CN104072522A - 一种头孢唑兰钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备头孢唑兰钠的方法，具体包括以下四个步骤：A)将头孢唑兰碱与碱一起溶于良性溶剂中，溶解；B)加入不良溶剂，析晶、过滤；C)将滤饼加入水中，再次溶解后过滤；D)再次加入不良溶剂，析晶，过滤。

Description

一种头孢唑兰钠的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及头孢唑兰钠的制备方法。

背景技术

冻干粉针剂是将药物配制成水溶液，经除菌过滤、灌装后将其在低温下冻结成固体，再在一定真空度和温度下将水分从冻结状态下升华除去，从而达到低温脱水和干燥的目的，可避免药物发生氧化或受热降解，所得产品呈多孔疏松状态，加水复溶性好。

冻干粉针使用时要用水或其它溶剂溶解，要求必须能够完全溶解，否则颗粒进入人体会引起热源反应，因而，药物原料溶解度十分重要；冻干粉针是由溶液冻结而成，而且使用时也是配制成溶液使用的，因而，溶液的稳定性也十分重要。

头孢唑兰是由日本武田公司最先研究开发的第四代头孢菌素。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市。化学名：1-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2～烯-3-基]甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓氢氧化物。头孢唑兰对青霉素结合蛋白(PBPs)有高度亲和力；可通过G-性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度；具较低的-内酰胺酶亲和性与诱导性，对染色体介导的和部分质粒介导的-内酰胺酶稳定。因而本品对G+菌、G-菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与第三代头孢菌素相比，增强了抗G+菌活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强活性。头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌、弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌亦有较强作用。

头孢唑兰是第四代头孢菌素，其4-位上的羧基容易与3-位咪唑并哒嗪基中的氮形成一个具有内盐结构的游离碱。由于头孢唑兰的游离碱在水中的溶解性比较差，临床上应用的是其盐酸盐与碳酸钠的冻干粉剂针剂。但是，盐酸头孢唑兰与碳酸钠在水中溶解后很快就会形成游离的唑兰碱从水中沉淀出来。

中国专利201210232017.0曾报道了一种用盐酸头孢唑兰与碳酸钠制备头孢唑兰粉针剂的方法。该方法将盐酸头孢唑兰溶于50-60℃水中，然后迅速加入到预先溶解好的碳酸钠溶液中备用。该方法存在三个缺陷：一、盐酸头孢唑兰在水中可在数分钟内析出，生产过程很难做在数分钟内迅速转料完毕；二、盐酸头孢唑兰在迅速转到碳酸钠溶解过程会产生大量气泡而溢出；三、头孢唑兰的内盐结构在50-60℃的环境中极易被破坏，不稳定。

发明内容

本发明提供一种制备头孢唑兰钠的方法，制备得到的头孢唑兰钠在水极易溶解而不析出，便于制备头孢唑兰冻干制品。本发明的技术方案为：将头孢唑兰碱与碱溶于良性溶剂中，第一次搅拌，加入不良溶剂析晶，过滤，将滤饼加入水中再次溶解，第二次搅拌，过滤，加入不良溶剂结晶，过滤干燥。

技术方案中所述的良性溶剂选自：水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种。优选地，良性溶剂为水和一种有机溶剂的混合溶剂；更优选地，良性溶剂为水和甲醇的混合溶剂；

更进一步，良性溶剂中水与头孢唑兰碱的体积：重量比为1～10∶1，优选为1～4.5∶1；良性有机溶剂与头孢唑兰碱的体积：重量比是1～10∶1，优选为2～5∶1；

技术方案中的不良溶剂选自：乙醇、丙酮、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿中一种或多种。优选地，不良溶剂为乙醇、丙酮中的一种；

更进一步，不良溶剂与头孢唑兰碱的体积：重量比为20～200∶1，优选为40～80∶1。

发明人经过反复的摸索实验发现，头孢唑兰的水溶性差的原因是4-位上的羧基容易与3-位咪唑并哒嗪基中的氮形成内盐，解决其的关键因素是要打破其内盐结构，并形成稳定的盐。物质既可以是酸，也可以是碱。酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸等无机酸，也包括甲酸、乙酸、柠檬酸等有机酸。碱包括但不限于钾盐、钠盐等。其中钠盐有氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、甲酸钠、异辛酸钠等无机碱和有机碱。

经过多次实验的论证，本技术方案最终选择碱来打破头孢唑兰的内盐结构。本技术方案中，碱可选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、甲酸钠、异辛酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、甲酸钾、异辛酸钾中的一种。优选地，本技术方案的碱可选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、甲酸钠、异辛酸钠中的一种。

更进一步，反应中所用的碱的浓度为0.5～10g/L，优选0.5～3g/L。

在本技术方案中，溶解后，第一次搅拌时间为0.1～4h，优选0.5～1.5h；第二次溶解后搅拌时间为0.05～3h，优选10min～1h。结晶时间为0.5～4h，优选1～2h。

本发明技术方案的优点如下：

(1)直接将头孢唑兰碱成钠盐。传统方法是将头孢唑兰碱→盐酸盐→头孢唑兰钠→冻干。减少了将头孢唑兰做成盐酸盐的这一步，为工业大规模的生产节省极大时间、人力、资金，降低生产成本。

(2)为了避免头孢唑兰游离碱的形成而再度析出，本技术方案中将头孢唑兰碱加入碱和良性溶剂溶解析晶过滤后，将滤饼加入水中搅拌溶解，除去不溶物，再次结晶，产物纯度高。

(3)本技术方案通过长期、反复的实验验证，选择了最优的实验条件。实验条件要求简单、操作简便，一方面非常适合工业生产降低成本；另一方面常温条件下反应，保护头孢唑兰钠盐不易被破坏，提高产品的质量。

(4)现有技术的报道中，很多方法为使用盐酸头孢唑兰为原料，制备头孢唑兰盐。然而，盐酸头孢唑兰在加入碱时，就会立马有固体产生，这样做出来的钠盐，用水溶解时会析出固体，产品不合格；本技术方案使用头孢唑兰碱作为原料，则不存在这个问题。

(5)本技术方案得到的头孢唑兰碱产品在水中极易溶解，不再析出，性质稳定，适用于制备冻干制品。

具体实施例

实施例1：

取头孢唑兰碱10g，碳酸钠1.6g，加入45mL纯化水，55mL甲醇，搅拌溶解。滴加500mL乙醇析晶2h，过滤。将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL乙醇结晶2h，过滤，40℃真空干燥，得头孢唑兰钠盐产品7g，HLPC纯度为99.81％，重量收率为70％。

实施例2：

取头孢唑兰碱10g，碳酸钠1.1g，加入45mL纯化水，55mL甲醇，搅拌溶解。滴加500mL乙醇析晶2h，过滤。将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL乙醇结晶2h，过滤，40℃真空干燥，得头孢唑兰钠盐产品6.4g，HLPC纯度为99.76％，重量收率为63％。

实施例：3：

取头孢唑兰碱10g，氢氧化钠0.5g，加入60mL纯化水，60mL甲醇，搅拌溶解。滴加500mL丙酮析晶2h，过滤。将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL丙酮结晶2h，过滤，40℃真空干燥，得头孢唑兰钠盐产品5.5g，HLPC纯度为98.43％，重量收率为55％。

实施例4：

取头孢唑兰碱10g，碳酸钠1.6g，加入45mL纯化水，55mL甲醇，搅拌溶解。滴加500mL乙醇析晶2h，过滤。将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL乙醇结晶2h，过滤，40℃真空干燥，得头孢唑兰钠盐产品7.3g，HLPC纯度为99.78％，重量收率为73％。

实施例5：

取头孢唑兰碱10g，碳酸氢钠3.1g，加入60mL纯化水，80mL甲醇，搅拌溶解。滴加800mL乙醇析晶2h，过滤。将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL乙醇结晶2h，过滤，40℃真空干燥，得头孢唑兰钠盐产品6.8g，HLPC纯度为99.56％，重量收率为68％。

实施例6：

取头孢唑兰碱10g，碳酸氢钠2.7g，加入54mL纯化水，72mL甲醇，搅拌0.5h，过滤，往滤液中滴加800mL的丙酮，滴加完毕，搅拌2h，过滤，40℃真空干燥，得头孢唑兰钠盐产品6.7g，HLPC纯度为99.67％，收率为67％。

实施例7：

取头孢唑兰碱10g，碳酸钠1.6g，加入10mL纯化水，45mL甲醇，搅拌溶解，滴加500mL乙醇析晶2h，过滤。将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL乙醇结晶2h，过滤，40℃真空干燥，得产品4.6g，HLPC纯度为99.86％，重量收率为46％。

实施例8：

取头孢唑兰碱10g，碳酸钠1.6g，加入100mL纯化水，45mL甲醇，搅拌溶解，滴加500mL乙醇析晶2h，过滤。将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL乙醇结晶2h，过滤，40℃真空干燥，得产品6.5g，HLPC纯度为99.43％，重量收率为65％。

实施例9：

取头孢唑兰碱10g，碳酸钠1.6g，加入45mL纯化水，55mL甲醇，搅拌溶解，滴加1000mL乙醇析晶2h，过滤，将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL乙醇结晶2h，过滤，40℃真空干燥，得产品7.1g，HLPC纯度为99.32％，重量收率为71％。

实施例10：

取头孢唑兰碱10g，碳酸钠1.6g，加入45mL纯化水，55mL甲醇，搅拌溶解，滴加100mL乙醇析晶2h，过滤，将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL乙醇结晶2h，过滤，40℃真空干燥，得产品3.1g，HLPC纯度为99.45％，重量收率为31％。

实施例11：

取头孢唑兰碱10g，碳酸钠1.6g，加入45mL纯化水，55mL甲醇，搅拌溶解，滴加400mL乙醇析晶2h，过滤，将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL乙醇结晶2h，过滤，40℃真空干燥，得产品4.5g，HLPC纯度为99.56％，重量收率为45％。

实施例12：不同良性溶剂对实验的影响

取头孢唑兰碱10g，碳酸钠1.6g，加入水40ml、A溶剂，搅拌溶解。滴加500mL乙醇析晶2h，过滤。将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL乙醇结晶2h。过滤，40℃真空干燥，得产品。

表1：不同溶剂A、B对反应的影响

溶剂A	产品收率	产品纯度	其他实验描述
				甲醇60ml	70％	99.89％	-
二甲基亚砜30ml	45％	99.77％	收率太低
				N，N-二甲基甲酰胺45ml	55％	99.86％	收率太低
N，N-二甲基甲酰胺130ml	30％	99.45％	收率太低
				二甲基亚砜100ml	20％	99.87％	收率太低
甲醇150ml	25％	99.91％	收率太低

结论：水、甲醇为最优选溶剂，其他溶剂达不到相同的实验效果。

实施例13：不同不良溶剂对实验的影响

取头孢唑兰碱10g，碳酸钠1.6g，加入45mL纯化水，55mL甲醇，搅拌溶解，滴加溶剂B，析晶2h，过滤，将滤饼溶于15mL水中，搅拌0.5h，过滤，滴加500mL乙醇结晶2h，过滤，40℃真空干燥，得产品。

表2：不同溶剂B对反应的影响

溶剂B	产品收率	产品纯度	其他实验描述
				乙醇500ml	75％	99.79％	-
丙酮500ml	74％	99.87％	-
				异丙醇500ml	85％	71.56％	纯度太低
乙酸乙酯500ml	92％	64.68％	纯度太低
				乙腈500ml	91％	65.63％	纯度太低

结论：乙醇、丙酮为最优选溶剂，其他溶剂达不到相同的实验效果。

Claims (10)

1.一种制备头孢唑兰钠的方法，包括以下四个步骤：

A)将头孢唑兰碱与碱一起溶于良性溶剂中，溶解；

B)加入不良溶剂，析晶、过滤；

C)将滤饼加入水中，再次溶解后过滤；

D)再次加入不良溶剂，析晶，过滤。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A)中的良性溶剂为：水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤A)中的良性溶剂为水和甲醇的混合溶剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤A)水与头孢唑兰碱的体积重量比为：1～10∶1。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤A)水与头孢唑兰碱的体积重量比为：1～4.5∶1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B)中的不良溶剂为：乙醇、丙酮、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿中一种或多种。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤B)中的不良溶剂为：乙醇或丙酮。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤B)乙醇或丙酮与头孢唑兰碱的体积重量比为20～200∶1。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A)中的碱为：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、甲酸钠、异辛酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、甲酸钾、异辛酸钾中的一种。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤A)中的碱为：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。