CN102827143A - 一种合成氟喹诺酮及其盐的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备氟喹诺酮及其盐的新方法，本发明是通过固液二相有机合成氟喹诺酮。化合物（Ⅰ）和固相合成载体树脂在甲苯溶液中，有酰化反应催化剂存在的条件下，缩合得到化合物（Ⅱ），再和化合物H-A进行亲核取代反应得到化合物（Ⅲ），脱除树脂得到最终产物。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备氟喹诺酮及其盐的新方法，本发明是通过固液二相有机合成氟喹诺酮。化合物（Ⅰ）和固相合成载体树脂在一定条件下缩合得到化合物（Ⅱ），再和化合物H-A进行亲核取代反应得到化合物（Ⅲ），脱除树脂得到最终产物。
背景技术
在过去的几十年里，喹诺酮类抗菌药物在治疗细菌感染方面一直发挥着重要作用。喹诺酮抗菌药物的作用机制是抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ，DNA旋转酶对于细菌的复制，转录和修复起决定作用，而拓扑异构酶Ⅳ则是在细菌细胞壁的分裂中对染色体的分裂起决定作用。喹诺酮类药物通过抑制这两种酶，阻断细菌DNA复制，从而发挥抗菌作用。
氟喹诺酮类药物特点：①抗菌谱广，抗菌活性强，尤其对G-杆菌的抗菌活性高，包括对许多耐药菌株如MRSA(耐甲氧西林金葡菌)具有良好抗菌作用；②耐药发生率低，无质粒介导的耐药性发生；③体内分布广，组织浓度高，可达有效抑菌或杀菌浓度；④大多数系口服制剂，亦有注射剂，半衰期较长，用药次数少，使用方便；⑤为全化学合成药，价格比疗效相当的抗生素低廉，性能稳定，不良反应较少。因而本类药成为化学合成抗感染药物中发展最为迅速，已成为临床治疗细菌感染性疾病的主要化疗药物。
目前已经报道的合成氟喹诺酮的方法如下：
通常包括实施两个步骤，将羧酸酯水解成相应的酸，接着是进行卤素原子如Cl或F的亲核取代，由此获得需要的氟喹诺酮。水解和取代这两个化学反应也可以以相反的顺序实施，先是卤素核的亲核取代，然后是酯的水解。
上述反应分两步在有机溶剂条件下进行时，需回流条件下完成或还有DMF、任选在如三乙胺的有机碱存在下而实施（Domagala等人，J，Med.Chem，1991,34,1142-1154）；在水中制备时，该反应伴随着形成大量的位置异构体，此外，必需在很高的温度下加热反应几小时（M.Saeed Abaee等人，Heterocyclic Communications, Vol. 11, No.5, 2005）。
上述反应以一个单独的步骤在水中实施，生产过程中会产生大量的废水，后期处理成本较高。
发明内容
本发明的目的是针对上述现状，提供一种廉价，易得，收率高，操作简便，副产物少，纯化效率高等优点，适合大生产使用的制备氟喹诺酮的新方法。
在利用固相合成载体树脂制备氟喹诺酮时，我们意外的发现，使用wang树脂与其他固相合成载体树脂比较，有如下优点：①wang树脂溶胀活化率高，是其他树脂的1.2-1.5倍；②wang树脂在本发明实施过程中，相较于其他树脂吸附性好，稳定性佳，在酸的醇溶液中，易脱离，收率高；③wang树脂在合成氟喹诺酮时，相较与其他树脂，反应条件温和，制备过程中易操作达到。
本发明是通过固液二相有机合成氟喹诺酮。化合物（Ⅰ）和固相合成载体树脂在甲苯溶液中，有酰化反应催化剂存在的条件下，缩合得到化合物（Ⅱ），再和化合物H-A进行亲核取代反应得到化合物（Ⅲ），脱除树脂得到最终产物。
我们在合成过程中，选用
其中，
R1 可以为氢、氟、氯、未取代的低级烷氧基，取代的低级烷氧基，氰基，未取代的低级烷基，取代的低级烷基，或者与所连氮原子形成杂环基。X可以为碳或者氮。
R2可以为未取代的低级烷基，取代的低级烷氧基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，未取代的杂环基，取代的杂环基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，或者与所连氮原子形成的杂环基。
低级烷氧基是指含C1~C6的烷氧基；低级烷基是指含C1~C6的烷基。
固相合成载体树脂是指wang 树脂。
化合物H-A中的A可以为未取代的杂环基，取代的杂环基，取代的杂螺环，杂环基并杂环基。
杂环基是指含N、S、O的环烷基；杂芳基是指含N、S、O的芳基；杂螺环是指含有N、S、O原子的螺环；杂环基并杂环基指五元以上含有N、S、O的两个杂环并接的基团。
具体实施方式
下面以实例来阐述本发明：
实施例一：
具体步骤说明如下：
1. Wang树脂为四苯并[a,c,g,i]-芴，它可由9-溴蒽经过5步反应得到。在反应中一般作为固定锚连接有机物，通过吸附和解吸附过程就可实现有机物的纯化。该树脂商业可得，本发明中不加论述。
2. 所公开本发明方法中使用的化合物1可以根据已公开的欧洲专利申请EP0230946A2中的公开的方法制备，以引用方式并入本发明中。
3. 本发明方法中使用的化合物H-A使用适当的原料手性赖氨酸经过酯化，关环，还原来制备。可以参考文献Synthesis.1978,P614和Bull chem.Soc.Japan,1987,V60,P141-148,以引用方式并入本申请中
4.化合物2的合成
取Wang树脂（100目）0.09克，加入干燥甲苯溶胀0.5小时后，依次用甲醇/干燥甲苯洗涤，加入DMAP (0.012克)，化合物1（0.306克），密闭反应容器，在25度反应4小时，滤去反应液，用甲苯洗涤树脂得化合物2。
5.化合物3的合成
将上步化合物2用无水乙腈浸泡0.5小时后，依次加入三乙胺（0.1克），化合物H-A（0.114克），密闭反应容器，在35度反应18小时，滤去反应液，用乙腈洗涤树脂得化合物3。
6.贝西沙星盐酸盐的制备
树脂的脱除可以通过将化合物3和4M的盐酸乙醇溶液在密闭容器里，25度反应1小时。滤除树脂，树脂用乙醇洗涤，合并乙醇液，缓慢将冷乙醚滴入到乙醇液中，析出白色固体为贝西沙星盐酸盐纯品（0.3克）。收率70%，含量99.9%，单项杂质小于0.1%。
实施例二：
具体步骤说明如下：
1. Wang树脂为四苯并[a,c,g,i]-芴，它可由9-溴蒽经过5步反应得到。在反应中一般作为固定锚连接有机物，通过吸附和解吸附过程就可实现有机物的纯化。该树脂商业可得，本发明中不加论述。
2. 所公开本发明方法中使用的化合物1可以根据已公开的欧洲专利申请EP0230946A2中的公开的方法制备，以引用方式并入本发明中。
3. 本发明方法中使用的化合物H-A（ PCT2012020008）使用适当的原料手性赖氨酸经过Boc保护，甲基化，脱保护来制备。以引用方式并入本申请中。
4.化合物2的合成
取Wang树脂（100目）0.09克，加入干燥甲苯溶胀0.5小时后，依次用甲醇/干燥甲苯洗涤，加入DMAP (0.012克)，化合物1（0.293克），密闭反应容器，在25度反应4小时，滤去反应液，用甲苯洗涤树脂得化合物2。
5. 化合物3的合成
将上步化合物2用无水乙腈浸泡0.5小时后，依次加入三乙胺（0.1克），化合物H-A（0.112克），密闭反应容器，在35度反应18小时，滤去反应液，用乙腈洗涤树脂得化合物3。
6.甲磺酸达氟沙星的制备
树脂的脱除可以通过将化合物3和4M的甲磺酸乙醇溶液在密闭容器里，25度反应1小时。滤除树脂，树脂用乙醇洗涤，合并乙醇液，缓慢将冷乙醚滴入到乙醇液中，析出白色固体为达氟沙星纯品（0.32克）。收率70%，含量99.6%，单项杂质小于0.1%。
实施例三、
具体步骤说明如下：
1. Wang树脂为四苯并[a,c,g,i]-芴，它可由9-溴蒽经过5步反应得到。在反应中一般作为固定锚连接有机物，通过吸附和解吸附过程就可实现有机物的纯化。该树脂商业可得，本发明中不加论述。
2. 所公开本发明方法中使用的化合物1可以根据已公开的欧洲专利申请EP0230946A2中的公开的方法制备，以引用方式并入本发明中。
3. 本发明方法中使用的化合物H-A（ Jpn Kokai Tokkyo koho.2005041806）使用适当的原料哌嗪经过单乙基化来制备。以引用方式并入本申请中。
4.化合物2的合成
取Wang树脂（100目）0.09克，加入干燥甲苯溶胀0.5小时后，依次用甲醇/干燥甲苯洗涤，加入DMAP (0.012克)，化合物1（0.293克），密闭反应容器，在25度反应4小时，滤去反应液，用甲苯洗涤树脂得化合物2。
5. 化合物3的合成
将上步化合物2用无水乙腈浸泡0.5小时后，依次加入三乙胺（0.1克），化合物H-A（0.114克），密闭反应容器，在35度反应18小时，滤去反应液，用乙腈洗涤树脂得化合物3。
6.盐酸恩诺沙星的制备
树脂的脱除可以通过将化合物3和4M的盐酸乙醇溶液在密闭容器里，25度反应1小时。滤除树脂，树脂用乙醇洗涤，合并乙醇液，缓慢将冷乙醚滴入到乙醇液中，析出白色固体为达氟沙星纯品（0.29克）。收率72%，含量99.7%，单项杂质小于0.1%。
实施例四、
具体步骤说明如下：
1. Wang树脂为四苯并[a,c,g,i]-芴，它可由9-溴蒽经过5步反应得到。在反应中一般作为固定锚连接有机物，通过吸附和解吸附过程就可实现有机物的纯化。该树脂商业可得，本发明中不加论述。
2. 所公开本发明方法中使用的化合物1根据文献chemical communications，2007,528-529中公开的方法制备，以引用方式并入本发明中。
3. 本发明方法中使用的化合物H-A可以根据已公开的美国专利申请US6359137B1中的公开的方法制备，以引用方式并入本发明中。
4.化合物2的合成
取Wang树脂（100目）0.09克，加入干燥甲苯溶胀0.5小时后，依次用甲醇/干燥甲苯洗涤，加入DMAP (0.012克)，化合物1（0.366克），密闭反应容器，在25度反应4小时，滤去反应液，用甲苯洗涤树脂得化合物2。
5. 化合物3的合成
将上步化合物2用无水乙腈浸泡0.5小时后，依次加入三乙胺（0.1克），化合物H-A（0.098克），密闭反应容器，在35度反应18小时，滤去反应液，用乙腈洗涤树脂得化合物3。
6.甲磺酸曲伐沙星的制备
树脂的脱除可以通过将化合物3和4M的甲磺酸乙醇溶液在密闭容器里，25度反应1小时。滤除树脂，树脂用乙醇洗涤，合并乙醇液，缓慢将冷乙醚滴入到乙醇液中，析出白色固体为曲伐沙星纯品（0.39克）。收率76%，含量99.3%，单项杂质小于0.1%。
Claims (10)
1.一种制备具有式（Ⅰ）的氟喹诺酮及其盐的方法，所述方法是通过：
步骤ⅰ）：式（Ⅱ）化合物和固相合成载体树脂缩合；
步骤ⅱ）：加入化合物H-A进行亲核取代；
步骤ⅲ）：再脱除树脂制得最终产物；
其中，R1表示选自氢、氟、氯、未取代的低级烷氧基，取代的低级烷氧基，氰基，未取代的低级烷基，取代的低级烷基，或者与所连氮原子形成杂环基；
X表示选自碳或者氮；
R2表示选自未取代的低级烷基，取代的低级烷氧基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，未取代的杂环基，取代的杂环基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，或者与所连氮原子形成的杂环基；
A表示选自未取代的杂环基，取代的杂环基，取代的杂螺环基，杂环基并杂环基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，制备过程中式（Ⅱ）化合物，固相合成树脂和亲核取代剂的摩尔当量比为1:1:1 。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤ⅰ）是在亲核酰化催化剂存在的条件下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤ⅱ）是在催化剂存在的条件下进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤ⅲ）是在酸性乙醇液的条件下进行。
6.根据权利要求3所述的方法，其中，亲核酰化催化剂为4-二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，催化剂为三乙胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为氯，X为碳，R2为环丙基，A为（R）-3-氨基-2-己内酰胺。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为氯，X为碳，R2为氟代环丙基，A为4-氨基-6-氮杂螺[2,4]庚烷。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为甲氧基，X为碳，R2为环丙基，A为八氢-1H-吡咯并[3,4,b]吡啶。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121219 |