JPS6135994B2 - - Google Patents
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Classifications
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
本発明は新規な抗生物質およびそれらの製造法
に関する。 本発明者らはドイツ特許出願公開第2604697号
公報明細書においてStreptomyces clavuligerus
の醗酵生産物からの式（） を有するカルボン酸（クラブラン酸）およびその
塩の純粋な形における単離について記載した。 本明細書の化合物は「クラバム」を基準として
命名され、その名称はJ.Amer.Chem.Soc.第84巻
第3400頁（1962）においてセフアロスポリン化合
物を命名する際に使用された「セフアム」という
用語と同様に、母核である式(A) の複素環に対して与えられる。従つて式（）の
化合物は（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒドロキシ
エチリデン）クラバム−３−カルボン酸と命名さ
れる。 本発明は上記式（）の化合物の類縁体および
その塩およびエステルに関するものであり、それ
らはそのヒドロキシ基の代わりにアジド基−N3
またはアミノ基−NH2を有する。これらは下記に
詳述されるように抗生物質としてかまたはβ−ラ
クタマーゼ阻害剤として有用であるか、または別
の活性化合物を製造する際の中間体として有用で
ある。 従つて本発明によれば、式（） （ただし式中、Ｒはアジド基−N3またはアミノ基
−NH2であり、且つR3はカルボキシルまたはエス
テル化されたカルボキシル基である）の化合物な
らびにその塩および両性イオン形が提供されるも
のである。 本発明によるエステルは一般的に式（）〔た
だし式中、R3は基COOR4〔ただし式中R4は便利
にはアルコール（脂肪族または芳香脂肪族）、フ
エノールまたはスタナノールから誘導された有機
基を表わす）である〕の化合物として表わすこと
ができる。カルボキシル基をエステル化するため
に使用されるそのようなアルコール、フエノール
またはスタナノールは好ましくは24個未満の炭素
原子を有する。 従つて基R4は好ましくは１〜８個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状の置換されていない
かまたは置換されたアルキルまたはアルケニル
基、たとえばメチル、エチル、プロピル、または
イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、第３級ブ
チルまたはアリル基（その場合望ましい置換基は
たとえばアルコキシたとえばメトキシ、ハロゲン
すなわち弗素、塩素、臭素または沃素、シアノ、
アシルオキシたとえばアルカノイルオキシたとえ
ばアセトキシまたはピバロイルオキシ、またはア
ルコキシカルボニルオキシたとえばエトキシカル
ボニルオキシ、アシルたとえばｐ−ブロモベンゾ
イル、およびアルコキシカルボニルたとえばエト
キシカルボニルである）、20個までの炭素原子を
有するアラルキル基特にアリールメチル基たとえ
ばベンジルまたは置換されたベンジル〔その場合
適当な置換基はハロゲンたとえば塩素、ニトロた
とえばｏ−またはｐ−ニトロ、シアノ、アルコキ
シたとえばｐ−メトキシ、またはアルキルたとえ
ばｐ−メチル基、ジフエニルメチルまたはトリフ
エニルメチル基またはフル−２−イルメチル、チ
エン−２−イルメチルまたはピリド−４−イルメ
チル基、複素環式基（それはまたたとえばC1〜4
のアルキル基好ましくはメチルにより置換されて
いてもよい）である〕、12個までの炭素原子を有
するアリール基たとえばフエニルまたは置換され
たフエニル基（その場合適当な置換基はハロゲン
たとえば塩素、ニトロたとえばｏ−またはｐ−ニ
トロ、シアノ、アルコキシたとえばｐ−メトキシ
またはアルキルたとえばｐ−メチル基である）、
12個未満の炭素原子を含むシクロアルキル基たと
えばアダマンチル、12個未満の炭素原子を含む複
素環式基（その場合複素原子はたとえばテトラヒ
ドロピラニルまたはフタリジル基におけるように
酸素である）、または24個までの炭素原子を有す
るスタニル基たとえば同一または異なりてアルキ
ル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロ
アルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはア
ラルコキシ基から選ばれた３個の置換基を有する
スタニル基を表わすことができる。そのような基
にはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、フ
エニルおよびベンジル基が含まれる。 R3がカルボキシル基を表わし且つＲがアミノ
基を表わす場合、式（）の化合物は両性イオン
として存在することができるか、または酸付加塩
または塩基との塩を形成することができる。Ｒが
アミノ基である場合の化合物のエステルは酸付加
塩を形成することができ、そしてＲがアジド基で
あり且つR3がカルボキシル基である場合の式
（）の化合物は塩基との塩を形成することがで
きる。塩基との塩は無機塩基との塩たとえばアル
カリ金属塩たとえばナトリウム、カリウムおよび
リチウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばカルシ
ウムおよびマグネシウム塩およびアンモニウム
塩、または有機塩基との塩たとえばアミン塩であ
ることができる。本発明による酸付加塩は無機酸
との塩たとえば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫
酸または燐酸の塩および有機酸との塩たとえば酢
酸、プロピオン酸、くえん酸、マレイン酸または
トルエン酸−ｐ−スルホン酸の塩が含まれる。 本発明の化合物は一般的にβ−ラクタマーゼ阻
害活性を示し、従つてβ−ラクタマーゼによる加
水分解を受けやすいβ−ラクタム抗生物質たとえ
ばアンピシリンまたはセフアレキシンのような抗
生物質を保護する際に使用することができる。 一般的に本発明の化合物はグラム陽性菌により
生産されたβ−ラクタマーゼ（たとえば
Staphylococcus aureusにより生産されたもの）
およびグラム陰性菌により生産されたβ−ラクタ
マーゼの作用に対して安定である。 本発明の遊離の酸およびそれらの塩および代謝
上不安定なエステルは一般的に抗生物質を示す。
そのようなエステルの例としてはフタリジルおよ
びアシルオキシメチルエステルたとえばアセトキ
シメチルおよびピバロイルオキシメチルエステ
ル、およびα−アルコキシカルボニルオキシアル
キルエステルたとえば１−エトキシカルボニルオ
キシエチルエステルがあげられれる。 カルボン酸エステル基がその分子の他の部分を
著しく分解することなくたとえば加水分解または
還元により容易に解裂される場合、それらのエス
テルは母核の酸のカルボキシルが保護された誘導
体として有用である。ある種のエステルは本発明
による酸の精製または定性においてか、または別
の誘導体を製造する際に使用するためのカルボキ
シルが保護された中間体として使用することがで
きる。 カルボキシルが保護された中間体として特によ
く役立ちそしてこれに関連して最初に使用される
エステルにはアリールメチルエステルたとえば上
記に詳述したもの特にベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ベンズヒドリルおよびトリチルエステルが
含まれる。 この点において特に重要なのはアジド化合物の
容易に解裂されるエステルたとえばアリールメチ
ルエステルである。なぜならばこれらを接触還元
することにより容易にアミノ化合物のカルボン酸
が得られるからである。アジド化合物のｐ−ニト
ロベンジルエステルは特に好ましい。 医薬品として使用するための式（）の好まし
い化合物はＲがNH2であり且つR3がCOOHである
場合の化合物（すなわちアミノ酸）であり、それ
は一般的に両性イオン形で存在する。 この化合物はグラム陰性およびグラム陽性の微
生物の種類、たとえばStaphylococcus aureus、
Escherichia coli、Salmonella typhimurium、
Shigella sonnei、Enterobacter cloadae、
Klebsiella aerogenes、Proteus mirabilis、
Proteus vulgarisおよびProteus morganiiの菌株
に対して抗菌活性を示すことが見出された。 この化合物はβ−ラクタマーゼ酵素を阻害する
能力を有し、これらにはグラム陽性菌により生産
された酵素たとえばStaphylococcus aureusの菌
株により生産された酵素が含まれる。その化合物
は極めて広範囲のグラム陰性菌の菌株たとえば
Proteus mirabilis、Escherichia coli、Proteus
morganii、Klebsiella aerogenes、Salmonella
typhimurium、Haemophilus influenzae、
Bacteroides fragilis、Proteus vulgaris、
Proteus rettgeriの菌株により生産されるβ−ラ
クタマーゼを阻害する点で特に注目に値する。 この化合物はマウスにおける検査から証明され
るように経口的に吸収される。 これらの新規な化合物はグラム陽性および／ま
たはグラム陰性菌からのβ−ラクタマーゼに対し
て感受性を示すβ−ラクタム抗生物質とともに使
用できる点で興味がある。 一般的に経口または非経口経路により慣例的に
投与される種類の広い抗菌スペクトルを有するβ
−ラクタム抗生物質とともに本発明の化合物を使
用するのが好ましい。アミノ酸およびその塩の使
用が好ましく、そして特に好ましいのはその両性
イオン形のアミン酸である。 経口的に吸収される広い抗菌スペクトルを有す
るβ−ラクタム抗生物質の例としてはセフアレキ
シン、セフアログリシン、アンピシリンおよびア
モキシシリンおよびそれらの経口的に吸収される
エステルたとえばアシルオキシメチルおよびフタ
リジルエステル、およびカルベニシリンおよびチ
カルシリンの経口的に吸収されるエステルたとえ
ばそれらのインダニルおよびフエニルエステルが
あげられる。経口的に吸収されない広い抗菌スペ
クトルを有するβ−ラクタム抗生物質にはカルベ
ニシリン、チカルシリン、セフアロチン、セフア
ロリジン、セフアゾリジン、セフアセトリルおよ
びセフアピリンが含まれる。 狭い抗菌スペクトルを有するβ−ラクタム抗生
物質の例としてはペニシリンＧ、ペニシリンＶ、
メシリナムおよびピブメシリナムがあげられる。 アミノ酸たとえばアンピシリンとの組合わせは
たとえばStaphvlococcus aureus、Escherichia
coli、Klebsiella aerogenes、Proteus
mirabilis、Salmonella typhimurium、Shigella
sonnei、Bacteroides fragilis、Proteus
morganiiおよびProteus vulgarisの菌株を含めて
β−ラクタマーゼを生産する細菌に対して相乗活
性を示す。 式（）（ただし式中、ＲはN3であり且つR3は
COOHである）の化合物およびその塩は、本発
明のアミン酸により示されるのと同様の抗菌活性
スペクトルを有する。 本発明の活性化合物は病原菌により惹起される
多種の人および動物の疾患、たとえば気道または
尿路感染症を治療する際に、単独でかまたは別の
β−ラクタム抗生物質と組合せて使用することが
できる。 本発明のもう１つの特徴によれば、本発明の
酸、生理学的に許容しうる塩または代謝上活性な
エステルの少なくとも１種を含有する薬学的組成
物（獣医学的組成物を含む）が提供される。上記
に記載された保護作用を考慮するとそれらの組成
物は１種または数種の別のβ−ラクタム抗生物質
（好ましくは経口的に吸収されるもの）を有利に
含有することができる。組成物はまた薬学的な担
体または賦形剤（獣医学的なそれらをも含めて）
を含有することができる。 組成物はたとえば経口投与のために極当な粉
末、錠剤、カプセル剤、舐剤、溶液およびシロツ
プ剤の形態をとることができ、そしてたとえば殿
粉、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
ゼラチン、蒸留水および懸濁剤、分散剤、乳化
剤、調味料または着色剤を含有することができ
る。 それらの化合物はさらに直腸投与用組成物たと
えば坐剤または滞留浣腸として処方することがで
きる。 本発明の化合物は非経口的投与のために処方す
ることができる。従つてそれらの化合物は場合に
より別の抗生物質とともに使用前に再調製するた
めのアンプルとして処方することができる。 一般的に本発明の化合物の保護されるべきβ−
ラクタム抗生物質に対する重量比は10：１〜１：
10、さらに好ましくは５：１〜１：５、特に２：
１〜１：２の範囲である。 本発明の活性化合物は一般的に50mg〜20ｇ、好
ましくは100mg〜10ｇの１日あたりの総投与量水
準で投与され、それらは分割投与量で１日あたり
１〜４回投与することができる。組成物が別のβ
−ラクタム抗生物質を含有する場合、β−ラクタ
ム抗生物質の総量は望ましくは100mg〜20ｇであ
り、それを分割投与量で１日あたり１〜４回投与
することができる。薬量単位は一般的に単独で使
用される場合に、本発明による活性化合物を12.5
mg〜５ｇ、好ましくは50mg〜１ｇ含有し、そして
別の抗生物質が存在する場合には、全体のβ−ラ
クタム抗生物質を25mg〜５ｇ好ましくは100mg〜
１ｇ含有する。 本発明の化合物においてＲがアミノ基をあらわ
し、R3がカルボキシル基をあらわす化合物の薬
理学的試験の結果次の表に示されるようなデータ
が得られた。 １ 最小阻止濃度（MIC）の測定（表１参照） 最小阻止濃度は寒天希釈法により測定され
た。 新たに調製された試験溶液の連続２倍希釈液
を富化剤を添加するかあるいは添加なしにオキ
ソイドNo.1栄養寒天培地に加えてペトリ皿に
注加する。表１に記載の微生物の約107コロニ
ー形成単位を含有する接種菌液を使用して多点
接種器によりプレートに接種する。前記の微生
物はすべて臨床的単離体である。MIC（μｇ/
ml）は37℃において18時間培養後成長を阻止す
る最低濃度として測定された。
に関する。 本発明者らはドイツ特許出願公開第2604697号
公報明細書においてStreptomyces clavuligerus
の醗酵生産物からの式（） を有するカルボン酸（クラブラン酸）およびその
塩の純粋な形における単離について記載した。 本明細書の化合物は「クラバム」を基準として
命名され、その名称はJ.Amer.Chem.Soc.第84巻
第3400頁（1962）においてセフアロスポリン化合
物を命名する際に使用された「セフアム」という
用語と同様に、母核である式(A) の複素環に対して与えられる。従つて式（）の
化合物は（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒドロキシ
エチリデン）クラバム−３−カルボン酸と命名さ
れる。 本発明は上記式（）の化合物の類縁体および
その塩およびエステルに関するものであり、それ
らはそのヒドロキシ基の代わりにアジド基−N3
またはアミノ基−NH2を有する。これらは下記に
詳述されるように抗生物質としてかまたはβ−ラ
クタマーゼ阻害剤として有用であるか、または別
の活性化合物を製造する際の中間体として有用で
ある。 従つて本発明によれば、式（） （ただし式中、Ｒはアジド基−N3またはアミノ基
−NH2であり、且つR3はカルボキシルまたはエス
テル化されたカルボキシル基である）の化合物な
らびにその塩および両性イオン形が提供されるも
のである。 本発明によるエステルは一般的に式（）〔た
だし式中、R3は基COOR4〔ただし式中R4は便利
にはアルコール（脂肪族または芳香脂肪族）、フ
エノールまたはスタナノールから誘導された有機
基を表わす）である〕の化合物として表わすこと
ができる。カルボキシル基をエステル化するため
に使用されるそのようなアルコール、フエノール
またはスタナノールは好ましくは24個未満の炭素
原子を有する。 従つて基R4は好ましくは１〜８個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状の置換されていない
かまたは置換されたアルキルまたはアルケニル
基、たとえばメチル、エチル、プロピル、または
イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、第３級ブ
チルまたはアリル基（その場合望ましい置換基は
たとえばアルコキシたとえばメトキシ、ハロゲン
すなわち弗素、塩素、臭素または沃素、シアノ、
アシルオキシたとえばアルカノイルオキシたとえ
ばアセトキシまたはピバロイルオキシ、またはア
ルコキシカルボニルオキシたとえばエトキシカル
ボニルオキシ、アシルたとえばｐ−ブロモベンゾ
イル、およびアルコキシカルボニルたとえばエト
キシカルボニルである）、20個までの炭素原子を
有するアラルキル基特にアリールメチル基たとえ
ばベンジルまたは置換されたベンジル〔その場合
適当な置換基はハロゲンたとえば塩素、ニトロた
とえばｏ−またはｐ−ニトロ、シアノ、アルコキ
シたとえばｐ−メトキシ、またはアルキルたとえ
ばｐ−メチル基、ジフエニルメチルまたはトリフ
エニルメチル基またはフル−２−イルメチル、チ
エン−２−イルメチルまたはピリド−４−イルメ
チル基、複素環式基（それはまたたとえばC1〜4
のアルキル基好ましくはメチルにより置換されて
いてもよい）である〕、12個までの炭素原子を有
するアリール基たとえばフエニルまたは置換され
たフエニル基（その場合適当な置換基はハロゲン
たとえば塩素、ニトロたとえばｏ−またはｐ−ニ
トロ、シアノ、アルコキシたとえばｐ−メトキシ
またはアルキルたとえばｐ−メチル基である）、
12個未満の炭素原子を含むシクロアルキル基たと
えばアダマンチル、12個未満の炭素原子を含む複
素環式基（その場合複素原子はたとえばテトラヒ
ドロピラニルまたはフタリジル基におけるように
酸素である）、または24個までの炭素原子を有す
るスタニル基たとえば同一または異なりてアルキ
ル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロ
アルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはア
ラルコキシ基から選ばれた３個の置換基を有する
スタニル基を表わすことができる。そのような基
にはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、フ
エニルおよびベンジル基が含まれる。 R3がカルボキシル基を表わし且つＲがアミノ
基を表わす場合、式（）の化合物は両性イオン
として存在することができるか、または酸付加塩
または塩基との塩を形成することができる。Ｒが
アミノ基である場合の化合物のエステルは酸付加
塩を形成することができ、そしてＲがアジド基で
あり且つR3がカルボキシル基である場合の式
（）の化合物は塩基との塩を形成することがで
きる。塩基との塩は無機塩基との塩たとえばアル
カリ金属塩たとえばナトリウム、カリウムおよび
リチウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばカルシ
ウムおよびマグネシウム塩およびアンモニウム
塩、または有機塩基との塩たとえばアミン塩であ
ることができる。本発明による酸付加塩は無機酸
との塩たとえば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫
酸または燐酸の塩および有機酸との塩たとえば酢
酸、プロピオン酸、くえん酸、マレイン酸または
トルエン酸−ｐ−スルホン酸の塩が含まれる。 本発明の化合物は一般的にβ−ラクタマーゼ阻
害活性を示し、従つてβ−ラクタマーゼによる加
水分解を受けやすいβ−ラクタム抗生物質たとえ
ばアンピシリンまたはセフアレキシンのような抗
生物質を保護する際に使用することができる。 一般的に本発明の化合物はグラム陽性菌により
生産されたβ−ラクタマーゼ（たとえば
Staphylococcus aureusにより生産されたもの）
およびグラム陰性菌により生産されたβ−ラクタ
マーゼの作用に対して安定である。 本発明の遊離の酸およびそれらの塩および代謝
上不安定なエステルは一般的に抗生物質を示す。
そのようなエステルの例としてはフタリジルおよ
びアシルオキシメチルエステルたとえばアセトキ
シメチルおよびピバロイルオキシメチルエステ
ル、およびα−アルコキシカルボニルオキシアル
キルエステルたとえば１−エトキシカルボニルオ
キシエチルエステルがあげられれる。 カルボン酸エステル基がその分子の他の部分を
著しく分解することなくたとえば加水分解または
還元により容易に解裂される場合、それらのエス
テルは母核の酸のカルボキシルが保護された誘導
体として有用である。ある種のエステルは本発明
による酸の精製または定性においてか、または別
の誘導体を製造する際に使用するためのカルボキ
シルが保護された中間体として使用することがで
きる。 カルボキシルが保護された中間体として特によ
く役立ちそしてこれに関連して最初に使用される
エステルにはアリールメチルエステルたとえば上
記に詳述したもの特にベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ベンズヒドリルおよびトリチルエステルが
含まれる。 この点において特に重要なのはアジド化合物の
容易に解裂されるエステルたとえばアリールメチ
ルエステルである。なぜならばこれらを接触還元
することにより容易にアミノ化合物のカルボン酸
が得られるからである。アジド化合物のｐ−ニト
ロベンジルエステルは特に好ましい。 医薬品として使用するための式（）の好まし
い化合物はＲがNH2であり且つR3がCOOHである
場合の化合物（すなわちアミノ酸）であり、それ
は一般的に両性イオン形で存在する。 この化合物はグラム陰性およびグラム陽性の微
生物の種類、たとえばStaphylococcus aureus、
Escherichia coli、Salmonella typhimurium、
Shigella sonnei、Enterobacter cloadae、
Klebsiella aerogenes、Proteus mirabilis、
Proteus vulgarisおよびProteus morganiiの菌株
に対して抗菌活性を示すことが見出された。 この化合物はβ−ラクタマーゼ酵素を阻害する
能力を有し、これらにはグラム陽性菌により生産
された酵素たとえばStaphylococcus aureusの菌
株により生産された酵素が含まれる。その化合物
は極めて広範囲のグラム陰性菌の菌株たとえば
Proteus mirabilis、Escherichia coli、Proteus
morganii、Klebsiella aerogenes、Salmonella
typhimurium、Haemophilus influenzae、
Bacteroides fragilis、Proteus vulgaris、
Proteus rettgeriの菌株により生産されるβ−ラ
クタマーゼを阻害する点で特に注目に値する。 この化合物はマウスにおける検査から証明され
るように経口的に吸収される。 これらの新規な化合物はグラム陽性および／ま
たはグラム陰性菌からのβ−ラクタマーゼに対し
て感受性を示すβ−ラクタム抗生物質とともに使
用できる点で興味がある。 一般的に経口または非経口経路により慣例的に
投与される種類の広い抗菌スペクトルを有するβ
−ラクタム抗生物質とともに本発明の化合物を使
用するのが好ましい。アミノ酸およびその塩の使
用が好ましく、そして特に好ましいのはその両性
イオン形のアミン酸である。 経口的に吸収される広い抗菌スペクトルを有す
るβ−ラクタム抗生物質の例としてはセフアレキ
シン、セフアログリシン、アンピシリンおよびア
モキシシリンおよびそれらの経口的に吸収される
エステルたとえばアシルオキシメチルおよびフタ
リジルエステル、およびカルベニシリンおよびチ
カルシリンの経口的に吸収されるエステルたとえ
ばそれらのインダニルおよびフエニルエステルが
あげられる。経口的に吸収されない広い抗菌スペ
クトルを有するβ−ラクタム抗生物質にはカルベ
ニシリン、チカルシリン、セフアロチン、セフア
ロリジン、セフアゾリジン、セフアセトリルおよ
びセフアピリンが含まれる。 狭い抗菌スペクトルを有するβ−ラクタム抗生
物質の例としてはペニシリンＧ、ペニシリンＶ、
メシリナムおよびピブメシリナムがあげられる。 アミノ酸たとえばアンピシリンとの組合わせは
たとえばStaphvlococcus aureus、Escherichia
coli、Klebsiella aerogenes、Proteus
mirabilis、Salmonella typhimurium、Shigella
sonnei、Bacteroides fragilis、Proteus
morganiiおよびProteus vulgarisの菌株を含めて
β−ラクタマーゼを生産する細菌に対して相乗活
性を示す。 式（）（ただし式中、ＲはN3であり且つR3は
COOHである）の化合物およびその塩は、本発
明のアミン酸により示されるのと同様の抗菌活性
スペクトルを有する。 本発明の活性化合物は病原菌により惹起される
多種の人および動物の疾患、たとえば気道または
尿路感染症を治療する際に、単独でかまたは別の
β−ラクタム抗生物質と組合せて使用することが
できる。 本発明のもう１つの特徴によれば、本発明の
酸、生理学的に許容しうる塩または代謝上活性な
エステルの少なくとも１種を含有する薬学的組成
物（獣医学的組成物を含む）が提供される。上記
に記載された保護作用を考慮するとそれらの組成
物は１種または数種の別のβ−ラクタム抗生物質
（好ましくは経口的に吸収されるもの）を有利に
含有することができる。組成物はまた薬学的な担
体または賦形剤（獣医学的なそれらをも含めて）
を含有することができる。 組成物はたとえば経口投与のために極当な粉
末、錠剤、カプセル剤、舐剤、溶液およびシロツ
プ剤の形態をとることができ、そしてたとえば殿
粉、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
ゼラチン、蒸留水および懸濁剤、分散剤、乳化
剤、調味料または着色剤を含有することができ
る。 それらの化合物はさらに直腸投与用組成物たと
えば坐剤または滞留浣腸として処方することがで
きる。 本発明の化合物は非経口的投与のために処方す
ることができる。従つてそれらの化合物は場合に
より別の抗生物質とともに使用前に再調製するた
めのアンプルとして処方することができる。 一般的に本発明の化合物の保護されるべきβ−
ラクタム抗生物質に対する重量比は10：１〜１：
10、さらに好ましくは５：１〜１：５、特に２：
１〜１：２の範囲である。 本発明の活性化合物は一般的に50mg〜20ｇ、好
ましくは100mg〜10ｇの１日あたりの総投与量水
準で投与され、それらは分割投与量で１日あたり
１〜４回投与することができる。組成物が別のβ
−ラクタム抗生物質を含有する場合、β−ラクタ
ム抗生物質の総量は望ましくは100mg〜20ｇであ
り、それを分割投与量で１日あたり１〜４回投与
することができる。薬量単位は一般的に単独で使
用される場合に、本発明による活性化合物を12.5
mg〜５ｇ、好ましくは50mg〜１ｇ含有し、そして
別の抗生物質が存在する場合には、全体のβ−ラ
クタム抗生物質を25mg〜５ｇ好ましくは100mg〜
１ｇ含有する。 本発明の化合物においてＲがアミノ基をあらわ
し、R3がカルボキシル基をあらわす化合物の薬
理学的試験の結果次の表に示されるようなデータ
が得られた。 １ 最小阻止濃度（MIC）の測定（表１参照） 最小阻止濃度は寒天希釈法により測定され
た。 新たに調製された試験溶液の連続２倍希釈液
を富化剤を添加するかあるいは添加なしにオキ
ソイドNo.1栄養寒天培地に加えてペトリ皿に
注加する。表１に記載の微生物の約107コロニ
ー形成単位を含有する接種菌液を使用して多点
接種器によりプレートに接種する。前記の微生
物はすべて臨床的単離体である。MIC（μｇ/
ml）は37℃において18時間培養後成長を阻止す
る最低濃度として測定された。
【表】
２ 相乗性試験（表２参照）
前記１の試験方法と同様にして、アンピシリ
ンナトリウムを表２に記載の、阻止濃度以下の
特定の濃度の被試クラプラン酸誘導体と共に連
続２倍希釈液に加える。表中のすべての微生物
は臨床的単離体である。
ンナトリウムを表２に記載の、阻止濃度以下の
特定の濃度の被試クラプラン酸誘導体と共に連
続２倍希釈液に加える。表中のすべての微生物
は臨床的単離体である。
【表】
作用を示した。
３ β−ラクタマーゼ阻止（表３参照） 前記化合物について、Escherichia coli
（TEM）、Klebsiella aerogenes（KI）および
Staphylococcus aureus（PCI）からの部分的
に精製されたβ−ラクタマーゼに対するその阻
止活性を試験した。使用基質はアンピシリンナ
トリウムである。表３に示される結果が得られ
た。 試験は次のようにして行なわれた。 500μｇ/mlの濃度のアンピシリンナトリウム
を加熱されたセルキヤリヤー中37℃およびPH７
においてキユレツト中の酵素と反応させる。こ
の酵素濃度はすべてのアンピシリンを10分間で
破壊するような濃度である。前記反応を分光光
度計により238nｍにおける吸収低下を観測し
ながら追跡する。各種の濃度の前記化合物を加
えて反応を抑制する。I50値はアンピシリン加
水分解の初期速度を半減する化合物のμｇ/ml
をあらわす。
３ β−ラクタマーゼ阻止（表３参照） 前記化合物について、Escherichia coli
（TEM）、Klebsiella aerogenes（KI）および
Staphylococcus aureus（PCI）からの部分的
に精製されたβ−ラクタマーゼに対するその阻
止活性を試験した。使用基質はアンピシリンナ
トリウムである。表３に示される結果が得られ
た。 試験は次のようにして行なわれた。 500μｇ/mlの濃度のアンピシリンナトリウム
を加熱されたセルキヤリヤー中37℃およびPH７
においてキユレツト中の酵素と反応させる。こ
の酵素濃度はすべてのアンピシリンを10分間で
破壊するような濃度である。前記反応を分光光
度計により238nｍにおける吸収低下を観測し
ながら追跡する。各種の濃度の前記化合物を加
えて反応を抑制する。I50値はアンピシリン加
水分解の初期速度を半減する化合物のμｇ/ml
をあらわす。
【表】
４ 毒 性
各４匹のマウスからなるマウス群に対して腹
腔内投与された前記化合物は1000mg/Kg以上の
LD50値を示した。 ５ 経口吸収 体重20ｇのCRH白変種マウスに前記化合物
の単一経口用量50mg/Kgを投与した。０〜８時
間の尿中回収率は12％であつた。 本発明の化合物は任意の便利な方法により製造
することができる。式（）（ただし式中Ｒはア
ミノ基である）の化合物は式（）（ただし式中
Ｒはアジド基である）の化合物から還元によりた
とえば接触的水素添加により製造することができ
る。水素添加のための触媒は通常貴金属触媒たと
えばパラジウム、白金またはロジウム、または別
の遷移金属触媒たとえばニツケルである。触媒は
たとえば炭末または珪藻土に保持することがで
き、金属触媒は好ましくパラジウムたとえば10％
パラジウム炭末である。水素添加は望ましくは出
発物質に対する溶媒中で行なわれる。 水素添加のための適当な溶媒にはエーテルたと
えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン、エステルたとえば酢酸エチル、ケトンたとえ
ばアセトンまたはメチルエチルケトン、塩素化さ
れた炭化水素たとえばメチレンクロリド、アミド
たとえばジメチルホルムアミデまたはジメチルア
セトアミド、またはアルコールたとえばエタノー
ル、またはそれらの混合物が含まれる。そのよう
な溶媒は有利には水または水性緩衝液と混合する
ことができる。ある組合せの場合には２相系にな
つてもよい。基質が充分に水溶性である場合には
水または水性緩衝液を単独で使用することができ
る。 別法としてはアジド基は金属を溶解することに
より生成する還元剤たとえば亜鉛および水性塩酸
を使用しPHを２〜６好ましくは４〜4.5に調節し
て還元することができる。適当な溶媒にはたとえ
ば水と混和しうる溶媒たとえばケトンたとえばア
セトン、エーテルたとえばテトラヒドロフランお
よびアルコールたとえばエタノールが含まれる。 出発物質として使用されるある種のエステルた
とえばアリールメチルエステルたとえばｐ−ニト
ロベンジルエステルは、還元の間に解裂し遊離の
カルボキシル基を与えるが、下記に示されるよう
にエステル基を著しく還元することなくそのよう
なエステルの選択的還元を行なうことができる。 その酸生成物はたとえば（水と混和しない）溶
媒および水に分配させることにより溶液から単離
でき、そして触媒を除去したのちに水相を凍結乾
燥し所望の酸を得ることができる。 その酸生成物はまた両性イオン形としてかまた
は上記に定義されたような塩として沈殿させるか
または結晶化させることにより溶液から単離でき
る。条件により単離された化合物は溶媒和物また
は水和物の形で存在しうる。 本発明によるアジド化合物は式 （ただし式中、R3は上記に定義されたようなエス
テル化されたカルボキシル基を表わし、且つＸは
容易に置換しうる原子または基を表わす）の化合
物のアジドたとえばアルカリ金属アジドたとえば
ナトリウムアジドまたは有機アジドたとえばテト
ラメチルグアニジニウムアジドまたはテトラアル
キルアンモニウムアジドたとえばテトラブチルア
ンモニウムアジドとの反応により製造することが
できる。その反応は好ましくは反応成分に対して
溶媒である媒質中で行なわれ、その溶媒は通常極
性溶媒たとえば置換されたアミドまたはイミド溶
媒たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチル
アセトアミド、ニトリル溶媒たとえばアセトニト
リル、置換されたスルホキシドたとえばジメチル
スルホキシド、エステルたとえば酢酸エチル、環
状エーテルたとえばテトラヒドロフラン、塩素化
された炭化水素たとえばメチレンクロリド、また
はケトンたとえばアセトンである。望ましくは水
混和性溶媒たとえばアセトンはアジドの可溶化を
助けるためにわずかに水性にすることができる。
有利には少量のカルボン酸たとえば酢酸を存在さ
せることができる。 置換基Ｘはたとえばハロゲン原子（塩素、臭素
または沃素）またはアシルオキシ基たとえば１〜
20個の炭素原子を含む脂肪族、芳香族または芳香
脂肪族カルボニルオキシまたはスルホニルオキシ
基であつてもよい。そのようなスルホニルオキシ
基の脂肪族または芳香族基はたとえばアルキル
（たとえばC1〜8）基（それはハロゲン原子たとえ
ば弗素または塩素により置換されていてもよ
い）、またはアリール（たとえばC6〜15）基（それ
は置換基たとえばアルキルたとえばメチル、アル
コキシたとえばメトキシまたはハロゲンたとえば
臭素を有していてもよい）であつてもよい。その
ようなカルボニルオキシ基の脂肪族または芳香族
基はたとえばアルキル（たとえばC1〜8）基好まし
くは１種または数種のハロゲン原子たとえば塩素
または弗素により置換されたアルキル基、または
場合によりたとえば１種または数種のハロゲン原
子またはニトロ基により置換されたアリール（た
とえばC6〜15）基であつてもよい。従つてそのよ
うなアシルオキシ基にはジクロロアセトキシ、メ
シルオキシ、フルオロメタンスルホニルオキシ、
トシルオキシまたはフエニルスルホニルオキシが
含まれる。 式（）（ただし式中、Ｘはハロゲンである）
の化合物は式（）の化合物のエステルをハライ
ドイオンの存在下にハロゲン化剤たとえばチオニ
ルハライドまたはスルホニル化剤たとえばメシル
化剤またはトシル化剤と反応させることにより得
られる。式（）（ただし式中、Ｘはアシルオキ
シ基である）の化合物は式（）の化合物のエス
テルを適当なアシル化剤たとえばアシルハライド
または酸無水物と反応させることにより製造でき
る。 式の化合物におけるＸがハロゲンである場合
それは塩素または臭素であるのが好ましい。 所望により式（）の化合物を媒質から単離す
ることなくアジドと反応させることができる。 上記の反応において最初の生成物がエステルで
ありそして対応する酸または塩が要求される場合
には、その化合物を脱エステル化反応に付すこと
ができる。このためには容易に解裂しうるエステ
ルたとえば還元たとば加水素分解により解裂する
ことができるアリールメチルエステルが好まし
い。アリールメチルエステルたとえばｐ−ニトロ
ベンジルエステルの解裂は、たとえば金属触媒た
とえば貴金属たとえば白金、パラジウムまたはロ
ジウムを使用する加水素分解により行なうことが
できる。触媒はたとえば炭末または珪藻土に保持
されてもよい。ｐ−ニトロベンジル基はまた〔た
とえば金属を溶解することにより生成する還元剤
たとえば酢酸中の亜鉛、またはたとえば水性塩酸
の添加によりPHを３〜６好ましくは4.0〜5.5の範
囲に調節した水性テトラヒドロフランまたはアセ
トン中の亜鉛、湿つたエーテル（たとえばテトラ
ヒドロフラン）中のアルミニウムアマルガム、ま
たは水性エーテル（たとえばテトラヒドロフラ
ン）中の鉄および塩化アンモニウムを使用して〕
ニトロ基を還元し、つぎに還元の条件下において
かまたはそれに続く酸処理により加水分解するこ
とにより除去できる。あるいはまたスタニルエス
テルは極めて温和な加溶媒分解によりたとえば
水、アルコール、フエノールまたはカルボン酸た
とえば酢酸との反応により解裂することができ
る。 還元的解裂で式（）（ただし式中、ＲはN3で
ある）のエステルの脱エステル化反応において使
用される場合、アジド基が同時に還元される傾向
がある。しかしながら選択的方法を注意深く使用
することにより製造されるべき式（）のアジド
酸を得ることができる。従つてたとえばアジド酸
のｐ−ニトロベンジルエステルは、金属を溶解す
ることにより生成する還元剤たとえばPHを上記に
記載したように調節した亜鉛および塩酸を使用す
ることにより脱エステル化しアジド酸またはその
塩を得ることができる。 上記の方法において出発物質として使用される
クラブラン酸のエステルは、クラブラン酸または
その反応性誘導体から所望のエステルを生成する
ためのアルコール、フエノールまたはスタナノー
ルまたはその反応性誘導体との反応により製造す
ることができる。望ましくはその反応は双環性の
核の開裂を阻止するために穏和な条件下に行なわ
れる。従つて−70゜〜＋35℃の温度における中性
または弱酸性または弱塩基性の条件を使用するの
が好ましい。 アルキル、アルコキシアルキルおよびアラルキ
ルエステルは式（）の酸の適当なジアゾアルカ
ンまたはジアゾアラルカンたとえばジアゾメタン
またはジフエニルジアゾメタンとの反応により製
造することができる。その反応は一般的にエーテ
ル、エステルまたはハロゲン化炭化水素溶媒たと
えばジエチルエーテル、酢酸エチルまたはジクロ
ロメタン中で行なわれる。一般的に低温たとえば
−15゜〜＋15℃で好ましい。 アルコールから誘導されたエステルはアルコー
ルの反応性誘導体たとえばハライドたとえばクロ
リド、ブロミドまたはヨージド、または炭化水素
のスルホニル誘導体たたとえばメシルまたはトシ
ルエステルを式（）の酸の塩たとえばアルカリ
またはアルカリ土類金属塩たとえばリチウム、ナ
トリウム、カリウム、カルシウムまたはバリウム
塩またはアミン塩たとえばトリエチルアンモニウ
ム塩と反応させることにより製造できる。好まし
くはこの反応は置換されたスルホキシドまたはア
ミド溶媒たとえばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルアミ
ド中で行なわれる。 スタニルエステルは式（）のカルボン酸また
はその塩を反応性の４価の錫分子と反応させるこ
とにより便利に製造できる。トリアルキル錫オキ
シドは入手しやすいことおよび毒性が低い点を考
慮すると錫化合物の合成のために好ましい。 所望により式（）の酸はクラブラン酸のエス
テルを製造するために上記に記載された方法を使
用してエステル化することができる。特に式
（）のアジド酸は所望により式（）の化合物
から製造されたアジドエステル生成物中に最初に
存在していた基とは別のエステル基を導入するた
めに再度エステル化することができる。従つてつ
ぎのアジド基の還元で使用される条件に対して不
活性であるエステル基を導入し、それにより式
（）（Ｒ＝NH2、R3＝COOH）のアミノ酸のエス
テルの製造を可能にすることができる。そのよう
なエステルは還元的解裂により除去することがで
きない型のもの、たとえばアルキルエステルたと
えばジメチルエステルであるか、または還元的解
裂を受けるかもしれないがアジド基よりも反応性
が小さいものである。 塩の生成においては最初に生成した酸を適当な
有機溶媒中の溶液となし、それを好ましくはその
塩の沈殿生成に有利な条件下に適当な塩基と反応
させることができる。アルカリ金属塩たとえばナ
トリウム塩の生成においてはアルカノエートたと
えば２−エチルヘキサノエートが好ましい塩基で
ある。 式（）（ただし式中、Ｒはアミノ基である）
の化合物の酸付加塩は式（）の遊離アミノ化合
物の酸との反応により容易に製造することができ
る。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
製造例および実施例をあげて説明するが、本発明
はそれらにより限定されるものではない。 以下の製造例は本発明の化合物を製造するため
の出発物質が得られる方法を説明するものであ
る。 製造例 １ ４−ニトロベンジル−（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−ヒドロキシエチリデン）−クラバム−３−カ
ルボキシレート リチウム（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒドロキ
シエチリデン）−クラバム−３−カルボキシレー
ト（10ｇ）、４−ニトロベンジルブロミド（9.5
ｇ）およびヘキサメチルホスホルアミド（65ml）
の混合物を18時間室温で撹拌する。つぎにその懸
濁物を酢酸エチル（800ml）および50％飽和水性
塩化ナトリウム溶液（800ml）に分配する。有機
層を分離し水、0.5M水性炭酸水素ナトリウム溶
液および水で順次先浄し、乾燥し且つ濃縮すると
スラリーとなり、そして無色の結晶を集めると
m.p.117.2゜（メトラー）の上記表題のエステル
（8.39ｇ）が得られる。λＥｔｏＨ ｎａｘ264nｍ（ε
11000）、νnax（CHBr3）1781（β−ラクタム）、
1738（エステル）、1680cm-1（Ｏ−Ｃ＝Ｃ）、τ
（CDCl3）値には4.30（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.61
（ｓ、ベンジル位プロトン）、5.09（ｔ、J7Hz、＝
CH−）および5.78（ｄ、J7Hz、−ＣＨ 2OH）が含
まれる。 製造例 ２ ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−クロロエチリデン）−クラバム−３−カルボ
キシレート ピリジン（0.32ml）を含有する酢酸エチル（20
ml）中４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−
（２−ヒドロキシエチリデン）−クラバム−３−カ
ルボキシレート（1.0ｇ）の溶液を−60゜に冷却
して撹拌し且つエーテル（2.0ml）中チオニルク
ロリド（0.26ml）の溶液で処理する。その混合物
を−10゜に加温し、−10゜〜０゜でさらに10分間
撹拌し、ついでエーテル（250ml）で希釈する。
その混合物を順次0.5N水性塩酸、水、飽和水性
炭酸水素ナトリウム溶液（洗液が無色になるま
で）および水で洗浄する。エーテル層を乾燥し且
つ濃縮すると無色針状晶のスラリーが得られ、そ
れを取し、エーテルで洗浄し且つ乾燥すると上
記のクロロエステル（320mg）が得られる。〔α〕D
＋30゜（c0.49、DMSO）、λＥｔＯＨ ｎａｘ264nｍ（ε
10550）、νnax（CHBr3）1800（β−ラクタム）、
1753（エステル）、1692cm-1（Ｏ−Ｃ＝Ｃ）、τ
（CDCl3）値には4.25（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.7
（ｓ、ベンジル位プロトン）、5.08（ｔ、J8Hz、＝
CH−）、5.82（ｄ、J8Hz、CH 2Cl）が含まれる。 製造例 ３ メチル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒドロキシ
エチリデン）クラバム−３−カルボキシレート 食塩水（80ml）および酢酸エチル（200ml）の
混合物中リチウム（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒ
ドロキシエチリデン）−クラバム３−カルボキシ
レート（4.00ｇ）の懸濁物を2N塩酸（20ml）で
酸性となし且つ振盪する。水相を分離しさらに酢
酸エチル（200ml）で抽出し、合した有機溶液を
乾燥して過し且つ減圧下に約200mlになるまで
濃縮する。得られた遊離酸の酢酸エチル溶液を撹
拌して５゜以下に冷却し、且つ過剰のエーテル性
ジアゾメタンで処理する。溶媒を減圧下に除去す
ると油状物が残留し、それをシリカゲルクロマト
グラフイーに付す。酢酸エチル−石油エーテル
（b.p.40〜60゜）（３：１）で溶出すると粗製の表
題のエステルが黄色結晶（2.32ｇ、56％）として
得られる。 この生成物の一部（350mg）をエーテル（30
ml）および石油エーテル（b.p.40〜60゜）（20
ml）の混合物に溶解し、その溶液を炭末で処理し
且つ珪藻土を通して過する。液を約20mlまで
濃縮し且つ０゜で放置すると結晶化する。生成し
た無色針状晶を集め、石油エーテル（b.p.40〜60
゜）で洗浄しそして真空下に乾燥するとm.p.63.5
゜（メトラー）の上記表題のエステル（312mg）
が得られる。〔α〕D＋76゜（c1.03、DMSO）、λn
ａｘ（0.1N NaOH）258nｍ（ε18300）、νnax
（CHBr3）3590（OH）、1798（β−ラクタム）、
1748（CO2R）、1694cm-1（Ｏ−Ｃ＝Ｃ）、τ
（CDCl3）値には4.29（ｄ、J2.5Hz、Ｃ−5H）、
5.77（ｄ、J7Hz、CH 2OH）、6.21（ｓ、CH3）が含
まれる。 製造例 ４ ベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒドロキ
シエチリデン）クラバム−３−カルボキシレー
ト ヘキサメチルホスホルアミド（50ml）中リチウ
ム（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒドロキシエチリ
デン）クラバム−３−カルボキシレート（10.25
ｇ）およびベンジルブロミド（8.55ｇ）の混合物
を室温で22時間撹拌する。つぎにその混合物を酢
酸エチル（１）で希釈し、順次50％飽和食塩水
（１）、水（２×500ml）、5M NaHCO3（500
ml）および食塩水（３×250ml）で洗浄する。有
機層を乾燥（Na2SO4）し且つ真空下に濃縮すると
油状物が得られ、それをシリカゲル（150ｇ）カ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルムそ
してついで酢酸エチルで溶出する。適当な分画を
合し且つ真空下に濃縮すると上記表題のエステル
（8.8ｇ）が油状物として得られる。νnax
（CHBr3）3590（−OH）、1786（β−ラクタム）、
1732（エステル）、1684（−Ｏ−Ｃ＝CH）、734cm
-1（フエニル）、τ（CDCl3）2.68（ｓ、フエニ
ル）、4.38（ｄ、J3Hz、Ｃ−5H）、4.85（ｓ、
CH-2ph）、4.95（ｓ、Ｃ−3H）、5.16（ｔ、J7
Hz、＝CH）、5.85（ｄ、J7Hz、−CH 2OH）、6.55
（dd、J17および３Hz、Ｃ−６αＨ）、6.98（ｄ、
J17Hz、Ｃ−６βＨ）、8.29（ｓ、−CH2 OH）。 実施例 １ ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−アジドエチリデン）クラバム−３−カルボキ
シレート ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−クロロエチリデン）クラバム−３−カルボキシ
レート（0.5ｇ）、ナトリウムアジド（0.092ｇ）、
アセトン（15ml）、水（1.5ml）および酢酸（約
1.0ml）の混合物を周囲温度で15分間撹拌し、つ
ぎにエーテルおよび水に分配する。有機相を水洗
し硫酸ナトリウム上で乾燥し且つ約10mlまで濃縮
する。残留物をシリカゲルの乾式カラムに通し、
つぎにそれをエーテルで溶出する。分画を集め、
薄層クロマトグラフイーによる試験に基づいて合
し且つその溶液を濃縮する。０゜で放置するとそ
の溶液から淡黄色の結晶が析出する。その結晶を
集め、エーテルで洗浄し且つ真空下に乾燥すると
m.p.63〜64゜の上記表題のエステル（0.078ｇ）
が得られる。〔α〕D＋38゜（ｃ0.9；EtOAc）、νn
ａｘ（CHBr3）2120（N3）、1796（β−ラクタム）、
1750（エステル）、1690（エノールエーテル）、
1524および1345cm-1（NO2）、τ（CDCl3）1.70お
よび2.50（二重項、J8Hz、芳香核のプロトン）、
4.22（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.64（ｓ、ＣＨ
2Ar）、4.80（ｓ、Ｃ−3H）、5.14（ｔ、J7Hz、＝Ｃ
Ｈ−）、6.10（ｄ、J7Hz、CH2N3）、6.40および
6.88（dd、J2および17Hz；およびｄ、J17Hz、Ｃ
−６プロトン）。 実施例 ２ ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−アジドエチリデン）クラバム−３−カルボキ
シレート Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中４−
ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒド
ロキシエチリデン）クラバム−３−カルボキシレ
ート（0.5ｇ）の撹拌溶液をコリジン（0.44ml）
で処理し、ついで５分間かけてメタンスルホニル
クロリド（0.26ml）で処理する。その混合物を撹
拌し且つ−５〜０゜で30分間保ち、つぎにナトリ
ウムアジド（0.195ｇ）で処理する。さらに２時
間０゜に保つたのちその混合物を酢酸エチルおよ
び水に分配する。有機相を順次水、飽和の水性硝
酸第二銅、水、50％飽和水性炭酸水素ナトリウム
および食塩水で洗浄する。その溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し且つ蒸発乾固する。残留物を再び
クロロホルムに溶解し且つ蒸発させるとガム状物
（0.671ｇ）が得られる。 そのガム状物を乾式シリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付しそしてエーテルで溶出する。適
当な分画を集めて合し、且つ蒸発させると上記表
題のエステルが油状物（0.11ｇ）として得られ
る。その生成物のスペクトルの特性は実施例１に
記載されたものと類似している。 実施例 ３ （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−アジドエチリデン）クラバム−３−カルボキシ
レート（0.2ｇ）を酢酸エチル（10ml）およびエ
タノール（10ml）の混合物中10％パラジウム−炭
素（0.2ｇ）を使用して大気圧下周囲温度で２時
間水素添加する。その混合物を酢酸エチル（20
ml）および水（50ml）に分配し且つ触媒を去す
る。水相を酢酸エチルで洗浄し凍結乾燥すると上
記表題の酸が淡黄色粉末（0.092ｇ）として得ら
れる。νnax（ヌジヨール）2600（NH3 +）、1780
（β−ラクタム）、1690（エノールエーテル）およ
び1600cm-1（カルボキシレート）、τ（D2O）
4.22（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.99（ε、Ｃ−
3H）、5.14（ｔ、J7Hz、＝ＣＨ−）、6.30（ｄ、J7
Hz、ＣＨ 2NH3）、6.39および6.86（dd、J17および
２Hz；およびｄ、J17Hz、Ｃ−６プロトン）。 実施例 ４ （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−アジドエチリデン）クラバム−３−カルボキシ
レート（10.0ｇ）を酢酸エチル（250ml）および
エタノール（250ml）の混合物中10％パラジウム
炭素（15ｇ）を使用して大気圧下に周囲温度で15
分間水素添加する。得られた混合物は珪藻土を通
して過し且つ床を酢酸エチルで充分に洗浄す
る。つぎにその床をメタノールで数回洗浄し且
つ合したメタノール性の液を約30mlに濃縮す
る。生成した結晶性物質を集めてメタノールで洗
浄し且つ乾燥すると上記表題の酸（2.013ｇ）が
得られる。λnax（0.1N水性NaOH）258.5nｍ（ε
15500）。 この物質の一部（200mg）を水（３ml）に溶解
し、生成した溶液をアセトン（18ml）で希釈する
とちようど濁りを生じる。０゜で放置するとその
溶液から針状の結晶が沈殿し、それを集めて洗浄
し且つ乾燥すると上記表題の酸（171mg）が得ら
れる。〔α〕D＋61.5゜（c1.07；H2O）、λnax
（0.1N水性NaOH）258nｍ（ε16410）、νnax（ヌ
ジヨール）2800〜2500（NH3 +）、1806（β−ラク
タム）、1698（エノールエーテル）および1588cm
-1（カルボキシレート）、τ（D2O）4.20（ｄ、
J3Hz、Ｃ−5H）、4.98（ｓ、Ｃ−3H）、5.14
（ｔ、J8Hz、＝CH−）、6.30（ｄ、J8Hz、ＣＨ
2NH2）、6.39および6.86（dd、J17および３Hz；
ｄ、J17Hz、Ｃ−６プロトン）。 実施例 ５ ナトリウム（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジド
エチリデン）−クラバム−３−カルボキシレー
ト 冷却により０゜に保たれ且つ1N塩酸の滴加に
よりPH4.3に保たれたテトラヒドロフラン（80
ml）および水（50ml）中の４−ニトロベンジル
（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエチリデン）ク
ラバム−３−カルボキシレート（1.5ｇ）の撹拌
溶液に亜鉛末（1.9ｇ）を２時間にわたり少量ず
つ加える。得られた混合物をさらに１1/2時間撹
拌して過し且つ酢酸エチル（150ml）および水
（100ml）に分配する。その２相混合物に硫化水素
を通じ且つＮ水酸化ナトリウムの溶液の添加によ
り水相のPHを2.5〜4.5に保持する。そのPHが4.5で
一定になつた時点で珪藻土を通してその混合物を
過し、分離した有機層を0.5N水性炭酸水素ナ
トリウム溶液（×３）で抽出する。これらの抽出
液を上記の分離した水相と合し、酢酸エチルで洗
浄し、2N塩酸でPH２まで酸性となし且つ酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥して過し、且つ酢酸エチル中ナトリウ
ム２−エチルヘキサノエート（0.6ｇ）の溶液で
処理する。得られた溶液を約２mlに濃縮しそして
エーテルで徐々に希釈する。沈殿を集め、エーテ
ルで洗浄し且つ乾燥すると上記表題の塩（0.45
ｇ）が得られる。〔α〕２０ Ｄ＋51゜（ｃ0.95；H2O）
、
λnax（0.1N水性NaOH）258nｍ（ε14100）、λna
ｘ（ヌジヨール）2100（アジド）、1782（β−ラク
タム）、1688（エノールエーテル）および1614cm
-1（カルボキシレート）；τ（D2O）4.19（ｄ、
J3Hz、Ｃ−5H）、4.92（ｓ、Ｃ−3H）、5.01
（ｔ、J8Hz、＝CH−）、6.03（ｄ、J9Hz、−
CH2N3）、6.36および6.84（dd、J17および３Hz、
ｄ、J17Hz、Ｃ−６プロトン）。 実施例 ６ メチル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエチ
リデン）クラバム−３−カルボキシレート ナトリウム（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジド
エチリデン）−クラバム−３−カルボキシレート
（0.2ｇ）の水性溶液を2N塩酸で酸性にし且つ酢
酸エチルで抽出する。その有機溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し且つ過剰のエーテル性ジアゾメ
タンを用いて０゜で処理する。その溶液に窒素の
気流を10分間通じついで蒸発させると上記表題の
エステルが油状物（0.16ｇ）として得られる。
〔α〕２０ Ｄ＋66゜（ｃ0.85；CHCl3）、λnax（0.1N水
性NaOH）258nｍ（ε15700）、νnax（CHBr3）
2100（アジド）、1798（β−ラクタム）、1748（エ
ステル）および1690cm-1（エノールエーテル）；
τ（CDCl3）4.27（ｄ、J3Hz、Ｃ−5H）、4.88
（ｓ、Ｃ−3H）、5.15（ｔ、J8Hz、＝CH−）、6.13
（ｄ、J8Hz、−CH2N3）、6.20（ｓ、CH3）、6.49お
よび6.92（dd、J17および３Hz、ｄ、J17Hz、Ｃ−
６プロトン）。 実施例 ７ メチル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエチ
リデン）−クラバム−３−カルボキシレート 窒素下でメチル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒ
ドロキシエチリデン）クラバム−３−カルボキシ
レート（2.0ｇ）の撹拌溶液を−50゜に冷却し、
且つピリジン（2.17ml）そしてついで酢酸エチル
（10ml）中のチオニルブロミド（0.92ml）で処理
する。得られた混合物を−45゜で10分間撹拌し、
ついで水（80ml）に注ぐ。分離した有機相を水
（８ml）およびアセトン（55ml）の混合物中ナト
リウムアジド（0.71ｇ）の撹拌された懸濁物に−
５゜で加える。酢酸（0.2ml）を滴加し且つその
混合物を放置して室温まで昇温せしめる。15分後
に得られた溶液を水（150ml）およびエーテル
（100ml）に分配する。分離した有機層を水および
飽和食塩水で洗浄する。その溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し且つ蒸発させると上記表題のエス
テルが油状物（0.79ｇ）として得られる。〔α〕２０ Ｄ
＋63゜（c1.1、CHCl3）、λnax（0.1N水性
NaOH）258nｍ（ε15260）。そのn.m.r.およびi.r.
スペクトルは実施例６に記載されたのと同様であ
る。 実施例 ８ ベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエ
チリデン）−クラバム−３−カルボキシレート エーテル（20ml）中ベンジル（3R・5R・Ｚ）−
２−（２−ヒドロキシエチリデン）クラバム−３
−カルボキシレート（1.0ｇ）の撹拌溶液を窒素
下で−55゜に冷却し、且つピリジン（0.8ml）そ
してついでエーテル（５ml）中のチオニルブロミ
ド（0.34ml）で処理する。その結果生成した混合
物を約−45゜で10分間撹拌しつぎに水に注ぐ。有
機相を水洗しついで水（３ml）およびアセトン
（20ml）の混合物中ナトリウムアジド（0.26ｇ）
の溶液で処理する。得られた混合物を均一になる
まで蒸発により濃縮し酢酸（約0.2ml）で処理し
且つ室温で10分間放置する。その溶液をエーテル
および水に分配し、有機層を水および食塩水で洗
浄する。その乾燥溶液を約10mlに濃縮しそして溶
出剤としてエーテルを使用する乾式シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。適当な分画を合
し且つ蒸発させると油状物が得られる。その油状
物を再びクロロホルムに溶解しそして蒸発させる
と上記表題のエステルが油状物（0.395ｇ）とし
て得られる。νnax（CHBr3）2100（アジド）、
1792（β−ラクタム）、1744（エステル）および
1688cm-1（エノールエーテル）；τ（CDCl3）
2.62（ｓ、芳香核のプロトン）、4.29（ｄ、J3
Hz、Ｃ−5H）、4.79（ｓ、ＣＨ 2Ph）、4.86（ｓ、
Ｃ−3H）、5.20（ｔ、J8Hz、＝CH−）、6.17（ｄ、
J8Hz、−CH2N3）、6.50および6.96（dd、J17およ
び３Hz、ｄ、J17Hz、Ｃ−６プロトン）。 実施例 ９ （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸 冷却により０゜に保たれそしてＮ塩酸の滴加に
よりPH4.5に保たれたテトラヒドロフラン（130
ml）および水（80ml）の混合物中４−ニトロベン
ジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエチリデ
ン）クラバム−３−カルボキシレート（2.5ｇ）
の撹拌溶液に亜鉛末（10.0ｇ）を１時間にわたり
少量ずつ加える。その反応混合物をさらに２1/2
時間撹拌し、つぎに水（60ml）および酢酸エチル
（60ml）に分配する。その混合物に硫化水素を通
じ且つ水相のPHをＮ水酸化ナトリウム溶液の添加
により約３に保つ。PHが変化しなくなつた時点で
珪藻土を通してその混合物を過し、分離した水
相を酢酸エチルで洗浄し且つ凍結乾燥する。残留
物をメタノールとともに撹拌しそして若干不溶性
物質を去する。その溶液を約25mlに濃縮しそし
て沈殿した塩化ナトリウムを去する。液をエ
ーテルで希釈し、生成した沈殿を集めて洗浄し且
つ乾燥させると上記表題の酸（0.94ｇ）が得られ
る。そのn.m.r.およびi.r.スペクトルは実施例４
に記載されたのと同様である。 実施例 10 ベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエ
チリデン）−クラバム−３−カルボキシレート テトラヒドロフラン（２ml）および水（７ml）
中ベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエ
チリデン）クラバム−３−カルボキシレート
（0.1ｇ）の撹拌溶液を亜鉛末（0.2ｇ）で少量ず
つ５分間にわたり処理すると同時に、2N塩酸の
滴加によりそのPHを２〜４に保持する。得られた
混合物を傾瀉により亜鉛残留物から分離し且つ食
塩水および酢酸エチルに分配する。PH５の水相を
酢酸エチルで抽出する。その有機抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し且つ蒸発させるとガム状物が
得られる。そのガム状物を再びクロロホルムに溶
解し蒸発させると上記表題のエステルが泡状物
（0.092ｇ）として得られる。νnax（CHBr3）
3320（NH2）、1798（β−ラクタム）、1740（エス
テル）および1696cm-1（エノールエーテル）；τ
（CDCl3）2.62（ｓ、芳香核のプロトン）、4.31
（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.80（ｓ、ＣＨ 2Ph）、4.86
（ｓ、Ｃ−3H）、5.08（ｄ、J7Hz、＝CH−）、6.41
（ｄ、J7Hz、−ＣＨ 2NH2）、6.58および6.80（dd、
J17および２Hz、ｄ、J17Hz、Ｃ−６プロトン）。 実施例 11 メチル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチ
リデン）クラバム−３−カルボキシレート 冷却により０゜に保たれ且つＮ塩酸の滴加によ
りPH４〜4.5に保たれたテトラヒドロフラン（25
ml）および水（15ml）中メチル（3R・5R・Ｚ）−
２−（２−アジドエチリデン）クラバム−３−カ
ルボキシレート（0.5ｇ）の撹拌溶液に亜鉛末
（1.2ｇ）を少量ずつ20分間にわたり加える。その
混合物をさらに20分間撹拌しついで過し、且つ
PH7.2の飽和食塩水および酢酸エチルに分配す
る。分離した水相をさらに酢酸エチルで抽出し、
合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
且つ蒸発させると上記表題のエステルがガム状物
として得られる。νnax（CHBr3）1790（β−ラ
クタム）および1750cm-1（エステル）；τ
（DMSO−d6）4.17（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.68
（ｓ、Ｃ−3H）、5.16（ｔ、J7Hz、＝CH−）、6.21
（ｓ、CH3）、6.54（ｍ、ＣＨ 2NH2）、6.3〜6.9
（ｍ、Ｃ−６プロトン）。 実施例 12 （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アンモニオエチリデ
ン）クラバム−３−カルボン酸４−トルエンス
ルホネート 水（10ml）中（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミ
ノエチリデン）−クラバム−３−カルボン酸（100
mg）および４−トルエンスルホン酸モノ水和物
（90mg）の溶液を凍結乾燥すると上記表題の塩が
得られる。νnax（ヌジヨール）2700（NH3 +）、
1794（β−ラクタム）、1730（カルボキシル）、
1700（エノールエーテル）および1200cm-1（スル
ホネート）；τ（D2O）2.30および2.65（二重
項、J8Hz、芳香核のプロトン）、4.20（ｄ、J3
Hz、Ｃ−5H）、4.75（ｓ、Ｃ−3H）、5.08（ｔ、
J7Hz、＝CH−）、6.31（ｄ、J7Hz、ＣＨ ２〓H3）、
6.39および6.82（dd、J17および３Hz、ｄ、J17
Hz、Ｃ−６プロトン）および7.61（CH3）。 実施例 13 （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸 酢酸エチル（10ml）中ベンジル（3R・5R・
Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）クラバム−３
−カルボキシレートの溶液は実施例10に記載され
たのと同様の方法でベンジル（3R・5R・Ｚ）−２
−（２−アジドエチリデン）クラバム−３−カル
ボキシレート（0.49ｇ）から製造される。その溶
液をエタノール（10ml）で希釈し、その混合物を
10％パラジウム−炭末（0.35ｇ）を使用して室温
で大気圧下に20分間水素添加する。水（10ml）を
加えそして触媒を去する。水相を酢酸エチルを
洗浄し且つ凍結乾燥すると上記表題の酸（0.04
ｇ）が泡状物として得られる。そのn.m.r.および
i.r.スペクトルは実施例３に記載されたものと同
様である。 下記の実施例Ａ〜Ｃにおいては（3R・5R・
Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）クラバム−３
−カルボン酸（ベタインとして）は１％ステアリ
ン酸マグネシウムを含有する濃密顆粒として使用
され、それはつぎのようにして製造される。 （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデ
ン）クラバム−３−カルボン酸を１％ステアリン
酸マグネシウムと混合し、そして錠剤機で直接圧
縮することにより錠剤のスラツグを製造する。回
転式造粒機の一連の篩（12メツシユ、16メツシユ
および20メツシユ）を通してスラツグを粉砕し、
約0.7ｇms/mlの自由に粒動するみかけ上かさ高
の濃密顆粒を製造する（BSS法）。 アンピシリントリ水和物の顆粒（実施例Ｂで使
用される）が同様の方法で製造することができ
る。 実施例 Ａ 錠剤あたりの処方 １％ステアリン酸マグネシウムを含有する
（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸の濃密顆粒 252.5 mg ラウリル硫酸ナトリウム 1.25mg アビセルPH101（商品名錠剤芯となる微晶性セ
ルロース） 325 mg （製造法） ラウリル硫酸ナトリウムを同重量のアビセルと
混合し、その混合物を40メツシユの篩に通す。上
記のアミンの顆粒、ラウリル硫酸ナトリウム−ア
ビセルの混合物および残りのアビセルを混合し、
直径9.5mmの深いうす型の打錠機でそれらを圧縮
する。不必要に光にさらさないようにそして湿度
の高い条件を避けるように注意する。 実施例 Ｂ （カプセルあたりの処方） １％ステアリン酸マグネシウムを含有する
（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸の濃密顆粒 252.5 mg ラウリル硫酸ナトリウム 1.25mg １％ステアリン酸マグネシウムを含有するアン
ピシリン250mgに相当するアンピシリントリ水
和物の濃密顆粒 約300.0 mg ナトリウム殿粉グリコレート（プリモゼル）
11.5 mg 最終のカプセル充填重量 565.25mg （製造法） 上記のアミン塩の濃密顆粒の総量からプリモゼ
ルの重量に相当する40メツシユの篩を通過する微
細顆粒の部分を取り除きプリモゼルと混合する。
ラウリル硫酸ナトリウムを加えて混合する。その
混合物を全体に加え再び混合する。アンピシリン
の顆粒と混合する。自動カプセル充填機を使用し
て上記の混合顆粒をサイズ０の硬質ゼラチンカプ
セル（さしこみ型）に充填する。不必要に光にさ
らさないようにそして湿度の高い条件を避けるよ
うに注意する。 実施例 Ｃ （注射用乾燥粉末） 滅菌した（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエ
チリデン）−クラバム−３−カルボン酸（500mg）
をガラスのバイアルびんに充填する。その際窒素
気流中で無菌的に充填を行なう。アルミニウムの
封印環によりゴムの板または栓を一定の位置に固
定することによりそのバイアルびんを密封し、そ
れにより気体の交換または微生物の侵入を阻止す
る。投与直前に注射用水に溶解することによりそ
の生成物を調整する。他の適当な滅菌された賦形
剤を注射用水の代りに使用することができる。
腔内投与された前記化合物は1000mg/Kg以上の
LD50値を示した。 ５ 経口吸収 体重20ｇのCRH白変種マウスに前記化合物
の単一経口用量50mg/Kgを投与した。０〜８時
間の尿中回収率は12％であつた。 本発明の化合物は任意の便利な方法により製造
することができる。式（）（ただし式中Ｒはア
ミノ基である）の化合物は式（）（ただし式中
Ｒはアジド基である）の化合物から還元によりた
とえば接触的水素添加により製造することができ
る。水素添加のための触媒は通常貴金属触媒たと
えばパラジウム、白金またはロジウム、または別
の遷移金属触媒たとえばニツケルである。触媒は
たとえば炭末または珪藻土に保持することがで
き、金属触媒は好ましくパラジウムたとえば10％
パラジウム炭末である。水素添加は望ましくは出
発物質に対する溶媒中で行なわれる。 水素添加のための適当な溶媒にはエーテルたと
えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン、エステルたとえば酢酸エチル、ケトンたとえ
ばアセトンまたはメチルエチルケトン、塩素化さ
れた炭化水素たとえばメチレンクロリド、アミド
たとえばジメチルホルムアミデまたはジメチルア
セトアミド、またはアルコールたとえばエタノー
ル、またはそれらの混合物が含まれる。そのよう
な溶媒は有利には水または水性緩衝液と混合する
ことができる。ある組合せの場合には２相系にな
つてもよい。基質が充分に水溶性である場合には
水または水性緩衝液を単独で使用することができ
る。 別法としてはアジド基は金属を溶解することに
より生成する還元剤たとえば亜鉛および水性塩酸
を使用しPHを２〜６好ましくは４〜4.5に調節し
て還元することができる。適当な溶媒にはたとえ
ば水と混和しうる溶媒たとえばケトンたとえばア
セトン、エーテルたとえばテトラヒドロフランお
よびアルコールたとえばエタノールが含まれる。 出発物質として使用されるある種のエステルた
とえばアリールメチルエステルたとえばｐ−ニト
ロベンジルエステルは、還元の間に解裂し遊離の
カルボキシル基を与えるが、下記に示されるよう
にエステル基を著しく還元することなくそのよう
なエステルの選択的還元を行なうことができる。 その酸生成物はたとえば（水と混和しない）溶
媒および水に分配させることにより溶液から単離
でき、そして触媒を除去したのちに水相を凍結乾
燥し所望の酸を得ることができる。 その酸生成物はまた両性イオン形としてかまた
は上記に定義されたような塩として沈殿させるか
または結晶化させることにより溶液から単離でき
る。条件により単離された化合物は溶媒和物また
は水和物の形で存在しうる。 本発明によるアジド化合物は式 （ただし式中、R3は上記に定義されたようなエス
テル化されたカルボキシル基を表わし、且つＸは
容易に置換しうる原子または基を表わす）の化合
物のアジドたとえばアルカリ金属アジドたとえば
ナトリウムアジドまたは有機アジドたとえばテト
ラメチルグアニジニウムアジドまたはテトラアル
キルアンモニウムアジドたとえばテトラブチルア
ンモニウムアジドとの反応により製造することが
できる。その反応は好ましくは反応成分に対して
溶媒である媒質中で行なわれ、その溶媒は通常極
性溶媒たとえば置換されたアミドまたはイミド溶
媒たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチル
アセトアミド、ニトリル溶媒たとえばアセトニト
リル、置換されたスルホキシドたとえばジメチル
スルホキシド、エステルたとえば酢酸エチル、環
状エーテルたとえばテトラヒドロフラン、塩素化
された炭化水素たとえばメチレンクロリド、また
はケトンたとえばアセトンである。望ましくは水
混和性溶媒たとえばアセトンはアジドの可溶化を
助けるためにわずかに水性にすることができる。
有利には少量のカルボン酸たとえば酢酸を存在さ
せることができる。 置換基Ｘはたとえばハロゲン原子（塩素、臭素
または沃素）またはアシルオキシ基たとえば１〜
20個の炭素原子を含む脂肪族、芳香族または芳香
脂肪族カルボニルオキシまたはスルホニルオキシ
基であつてもよい。そのようなスルホニルオキシ
基の脂肪族または芳香族基はたとえばアルキル
（たとえばC1〜8）基（それはハロゲン原子たとえ
ば弗素または塩素により置換されていてもよ
い）、またはアリール（たとえばC6〜15）基（それ
は置換基たとえばアルキルたとえばメチル、アル
コキシたとえばメトキシまたはハロゲンたとえば
臭素を有していてもよい）であつてもよい。その
ようなカルボニルオキシ基の脂肪族または芳香族
基はたとえばアルキル（たとえばC1〜8）基好まし
くは１種または数種のハロゲン原子たとえば塩素
または弗素により置換されたアルキル基、または
場合によりたとえば１種または数種のハロゲン原
子またはニトロ基により置換されたアリール（た
とえばC6〜15）基であつてもよい。従つてそのよ
うなアシルオキシ基にはジクロロアセトキシ、メ
シルオキシ、フルオロメタンスルホニルオキシ、
トシルオキシまたはフエニルスルホニルオキシが
含まれる。 式（）（ただし式中、Ｘはハロゲンである）
の化合物は式（）の化合物のエステルをハライ
ドイオンの存在下にハロゲン化剤たとえばチオニ
ルハライドまたはスルホニル化剤たとえばメシル
化剤またはトシル化剤と反応させることにより得
られる。式（）（ただし式中、Ｘはアシルオキ
シ基である）の化合物は式（）の化合物のエス
テルを適当なアシル化剤たとえばアシルハライド
または酸無水物と反応させることにより製造でき
る。 式の化合物におけるＸがハロゲンである場合
それは塩素または臭素であるのが好ましい。 所望により式（）の化合物を媒質から単離す
ることなくアジドと反応させることができる。 上記の反応において最初の生成物がエステルで
ありそして対応する酸または塩が要求される場合
には、その化合物を脱エステル化反応に付すこと
ができる。このためには容易に解裂しうるエステ
ルたとえば還元たとば加水素分解により解裂する
ことができるアリールメチルエステルが好まし
い。アリールメチルエステルたとえばｐ−ニトロ
ベンジルエステルの解裂は、たとえば金属触媒た
とえば貴金属たとえば白金、パラジウムまたはロ
ジウムを使用する加水素分解により行なうことが
できる。触媒はたとえば炭末または珪藻土に保持
されてもよい。ｐ−ニトロベンジル基はまた〔た
とえば金属を溶解することにより生成する還元剤
たとえば酢酸中の亜鉛、またはたとえば水性塩酸
の添加によりPHを３〜６好ましくは4.0〜5.5の範
囲に調節した水性テトラヒドロフランまたはアセ
トン中の亜鉛、湿つたエーテル（たとえばテトラ
ヒドロフラン）中のアルミニウムアマルガム、ま
たは水性エーテル（たとえばテトラヒドロフラ
ン）中の鉄および塩化アンモニウムを使用して〕
ニトロ基を還元し、つぎに還元の条件下において
かまたはそれに続く酸処理により加水分解するこ
とにより除去できる。あるいはまたスタニルエス
テルは極めて温和な加溶媒分解によりたとえば
水、アルコール、フエノールまたはカルボン酸た
とえば酢酸との反応により解裂することができ
る。 還元的解裂で式（）（ただし式中、ＲはN3で
ある）のエステルの脱エステル化反応において使
用される場合、アジド基が同時に還元される傾向
がある。しかしながら選択的方法を注意深く使用
することにより製造されるべき式（）のアジド
酸を得ることができる。従つてたとえばアジド酸
のｐ−ニトロベンジルエステルは、金属を溶解す
ることにより生成する還元剤たとえばPHを上記に
記載したように調節した亜鉛および塩酸を使用す
ることにより脱エステル化しアジド酸またはその
塩を得ることができる。 上記の方法において出発物質として使用される
クラブラン酸のエステルは、クラブラン酸または
その反応性誘導体から所望のエステルを生成する
ためのアルコール、フエノールまたはスタナノー
ルまたはその反応性誘導体との反応により製造す
ることができる。望ましくはその反応は双環性の
核の開裂を阻止するために穏和な条件下に行なわ
れる。従つて−70゜〜＋35℃の温度における中性
または弱酸性または弱塩基性の条件を使用するの
が好ましい。 アルキル、アルコキシアルキルおよびアラルキ
ルエステルは式（）の酸の適当なジアゾアルカ
ンまたはジアゾアラルカンたとえばジアゾメタン
またはジフエニルジアゾメタンとの反応により製
造することができる。その反応は一般的にエーテ
ル、エステルまたはハロゲン化炭化水素溶媒たと
えばジエチルエーテル、酢酸エチルまたはジクロ
ロメタン中で行なわれる。一般的に低温たとえば
−15゜〜＋15℃で好ましい。 アルコールから誘導されたエステルはアルコー
ルの反応性誘導体たとえばハライドたとえばクロ
リド、ブロミドまたはヨージド、または炭化水素
のスルホニル誘導体たたとえばメシルまたはトシ
ルエステルを式（）の酸の塩たとえばアルカリ
またはアルカリ土類金属塩たとえばリチウム、ナ
トリウム、カリウム、カルシウムまたはバリウム
塩またはアミン塩たとえばトリエチルアンモニウ
ム塩と反応させることにより製造できる。好まし
くはこの反応は置換されたスルホキシドまたはア
ミド溶媒たとえばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルアミ
ド中で行なわれる。 スタニルエステルは式（）のカルボン酸また
はその塩を反応性の４価の錫分子と反応させるこ
とにより便利に製造できる。トリアルキル錫オキ
シドは入手しやすいことおよび毒性が低い点を考
慮すると錫化合物の合成のために好ましい。 所望により式（）の酸はクラブラン酸のエス
テルを製造するために上記に記載された方法を使
用してエステル化することができる。特に式
（）のアジド酸は所望により式（）の化合物
から製造されたアジドエステル生成物中に最初に
存在していた基とは別のエステル基を導入するた
めに再度エステル化することができる。従つてつ
ぎのアジド基の還元で使用される条件に対して不
活性であるエステル基を導入し、それにより式
（）（Ｒ＝NH2、R3＝COOH）のアミノ酸のエス
テルの製造を可能にすることができる。そのよう
なエステルは還元的解裂により除去することがで
きない型のもの、たとえばアルキルエステルたと
えばジメチルエステルであるか、または還元的解
裂を受けるかもしれないがアジド基よりも反応性
が小さいものである。 塩の生成においては最初に生成した酸を適当な
有機溶媒中の溶液となし、それを好ましくはその
塩の沈殿生成に有利な条件下に適当な塩基と反応
させることができる。アルカリ金属塩たとえばナ
トリウム塩の生成においてはアルカノエートたと
えば２−エチルヘキサノエートが好ましい塩基で
ある。 式（）（ただし式中、Ｒはアミノ基である）
の化合物の酸付加塩は式（）の遊離アミノ化合
物の酸との反応により容易に製造することができ
る。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
製造例および実施例をあげて説明するが、本発明
はそれらにより限定されるものではない。 以下の製造例は本発明の化合物を製造するため
の出発物質が得られる方法を説明するものであ
る。 製造例 １ ４−ニトロベンジル−（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−ヒドロキシエチリデン）−クラバム−３−カ
ルボキシレート リチウム（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒドロキ
シエチリデン）−クラバム−３−カルボキシレー
ト（10ｇ）、４−ニトロベンジルブロミド（9.5
ｇ）およびヘキサメチルホスホルアミド（65ml）
の混合物を18時間室温で撹拌する。つぎにその懸
濁物を酢酸エチル（800ml）および50％飽和水性
塩化ナトリウム溶液（800ml）に分配する。有機
層を分離し水、0.5M水性炭酸水素ナトリウム溶
液および水で順次先浄し、乾燥し且つ濃縮すると
スラリーとなり、そして無色の結晶を集めると
m.p.117.2゜（メトラー）の上記表題のエステル
（8.39ｇ）が得られる。λＥｔｏＨ ｎａｘ264nｍ（ε
11000）、νnax（CHBr3）1781（β−ラクタム）、
1738（エステル）、1680cm-1（Ｏ−Ｃ＝Ｃ）、τ
（CDCl3）値には4.30（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.61
（ｓ、ベンジル位プロトン）、5.09（ｔ、J7Hz、＝
CH−）および5.78（ｄ、J7Hz、−ＣＨ 2OH）が含
まれる。 製造例 ２ ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−クロロエチリデン）−クラバム−３−カルボ
キシレート ピリジン（0.32ml）を含有する酢酸エチル（20
ml）中４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−
（２−ヒドロキシエチリデン）−クラバム−３−カ
ルボキシレート（1.0ｇ）の溶液を−60゜に冷却
して撹拌し且つエーテル（2.0ml）中チオニルク
ロリド（0.26ml）の溶液で処理する。その混合物
を−10゜に加温し、−10゜〜０゜でさらに10分間
撹拌し、ついでエーテル（250ml）で希釈する。
その混合物を順次0.5N水性塩酸、水、飽和水性
炭酸水素ナトリウム溶液（洗液が無色になるま
で）および水で洗浄する。エーテル層を乾燥し且
つ濃縮すると無色針状晶のスラリーが得られ、そ
れを取し、エーテルで洗浄し且つ乾燥すると上
記のクロロエステル（320mg）が得られる。〔α〕D
＋30゜（c0.49、DMSO）、λＥｔＯＨ ｎａｘ264nｍ（ε
10550）、νnax（CHBr3）1800（β−ラクタム）、
1753（エステル）、1692cm-1（Ｏ−Ｃ＝Ｃ）、τ
（CDCl3）値には4.25（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.7
（ｓ、ベンジル位プロトン）、5.08（ｔ、J8Hz、＝
CH−）、5.82（ｄ、J8Hz、CH 2Cl）が含まれる。 製造例 ３ メチル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒドロキシ
エチリデン）クラバム−３−カルボキシレート 食塩水（80ml）および酢酸エチル（200ml）の
混合物中リチウム（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒ
ドロキシエチリデン）−クラバム３−カルボキシ
レート（4.00ｇ）の懸濁物を2N塩酸（20ml）で
酸性となし且つ振盪する。水相を分離しさらに酢
酸エチル（200ml）で抽出し、合した有機溶液を
乾燥して過し且つ減圧下に約200mlになるまで
濃縮する。得られた遊離酸の酢酸エチル溶液を撹
拌して５゜以下に冷却し、且つ過剰のエーテル性
ジアゾメタンで処理する。溶媒を減圧下に除去す
ると油状物が残留し、それをシリカゲルクロマト
グラフイーに付す。酢酸エチル−石油エーテル
（b.p.40〜60゜）（３：１）で溶出すると粗製の表
題のエステルが黄色結晶（2.32ｇ、56％）として
得られる。 この生成物の一部（350mg）をエーテル（30
ml）および石油エーテル（b.p.40〜60゜）（20
ml）の混合物に溶解し、その溶液を炭末で処理し
且つ珪藻土を通して過する。液を約20mlまで
濃縮し且つ０゜で放置すると結晶化する。生成し
た無色針状晶を集め、石油エーテル（b.p.40〜60
゜）で洗浄しそして真空下に乾燥するとm.p.63.5
゜（メトラー）の上記表題のエステル（312mg）
が得られる。〔α〕D＋76゜（c1.03、DMSO）、λn
ａｘ（0.1N NaOH）258nｍ（ε18300）、νnax
（CHBr3）3590（OH）、1798（β−ラクタム）、
1748（CO2R）、1694cm-1（Ｏ−Ｃ＝Ｃ）、τ
（CDCl3）値には4.29（ｄ、J2.5Hz、Ｃ−5H）、
5.77（ｄ、J7Hz、CH 2OH）、6.21（ｓ、CH3）が含
まれる。 製造例 ４ ベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒドロキ
シエチリデン）クラバム−３−カルボキシレー
ト ヘキサメチルホスホルアミド（50ml）中リチウ
ム（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒドロキシエチリ
デン）クラバム−３−カルボキシレート（10.25
ｇ）およびベンジルブロミド（8.55ｇ）の混合物
を室温で22時間撹拌する。つぎにその混合物を酢
酸エチル（１）で希釈し、順次50％飽和食塩水
（１）、水（２×500ml）、5M NaHCO3（500
ml）および食塩水（３×250ml）で洗浄する。有
機層を乾燥（Na2SO4）し且つ真空下に濃縮すると
油状物が得られ、それをシリカゲル（150ｇ）カ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルムそ
してついで酢酸エチルで溶出する。適当な分画を
合し且つ真空下に濃縮すると上記表題のエステル
（8.8ｇ）が油状物として得られる。νnax
（CHBr3）3590（−OH）、1786（β−ラクタム）、
1732（エステル）、1684（−Ｏ−Ｃ＝CH）、734cm
-1（フエニル）、τ（CDCl3）2.68（ｓ、フエニ
ル）、4.38（ｄ、J3Hz、Ｃ−5H）、4.85（ｓ、
CH-2ph）、4.95（ｓ、Ｃ−3H）、5.16（ｔ、J7
Hz、＝CH）、5.85（ｄ、J7Hz、−CH 2OH）、6.55
（dd、J17および３Hz、Ｃ−６αＨ）、6.98（ｄ、
J17Hz、Ｃ−６βＨ）、8.29（ｓ、−CH2 OH）。 実施例 １ ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−アジドエチリデン）クラバム−３−カルボキ
シレート ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−クロロエチリデン）クラバム−３−カルボキシ
レート（0.5ｇ）、ナトリウムアジド（0.092ｇ）、
アセトン（15ml）、水（1.5ml）および酢酸（約
1.0ml）の混合物を周囲温度で15分間撹拌し、つ
ぎにエーテルおよび水に分配する。有機相を水洗
し硫酸ナトリウム上で乾燥し且つ約10mlまで濃縮
する。残留物をシリカゲルの乾式カラムに通し、
つぎにそれをエーテルで溶出する。分画を集め、
薄層クロマトグラフイーによる試験に基づいて合
し且つその溶液を濃縮する。０゜で放置するとそ
の溶液から淡黄色の結晶が析出する。その結晶を
集め、エーテルで洗浄し且つ真空下に乾燥すると
m.p.63〜64゜の上記表題のエステル（0.078ｇ）
が得られる。〔α〕D＋38゜（ｃ0.9；EtOAc）、νn
ａｘ（CHBr3）2120（N3）、1796（β−ラクタム）、
1750（エステル）、1690（エノールエーテル）、
1524および1345cm-1（NO2）、τ（CDCl3）1.70お
よび2.50（二重項、J8Hz、芳香核のプロトン）、
4.22（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.64（ｓ、ＣＨ
2Ar）、4.80（ｓ、Ｃ−3H）、5.14（ｔ、J7Hz、＝Ｃ
Ｈ−）、6.10（ｄ、J7Hz、CH2N3）、6.40および
6.88（dd、J2および17Hz；およびｄ、J17Hz、Ｃ
−６プロトン）。 実施例 ２ ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−アジドエチリデン）クラバム−３−カルボキ
シレート Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中４−
ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒド
ロキシエチリデン）クラバム−３−カルボキシレ
ート（0.5ｇ）の撹拌溶液をコリジン（0.44ml）
で処理し、ついで５分間かけてメタンスルホニル
クロリド（0.26ml）で処理する。その混合物を撹
拌し且つ−５〜０゜で30分間保ち、つぎにナトリ
ウムアジド（0.195ｇ）で処理する。さらに２時
間０゜に保つたのちその混合物を酢酸エチルおよ
び水に分配する。有機相を順次水、飽和の水性硝
酸第二銅、水、50％飽和水性炭酸水素ナトリウム
および食塩水で洗浄する。その溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し且つ蒸発乾固する。残留物を再び
クロロホルムに溶解し且つ蒸発させるとガム状物
（0.671ｇ）が得られる。 そのガム状物を乾式シリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付しそしてエーテルで溶出する。適
当な分画を集めて合し、且つ蒸発させると上記表
題のエステルが油状物（0.11ｇ）として得られ
る。その生成物のスペクトルの特性は実施例１に
記載されたものと類似している。 実施例 ３ （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−アジドエチリデン）クラバム−３−カルボキシ
レート（0.2ｇ）を酢酸エチル（10ml）およびエ
タノール（10ml）の混合物中10％パラジウム−炭
素（0.2ｇ）を使用して大気圧下周囲温度で２時
間水素添加する。その混合物を酢酸エチル（20
ml）および水（50ml）に分配し且つ触媒を去す
る。水相を酢酸エチルで洗浄し凍結乾燥すると上
記表題の酸が淡黄色粉末（0.092ｇ）として得ら
れる。νnax（ヌジヨール）2600（NH3 +）、1780
（β−ラクタム）、1690（エノールエーテル）およ
び1600cm-1（カルボキシレート）、τ（D2O）
4.22（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.99（ε、Ｃ−
3H）、5.14（ｔ、J7Hz、＝ＣＨ−）、6.30（ｄ、J7
Hz、ＣＨ 2NH3）、6.39および6.86（dd、J17および
２Hz；およびｄ、J17Hz、Ｃ−６プロトン）。 実施例 ４ （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２
−アジドエチリデン）クラバム−３−カルボキシ
レート（10.0ｇ）を酢酸エチル（250ml）および
エタノール（250ml）の混合物中10％パラジウム
炭素（15ｇ）を使用して大気圧下に周囲温度で15
分間水素添加する。得られた混合物は珪藻土を通
して過し且つ床を酢酸エチルで充分に洗浄す
る。つぎにその床をメタノールで数回洗浄し且
つ合したメタノール性の液を約30mlに濃縮す
る。生成した結晶性物質を集めてメタノールで洗
浄し且つ乾燥すると上記表題の酸（2.013ｇ）が
得られる。λnax（0.1N水性NaOH）258.5nｍ（ε
15500）。 この物質の一部（200mg）を水（３ml）に溶解
し、生成した溶液をアセトン（18ml）で希釈する
とちようど濁りを生じる。０゜で放置するとその
溶液から針状の結晶が沈殿し、それを集めて洗浄
し且つ乾燥すると上記表題の酸（171mg）が得ら
れる。〔α〕D＋61.5゜（c1.07；H2O）、λnax
（0.1N水性NaOH）258nｍ（ε16410）、νnax（ヌ
ジヨール）2800〜2500（NH3 +）、1806（β−ラク
タム）、1698（エノールエーテル）および1588cm
-1（カルボキシレート）、τ（D2O）4.20（ｄ、
J3Hz、Ｃ−5H）、4.98（ｓ、Ｃ−3H）、5.14
（ｔ、J8Hz、＝CH−）、6.30（ｄ、J8Hz、ＣＨ
2NH2）、6.39および6.86（dd、J17および３Hz；
ｄ、J17Hz、Ｃ−６プロトン）。 実施例 ５ ナトリウム（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジド
エチリデン）−クラバム−３−カルボキシレー
ト 冷却により０゜に保たれ且つ1N塩酸の滴加に
よりPH4.3に保たれたテトラヒドロフラン（80
ml）および水（50ml）中の４−ニトロベンジル
（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエチリデン）ク
ラバム−３−カルボキシレート（1.5ｇ）の撹拌
溶液に亜鉛末（1.9ｇ）を２時間にわたり少量ず
つ加える。得られた混合物をさらに１1/2時間撹
拌して過し且つ酢酸エチル（150ml）および水
（100ml）に分配する。その２相混合物に硫化水素
を通じ且つＮ水酸化ナトリウムの溶液の添加によ
り水相のPHを2.5〜4.5に保持する。そのPHが4.5で
一定になつた時点で珪藻土を通してその混合物を
過し、分離した有機層を0.5N水性炭酸水素ナ
トリウム溶液（×３）で抽出する。これらの抽出
液を上記の分離した水相と合し、酢酸エチルで洗
浄し、2N塩酸でPH２まで酸性となし且つ酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥して過し、且つ酢酸エチル中ナトリウ
ム２−エチルヘキサノエート（0.6ｇ）の溶液で
処理する。得られた溶液を約２mlに濃縮しそして
エーテルで徐々に希釈する。沈殿を集め、エーテ
ルで洗浄し且つ乾燥すると上記表題の塩（0.45
ｇ）が得られる。〔α〕２０ Ｄ＋51゜（ｃ0.95；H2O）
、
λnax（0.1N水性NaOH）258nｍ（ε14100）、λna
ｘ（ヌジヨール）2100（アジド）、1782（β−ラク
タム）、1688（エノールエーテル）および1614cm
-1（カルボキシレート）；τ（D2O）4.19（ｄ、
J3Hz、Ｃ−5H）、4.92（ｓ、Ｃ−3H）、5.01
（ｔ、J8Hz、＝CH−）、6.03（ｄ、J9Hz、−
CH2N3）、6.36および6.84（dd、J17および３Hz、
ｄ、J17Hz、Ｃ−６プロトン）。 実施例 ６ メチル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエチ
リデン）クラバム−３−カルボキシレート ナトリウム（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジド
エチリデン）−クラバム−３−カルボキシレート
（0.2ｇ）の水性溶液を2N塩酸で酸性にし且つ酢
酸エチルで抽出する。その有機溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し且つ過剰のエーテル性ジアゾメ
タンを用いて０゜で処理する。その溶液に窒素の
気流を10分間通じついで蒸発させると上記表題の
エステルが油状物（0.16ｇ）として得られる。
〔α〕２０ Ｄ＋66゜（ｃ0.85；CHCl3）、λnax（0.1N水
性NaOH）258nｍ（ε15700）、νnax（CHBr3）
2100（アジド）、1798（β−ラクタム）、1748（エ
ステル）および1690cm-1（エノールエーテル）；
τ（CDCl3）4.27（ｄ、J3Hz、Ｃ−5H）、4.88
（ｓ、Ｃ−3H）、5.15（ｔ、J8Hz、＝CH−）、6.13
（ｄ、J8Hz、−CH2N3）、6.20（ｓ、CH3）、6.49お
よび6.92（dd、J17および３Hz、ｄ、J17Hz、Ｃ−
６プロトン）。 実施例 ７ メチル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエチ
リデン）−クラバム−３−カルボキシレート 窒素下でメチル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−ヒ
ドロキシエチリデン）クラバム−３−カルボキシ
レート（2.0ｇ）の撹拌溶液を−50゜に冷却し、
且つピリジン（2.17ml）そしてついで酢酸エチル
（10ml）中のチオニルブロミド（0.92ml）で処理
する。得られた混合物を−45゜で10分間撹拌し、
ついで水（80ml）に注ぐ。分離した有機相を水
（８ml）およびアセトン（55ml）の混合物中ナト
リウムアジド（0.71ｇ）の撹拌された懸濁物に−
５゜で加える。酢酸（0.2ml）を滴加し且つその
混合物を放置して室温まで昇温せしめる。15分後
に得られた溶液を水（150ml）およびエーテル
（100ml）に分配する。分離した有機層を水および
飽和食塩水で洗浄する。その溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し且つ蒸発させると上記表題のエス
テルが油状物（0.79ｇ）として得られる。〔α〕２０ Ｄ
＋63゜（c1.1、CHCl3）、λnax（0.1N水性
NaOH）258nｍ（ε15260）。そのn.m.r.およびi.r.
スペクトルは実施例６に記載されたのと同様であ
る。 実施例 ８ ベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエ
チリデン）−クラバム−３−カルボキシレート エーテル（20ml）中ベンジル（3R・5R・Ｚ）−
２−（２−ヒドロキシエチリデン）クラバム−３
−カルボキシレート（1.0ｇ）の撹拌溶液を窒素
下で−55゜に冷却し、且つピリジン（0.8ml）そ
してついでエーテル（５ml）中のチオニルブロミ
ド（0.34ml）で処理する。その結果生成した混合
物を約−45゜で10分間撹拌しつぎに水に注ぐ。有
機相を水洗しついで水（３ml）およびアセトン
（20ml）の混合物中ナトリウムアジド（0.26ｇ）
の溶液で処理する。得られた混合物を均一になる
まで蒸発により濃縮し酢酸（約0.2ml）で処理し
且つ室温で10分間放置する。その溶液をエーテル
および水に分配し、有機層を水および食塩水で洗
浄する。その乾燥溶液を約10mlに濃縮しそして溶
出剤としてエーテルを使用する乾式シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。適当な分画を合
し且つ蒸発させると油状物が得られる。その油状
物を再びクロロホルムに溶解しそして蒸発させる
と上記表題のエステルが油状物（0.395ｇ）とし
て得られる。νnax（CHBr3）2100（アジド）、
1792（β−ラクタム）、1744（エステル）および
1688cm-1（エノールエーテル）；τ（CDCl3）
2.62（ｓ、芳香核のプロトン）、4.29（ｄ、J3
Hz、Ｃ−5H）、4.79（ｓ、ＣＨ 2Ph）、4.86（ｓ、
Ｃ−3H）、5.20（ｔ、J8Hz、＝CH−）、6.17（ｄ、
J8Hz、−CH2N3）、6.50および6.96（dd、J17およ
び３Hz、ｄ、J17Hz、Ｃ−６プロトン）。 実施例 ９ （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸 冷却により０゜に保たれそしてＮ塩酸の滴加に
よりPH4.5に保たれたテトラヒドロフラン（130
ml）および水（80ml）の混合物中４−ニトロベン
ジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエチリデ
ン）クラバム−３−カルボキシレート（2.5ｇ）
の撹拌溶液に亜鉛末（10.0ｇ）を１時間にわたり
少量ずつ加える。その反応混合物をさらに２1/2
時間撹拌し、つぎに水（60ml）および酢酸エチル
（60ml）に分配する。その混合物に硫化水素を通
じ且つ水相のPHをＮ水酸化ナトリウム溶液の添加
により約３に保つ。PHが変化しなくなつた時点で
珪藻土を通してその混合物を過し、分離した水
相を酢酸エチルで洗浄し且つ凍結乾燥する。残留
物をメタノールとともに撹拌しそして若干不溶性
物質を去する。その溶液を約25mlに濃縮しそし
て沈殿した塩化ナトリウムを去する。液をエ
ーテルで希釈し、生成した沈殿を集めて洗浄し且
つ乾燥させると上記表題の酸（0.94ｇ）が得られ
る。そのn.m.r.およびi.r.スペクトルは実施例４
に記載されたのと同様である。 実施例 10 ベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエ
チリデン）−クラバム−３−カルボキシレート テトラヒドロフラン（２ml）および水（７ml）
中ベンジル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アジドエ
チリデン）クラバム−３−カルボキシレート
（0.1ｇ）の撹拌溶液を亜鉛末（0.2ｇ）で少量ず
つ５分間にわたり処理すると同時に、2N塩酸の
滴加によりそのPHを２〜４に保持する。得られた
混合物を傾瀉により亜鉛残留物から分離し且つ食
塩水および酢酸エチルに分配する。PH５の水相を
酢酸エチルで抽出する。その有機抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し且つ蒸発させるとガム状物が
得られる。そのガム状物を再びクロロホルムに溶
解し蒸発させると上記表題のエステルが泡状物
（0.092ｇ）として得られる。νnax（CHBr3）
3320（NH2）、1798（β−ラクタム）、1740（エス
テル）および1696cm-1（エノールエーテル）；τ
（CDCl3）2.62（ｓ、芳香核のプロトン）、4.31
（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.80（ｓ、ＣＨ 2Ph）、4.86
（ｓ、Ｃ−3H）、5.08（ｄ、J7Hz、＝CH−）、6.41
（ｄ、J7Hz、−ＣＨ 2NH2）、6.58および6.80（dd、
J17および２Hz、ｄ、J17Hz、Ｃ−６プロトン）。 実施例 11 メチル（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチ
リデン）クラバム−３−カルボキシレート 冷却により０゜に保たれ且つＮ塩酸の滴加によ
りPH４〜4.5に保たれたテトラヒドロフラン（25
ml）および水（15ml）中メチル（3R・5R・Ｚ）−
２−（２−アジドエチリデン）クラバム−３−カ
ルボキシレート（0.5ｇ）の撹拌溶液に亜鉛末
（1.2ｇ）を少量ずつ20分間にわたり加える。その
混合物をさらに20分間撹拌しついで過し、且つ
PH7.2の飽和食塩水および酢酸エチルに分配す
る。分離した水相をさらに酢酸エチルで抽出し、
合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
且つ蒸発させると上記表題のエステルがガム状物
として得られる。νnax（CHBr3）1790（β−ラ
クタム）および1750cm-1（エステル）；τ
（DMSO−d6）4.17（ｄ、J2Hz、Ｃ−5H）、4.68
（ｓ、Ｃ−3H）、5.16（ｔ、J7Hz、＝CH−）、6.21
（ｓ、CH3）、6.54（ｍ、ＣＨ 2NH2）、6.3〜6.9
（ｍ、Ｃ−６プロトン）。 実施例 12 （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アンモニオエチリデ
ン）クラバム−３−カルボン酸４−トルエンス
ルホネート 水（10ml）中（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミ
ノエチリデン）−クラバム−３−カルボン酸（100
mg）および４−トルエンスルホン酸モノ水和物
（90mg）の溶液を凍結乾燥すると上記表題の塩が
得られる。νnax（ヌジヨール）2700（NH3 +）、
1794（β−ラクタム）、1730（カルボキシル）、
1700（エノールエーテル）および1200cm-1（スル
ホネート）；τ（D2O）2.30および2.65（二重
項、J8Hz、芳香核のプロトン）、4.20（ｄ、J3
Hz、Ｃ−5H）、4.75（ｓ、Ｃ−3H）、5.08（ｔ、
J7Hz、＝CH−）、6.31（ｄ、J7Hz、ＣＨ ２〓H3）、
6.39および6.82（dd、J17および３Hz、ｄ、J17
Hz、Ｃ−６プロトン）および7.61（CH3）。 実施例 13 （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸 酢酸エチル（10ml）中ベンジル（3R・5R・
Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）クラバム−３
−カルボキシレートの溶液は実施例10に記載され
たのと同様の方法でベンジル（3R・5R・Ｚ）−２
−（２−アジドエチリデン）クラバム−３−カル
ボキシレート（0.49ｇ）から製造される。その溶
液をエタノール（10ml）で希釈し、その混合物を
10％パラジウム−炭末（0.35ｇ）を使用して室温
で大気圧下に20分間水素添加する。水（10ml）を
加えそして触媒を去する。水相を酢酸エチルを
洗浄し且つ凍結乾燥すると上記表題の酸（0.04
ｇ）が泡状物として得られる。そのn.m.r.および
i.r.スペクトルは実施例３に記載されたものと同
様である。 下記の実施例Ａ〜Ｃにおいては（3R・5R・
Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）クラバム−３
−カルボン酸（ベタインとして）は１％ステアリ
ン酸マグネシウムを含有する濃密顆粒として使用
され、それはつぎのようにして製造される。 （3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデ
ン）クラバム−３−カルボン酸を１％ステアリン
酸マグネシウムと混合し、そして錠剤機で直接圧
縮することにより錠剤のスラツグを製造する。回
転式造粒機の一連の篩（12メツシユ、16メツシユ
および20メツシユ）を通してスラツグを粉砕し、
約0.7ｇms/mlの自由に粒動するみかけ上かさ高
の濃密顆粒を製造する（BSS法）。 アンピシリントリ水和物の顆粒（実施例Ｂで使
用される）が同様の方法で製造することができ
る。 実施例 Ａ 錠剤あたりの処方 １％ステアリン酸マグネシウムを含有する
（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸の濃密顆粒 252.5 mg ラウリル硫酸ナトリウム 1.25mg アビセルPH101（商品名錠剤芯となる微晶性セ
ルロース） 325 mg （製造法） ラウリル硫酸ナトリウムを同重量のアビセルと
混合し、その混合物を40メツシユの篩に通す。上
記のアミンの顆粒、ラウリル硫酸ナトリウム−ア
ビセルの混合物および残りのアビセルを混合し、
直径9.5mmの深いうす型の打錠機でそれらを圧縮
する。不必要に光にさらさないようにそして湿度
の高い条件を避けるように注意する。 実施例 Ｂ （カプセルあたりの処方） １％ステアリン酸マグネシウムを含有する
（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエチリデン）
クラバム−３−カルボン酸の濃密顆粒 252.5 mg ラウリル硫酸ナトリウム 1.25mg １％ステアリン酸マグネシウムを含有するアン
ピシリン250mgに相当するアンピシリントリ水
和物の濃密顆粒 約300.0 mg ナトリウム殿粉グリコレート（プリモゼル）
11.5 mg 最終のカプセル充填重量 565.25mg （製造法） 上記のアミン塩の濃密顆粒の総量からプリモゼ
ルの重量に相当する40メツシユの篩を通過する微
細顆粒の部分を取り除きプリモゼルと混合する。
ラウリル硫酸ナトリウムを加えて混合する。その
混合物を全体に加え再び混合する。アンピシリン
の顆粒と混合する。自動カプセル充填機を使用し
て上記の混合顆粒をサイズ０の硬質ゼラチンカプ
セル（さしこみ型）に充填する。不必要に光にさ
らさないようにそして湿度の高い条件を避けるよ
うに注意する。 実施例 Ｃ （注射用乾燥粉末） 滅菌した（3R・5R・Ｚ）−２−（２−アミノエ
チリデン）−クラバム−３−カルボン酸（500mg）
をガラスのバイアルびんに充填する。その際窒素
気流中で無菌的に充填を行なう。アルミニウムの
封印環によりゴムの板または栓を一定の位置に固
定することによりそのバイアルびんを密封し、そ
れにより気体の交換または微生物の侵入を阻止す
る。投与直前に注射用水に溶解することによりそ
の生成物を調整する。他の適当な滅菌された賦形
剤を注射用水の代りに使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔ただし式中、Ｒはアジド基−N3またはアミノ基
−NH2であり、且つR3はカルボキシル、または式
−COOR4（R4はC1-3アルキル、ベンジルもしく
はニトロベンジル基で表される）〕 の化合物、並びにR3がカルボキシル基の場合の
塩および両性イオン形化合物。 ２ R4がｐ−ニトロベンジル基を表わす前記第
１項記載の化合物。 ３ Ｒがアミノ基を表わし且つR3がカルボキシ
ル基を表わす前記第１項記載の化合物およびその
塩および両性イオン形化合物。 ４ Ｒがアミノ基を表わし且つR3がカルボキシ
ル基を表わす両性イオン形の前記第１項記載の化
合物。 ５ Ｒがアミノ基を表わし且つR3がベンジルオ
キシカルボニル基を表わす前記第１項記載の化合
物。 ６ Ｒがアジド基を表わし且つR3がカルボキシ
ル基を表わす前記第１項記載の化合物およびその
塩。 ７ アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニ
ウムまたは置換されたアンモニウム塩である前記
第１項記載の化合物。 ８ 薬学的担体または賦形剤、並びに式（） 〔ただし式中Ｒはアミノ基−NH2であり、R3はカ
ルボキシル、または式−COOR4（R4はC1-3アル
キル、ベンジルもしくはニトロベンジル基）で表
される〕 の化合物、並びにR3がカルボキシル基の場合の
塩および両性イオン形化合物の少なくとも１種を
含む抗菌組成物。 ９ 前記式（）の化合物、並びに式中のR3が
カルボキシル基の場合の塩および両性イオン形化
合物の少なくとも１種の12.5mg〜５ｇを含有する
薬量単位形態である前記第８項記載の組成物。 １０ 薬学的担体または賦形剤に別のβ−ラクタ
ム抗性物質のペニシリンを混合して、式（） 〔ただし式中Ｒはアミノ基−NH2であり、R3はカ
ルボキシル、または式−COOR4（R4はC1-3アル
キル、ベンジルもしくはニトロベンジル基）で表
される〕 の化合物、並びにR3がカルボキシル基の場合の
塩および両性イオン形化合物の少なくとも１種を
含む抗菌組成物。 １１ 前記式（）の化合物、並びに式中のR3
がカルボキシルの場合の塩および両性イオン形化
合物の少なくとも１種の12.5mg〜５ｇと別のβ−
ラクタム抗性物質のペニシリンの25mg〜５ｇを含
有する薬量単位形態である前記第１０項記載の組
成物。 １２ 式（） 〔ただし式中、Ｒはアジド基（−N3）、且つR3は
カルボキシル、または式−COOR4（R4はC1-3ア
ルキル、ベンジルもしくはニトロベンジル基で表
される）〕の化合物を環元反応に付すことからな
る、前記式（）〔ただし式中、Ｒはアミノ基
（−NH2）、且つR3はカルボキシル、または式−
COOR4（R4はC1-3アルキル、ベンジルもしくは
ニトロベンジル基で表される）〕の化合物の製造
法。 １３ 還元が接触的水素添加により行なわれる前
記第１２項記載の方法。 １４ 貴金属触媒を使用して水素添加が行なわれ
る前記第１３項記載の方法。 １５ 水素添加がパラジウム触媒の使用により行
なわれる前記第１４項記載の方法。 １６ 還元が亜鉛および塩酸を使用しPHを２〜６
の範囲に調節して行なわれる前記第１２項記載の
方法。 １７ 式（）の出発化合物におけるR3がｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基である前記第
１２〜１６項記載のいずれかの方法。 １８ ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基が
還元の間に解裂され、式（）（ただし式中、Ｒ
はアミノ基を表わし且つR3はカルボキシル基を
表わす）の化合物が提供される前記第１７項記載
の方法。 １９ 式（）の出発化合物におけるR3がエス
テル化されたカルボキシル基であり、且つアジド
基の還元が基R3の実質的な解裂を伴わずに行な
われる前記第１２〜１６項のいずれかに記載の方
法。 ２０ 最初に製造される前記式（） （ただし式中Ｒはアミノ基、R3がカルボキシル
基）の化合物を対応するエステル化剤と反応さ
せ、つぎに生成したエステルと酸とを反応させて
該エステルの酸付加塩を得ることからなる、前記
第１２〜１８項のいずれかに記載の製造法。 ２１ 前記式（）（ただし式中、Ｒはアミノ基
であり且つR3はカルボキシル基）の化合物を酸
または塩基で処理して、前記（）（ただし式中
Ｒはアミノ基であり且つR3はカルボキシル基）
の化合物の塩を得ることからなる前記第１２〜１
８項のいずれかに記載の製造法。 ２２ 式（） （ただし式中、R3は式−COOR4（R4はC1-3アルキ
ル、ベンジル、もしくはニトロベンジル基）であ
り、且つＸはハロゲン原子またはアシルオキシ基
である）の化合物をアジドと反応させることから
なる、式（） 〔ただし式中、Ｒはアジド基（−N3）であり且つ
R3は前記エステル化されたカルボキシル基であ
る〕の化合物の製造法。 ２３ Ｘが塩素または臭素原子を表わす前記第２
２項記載の方法。 ２４ Ｘがメシルオキシまたはトシルオキシ基を
表わす前記第２２項記載の方法。 ２５ 上記のアジドがアルカリ金属アジドである
前記第２２〜２４項のいずれかに記載の方法。 ２６ 上記のアジドが有機アジドである前記第２
２〜２４項のいずれかに記載の方法。 ２７ ナトリウムアジドが使用される前記第２５
項記載の方法。 ２８ 上記のアジドがテトラアルキルアンモニウ
ムまたはテトラアルキルグアニジニウムアジドで
ある前記第２６項記載の方法。 ２９ 最初に生成した式（） 〔ただし式中、Ｒはアジド基−N3でありR3は式−
COOR4（R4はC1-3アルキル、ベンジルもしくは
ニトロベンジル基で表される）〕 の化合物のエステル基を脱離することからなる、
式（）（ただし式中、Ｒはアジド基−N3であり
R3はカルボキシルである）のアジド酸の製造
法。 ３０ 上記のアジドエステルにおけるR3がｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基であり、そし
てエステル基の脱離がアジド基の実質的な還元を
伴わない選択的還元により行なわれる前記第２９
項記載の方法。 ３１ 製造されたアジド酸が再度エステル化反応
に付される前記第２９項または３０項記載の方
法。 ３２ 製造されたアジド酸がその塩に変換される
前記第２９項または３０項記載の方法。
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