−
）等で測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒にお
いて（　）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である
。

尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。

Ｓ：シングレノト，ｂｒ：ブロード（幅広い），゛ｄ：
ダブレｙｈ，ｄｄ：ダブルダブレノト，ＡＢｑ：ＡＢク
オルレソト，ｍ：マルチブレット，Ｊ．カノブリング定
数，Ｈｚ：ヘルツ　％：重量％また室温とあるのは約１５〜２５°Ｃを意味する。

参考例１７β−［（Ｚ　）−　２−（５−アミノー１．２．４−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミドコ−３−［（１−イミタゾ［１，２−ｂコビリ
ダジニウム）メチル］一３−セフェム−４−カルボキシ
レート７β−［（Ｚ）−２−（５−アミノー１．２．４−チア
７アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（３−オキソブチリルオキンメチル）−３
−セフヱム−４−カルホン酸１．１ｇ，イミダゾ［１．
２−ｂ］ピリタジンｌ．ｏｇ，　　ヨウ化カリウム１．
１ｇを５０％含水アセトニトリル３０Ｔｎｆｌに溶解し
、６０〜７０′Ｃで２時間撹拌する。

冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、アセトン，含水アセトンで順次溶出し、目的物
を含む分画を合わせ減圧下に溶媒を濃縮する。残渣をＭ
ＣＩゲ７，。ＨＰ２０一樹脂（三菱化戊製）によるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、水，次いで含水アルコー
ルで溶出し、目的物を含む分画を合わせ減圧下に濃縮し
、残渣を凍結乾燥すると、標記化合物か得られる。

元素分析値：　Ｃ　，９Ｈ　，，Ｎ　９０　５Ｓ　，・
３Ｈ２０として計算値（％）：　Ｃ，４０．０７：　Ｈ
，４．０７：　Ｎ，２２．１３実測値（％）：　Ｃ，３
９．７５；　Ｈ，３．５１；　Ｎ，２１８９ＩＲスペク
トルν”Ｆ３ｒｃｍ−’：　１７６５，　１６６０．　
１６１０ｍａｘ１５２０．ＮＭＲスペクトル（ｄ８−ＤＭＳＯ）δ：　　３．０３
と３．　４４（２１　ＡＢｑ，　Ｊ＝　１８１｛ｚ），
　３．　８６（３｝１，　ｓ），　４．　９９（ＬＨ．
　ｄ，Ｊ　＝　４．　５Ｈｚ），　５．　２７と５．５
１（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝　１４Ｈｚ），　５．　６
３（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．　５Ｈｚと８｝１ｚ
），　７．　８−８．　３２（ＩＨ，　ｍ）．　８．　
１２（２Ｈｂｒ．　ｓ），　８．　７６（２Ｈ，　ｓ）
，　９．　０４（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ　＝　４Ｈｚ），　
９．３１（ＩＨｄ，　Ｊ　−　９Ｈｚ），　９．　４４
（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ＝　８１１ｚ）参考例２参考例ｌで得られた凍結乾燥品７００ｇを水４００−に
溶解し、室温１．５時間撹拌し晶出させると、７β一（
（Ｚ）−２−（５−アミノー１，２４−チアジアゾール
ー３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド３　−
３−　［（１−イミダ［１２−ｂ″Ｊビリダジニウム）
メチル〕−３−セフェム４−カルポ牛シレートか結晶と
して得られる。

参考例３参考例２で得られた７β一（（Ｚ）−２−（５アミノー
１．２．４−チアジアゾールー３−イル）２−メト牛シ
イミノアセトアミド］　−３−　［（１イミダゾ［１．
２−ｂ］ピリダジニウム）メチル］＝３−セフエム−４
−カルポキンレー１１　１．３ｇをＩＮ−塩酸２０一に
溶解し、アセトン７７一を撹拌下徐々に加えた後、室温
で７時間撹拌する。

晶出した結晶を炉取し、アセトン，水（６　１）の混ｔ
夜２０一で洗浄し、さらにアセトン４０成で洗浄後、乾
燥すると７β−Ｃ（Ｚ）−　２−（５−アミン−１．２
．４−チアジアゾール−３−イル）−２＝メトキシイミ
／アセトアミド）　　−１　［（］イミタゾ［１．２−
ｂ］ピリダシニウム）メチル］３−セフエム−４−カル
ボ牛シレート・塩ｎ（アセトン和物）７．６ｇか得られ
る。

参考例４グラスフィルター上に参考例３で得た化合物（アセトン
和物）５．０ｇをとり、ｉｏ’ｃの水層を通過させ加湿
した空気をフィルターを通して送り（流Ｉｔｌｆ２／分
）脱溶媒した後、減圧下乾燥し７β［（Ｚ）−２−（５
−アミノー１．２．４−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−１−（１−イミタ
ゾ［］，２−ｂ］ビリタジニウム）メチル−３−セフエ
ム−４−カルポキシレート・塩酸塩４．８５ｇを得た。

本品は水分８，２％含まれＮＭＲより残存アセトンは０
．２％以下であった。

元素分析値：　Ｃ１１１８，８Ｎ９Ｃ（２０５Ｓ２・２
．　５Ｈ　．○計算値：　Ｃ，３８．２２；　Ｈ，３．
８８；　Ｎ，２１．＋１；Ｃ　（！，　５．　９４実測値：　Ｃ，３８．１７；　Ｈ，３．５６：　　Ｎ，
２１．０２；Ｃ　ｃ，　５．　９６実施例１７β−Ｃ（Ｚ）−２−（５−カルポ＋シレートアミノ−
１．２．４−チアジア′／−ルー３−イル）２−メトキ
ンイミ／アセトアミド＞３−Ｃ（１イミダゾＩＩ，２−
ｂ］ピリダジニウム）メチル〕−３−セフェム−４−カ
ルポキンレート・ナトリウム参考例４で得られた７β−Ｃ　（Ｚ）−１（５一アミノ
ー１．２．４−チアジアゾールー３−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３〔（１−イミダゾ［１．
２−ｂ］　　ピリタンニウム）メチル＞３−セフェム−
４−カルボキシレート・塩酸塩０．５ｇと炭酸ナトリウ
ム１５０ｕとの混合物に水１　．　７　ｍＱを加えて溶
解し、密栓して室温で５時間放置する。反応液をセファ
デノクスＬＨ２０（ファルマンア社）のカラムクロマト
グラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分画を
集め、凍結乾燥すると、標記化合物７３ｍｇが得られる
。

ＩＲスペクトルｖＫＢｒｃｍ−’：　１７６５，１６７
０，１６１５，ｍａｘ１５３５，１３５０．１２９０ＮＭＲスペクトル（Ｄ，Ｏ）δ：　　３．２０と３．　
６０（２｝１，ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１７．　６Ｈｚ），
　４．　０７（３Ｈ，　ｓ）．　５．　２５（ｉｌｌ，
　ｄ，　Ｊ＝　４．　６Ｈｚ），　５．　３９と５、４
　１　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１５．　８Ｈｚ）
，　７．　９０（１ｔＬ　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．　６１
１ｚと９．　５Ｈｚ）．　８．　２６（ＩＩＩ，　ｄ，
　Ｊ＝　２．　３１ｆｚ），　８．　４３（ｉｌｌ，　
ｄ，　Ｊ　＝　２．　３Ｈｚ）．　８．　６８（ＩＩ｛
，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．　５Ｈｚと１．４Ｈｚ）．　８
．　９４（ＩＨ，　ｄｄ．　Ｊ　＝　４．　６Ｈｚと１
．　４Ｈｚ）０実施例２７β−ＣＣＺ　）−　２　−　（５−アミノー１．２．
４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド）−３−　１：（１−イミダゾ［１，２一
ｂ］ビリダンニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カ
ルボ牛シレート・塩酸塩０．４ｇと炭酸水素ナトリウム
２５０ｍｇとの混合物に水１　．　５　ｍ＋２を加えて
溶解し、密栓して室温で１５時間放置する。

反応液をセファデックスＬＨ−２０のカラムクロマトグ
ラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分画を集
め、凍結乾燥すると、実施例１と同様の化合物が３４０
ｍｇ得られる。

ＩＲ，ＮＭＲ，ＣＭＲスペクトルはすべて実施例ｌで得
た化合物と一致した。

実施例３７β−Ｃ（Ｚ　）−’２　−　（５−アミノー１，２．
４チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミ／ア
セトアミドＥ　−３−　（（１−イミダゾ［Ｉ，２−ｂ
］ピリダジニウム）メチル〕−３−セフエムー４−カル
ボキシレー［）．５ｇを水２ｍＣに加え、６０゜Ｃで溶
解後、炭酸水素ナ｝　ＩＪウム２００ｍｇを加え、密栓
後室温で１０時間放置する。反応液をセファデックスＬ
Ｈ−２Ｑカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出す
る。目的物を含む分画を集め、凍結乾燥すると、実施例
１で得た化合物が２３０ｍｇ得られる。

実施例４７β−［（Ｚ）−２−（５−アミノー１，２．４チアジ
アゾール−３−イル）−２−メト牛シイミノアセトアミ
ド）　−３−　（（１−イミダゾー　［１，２−ｂ］ビ
リダジニウム）メチル〕−３−セフエム＝４−カルホキ
シレート・塩酸塩１．０９ｇと炭酸ナトリウム２００ｍ
ｇの混合物に水１０ｄを加え、密封して室温で８時間放
置する。反応物をセファデノクスＬ　Ｈ　−　２　０　
（ファルマシア社）のカラムクロマトグラフィーに付し
、水で溶出する。目的物を含む分画を集め、凍結乾燥す
ると実施例１記載の目的化合物が６８ｍｇ得られる。

実施例５７　β　−　［（Ｚ）−２−（５　　−　ア　ミ　／−
１．２．４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミ／アセトアミド）−３−［（１〜イミダゾー［１
，２−ｂ］ヒリタシニウム）メチル］−３−セフエム＝
４−カルボキシレート・塩酸塩１．０９ｇと炭酸ナトリ
ウム２　０　０　ｍｇの混合物に水２ｙ４を加え、密封
して５分後更に水８蹴を加え、室温で５時間放置する。

反応岐をセファデックスヵラムク口マトグラフィーに付
し、水で溶出すると実施例１の化合物が１００ｍｇ得ら
れる。

実施例６７β−［（Ｚ）−２−（５−カルポキシレートアミノ−
１．２．４−チアジアゾール−３−イル）２−メトキシ
イミノアセトアミド］　−３　　　Ｃ（１−イミダゾー
［１．２−ｂ］ピリダジニウム）メチル〕一３−セフェ
ム−４−カルポ牛シレート・カリウム７　β　−　［（Ｚ　）−　　２　　−　（５　　−　
ア　ミ　／−１．２．４チアジアゾール−３−イル）〜
２−メトキシイミノアセトアミド）−３−　［（１−イ
ミダゾー［１，２−ｂ］ピリダジニウム）メチル］−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩０．４ｇと
炭酸水素カリウム３００ｍｇとの混合物に水２ｍｌ２を
加えて溶解し、密栓して室温で１５時間放置する。反応
ｉ＆をセファデノクスＬ　Ｈ　−　２　０のカラムクロ
マトグラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分
画を集め、凍結乾燥すると標記化合物が３９０ｍｇ得ら
れる。

実施例７７β−（（Ｚ）−１−（５−アミノー１，２．４チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキンイミノアセトアミ
ド）−３−　Ｃ（１−イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジニ
ウム）メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
・塩酸塩０．５ｇと炭酸カリウム１２０ｍｇとの混合物
に水２成を加えて溶解し、密栓して室温で８時間放置す
る。反応物をセファデノクスＬＨ−２０のカラムクロマ
トグラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分画
を集め、凍結乾燥すると実施例６記載の目的化合物か９
０ｍｇ得られる。

実施例８７β−［（Ｚ）−２−（５−アミノー１，２．４＝チア
ジアゾールー３−イル）−２−メトキンイミノアセトア
ミド〕−３−　［：（１−イミダゾ［｛，２ｂ］ヒリタ
シニウム）メチル］−３−セフェム４−カルポキシレー
ト０．５ｇと炭酸ナトリウム１００ｍｇとの混合物を水
５艷に溶解し、ドライアイス２．０ｇを加えて、封管中
室温で５時間放置する。反応物をセファデックスＬ　Ｈ
　−　２　０カラムクロマトグラフィーに付し、水で溶
出する。目的物を含む分画を集め、凍結乾燥すると実施
例１記載の目的化合物が１８０ｍｇ得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる陰イオンと陽イオンとからなる塩。２、陽イオンがアルカリ金属イオンである請求項１記載
の塩。３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物又はその塩と二酸化炭素、炭酸又は
炭酸塩とを水の存在下塩基性で反応させることを特徴と
する請求項１記載の塩又はその水和物の製造法。