JPH01143872A

JPH01143872A - テトラヒドロプテリジン誘導体

Info

Publication number: JPH01143872A
Application number: JP29997987A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Tatsuhiko Suzuki; 建彦鈴木; Kunio Yagi; 國夫八木
Original assignee: BITAMIN KENKYUSHO KK
Current assignee: BITAMIN KENKYUSHO KK
Priority date: 1987-11-30
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1989-06-06
Anticipated expiration: 2011-12-25
Also published as: JP2567638B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規なテトラヒドロプテリジン誘導体に係る。

、。

本発明による化合物は、芳香族アミノ酸水酸化酵素の補
酵素であり且つ医薬としても有用な５．６，７．ＩＩ−
テトラヒドロ−Ｌ−エリスロービオプテリン（以下、「
Ｒ４」と略記する）やその関連物質を合成するための中
間体として用いることができる。

（従来の技術）Ｒ４は芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素であり、従っ
てドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、メラ
トニンの生合成に必須の化合物であり、式にて示される構造を有している。

このＢＨ４が欠乏すると、悪性高フェニルアラニン血症
、パーキンソン病等の重篤な神経症が発症することが判
明しており、最近に至りこれら疾患による症状がＢＨ４
の投与により著しく改善されることが判明している。更
に、ＢＨ４は小児自閉症や欝病の治療′にも有効である
とされている。

このように、有用な薬理学的性質を有しているために、
１８．　’の合成に関しては従来から種々の研究がなさ
れてきた０例えばＥ、　Ｌ、　Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ等”
Ｊ、　Ａｍ、　ｅｋｅ飄、　Ｓ’ｏｃ、”第７８巻、第
５８６８頁（１９５６年）、Ｈ，Ｒｅｍｂｏｌｄ等“Ｃ
ｈｅ＋ａ、　Ｂｅｒ、”第９６巻、第１３９５頁（１９
６３年）、Ｅ、　Ｃ，Ｔａｙｌｏｒ等“Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅ■、　Ｓｏｃ、”第９８巻、第２３０１頁（’１
９７６年）、Ｍ、　Ｖｉｓｃｏｎｔｉｎｉ等“）Ｉｅｌ
ｖ、　Ｃｈｉｎ。

Ａｃｔａ”　第５２　巻、第１２２５　頁（１９６９年
、）、同５５巻、第５７４頁（１９７２年）、同６０巻
、第　、２１１頁（１９７７年）１．同６２や、第２５
７７頁（１９７９年）、Ｋ　　Ｊ　　Ｍ　　Ａｎｄｒｅ
ｗｓ等“Ｊ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、”（、ｃ）第９２８頁（１９６？年）、Ｓ、、
　Ｍ、１ｔｓｕｕｒｉ等″Ｂａ１１．　Ｃｈｅｗ、　Ｓ
ｏｃ、Ｊｐｎ、”第４８巻、第３７６７頁（１９７５年
）、同５２巻、第１８１頁（１９７９年）、“Ｃｈｅａ
ｐ、　Ｌｅｔｔ、”第７３５頁（１９１１４年）、特開
昭５９−２１６８！ｊ、同５９−８２０９１、同６Ｑ　
−２０４７８６等。

（発明が解決しようとする問題点）従来提案されてきた■４合成法は、側鎖の不斉源として
、何れも高価な糖を出発原料仁している点に先ず問題が
あり、更に合成に多段階を要し、不安定な中間体を経由
し、又反応処理が煩雑であるために、収率や純度の低下
を招き、然かも精製が面倒であり、従って工業的製造に
適用し難いのが実情であった。

（問題点を解決するための手段及び作用）本発明者等は
、ｌ１１４の実用的な合成法を開発するために、出発原
料が廉価なこと、合成工程数が少ないこと、収率が良好
なこと、出来得ればＢＨ。

のみならず関連物質、即ちＲ４類縁体の合成にも適用可
能なこと等を考慮して研究を重ねた結果、−最大（式中Ｒ１は水素、アルキル、アラルキル又はアリール
を意味し、Ｒ２はアルキル、ヒドロキシアルキル又はポ
リヒドロキシアルキルを意味し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ）及び
Ｒ８は同一又は異なり、水素又はアシルを意味し、Ｒ９
はアルキル、アラルキル又はアリールを意味する）にて
示されるテトラヒドロプテリジン誘導体がＢＨ４及びそ
の類縁体合成用の中間体として好適であることを見出し
、本発明を完成するに至った。

本発明によるテトラヒドロプテリジン誘導体の合成工程
並びに該誘導体からＢ１１４及びその類縁体を合成する
工程を示せば、下記の通りである。

尚、この工程図において、本発明によるテトラヒドロプ
テリジン体（ＩＶ）に関してＲ５、Ｒ６、Ｒフ及びＲ８
がすべて水素を意味するものを　（ＩＶ’）とし、それ
以外のものを（ＩＶ”）とした。

（ＶＴＩＩ）（ＺＸ）（丁）（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１、Ｒ８及びＲ９は
前記の意味を有し、Ｒ，及びＲ４は同一又は異なり、ア
ルキル、アラルキル又はアリールを意味し、ｎは５又は
それ以下の整数を意味し、ＨＸは酸を意味する）テトラヒドロフラニルピリミジン体（１）は、エポキシ
−テトラヒドロフラン体（ＩＸ）におけるエポキサイド
を２．４．５−）リアミノピリミジン体（ＶＩＩＩ）に
より開裂させることにより製造することができる。

このテトラしドロフラニルピリミジン体（りは、アセタ
ール部分を酸により加水分解させ且つアミノ基部分にお
いて閉環させることによって、ジヒドロプテリジン体（
ＩＩＩ’）又は本発明によるテトラヒドロプテリジン体
（ＩＶ’）に変することができる。ジヒドロプテリジン
体（ＩＩＩ“）は、プテリジン環を酸化することによっ
てプテリジン体（Ｖｏ）に導くことができ、又アシル化
によりアシル−ジヒドロプテリジン体（ＩＩＩ”）に導
くことができる。このアシル−ジヒドロプテリジン体（
ＩＩＩ”）は、これにアルコール類を作用させれば容易
に本発明によるアシル−テトラヒドロプテリジン体（Ｉ
Ｖ”）となり、このアシル−テトラヒドロプテリジン体
（ＩＶ”）は、これを酸処理することによって再びジヒ
ドロプテリジン体（ＩＩＩ’）に変することができる。

一方、本発明によるテトラヒドロプテリジン体（ＩＶ’
）は酸処理番こよりジヒドロプテリジン体（ＩＩＩｏ）
に変することができ、又アシル化により本発明によるア
シル−テトラヒドロプテリジン体（ＩＶ”）に変するこ
ともできる。

プテリジン体（Ｖｏ）は、その側鎖におけるカルボニル
を還元することによりビオプテリン体（Ｖｌ）に変する
ことができ、この場合の還元は５、　Ｋａｔｏｈ等″Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　ｆｉｏｐｈｙ５、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｏｎ、”第１１８巻、第８５９頁（１９８４年
）が行っているようにセピアプテリンリダクターゼを用
いることにより、或は他の通常の還元試薬を用いること
により実施することができる。尚、ビオプテリン体（Ｖ
ｌ）からテトラヒドロビオプテリン体（ＶＴＩ）への変
換は、Ｓ、　Ｍａｔｓｕａｒａ等“Ｃｂｃ鳳、　Ｌｅｔ
ｔ、”第７３５頁（１９８４年）、特開昭５９−２１６
８５、同５９−８２０９１及び同６０−２０４７８６等
において既に報告されている。

上記の合成工程において、置換基Ｒ１が水素を意味し且
つＲ・２がメチルの場合には最終生成物としてｌ１１４
が生成し、Ｒ１が水素を意味し且つＲ２がヒドロキシメ
チルの場合にはネオプテリンが生成する。従って本発明
によるテトラヒドロプテリジン誘導体（ＩＶ）を用いる
ことにより、■４のみならず、種々の類縁体を廉価に且
つ容易に合成することが可能となる。

（実施例等）次に、実施例及び参考例により本発明を更に具体的に且
つ詳細に説明する。

２−メチルフラン１２３８　（１，５０ｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム３１１１８　（３，００謹ｏｆ）及びメタノ
−１し２１８０ｍ１の混合物を攪拌下に、ドライアイス
−アセトン浴により一７５℃に冷却させた。臭素２４０
ｇ　（１，５０ｍｏｌ）を溶解させたジクロルメタン８
７．９ｍｌを、上記の冷混合物に緩徐に４時間をかけて
滴下した。

滴下完了後に反応溶液を室温に戻し、析出した臭化ナト
リウムを濾去し、濾液に飽和食塩水を添加し、次いでジ
クロルメタンで３回抽出した。

ジクロルメタン層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。その後、エバポレータにより
浴温５０℃以下で濃縮させ、減圧蒸留に供して表題化合
物を１７１ｍ得た（収率７９．１％）。

沸点：５４℃（ｂＰ１４）Ｉｎ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，，６２２ｍ）：１
．５１．１．５７　（３ＴＩ、　ｓ　ｘ　２．−ＣＩＩ
３）３．１２．３．２０　（３Ｈ，ｓ　ｘ　２．−ＯＣ
Ｈ，）３．４３．３．５０　（３Ｈ，ｓ　ｘ　２．−０
ＣＨｓ）　　“５．４ｇ、　５．７６　（ＩＨ，５位の
プロトン）シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．５３．０．５９　（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝　５　：　１）２．５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ−２−メチルフ
ラン２１．６４　（１５０ｍｍｏｌ）、ベンゾニトリル
１７．０ｇ（１６５ｍ■ｏｆ）及びメタノール４０１の
混合物を６０℃に加熱し、この混合物を水酸化ナトリウ
ムによりｐＨを７．５０−１１．００に維持しながら、
３１％過酸化水素水１１．０ｇ　（１００ｍｍｏｌ）を
緩徐に、２．５時間かけて滴下させた０次いで、この反
応溶液を６０℃に且つｐＨを７．５０−８．００に維持
しながら更に１７．５時間反応させた。

沃素滴定により過酸化物がすべて消費されたことを確認
した後に、反応混合物を室温まで冷却させ、水６０１を
添加し、クロロホルムにより　３回抽出した。クロロホ
ルム層を水により　３回洗浄した後にペンタンを添加し
、析出したベンズアミドを濾去する。濾液を濃縮させて
粗生成物３０．７ｇを得た。この粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル
＝６：、１）に供して表題化合物を２．２１８得た（収
率：　９．２％）。

薯トＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、、６２２ｍ）　：１
．５１　　（３１，５、　−ＣＲ２）３．３３　　（３
Ｂ、　５、　−０ＣＨｓ）３．４７　　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ　＝　２．７Ｈｚ、　３位のプロトン）３．５２　　（３１，５、　−０ＣＨｓ）３．６？　　
（１８，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　＝　２．７Ｈｚ、　４位のプ
ロトン）５．１０　　（１１，ｂｒ、５、　５位のプロトン）シ
リカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．４７　（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１
）２．４．５−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジン硫
酸塩８．６６ｇ　（３６，２謬腸ｏｆ）をエタノール１
８１に懸濁させ、これに蒸留水７２．５ｍｌに溶解させ
た炭酸ナトリウム７．６９ｇ　（７２，５ｉ＋ｎｏｌ）
を添加した。この溶液において、炭酸ガスによる発泡が
終了した後に、エタノール１８４ｍ１に溶解させた３、
４−エポキシ−２，５−ジメトキシ−２−メチルテトラ
ヒドロフラン２．９０ｇ　（１１１，１重量ｏｆ）を添
加し、窒素ガス雰囲気下に１００℃に加熱して６９時間
にわたり反応させた。

反応混合物を室温まで冷却させた後に、メタノール５０
１を添加し、析出した固体を濾去し、濾液を濃縮させ、
メタノール５０１を添加し、不溶物を濾去した。得られ
た濾液を濃縮させ、粗生成物を得た。この粗生成物を、
イヤトロビーズを用いたカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：メタノール）に供して表題化合物を２．９４ｇ
得た（収率　：　５３．９％＞。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ピリジン−Ｄ５＋δｐｐｍ）
：１．７４　　（３Ｈ，５、　−ＣＩＩ３）３．４４　
　（３１１，５、　−０ＣＩＩ３）３．４９　　（３１
，５、　　−０ＣＨｓ）３．８１　　（ＩＩＩ、重２４
′位のプロトン）４．７１　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ
　＝６Ｈｚ、　３°位のプロトン）５ｊ８　　（Ｈｌ、　ｂｒ、ｄ、　Ｊ　＝５Ｈｚ、　５
’位のプロトン） ”Ｃ−ＮＭＲＸヘクトル（ＤＭＳＯ−０６，８ｐｐｍ）
　：１９．４．４８．１．５５．２．７０．１．７？、
２．９ｇ、１゜１０７．０．１０８．θ、　１５２．２
．１６０．９．１６１．４ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤
、　ｃｍ−’）　：３３２８．１５８８ＭＳスペクトル（Ｅｌ）　：３０１　（Ｍ＋）；　２６９シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．２７　（クロロホルム：メタノール＝　
５　：　１）讐考例１に記載の方法により得た５、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−Ｉ４″−（３′−ヒドロキシ−２°
、５°−ジメトキシ−２°−メチルテトラヒドロフラニ
ル）ｊピリミジンＩＯＨ（０，０３３＋＋＋ｍｏｌ）に
６ト塩酸１００μｌを添加し、室温で１０分間攪拌した
後に、直ちに真空ポンプを用いて濃縮させることにより
表題化合物（粗製物）を９＋ｓｇ得た。

この物質は、塩酸中では次式に示される平衡状態を呈す
る。

ＩＩＩＨＭＲスヘクトｋ　　（２０！　ＤＣ＋、δｐｐ
ｍ）　：２．５１．２．５４　　（３１，ｓ　ｘ　２．
−Ｃ１０）４．１？、　４．３７　　（１Ｂ、　ｂｒＪ
、　ｂｒ、５、　Ｊ　ニアＨｚ。

６位のプロトン）４．８８　　　　　（ｂｒ、ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、　１
’位のプロトン〉５．６５．５．７４　　（ＩＩ、　ｂｒ、ｓ　ｘ　２．
７位のプロトン）ＩＲスペクトル（Ｋｌｔｒ錠剤、　ｃｍ−’）　：３２
６０、１６５０Ｍ５スペクトル（ＦＡＢ、ポジティブ）：２３８　　［
（Ｍ　　＋　　）Ｉ）十］、　　１６５参考例１に記載
の方法により得た５、４−ジアミノ−６−ヒドロキシ−
５−［４°−（３−ヒドロキシ−２°、５°−ジメトキ
シ−２°−メチルテトラヒドロフラニル）１ピリミジン
？Ｏｍｇ　（０，２３２＊＋ａｏｌ）に酢酸３．０１を
添加し、５０℃で２０分間攪拌した０次いで、室温まで
冷却させた後に、真空ポンプを用いて減圧乾燥させるこ
とにより粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル薄
層クロマトグラフィー（［開溶媒、クロロホルム：メタ
ノール・５：ｌ）に供して表題化合物を１７．６ｍｇ得
たく収率：２８．２Ｘ）。

’Ｉｔ−ＮＭＲＸヘク）ル（ＤＭＳＯ−０６，δｐｐｍ
）　：２．２２　　（３Ｈ，５、　　−Ｃ１ｈ）３．０
３　　（ＩＨ，ｍ、　６位のプロトン）３．４９　　（
３Ｈ，５、　　−０ＣＨｓ）４．１３　　（ＩＨ，ｂｒ
、ｔ、　１’位のプロトン）４．８８　　（１１，ｄ、
　Ｊ　＝　６Ｈｚ、　７位のプロトン）５．６９　　（
ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、　１’位の水酸基の
プロトン） ”Ｃ−ＮＭＲスヘ９　）　ル（ＤＭＳＯ−Ｄａ、　ａ　
ｐｐｍ）　：２６．６．５５．６．５５．７．７４．４
．９６．９．９８．５゜１５５．９．１５７．７．１５
８．１．２１０．４ＭＳスペクトル（Ｅｌ）　：２６９　（Ｍ”）、　１９６、シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．４８　（クロロホルム：メタノール＝　
５　：　１）豊ＩＬユ製造例１に記載の方法により得た２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７−メドキシー６−（１’−ヒドロキシ−２°
−オキソプロピル）−５，６，？、８−テトラヒドロプ
テリジン３０Ｂ　（０，１０ｍｍｏｌ）に６Ｎ−塩酸６
００μＩを添加し、室温下に１０分間攪拌した後に、真
空ポンプを用いて濃縮させることにより表題化合物（粗
製物）を２３ｍｇ得た。

この化合物の物性データは参考例２に記載の値と合致し
た。

参考例１に記載の方法により得な２．４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−［４’−（３“−ヒドロキシ−２′
、５−ジメトキシ−２°−メチルテトラヒドロフラニル
）］ピピリミツ２２０８　（０，６６４＋＊ｍｏｌ）に
６Ｎ−塩酸２．００ｍ１を添加し、室温で１０分間反応
させた。

反応溶液の一部を採取し、真空ポンプを用いて濃縮乾燥
させた後に、ＩＨ−ＮＭＲスペクトルを測定した処、２
−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（１°−ヒドロキシ−
２°−オキソプロピル）−５，６−シヒドロプテリジン
（この化合物の物性値については参考例２を参照）の生
成が認められた。

残余の反応溶液を、沃素６００重ｇ　（２，３ｆｖ＋鳳
ｏ１）のメタノール２．００ｍ１懸濁液に添加し、更に
メタノール１．００＋ａｌを添加した。

室温下に１０分間反応させた後に、蒸留水５．００ｍ１
を添加し、次いで炭酸ナトリウム７６４ｍｇ（７，２１
ｍｍｏｌ）を添加して中和させ、反応混合物に蒸留水１
０ｍ１を添加し、析出している黒褐色固体を濾取した。

この黒褐色固体を水洗し、メタノールで洗浄し、真空ポ
ンプを用いて乾燥させることによって表題化合物を淡黄
色固体として９９．２ｍｇ得た（収率：　６３．５％）
。

１）１−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ６．δｐｐｍ
）：５、Ｈ（３１１，５、　−Ｃ１１３）５．２４　　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈｚ、　１
’位のプロトン）６．３３　　（Ｉｎ、　ｄ、　Ｊ　：
６Ｈｚ、　１’位の水酸基のプロトン）６．９６　　（２Ｈ，ｂｒ、５、　２位のアミノ基のプ
ロトン）８、’７１　　（１Ｂ、　５、、　７位のプロトン）Ｉ
Ｒスペクトル（ＫＢｒ錠剤、　ｃｉ＋−’）　：３２４
８．１６５２ミリＭＳスペクトル：　Ｃ９”９Ｎ５０Ｂ＋２３５　　
（Ｍす）、　　２１９．　１９２．　１７７、　１６３
．　１３６．　１２２参考例１に記載の方法により得た
５、４−ジアミノ−６−ヒドロキシ−５−１４’−（３
’−ヒドロキシ−２°、５゛−ジメトキシ−２゛−メチ
ルテトラヒドロフラニル）］ピピリミツ２２２０ｍ　（
０，７３０＋ａｍｏｌ）に６Ｎ−塩酸２．２０＋ａｌを
添加し、室温下に１０分間反応させた後に、真空ポンプ
を用いて濃縮させた。この濃縮溶液を水冷した後に、無
水酢酸３．５０ｍ１及びピリジン３．５０　ｍｌを添加
し、室温下に１時間攪拌して反応させた。不溶物を濾去
した後に、濾液をエーテル６０１中に投入し、析出する
半固体状物質をデカンテーションにより採取し、更にエ
ーテルで３回洗浄し、真空ポンプを用いて乾燥させるこ
とにより表題化合物（粗製物）を４０ｈｇ得た。

ＩＩ−ＮＭＲスペクトル（ピリジン−０５＋δｐｐｍ）
　：２．１５．２．３４．２．５４　　（３Ｈｘ　３．
　ｓ　ｘ　３゜Ｃ１，ＣａＸ２．−Ｃ）Ｉ、）５．６２　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ、　
１’位のプロトン）５．９６　　　　　　　　（１１，ｂｒ、５、　７位の
プロトン）６．２４　　　　　　　　　（１Ｂ、　ｂｒ、ｄ、　Ｊ
　：８Ｈｚ。

６位のプロトン）ＭＳスペクトル（ＦＡＪＩ、ポジティブ）：３２２　［
（翼＋■）町罠ｔＬユ参考例１に記載の方法により得た５、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−［４’−Ｄ’−ヒドロキシ−２°、
５°−ジメトキシ−２°−メチルテトラヒドロフラニル
）ｌピリミジン２２０Ｂ　（０，７３０ｍｍｏｌ）に６
Ｎ−塩酸２．２ｈｌを添加し、室温下に１０分間攪拌し
た後に、真空ポンプを用いて濃縮させた。この濃縮溶液
を水冷した後に、無水酢酸３．５０ｍ１及びピリジン３
．５０ｍ１を添加し、室温下に１時間撹拌して反応させ
た。不溶物を濾去した後に、濾液をエーテル６０１中に
投入し、析出する半固体・状物質をデカンテーションに
より採取し、更にエーテルで３回洗浄し、真空ポンプを
用いて乾燥させた０次に、これにメタノール７１を添加
し、室温下に３０分間攪拌して反応させた。この反応混
合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（Ｒ開溶媒。

クロロホルム：メタノール＝　５　：　１）に供して表
題化合物を７３．９ｍｇ得た（収率：　２１ａ％）。

ＩＩＩ−ＮＭＲスペクトｌしくＤＭＳＯ−Ｄ、、δｐｐ
飄）：１．９６．１．９９．２．１４　　（３８ｘ　３
．　ｓ　ｘ　３゜ＣＨ３ＣＯＸ　２．−ＣＯ２）３．１９　　　　　　　　（３Ｌ　５、　−０ＣＲｓ）
４．５８　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　：
４．５Ｈｚ。

７位のプロトン）４．８６　　　　　　　　（１１１，ｄ、　Ｊ　＝　７
．３Ｈｚ。

１゛位のプロトン）５．２２　　　　　　　　（１１，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　ニ
アｊＨｚ。

６位のプロトン）７．９１　　　　　　　　（ｆＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　：
４．５Ｈｚ。

８位のプロトン） °“、・ＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ６．δｐｐｍ）
　：２ｔ＋　　、２１．７．２６．５．４７．５．５３
．５．７４．７゜８１．９．９２．２．１５３．０．　
＋５３．３．１５７．４．１６９．５゜１７１．０．２
０４．１１Ｒスペクトル（ＫＢｒ　ｆＨ剤、　ｃｍ−’）　ニジ
リカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．２７　（クロロホルム：メタノール＝　
５　：　１）参考例１に記載の方法にキリ得た５、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−［４°−（３゛−ヒドロキシ−２’
　、５’−ジメトキシ−２−メチルテトラヒドロフラニ
ル）ｌピリミジン１５０ｍｇ（０，４９８＋＋＋＋＊ｏ
ｌ）に酢酸１．５１を添加し、５０℃で２０分間攪拌し
た６反応混合物を室温まで冷却させた後に、真空ポンプ
を用いて減圧乾燥させた。このサンプルの一部を採取し
て’Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した処、２−アミノ−
４−ヒドロキシ−７−メトキシ〜６−（１’−ヒドロキ
シ−２゛−オキソプロピル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロプテリジン（この化合物の物性データについては
製造例１を参照）の生成が認められた。

残余のサンプルを氷冷した後に、無水酢酸２．５１及び
ピリジン２．５１を添加し、室温下に１時間攪拌し、次
いで反応系にエーテル５０１を添加した。析出した固体
状物質を濾取し、エーテルで洗浄した後に乾燥させて粗
生成物を９４．１ｍｇ得た。この粗生成物をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メ
タノール・５：１）に供して表題化合物を２０．ｈ＋ｇ
得た（収率　：　１１．４％）。

’トＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ、、δｐｐｍ）：
２．０１．２．１０．２．１７　　（３０ｘ　３．　ｓ
　ｘ　３゜ＣｌＩＣ０ｘ　２．−Ｃｌ５）３．４２　　　　　　　　（３１，５、　−０ＣＨＩ）
３．８３　　　　　　　　（ＩＨ，ＩＩ、　６位のプロ
トン）４．８６　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　＝
　６．８１１ｚ。

５位のプロトン）５．１８　　　　　　　　（１１１，ｄ、　Ｊ　＝　２
．θ１１ｚ。

７位のプロトン）５．２８　　　　　　　　（１１，ｄ、　Ｊ　＝　３．
４＋１ｚ。

ｌ°位のプロトン）１９Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＩＩＭＳＯ−Ｄ６．δｐｐ
ｍ）　：２０．３．２４，１．２７．０．５２．４．５
５．３．７？、７゜９６．６．１０３．６．１４８．３
．　１５２．４．１５５．０．　１６１１．９゜１６９
．６．　２０３．９ ■スペクトル（Ｅｌ）　：３５３　　（Ｍ十）シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．４５　（クロロホルム：メタノール＝５
：１）製造例２に記載の方法により得た２−アセタミド−５−
アセチル−４−ヒドロキシ−７−メドキシー６−（１’
−ヒドロキシ−２°−オキソプロピル）−５，６，７，
８−テトラヒドロプテリジン１０ｍｇ　（０，０２８ｍ
ｍｏｌ）に６Ｎ−塩酸３００μｍを添加し、室温下に６
時間攪拌して反応させた後に、真空ポンプを用いて濃縮
させることにより表題化合物（粗製物）を６．５ｍｇ得
た。

（発明の効果）本発明による化合物を用いれば、医薬品として有用なＩ
ｌｌ、、即ち５，６．７．８−テトラヒドロ−し−エリ
スロービオプテリンやその類縁体を簡便に且つ効率良く
合成することが可能となり、製造コストを低置ならしめ
ることができる。

特許出願人　株式会社ビタミン研究所

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｒ＿１は水素、アルキル、アラルキル又はアリー
ルを意味し、Ｒ＿２はアルキル、ヒドロキシアルキル又
はポリヒドロキシアルキルを意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、
Ｒ＿７及びＲ＿８は同一又は異なり、水素又はアシルを
意味し、Ｒ＿９はアルキル、アラルキル又はアリールを
意味する）にて示されるテトラヒドロプテリジン誘導体
。
（２）Ｒ＿１が水素を意味していることを特徴とする、
特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプテリジン
誘導体。
（３）Ｒ＿１がアルキルを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプテリ
ジン誘導体。
（４）Ｒ＿１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル又はこれらの異性体を意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第３項に記載のテトラ
ヒドロプテリジン誘導体。
（５）Ｒ＿１がアラルキルを意味していることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプテ
リジン誘導体。
（６）Ｒ＿１がベンジル、キシリル又はフェネチルを意
味していることを特徴とする、特許請求の範囲第５項に
記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（７）Ｒ＿１がアリールを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプテリ
ジン誘導体。
（８）Ｒ＿１がフェニル、トリル、アニシル又はナフチ
ルを意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第
７項に記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（９）Ｒ＿２がアルキルを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプテリ
ジン誘導体。
（１０）Ｒ＿２がメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル又はこれらの異性体を意味している
ことを特徴とする、特許請求の範囲第９項に記載のテト
ラヒドロプテリジン誘導体。
（１１）Ｒ＿２がヒドロキシアルキルを意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラ
ヒドロプテリジン誘導体。
（１２）Ｒ＿２がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
又はヒドロキシプロピルを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１１項に記載のテトラヒドロプテ
リジン誘導体。
（１３）Ｒ＿２がポリヒドロキシアルキルを意味してい
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテ
トラヒドロプテリジン誘導体。
（１４）Ｒ＿２が１，２−ジヒドロキシエチル、１，２
−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル又は１，２，３−トリヒドロキシプロピルを意味して
いることを特徴とする、特許請求の範囲第１３項に記載
のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（１５）Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８がすべてア
シルを意味していることを特徴とする、特許請求の範囲
第１項に記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（１６）Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８がすべて同
一又は異なるアシルを意味し、そのアシルがアセチル、
プロピオニル及びベンゾイルから選択されたものである
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１５項に記載のテ
トラヒドロプテリジン誘導体。
（１７）Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８の何れか１
つが水素を意味し、他の３つがアシルを意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラ
ヒドロプテリジン誘導体。
（１８）Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８の何れか３
つが同一又は異なるアシルを意味し、そのアシルがアセ
チル、プロピオニル及びベンゾイルから選択されたもの
であることを特徴とする、特許請求の範囲第１７項に記
載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（１９）Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８の何れか２
つが水素を意味し、他の２つがアシルを意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラ
ヒドロプテリジン誘導体。
（２０）Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８の何れか２
つが同一又は異なるアシルを意味し、そのアシルがアセ
チル、プロピオニル及びベンゾイルから選択されたもの
であることを特徴とする、特許請求の範囲第１９項に記
載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（２１）Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８の何れか３
つが水素を意味し、他の１つがアシルを意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラ
ヒドロプテリジン誘導体。
（２２）アシルがアセチル、プロピオニル及びベンゾイ
ルから選択されたものであることを特徴とする、特許請
求の範囲第２１項に記載のテトラヒドロプテリジン誘導
体。
（２３）Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８がすべて水
素を意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第
１項に記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（２４）Ｒ＿９がアルキルを意味していることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプテ
リジン誘導体。
（２５）Ｒ＿９がメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル又はこれらの異性体を意味している
ことを特徴とする、特許請求の範囲第２４項に記載のテ
トラヒドロプテリジン誘導体。
（２６）Ｒ＿９がアラルキルを意味していることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプ
テリジン誘導体。
（２７）Ｒ＿９がベンジル、キシリル又はフェネチルを
意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第２６
項に記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（２８）Ｒ＿９がアリールを意味していることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプテ
リジン誘導体。
（２９）Ｒ＿９がフェニル、トリル、アニシル又はナフ
チルを意味していることを特徴とする、特許請求の範囲
第２８項に記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（３０）Ｒ＿１が水素を意味し、Ｒ＿２がメチルを意味
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（３１）Ｒ＿１が水素を意味し、Ｒ＿２がヒドロキシメ
チルを意味していることを特徴とする、特許請求の範囲
第１項に記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（３２）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がメチルを意
味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（３３）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキシ
メチルを意味していることを特徴とする、特許請求の範
囲第１項に記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（３４）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がメチルを
意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
に記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（３５）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキ
シメチルを意味していることを特徴とする、特許請求の
範囲第１項に記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（３６）Ｒ＿１、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８が
すべて水素を意味し、Ｒ＿２及びＲ＿９がメチルを意味
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（３７）Ｒ＿１、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８が
すべて水素を意味し、Ｒ＿２がメチルを意味し、Ｒ＿９
がエチルを意味していることを特徴とする、特許請求の
範囲第１項に記載のテトラヒドロプテリジン誘導体。
（３８）Ｒ＿１、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８が
すべて水素を意味し、Ｒ＿２がヒドロキシメチルを意味
し、Ｒ＿９がメチルを意味していることを特徴とする、
特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプテリジン
誘導体。
（３９）Ｒ＿１、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８が
すべて水素を意味し、Ｒ＿２がヒドロキシメチルを意味
し、Ｒ＿９がエチルを意味していることを特徴とする、
特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプテリジン
誘導体。
（４０）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がメチルを意
味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８がすべて水素
を意味し、Ｒ＿９がメチルを意味していることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプテ
リジン誘導体。
（４１）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がメチルを意
味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８がすべて水素
を意味し、Ｒ＿９がエチルを意味していることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプテ
リジン誘導体。
（４２）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキシ
メチルを意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８が
すべて水素を意味し、Ｒ＿９がメチルを意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラ
ヒドロプテリジン誘導体。
（４３）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキシ
メチルを意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８が
すべて水素を意味し、Ｒ＿９がエチルを意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラ
ヒドロプテリジン誘導体。
（４４）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がメチルを
意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８がすべて水
素を意味し、Ｒ＿９がメチルを意味していることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプ
テリジン誘導体。
（４５）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がメチルを
意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８がすべて水
素を意味し、Ｒ＿９がエチルを意味していることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項に記載のテトラヒドロプ
テリジン誘導体。
（４６）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキ
シメチルを意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８
がすべて水素を意味し、Ｒ＿９がメチルを意味している
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテト
ラヒドロプテリジン誘導体。
（４７）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキ
シメチルを意味し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びＲ＿８
がすべて水素を意味し、Ｒ＿９がエチルを意味している
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のテト
ラヒドロプテリジン誘導体。