JPH0314586A - セフェム化合物及びその製造法 - Google Patents
セフェム化合物及びその製造法Info
- Publication number
- JPH0314586A JPH0314586A JP14923689A JP14923689A JPH0314586A JP H0314586 A JPH0314586 A JP H0314586A JP 14923689 A JP14923689 A JP 14923689A JP 14923689 A JP14923689 A JP 14923689A JP H0314586 A JPH0314586 A JP H0314586A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- cephem
- water
- salt
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- -1 Cephem compound Chemical class 0.000 title description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 15
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- SKNGHROBOKBHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CON=CC(N)=O SKNGHROBOKBHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- CWWPRUSTCGPZGJ-NQPNHJOESA-N (6r)-4-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 CWWPRUSTCGPZGJ-NQPNHJOESA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-2-oxo-3H-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN1CCNC(=O)C2=CC3=C(C=C2)NC(=O)O3)C4=CN=C(N=C4)NC5CC6=CC=CC=C6C5 NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGJPHUUDJCUEC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Ca] Chemical compound OC(=O)C[Ca] MJGJPHUUDJCUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は優れた抗菌活性を有する新規な化合物およびそ
の製造法に関する。
の製造法に関する。
式
で表わされる陰イオンと陽イオンとからなる塩。
2、陽イオンかアルカリ金属イオンである請求項1記載
の塩。
の塩。
3、式
で表わされる化合物又はその塩と二酸化炭素、炭
で表わされる7β−[(Z)−2−(5−アミノーl,
2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイ
ミノアセトアミド]−3−(1−イミダゾ[l,2−b
]一ビリダジニウム)メチル−3−セフェム=4−カル
ボキシレート[以下単にセフエム化合物(1)と称する
ことがある。]は特開昭62149682に記載の優れ
た抗菌活性を有する化音物である。
2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイ
ミノアセトアミド]−3−(1−イミダゾ[l,2−b
]一ビリダジニウム)メチル−3−セフェム=4−カル
ボキシレート[以下単にセフエム化合物(1)と称する
ことがある。]は特開昭62149682に記載の優れ
た抗菌活性を有する化音物である。
上記セフェム化合物(I)またはその酸付加塩は優れた
抗菌活性を示し、グラム陽性およびグラム陰性菌を含む
広汎な病原菌に対して強い抗菌力を示す。従って感染症
虐療薬として有用である。しかしながら式(1)の化合
物(すなわち遊離体)の結晶は、注射剤として用いるに
は充分な溶解性を示さず、また式(+)の化合物の無定
形固体は安定性に乏しいという欠点を有する。本発明の
目的はこのような欠点を克服し、セフェム化合物(1)
又はその誘導体の安定で水溶解性に優れた形態を提供す
ることにある。
抗菌活性を示し、グラム陽性およびグラム陰性菌を含む
広汎な病原菌に対して強い抗菌力を示す。従って感染症
虐療薬として有用である。しかしながら式(1)の化合
物(すなわち遊離体)の結晶は、注射剤として用いるに
は充分な溶解性を示さず、また式(+)の化合物の無定
形固体は安定性に乏しいという欠点を有する。本発明の
目的はこのような欠点を克服し、セフェム化合物(1)
又はその誘導体の安定で水溶解性に優れた形態を提供す
ることにある。
本発明者らは上記目的を達成すべく式(1)の化合物ま
たはその酸付加塩を含む塩を用いて、種々の条件下で反
応を鋭意検討した結果、式(1)の化合物またはその塩
と炭酸塩を水の存在下に反応させた場合、式 で表わされる陰イオンと陽イオンとからなる塩[以下セ
フェム化合物(n)と称することがある]またはその水
和物が生威し、本化合物はセフエム化合物(1)に比べ
水に対する溶解度において著しい改善を示すこと及び優
れた抗菌活性を示すことを見い出し、さらに検討を重ね
て本発明を完成するに至った。
たはその酸付加塩を含む塩を用いて、種々の条件下で反
応を鋭意検討した結果、式(1)の化合物またはその塩
と炭酸塩を水の存在下に反応させた場合、式 で表わされる陰イオンと陽イオンとからなる塩[以下セ
フェム化合物(n)と称することがある]またはその水
和物が生威し、本化合物はセフエム化合物(1)に比べ
水に対する溶解度において著しい改善を示すこと及び優
れた抗菌活性を示すことを見い出し、さらに検討を重ね
て本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、上記セフェム化合物(II)又はそ
の製造法に関する。
の製造法に関する。
セフェム化合物(n)は、水和物であってもよく、この
ような水和物も本発明に含まれる(以下、水和物も含め
てセフエム化合物(n)と称することかある)。
ような水和物も本発明に含まれる(以下、水和物も含め
てセフエム化合物(n)と称することかある)。
陽イオンとしては、アルカリ金属イオン、アルカリ土類
金属イオン,アンモニウムイオン等かあげられるが、特
にアルカリ金属イオンが好ましい。
金属イオン,アンモニウムイオン等かあげられるが、特
にアルカリ金属イオンが好ましい。
陽イオンかアルカリ金属イオンの場合セフェム化音物(
II)は、次式のように表わすことができる。
II)は、次式のように表わすことができる。
0
(式中、Mはアルカリ金属を表わす)
このようなアルカリ金属としては、ナトリウムカリウム
か好ましく、とりわけナトリウムが好ましい。
か好ましく、とりわけナトリウムが好ましい。
セフェム化合物(II)は、セフエム化合物(1)また
はその塩と二酸化炭素、炭酸又は炭酸塩とを水の存在下
塩基性で反応させることにより製造される。
はその塩と二酸化炭素、炭酸又は炭酸塩とを水の存在下
塩基性で反応させることにより製造される。
セフェム化合物(1)の塩としては、アルカリ金属やア
ルカリ土類金属との塩,酸付加塩等かあげられる。
ルカリ土類金属との塩,酸付加塩等かあげられる。
セフェム化合物(1)の好適な酸付Ill塩はセフェム
化合物(I)と一塩基酸または多塩基酸とによって精製
する無毒性の医薬として許容されるヘミ,モノ酸付加塩
であり、例えば塩酸塩,硫酸塩等の無機酸付加塩または
例えば酢酸等の有機酸付加塩が挙げられる。それらの中
、特に塩酸塩が好ましい。セフェム化合物(r)または
その塩はその水和物を含む溶媒和物の形で反応に供して
もよい。
化合物(I)と一塩基酸または多塩基酸とによって精製
する無毒性の医薬として許容されるヘミ,モノ酸付加塩
であり、例えば塩酸塩,硫酸塩等の無機酸付加塩または
例えば酢酸等の有機酸付加塩が挙げられる。それらの中
、特に塩酸塩が好ましい。セフェム化合物(r)または
その塩はその水和物を含む溶媒和物の形で反応に供して
もよい。
尚、セフェム化合物(1)は、上記特開昭62−1 4
. 9 6 8 2に記載の方法によって製造できる。
. 9 6 8 2に記載の方法によって製造できる。
又、その酸付加塩は常法に従って、製造することができ
る。酸付加塩は、安定性,純度等の観点からも結晶で得
ることが好ましいが、例えばセフェム化合物(1)の塩
酸塩の結晶は、例えば特願昭63−30 1923に記
載の方法によって得ることができる。
る。酸付加塩は、安定性,純度等の観点からも結晶で得
ることが好ましいが、例えばセフェム化合物(1)の塩
酸塩の結晶は、例えば特願昭63−30 1923に記
載の方法によって得ることができる。
セフエム化合物(1)又はその酸付加塩はその使用した
溶媒の溶媒和物のまま、炭酸塩との反応に供してもよい
が、一般に有機溶媒の溶媒和物の場合常法により脱溶媒
を行なうのが好ましい。
溶媒の溶媒和物のまま、炭酸塩との反応に供してもよい
が、一般に有機溶媒の溶媒和物の場合常法により脱溶媒
を行なうのが好ましい。
炭酸塩としては、通常医薬として許容される塩は、いず
れも用いることかてきる。このような好適な医薬として
許容される炭酸塩としては、例えば炭酸水素ナトリウム
1炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例え
ば炭酸ナ} l)ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属
炭酸塩等である。
れも用いることかてきる。このような好適な医薬として
許容される炭酸塩としては、例えば炭酸水素ナトリウム
1炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例え
ば炭酸ナ} l)ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属
炭酸塩等である。
特に好ましい炭酸塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウムが挙げられる。
酸ナトリウムが挙げられる。
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、テトラヒド口フラ
ン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ンメ
チルスルホキシドのように常用される溶媒中て行な,わ
れ、これら溶媒は単独もしくは水との混合物として使用
してもよい。
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、テトラヒド口フラ
ン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ンメ
チルスルホキシドのように常用される溶媒中て行な,わ
れ、これら溶媒は単独もしくは水との混合物として使用
してもよい。
反応温度は特に限定されないが、通常は水冷下ないし加
温下で行なわれる。
温下で行なわれる。
使用すべき炭酸塩の量は、通常セフエム化合物(I)1
モルに対し0.5〜20当量を用い、炭酸水素アルカリ
塩の場合は1〜10当量が好ましい。
モルに対し0.5〜20当量を用い、炭酸水素アルカリ
塩の場合は1〜10当量が好ましい。
炭酸アルカリ塩の場合は1〜5当量か好ましい。
本発明の1つの態様としてセフエム化合物(I)を、塩
基の存在下で二酸化炭素と反応させて、セフェム化合物
(II)を製造することもできる。この場合、塩基とし
ては上述したような炭酸塩のばか水酸化アルカリ(例、
水酸化ナトリウム,水酸化カリウム)が挙げられる。反
応は通常気体状の二酸化炭素をセフェム化合物(U)に
吹き込む方法又はドライスを用いる方法等によって行な
うことができる。
基の存在下で二酸化炭素と反応させて、セフェム化合物
(II)を製造することもできる。この場合、塩基とし
ては上述したような炭酸塩のばか水酸化アルカリ(例、
水酸化ナトリウム,水酸化カリウム)が挙げられる。反
応は通常気体状の二酸化炭素をセフェム化合物(U)に
吹き込む方法又はドライスを用いる方法等によって行な
うことができる。
二酸化炭素は、過剰量用いるのが好都合である。
塩基は、通常当量以上で用いられる。
反応は開封系あるいは密封系で行なうが、好ましくは密
封系で実施する。
封系で実施する。
このようにして得られたセフェム化合物(II)は、カ
ラムクロマトグラフィー,沈澱法,再結晶法など公知の
処理手段によって単離精製することかできる。
ラムクロマトグラフィー,沈澱法,再結晶法など公知の
処理手段によって単離精製することかできる。
本発明によって提供されるセフエム化合物(n)は新規
化合物であり、強い抗菌活性を有するとともに、セフェ
ム化合物(I)に比べ、水に対し、著しく大きな溶解度
を示し、従って抗菌剤として有用である。本発明のセフ
ェム化合物(11)は公知のペニシリン剤、セフエロス
ボリン剤と同様に庄射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等
として非経口または経口的に投与できる。
化合物であり、強い抗菌活性を有するとともに、セフェ
ム化合物(I)に比べ、水に対し、著しく大きな溶解度
を示し、従って抗菌剤として有用である。本発明のセフ
ェム化合物(11)は公知のペニシリン剤、セフエロス
ボリン剤と同様に庄射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等
として非経口または経口的に投与できる。
注射剤として用いられる場合の担体としては、たとえば
蒸留水,生理食塩水などがあげられる。
蒸留水,生理食塩水などがあげられる。
カプセル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合
は、そのまま又は公知の薬理学的に許容される賦形剤(
たとえばデンブン,乳糖,白糖,炭酸カルシウム,リン
酸カルンウムなど)、結合剤(たとえばデンブン,アラ
ビアコム.カルボキシメチルセルロース,ヒドロキシプ
口ピルセルロース,結晶セルロースなと)、滑沢剤(た
とえばステアリン酸マグネシウム,タルクなと)、破壊
剤(たとえばカルボキシメチルカルシウム,タルクなど
)と混合して用いられる。
は、そのまま又は公知の薬理学的に許容される賦形剤(
たとえばデンブン,乳糖,白糖,炭酸カルシウム,リン
酸カルンウムなど)、結合剤(たとえばデンブン,アラ
ビアコム.カルボキシメチルセルロース,ヒドロキシプ
口ピルセルロース,結晶セルロースなと)、滑沢剤(た
とえばステアリン酸マグネシウム,タルクなと)、破壊
剤(たとえばカルボキシメチルカルシウム,タルクなど
)と混合して用いられる。
本発明のセフェム化合物(II)を例えば注射用製剤と
して感染症治療に用いるにあたっては、セフェム化合物
(ff)を適宜常法により注射用蒸留水あるいは生理食
塩水等に溶解して使用してもよい。また本文中記載の如
くセフェム化合物(1)またはその塩と炭酸又は炭酸塩
のd合物に塩基性で注射用蒸留水または生理食塩水を加
えて調製してもよい。
して感染症治療に用いるにあたっては、セフェム化合物
(ff)を適宜常法により注射用蒸留水あるいは生理食
塩水等に溶解して使用してもよい。また本文中記載の如
くセフェム化合物(1)またはその塩と炭酸又は炭酸塩
のd合物に塩基性で注射用蒸留水または生理食塩水を加
えて調製してもよい。
この場合、通常のセフェム系抗生物質注射用製剤の慣用
方法に従い、注射用蒸留水等を2回以上に分けて加えて
溶解してもよい。
方法に従い、注射用蒸留水等を2回以上に分けて加えて
溶解してもよい。
投与量はダラム陽性および陰性菌を含む病原性細菌に感
染した人および動物の体重1kgあたり0.5〜80m
g/日,・好ましくは1 〜2 0 mg/日を1日2
〜4回に分割して投与するが好ましい。
染した人および動物の体重1kgあたり0.5〜80m
g/日,・好ましくは1 〜2 0 mg/日を1日2
〜4回に分割して投与するが好ましい。
本発明のセフエム化合物(n)は、セフェム化合物(I
)に比べ水に対する溶解度が格段高い。
)に比べ水に対する溶解度が格段高い。
本発明のセフェム化合物(II)に蒸留水を常1品で加
えたのち溶解度を測定した結果、20%w/v以上の溶
解度を示した。
えたのち溶解度を測定した結果、20%w/v以上の溶
解度を示した。
さらにセフエム化合物(II)の有用性を示すために、
試験管内抗菌活性を調べた。その結果を、表Iに示す。
試験管内抗菌活性を調べた。その結果を、表Iに示す。
尚、試験管内抗菌活性は、下記の方法により、最小阻止
濃度(MIC)をμg/dで表わした。
濃度(MIC)をμg/dで表わした。
測定方法:
試験化合物のMIC値は寒天希釈法( agardil
ution method)により決定した。即ち、
順次薄められた試験化合物の水溶液1.0dをシャーレ
(petri dish)に注ぎ、次にトリブテイカ
ーゼ・ソイ0アーガー(Trypt icase s
oy agar) 9 . 0 mlを注いで混ぜる
。その混合寒天プレー1・上に試験閑の懸濁液(約IQ
’ CFU/艷)塗沫する。
ution method)により決定した。即ち、
順次薄められた試験化合物の水溶液1.0dをシャーレ
(petri dish)に注ぎ、次にトリブテイカ
ーゼ・ソイ0アーガー(Trypt icase s
oy agar) 9 . 0 mlを注いで混ぜる
。その混合寒天プレー1・上に試験閑の懸濁液(約IQ
’ CFU/艷)塗沫する。
37゜Cで18時間培養(incubation) シ
た後、試験閑の増殖を完全に阻害する試験化合物の最低
濃度を、最小阻害濃度(M I C : minima
l inhibitoryconcentratio
n)とする。
た後、試験閑の増殖を完全に阻害する試験化合物の最低
濃度を、最小阻害濃度(M I C : minima
l inhibitoryconcentratio
n)とする。
表■
スタヒロコソカス・オーレウス 0.7
8S. aureus 308A−1 ストレブトコノカス・ピオゲネス <01
S.I)YOgenes s−g ストレブトコッカス・ニューモニア 〈0,1
S. pneumoniae Type 1エシエリヒ
ア・コリー 〈0.IE. c
oli NIHJ JC−2エンテロバクター・クロ
アカエ 0.39E. cloacae
IFO 12937シュードモナス・アエルギ/−
ザ 0 78上記試験結果から本発明のセ
フエム化合物(IT)はすぐれた抗菌活性を有すること
がわかる。
8S. aureus 308A−1 ストレブトコノカス・ピオゲネス <01
S.I)YOgenes s−g ストレブトコッカス・ニューモニア 〈0,1
S. pneumoniae Type 1エシエリヒ
ア・コリー 〈0.IE. c
oli NIHJ JC−2エンテロバクター・クロ
アカエ 0.39E. cloacae
IFO 12937シュードモナス・アエルギ/−
ザ 0 78上記試験結果から本発明のセ
フエム化合物(IT)はすぐれた抗菌活性を有すること
がわかる。
本発明のセフェム化合物(II)又はその水和物は、上
記したように水に対する溶解度が高く、かつ優れた抗菌
活性を有する。
記したように水に対する溶解度が高く、かつ優れた抗菌
活性を有する。
次に参考例,実施例をあげて、本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例,参考例に限定され
るべきものではない。
明するが、本発明はこれらの実施例,参考例に限定され
るべきものではない。
参考例1実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶
出はT L C (Thin Layer Chrom
atography,薄層クロマトグラフィー)及びH
PLC(高速液体クロマトグラフィー)による観察下に
行なわれた。
出はT L C (Thin Layer Chrom
atography,薄層クロマトグラフィー)及びH
PLC(高速液体クロマトグラフィー)による観察下に
行なわれた。
TLC観察においては、TLCプレートとして(Mer
ck)社製のキーセルケル6 0 F,,,(7 0〜
230メッ/ユ)を、展開溶媒としてはカラムクロマト
グラフィーて溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法
としてUV検出器を採用した。カラム用ンリカケルは同
じくメルク社製のキーセルゲル60(70〜230メソ
シュ)を用いた。HPLCは島津製LC−5A型装置を
用い、カラムとしてヌクレオシルC+a 250X4m
m(粒子系5μm)を用いて、検出はU■検出器に島津
クロマトバノク3Rを接続し、2 5 4 nmで実施
した。NMRスペクトルはプロトンNMRを示し、CM
RスペクトルはCI3NMRを示す。これらは内部また
は外部基準としてテトラメチルンランを用いて■八RI
ANEM39 0(9 0MHz型スヘク}cl−9−
)等で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒にお
いて( )内に示した数値は各溶媒の容量混合比である
。
ck)社製のキーセルケル6 0 F,,,(7 0〜
230メッ/ユ)を、展開溶媒としてはカラムクロマト
グラフィーて溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法
としてUV検出器を採用した。カラム用ンリカケルは同
じくメルク社製のキーセルゲル60(70〜230メソ
シュ)を用いた。HPLCは島津製LC−5A型装置を
用い、カラムとしてヌクレオシルC+a 250X4m
m(粒子系5μm)を用いて、検出はU■検出器に島津
クロマトバノク3Rを接続し、2 5 4 nmで実施
した。NMRスペクトルはプロトンNMRを示し、CM
RスペクトルはCI3NMRを示す。これらは内部また
は外部基準としてテトラメチルンランを用いて■八RI
ANEM39 0(9 0MHz型スヘク}cl−9−
)等で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒にお
いて( )内に示した数値は各溶媒の容量混合比である
。
尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
S:シングレノト,br:ブロード(幅広い),゛d:
ダブレyh,dd:ダブルダブレノト,ABq:ABク
オルレソト,m:マルチブレット,J.カノブリング定
数,Hz:ヘルツ %:重量% また室温とあるのは約15〜25°Cを意味する。
ダブレyh,dd:ダブルダブレノト,ABq:ABク
オルレソト,m:マルチブレット,J.カノブリング定
数,Hz:ヘルツ %:重量% また室温とあるのは約15〜25°Cを意味する。
参考例1
7β−[(Z )− 2−(5−アミノー1.2.4−
チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミドコ−3−[(1−イミタゾ[1,2−bコビリ
ダジニウム)メチル]一3−セフェム−4−カルボキシ
レート 7β−[(Z)−2−(5−アミノー1.2.4−チア
7アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド]−3−(3−オキソブチリルオキンメチル)−3
−セフヱム−4−カルホン酸1.1g,イミダゾ[1.
2−b]ピリタジンl.og, ヨウ化カリウム1.
1gを50%含水アセトニトリル30Tnflに溶解し
、60〜70′Cで2時間撹拌する。
チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミドコ−3−[(1−イミタゾ[1,2−bコビリ
ダジニウム)メチル]一3−セフェム−4−カルボキシ
レート 7β−[(Z)−2−(5−アミノー1.2.4−チア
7アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド]−3−(3−オキソブチリルオキンメチル)−3
−セフヱム−4−カルホン酸1.1g,イミダゾ[1.
2−b]ピリタジンl.og, ヨウ化カリウム1.
1gを50%含水アセトニトリル30Tnflに溶解し
、60〜70′Cで2時間撹拌する。
冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、アセトン,含水アセトンで順次溶出し、目的物
を含む分画を合わせ減圧下に溶媒を濃縮する。残渣をM
CIゲ7,。HP20一樹脂(三菱化戊製)によるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、水,次いで含水アルコー
ルで溶出し、目的物を含む分画を合わせ減圧下に濃縮し
、残渣を凍結乾燥すると、標記化合物か得られる。
に付し、アセトン,含水アセトンで順次溶出し、目的物
を含む分画を合わせ減圧下に溶媒を濃縮する。残渣をM
CIゲ7,。HP20一樹脂(三菱化戊製)によるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、水,次いで含水アルコー
ルで溶出し、目的物を含む分画を合わせ減圧下に濃縮し
、残渣を凍結乾燥すると、標記化合物か得られる。
元素分析値: C ,9H ,,N 90 5S ,・
3H20として計算値(%): C,40.07: H
,4.07: N,22.13実測値(%): C,3
9.75; H,3.51; N,2189IRスペク
トルν”F3rcm−’: 1765, 1660.
1610max 1520. NMRスペクトル(d8−DMSO)δ: 3.03
と3. 44(21 ABq, J= 181{z),
3. 86(3}1, s), 4. 99(LH.
d,J = 4. 5Hz), 5. 27と5.5
1(2H, ABq, J= 14Hz), 5. 6
3(IH, dd, J = 4. 5Hzと8}1z
), 7. 8−8. 32(IH, m). 8.
12(2Hbr. s), 8. 76(2H, s)
, 9. 04(IH, d, J = 4Hz),
9.31(IHd, J − 9Hz), 9. 44
(IH, d. J= 811z)参考例2 参考例lで得られた凍結乾燥品700gを水400−に
溶解し、室温1.5時間撹拌し晶出させると、7β一(
(Z)−2−(5−アミノー1,24−チアジアゾール
ー3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド3 −
3− [(1−イミダ[12−b″Jビリダジニウム)
メチル〕−3−セフェム4−カルポ牛シレートか結晶と
して得られる。
3H20として計算値(%): C,40.07: H
,4.07: N,22.13実測値(%): C,3
9.75; H,3.51; N,2189IRスペク
トルν”F3rcm−’: 1765, 1660.
1610max 1520. NMRスペクトル(d8−DMSO)δ: 3.03
と3. 44(21 ABq, J= 181{z),
3. 86(3}1, s), 4. 99(LH.
d,J = 4. 5Hz), 5. 27と5.5
1(2H, ABq, J= 14Hz), 5. 6
3(IH, dd, J = 4. 5Hzと8}1z
), 7. 8−8. 32(IH, m). 8.
12(2Hbr. s), 8. 76(2H, s)
, 9. 04(IH, d, J = 4Hz),
9.31(IHd, J − 9Hz), 9. 44
(IH, d. J= 811z)参考例2 参考例lで得られた凍結乾燥品700gを水400−に
溶解し、室温1.5時間撹拌し晶出させると、7β一(
(Z)−2−(5−アミノー1,24−チアジアゾール
ー3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド3 −
3− [(1−イミダ[12−b″Jビリダジニウム)
メチル〕−3−セフェム4−カルポ牛シレートか結晶と
して得られる。
参考例3
参考例2で得られた7β一((Z)−2−(5アミノー
1.2.4−チアジアゾールー3−イル)2−メト牛シ
イミノアセトアミド] −3− [(1イミダゾ[1.
2−b]ピリダジニウム)メチル]=3−セフエム−4
−カルポキンレー11 1.3gをIN−塩酸20一に
溶解し、アセトン77一を撹拌下徐々に加えた後、室温
で7時間撹拌する。
1.2.4−チアジアゾールー3−イル)2−メト牛シ
イミノアセトアミド] −3− [(1イミダゾ[1.
2−b]ピリダジニウム)メチル]=3−セフエム−4
−カルポキンレー11 1.3gをIN−塩酸20一に
溶解し、アセトン77一を撹拌下徐々に加えた後、室温
で7時間撹拌する。
晶出した結晶を炉取し、アセトン,水(6 1)の混t
夜20一で洗浄し、さらにアセトン40成で洗浄後、乾
燥すると7β−C(Z)− 2−(5−アミン−1.2
.4−チアジアゾール−3−イル)−2=メトキシイミ
/アセトアミド) −1 [(]イミタゾ[1.2−
b]ピリダシニウム)メチル]3−セフエム−4−カル
ボ牛シレート・塩n(アセトン和物)7.6gか得られ
る。
夜20一で洗浄し、さらにアセトン40成で洗浄後、乾
燥すると7β−C(Z)− 2−(5−アミン−1.2
.4−チアジアゾール−3−イル)−2=メトキシイミ
/アセトアミド) −1 [(]イミタゾ[1.2−
b]ピリダシニウム)メチル]3−セフエム−4−カル
ボ牛シレート・塩n(アセトン和物)7.6gか得られ
る。
参考例4
グラスフィルター上に参考例3で得た化合物(アセトン
和物)5.0gをとり、io’cの水層を通過させ加湿
した空気をフィルターを通して送り(流Itlf2/分
)脱溶媒した後、減圧下乾燥し7β[(Z)−2−(5
−アミノー1.2.4−チアジアゾール−3−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド]−1−(1−イミタ
ゾ[],2−b]ビリタジニウム)メチル−3−セフエ
ム−4−カルポキシレート・塩酸塩4.85gを得た。
和物)5.0gをとり、io’cの水層を通過させ加湿
した空気をフィルターを通して送り(流Itlf2/分
)脱溶媒した後、減圧下乾燥し7β[(Z)−2−(5
−アミノー1.2.4−チアジアゾール−3−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド]−1−(1−イミタ
ゾ[],2−b]ビリタジニウム)メチル−3−セフエ
ム−4−カルポキシレート・塩酸塩4.85gを得た。
本品は水分8,2%含まれNMRより残存アセトンは0
.2%以下であった。
.2%以下であった。
元素分析値: C1118,8N9C(205S2・2
. 5H .○計算値: C,38.22; H,3.
88; N,21.+1;C (!, 5. 94 実測値: C,38.17; H,3.56: N,
21.02;C c, 5. 96 実施例1 7β−C(Z)−2−(5−カルポ+シレートアミノ−
1.2.4−チアジア′/−ルー3−イル)2−メトキ
ンイミ/アセトアミド>3−C(1イミダゾII,2−
b]ピリダジニウム)メチル〕−3−セフェム−4−カ
ルポキンレート・ナトリウム 参考例4で得られた7β−C (Z)−1(5一アミノ
ー1.2.4−チアジアゾールー3−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド〕−3〔(1−イミダゾ[1.
2−b] ピリタンニウム)メチル>3−セフェム−
4−カルボキシレート・塩酸塩0.5gと炭酸ナトリウ
ム150uとの混合物に水1 . 7 mQを加えて溶
解し、密栓して室温で5時間放置する。反応液をセファ
デノクスLH20(ファルマンア社)のカラムクロマト
グラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分画を
集め、凍結乾燥すると、標記化合物73mgが得られる
。
. 5H .○計算値: C,38.22; H,3.
88; N,21.+1;C (!, 5. 94 実測値: C,38.17; H,3.56: N,
21.02;C c, 5. 96 実施例1 7β−C(Z)−2−(5−カルポ+シレートアミノ−
1.2.4−チアジア′/−ルー3−イル)2−メトキ
ンイミ/アセトアミド>3−C(1イミダゾII,2−
b]ピリダジニウム)メチル〕−3−セフェム−4−カ
ルポキンレート・ナトリウム 参考例4で得られた7β−C (Z)−1(5一アミノ
ー1.2.4−チアジアゾールー3−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド〕−3〔(1−イミダゾ[1.
2−b] ピリタンニウム)メチル>3−セフェム−
4−カルボキシレート・塩酸塩0.5gと炭酸ナトリウ
ム150uとの混合物に水1 . 7 mQを加えて溶
解し、密栓して室温で5時間放置する。反応液をセファ
デノクスLH20(ファルマンア社)のカラムクロマト
グラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分画を
集め、凍結乾燥すると、標記化合物73mgが得られる
。
IRスペクトルvKBrcm−’: 1765,167
0,1615,max 1535,1350.1290 NMRスペクトル(D,O)δ: 3.20と3.
60(2}1,ABq, J = 17. 6Hz),
4. 07(3H, s). 5. 25(ill,
d, J= 4. 6Hz), 5. 39と5、4
1 (2H, ABq, J = 15. 8Hz)
, 7. 90(1tL dd, J = 4. 61
1zと9. 5Hz). 8. 26(III, d,
J= 2. 31fz), 8. 43(ill,
d, J = 2. 3Hz). 8. 68(II{
, dd, J= 9. 5Hzと1.4Hz). 8
. 94(IH, dd. J = 4. 6Hzと1
. 4Hz)0 実施例2 7β−CCZ )− 2 − (5−アミノー1.2.
4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド)−3− 1:(1−イミダゾ[1,2一
b]ビリダンニウム)メチル〕−3−セフェムー4−カ
ルボ牛シレート・塩酸塩0.4gと炭酸水素ナトリウム
250mgとの混合物に水1 . 5 m+2を加えて
溶解し、密栓して室温で15時間放置する。
0,1615,max 1535,1350.1290 NMRスペクトル(D,O)δ: 3.20と3.
60(2}1,ABq, J = 17. 6Hz),
4. 07(3H, s). 5. 25(ill,
d, J= 4. 6Hz), 5. 39と5、4
1 (2H, ABq, J = 15. 8Hz)
, 7. 90(1tL dd, J = 4. 61
1zと9. 5Hz). 8. 26(III, d,
J= 2. 31fz), 8. 43(ill,
d, J = 2. 3Hz). 8. 68(II{
, dd, J= 9. 5Hzと1.4Hz). 8
. 94(IH, dd. J = 4. 6Hzと1
. 4Hz)0 実施例2 7β−CCZ )− 2 − (5−アミノー1.2.
4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド)−3− 1:(1−イミダゾ[1,2一
b]ビリダンニウム)メチル〕−3−セフェムー4−カ
ルボ牛シレート・塩酸塩0.4gと炭酸水素ナトリウム
250mgとの混合物に水1 . 5 m+2を加えて
溶解し、密栓して室温で15時間放置する。
反応液をセファデックスLH−20のカラムクロマトグ
ラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分画を集
め、凍結乾燥すると、実施例1と同様の化合物が340
mg得られる。
ラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分画を集
め、凍結乾燥すると、実施例1と同様の化合物が340
mg得られる。
IR,NMR,CMRスペクトルはすべて実施例lで得
た化合物と一致した。
た化合物と一致した。
実施例3
7β−C(Z )−’2 − (5−アミノー1,2.
4チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミ/ア
セトアミドE −3− ((1−イミダゾ[I,2−b
]ピリダジニウム)メチル〕−3−セフエムー4−カル
ボキシレー[).5gを水2mCに加え、60゜Cで溶
解後、炭酸水素ナ} IJウム200mgを加え、密栓
後室温で10時間放置する。反応液をセファデックスL
H−2Qカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出す
る。目的物を含む分画を集め、凍結乾燥すると、実施例
1で得た化合物が230mg得られる。
4チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミ/ア
セトアミドE −3− ((1−イミダゾ[I,2−b
]ピリダジニウム)メチル〕−3−セフエムー4−カル
ボキシレー[).5gを水2mCに加え、60゜Cで溶
解後、炭酸水素ナ} IJウム200mgを加え、密栓
後室温で10時間放置する。反応液をセファデックスL
H−2Qカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出す
る。目的物を含む分画を集め、凍結乾燥すると、実施例
1で得た化合物が230mg得られる。
実施例4
7β−[(Z)−2−(5−アミノー1,2.4チアジ
アゾール−3−イル)−2−メト牛シイミノアセトアミ
ド) −3− ((1−イミダゾー [1,2−b]ビ
リダジニウム)メチル〕−3−セフエム=4−カルホキ
シレート・塩酸塩1.09gと炭酸ナトリウム200m
gの混合物に水10dを加え、密封して室温で8時間放
置する。反応物をセファデノクスL H − 2 0
(ファルマシア社)のカラムクロマトグラフィーに付し
、水で溶出する。目的物を含む分画を集め、凍結乾燥す
ると実施例1記載の目的化合物が68mg得られる。
アゾール−3−イル)−2−メト牛シイミノアセトアミ
ド) −3− ((1−イミダゾー [1,2−b]ビ
リダジニウム)メチル〕−3−セフエム=4−カルホキ
シレート・塩酸塩1.09gと炭酸ナトリウム200m
gの混合物に水10dを加え、密封して室温で8時間放
置する。反応物をセファデノクスL H − 2 0
(ファルマシア社)のカラムクロマトグラフィーに付し
、水で溶出する。目的物を含む分画を集め、凍結乾燥す
ると実施例1記載の目的化合物が68mg得られる。
実施例5
7 β − [(Z)−2−(5 − ア ミ /−
1.2.4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキ
シイミ/アセトアミド)−3−[(1〜イミダゾー[1
,2−b]ヒリタシニウム)メチル]−3−セフエム=
4−カルボキシレート・塩酸塩1.09gと炭酸ナトリ
ウム2 0 0 mgの混合物に水2y4を加え、密封
して5分後更に水8蹴を加え、室温で5時間放置する。
1.2.4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキ
シイミ/アセトアミド)−3−[(1〜イミダゾー[1
,2−b]ヒリタシニウム)メチル]−3−セフエム=
4−カルボキシレート・塩酸塩1.09gと炭酸ナトリ
ウム2 0 0 mgの混合物に水2y4を加え、密封
して5分後更に水8蹴を加え、室温で5時間放置する。
反応岐をセファデックスヵラムク口マトグラフィーに付
し、水で溶出すると実施例1の化合物が100mg得ら
れる。
し、水で溶出すると実施例1の化合物が100mg得ら
れる。
実施例6
7β−[(Z)−2−(5−カルポキシレートアミノ−
1.2.4−チアジアゾール−3−イル)2−メトキシ
イミノアセトアミド] −3 C(1−イミダゾー
[1.2−b]ピリダジニウム)メチル〕一3−セフェ
ム−4−カルポ牛シレート・カリウム 7 β − [(Z )− 2 − (5 −
ア ミ /−1.2.4チアジアゾール−3−イル)〜
2−メトキシイミノアセトアミド)−3− [(1−イ
ミダゾー[1,2−b]ピリダジニウム)メチル]−3
−セフエム−4−カルボキシレート・塩酸塩0.4gと
炭酸水素カリウム300mgとの混合物に水2ml2を
加えて溶解し、密栓して室温で15時間放置する。反応
i&をセファデノクスL H − 2 0のカラムクロ
マトグラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分
画を集め、凍結乾燥すると標記化合物が390mg得ら
れる。
1.2.4−チアジアゾール−3−イル)2−メトキシ
イミノアセトアミド] −3 C(1−イミダゾー
[1.2−b]ピリダジニウム)メチル〕一3−セフェ
ム−4−カルポ牛シレート・カリウム 7 β − [(Z )− 2 − (5 −
ア ミ /−1.2.4チアジアゾール−3−イル)〜
2−メトキシイミノアセトアミド)−3− [(1−イ
ミダゾー[1,2−b]ピリダジニウム)メチル]−3
−セフエム−4−カルボキシレート・塩酸塩0.4gと
炭酸水素カリウム300mgとの混合物に水2ml2を
加えて溶解し、密栓して室温で15時間放置する。反応
i&をセファデノクスL H − 2 0のカラムクロ
マトグラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分
画を集め、凍結乾燥すると標記化合物が390mg得ら
れる。
実施例7
7β−((Z)−1−(5−アミノー1,2.4チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキンイミノアセトアミ
ド)−3− C(1−イミダゾ[1,2b]ピリダジニ
ウム)メチル〕−3−セフェム−4−カルボキシレート
・塩酸塩0.5gと炭酸カリウム120mgとの混合物
に水2成を加えて溶解し、密栓して室温で8時間放置す
る。反応物をセファデノクスLH−20のカラムクロマ
トグラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分画
を集め、凍結乾燥すると実施例6記載の目的化合物か9
0mg得られる。
アゾール−3−イル)−2−メトキンイミノアセトアミ
ド)−3− C(1−イミダゾ[1,2b]ピリダジニ
ウム)メチル〕−3−セフェム−4−カルボキシレート
・塩酸塩0.5gと炭酸カリウム120mgとの混合物
に水2成を加えて溶解し、密栓して室温で8時間放置す
る。反応物をセファデノクスLH−20のカラムクロマ
トグラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含む分画
を集め、凍結乾燥すると実施例6記載の目的化合物か9
0mg得られる。
実施例8
7β−[(Z)−2−(5−アミノー1,2.4=チア
ジアゾールー3−イル)−2−メトキンイミノアセトア
ミド〕−3− [:(1−イミダゾ[{,2b]ヒリタ
シニウム)メチル]−3−セフェム4−カルポキシレー
ト0.5gと炭酸ナトリウム100mgとの混合物を水
5艷に溶解し、ドライアイス2.0gを加えて、封管中
室温で5時間放置する。反応物をセファデックスL H
− 2 0カラムクロマトグラフィーに付し、水で溶
出する。目的物を含む分画を集め、凍結乾燥すると実施
例1記載の目的化合物が180mg得られる。
ジアゾールー3−イル)−2−メトキンイミノアセトア
ミド〕−3− [:(1−イミダゾ[{,2b]ヒリタ
シニウム)メチル]−3−セフェム4−カルポキシレー
ト0.5gと炭酸ナトリウム100mgとの混合物を水
5艷に溶解し、ドライアイス2.0gを加えて、封管中
室温で5時間放置する。反応物をセファデックスL H
− 2 0カラムクロマトグラフィーに付し、水で溶
出する。目的物を含む分画を集め、凍結乾燥すると実施
例1記載の目的化合物が180mg得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる陰イオンと陽イオンとからなる塩。 2、陽イオンがアルカリ金属イオンである請求項1記載
の塩。 3、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物又はその塩と二酸化炭素、炭酸又は
炭酸塩とを水の存在下塩基性で反応させることを特徴と
する請求項1記載の塩又はその水和物の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1149236A JP3012986B2 (ja) | 1989-06-12 | 1989-06-12 | セフェム化合物及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1149236A JP3012986B2 (ja) | 1989-06-12 | 1989-06-12 | セフェム化合物及びその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0314586A true JPH0314586A (ja) | 1991-01-23 |
JP3012986B2 JP3012986B2 (ja) | 2000-02-28 |
Family
ID=15470856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1149236A Expired - Lifetime JP3012986B2 (ja) | 1989-06-12 | 1989-06-12 | セフェム化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3012986B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011520866A (ja) * | 2008-05-14 | 2011-07-21 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | セフォゾプランの改良した製造方法 |
CN104072522A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-10-01 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种头孢唑兰钠的制备方法 |
-
1989
- 1989-06-12 JP JP1149236A patent/JP3012986B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011520866A (ja) * | 2008-05-14 | 2011-07-21 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | セフォゾプランの改良した製造方法 |
CN104072522A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-10-01 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种头孢唑兰钠的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3012986B2 (ja) | 2000-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
WO2002014333A1 (fr) | Compose de phosphonocepheme | |
JPH0222076B2 (ja) | ||
JPS63132893A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
JPH0314586A (ja) | セフェム化合物及びその製造法 | |
JP2001506607A (ja) | セファロスポリン誘導体 | |
US7091197B2 (en) | Beta-lactamase inhibitor prodrug | |
JPS6135994B2 (ja) | ||
JPS58103392A (ja) | 3位においてチオメチルヘテロ環基により置換されたセフアロスポリンの新規な誘導体、これら化合物の製造方法およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
JP3238209B2 (ja) | チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体 | |
US4959469A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
US5068322A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
KUME et al. | Orally Active Cephalosporins. IV. Synthesis, Antibacterial Activity and Oral Absorption of 3-(1H-1, 2, 3-Triazol-4-yl) thiomethylthio-cephalosporins | |
JP2000514832A (ja) | 抗菌性の置換7−アシルアミノ−3−(メチルヒドラゾノ)メチルセファロスポリンおよび中間体 | |
JP2006526612A (ja) | ベータ−ラクタマーゼ阻害剤・プロドラッグ | |
EP0321562B1 (en) | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation | |
JPS62167784A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
JPH01279893A (ja) | セフエム化合物 | |
WO2000015640A1 (fr) | Composes de carbapenem | |
US5492903A (en) | Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he | |
JPH01175982A (ja) | 新規セファロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
JPH04235188A (ja) | ペネム化合物の結晶、その製造方法および抗菌剤 | |
IE47929B1 (en) | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids | |
KR100449775B1 (ko) | 신규세팔로스포린유도체및그중간체 | |
TW201930314A (zh) | 具有亞磺醯基的三環性化合物及含有該三環性化合物的醫藥組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081217 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091217 Year of fee payment: 10 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091217 Year of fee payment: 10 |