EA013522B1 - Алкинилпирролопиримидины и их применение в качестве ингибиторов hsp90 - Google Patents

Abstract

Описаны алкинилпирроло[2,3-d]пиримидины и их аналоги и показано, что они применимы в качестве ингибиторов белка теплового шока HSP90 для лечения и профилактики HSP90-опосредованных нарушений. Описаны и заявлены методы синтеза таких веществ.

Description

Предпосылки создания изобретения

Белки Н8Р908 представляют собой широко распространенные белки-шапероны, принимающие участие в укладке, активации и сборке целого ряда белков, в том числе основных белков, участвующих в трансдукции сигналов, контроле клеточного цикла и транскрипционном регулировании. Сообщалось, что белки-шапероны Н8Р90 связаны с важными сигнальными белками, такими как рецепторы стероидных гормонов и протеинкиназа, в том числе, например, КаГ-1, ЕСЕК, киназы семейства ν-8το, Сйк4 и ЕтЬВ-2 (Вискпег 1. ΤΙΒ8, 1999, 24, 136-141; δίοραπονΗ Ь. е! а1. Сеиек Ωον, 1996, 10, 1491-502; Ωπί К. е! а1. 1. ΒίοΙ. Скет., 1996, 271, 22030-4). Согласно другим исследованиям некоторые белки-ко-шапероны, например Н8Р70, р60/Нор/8Ш, Н1р, Вад1, №Р40/Нй)2/Нк_)1, иммунофилины, р23 и р50, могут способствовать осуществлению функций белка Н8Р90 (см., например, Сар1ап А. Тгеийк ίη Се11 Βίο1., 1999, 9, 262-68).

На Ν-конце белка Н8Р90 находится карман связывания, который является высококонсервативным и слабо гомологичен участку связывания АТФ ДНК-гиразы (8!еЬЬ1И5 С. е! а1., кирга; Степей 1.Р. е! а1. 1. Βίο1. Скет., 1997, 272, 23843-50). Далее было показано, что и АТФ, и АДФ связываются с данным карманом с низким сродством и имеют низкую АТФ-азную активность (Р^ο^οтοи С. е! а1. Се11., 1997, 90, 6575; РапагеЮи В. е! а1. ЕМВО 1., 1998, 17, 4829-36). Исследования ίη νίίτο и ίη νίνο показали, что расположение в данном Ν-концевом кармане ансамицинов или других ингибиторов Н8Р90 влияет на функции Н8Р90 и ингибирует укладку белка. Было показано, что при высоких концентрациях ансамицины и другие ингибиторы Н8Р90 препятствуют связыванию субстратов с белком Н8Р90 (8ске1Ье1 Т.Н. е! а1. Ргос. Νί01. Асай. δα., И8А, 1999, 96, 1297-302; 8ски1!е Т.\. е! а1. 1. Вю1. Скет., 1995, 270, 24585-8; \к!еке11 Ь., е! а1. Ргос. №111. Асай. δα., И8А, 1994, 91, 8324-8328). Ингибиторы Н8Р90, например ансамицины, также ингибируют АТФ-зависимое высвобождение связанного с шапероном белка-субстрата (8ские1йет С.Ь. е! а1. Ргос. №1!1. Асай. δοί, И8А, 1996, 93, 14536-41; δеρρ-^ο^еηζ^иο е! а1. 1. Вю1 Скет., 1995, 270, 1658016587). В любом случае происходит деградация субстрата в убиквитин-зависимом процессе под действием протеосомы (8скпе1йет С.Ь., кирга; δеρρ-^ο^еηζ^иο Ь. е! а1. 1. Вю1. Скет., 1995, 270, 16580-16587; \\'1и1еке11 Ь. е! а1. Ргос. Νί01. Асай. δα., И8А, 1994, 91, 8324-8328).

Дестабилизация субстрата Н8Р90 в опухолевых и в ^трансформированных клетках происходит аналогичным образом и, как было показано, является особенно эффективной в случае субпопуляции сигнальных регуляторов, например КаГ (8ски11е Т.\. е! а1. Вюскеш. Вюркук. Кек. ^ттни., 1997, 239, 655-9; 8ски11е Т.\. е! а1. 1. Вю1. Скет., 1995, 270, 24585-8), внутриклеточных стероидных рецепторов (8ещШ/ В.; и. Секпид 1. Вю1. Скет., 1997, 272, 18694-18701; 8ткк Ό.Ε. е! а1. Μο1. Се11. Вю1., 1995, 15, 6804-12), ν-Згс (\ккеке11 Ь. е! а1. Ргос. №1!1. Асай. δα., И8А, 1994, 91, 8324-8328), а также некоторых трансмембранных тирозинкиназ (δеρρ-^ο^еηζ^иο Ь. е! а1. 1. Вю1.Скет., 1995, 270, 16580-16587), таких как эпидермальный фактор роста (ЕСЕК), рецептор Нет2/№и (Найтаии Е. е! а1. Ιη!. 1. Сапсег, 1997, 70, 221-9; МШет Р. е! а1. Сапсег Кек., 1994, 54, 2724-2730; Мтпаидк Е. С. е! а1. 1. Вю1. Скет., 1996, 271, 22796-801; 8скпит К. е! а1. 1. Мей. Скет., 1995, 38, 3806-3812), циклин-зависимая киназа СЭК4 и мутантный белок р53. Егйсктаи е! а1. Ргос. ААСК 2001, 42, аЬк!гас! 4474. Гибель данных белков, индуцированная ингибитором Н8Р90, приводит к селективному нарушению определенных регуляторных механизмов, вызывая блокировку роста на некоторых стадиях клеточного цикла (Мшке-Не1тейскк К.С. е! а1. 1. Вю1. Скет., 1998, 273, 29864-72) и апоптоз и/или дифференциацию клеток, подвергшихся такой обработке (Уакйетккауа А. е! а1. Сапсег Кек., 1999, 59, 3935-40). Таким образом, ингибиторы Н8Р90 весьма перспективны для лечения и/или профилактики многих видов онкологических заболеваний и пролиферативных нарушений, а также перспективны в качестве традиционных антибиотиков.

Помимо противоопухолевой и антитуморогенной активности ингибиторы Н8Р90 проявляют активность в целом ряде процессов, включая их действие в качестве противовоспалительных средств, антимикробных веществ, препаратов для лечения аутоиммунных нарушений, инсульта, ишемической болезни, рассеянного склероза, сердечных нарушений, нарушений центральной нервной системы, а также в качестве препаратов, способствующих регенерации нервов (см., например, ^кеи е! а1., \О 02/09696 (РСТ/υδ 01/23640); Ведитю е! а1., \О 99/51223 (РСТ/υδ 99/07242); Οο1φ патент США 6210974 В1; ΩοΕπηκο е! а1., патент США 6174875. В литературе также имеются данные, частично воспроизводящие вышеизложенное, согласно которым ингибиторы Н8Р90 могут также оказаться полезными при лечении фиброгенных нарушений, среди которых можно назвать склеродермию, болезнь Вагнера, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидные образования, интерстициальный нефрит и фиброз легких. 8!γοΡ1ο^, \О 02/02123 (РСТ/υδ 01/20578). Модуляция белка Н8Р90, модуляторы, а также области их использования изложены в заявках №№ РСТ/υδ 03/04283, 02/35938, 02/16287, 02/06518, 98/09805, 00/09512, 01/09512, 01/23640, 01/46303, 01/46304, 02/06518, 02/29715, 02/35069, 02/35938, 02/39993, 60/293,246, 60/371,668, 60/335,391, 60/128,593, 60/337,919, 60/340,762, 60/359,484 и 60/331,893.

Недавно появились сообщения о производных пурина, в том числе пирролопиримидинах, прояв

- 1 013522 ляющих ингибирующую активность по отношению к белку Н8Р90, например, в РСТ/И8 02/35069; 02/36075. Патентная заявка США № 10/945 851 и РСТ/И8 04/31248. Тем не менее, имеется необходимость получения новых более эффективных ингибиторов Н8Р90 класса пирролопиримидинов, которые удовлетворяли бы высоким биологическим и фармацевтическим требованиям, что позволило бы перейти к клиническим испытаниям указанных препаратов.

Сущность изобретения

Изобретение относится к алкинилпирроло[2,3-б]пиримидинам и родственным соединениям, проявляющим комплекс полезных свойств, например ингибирующие свойства по отношению к Н8Р90 и применению в терапии Н8Р90-зависимых заболеваний. Указанные соединения отличаются от известных пирролопиримидинов тем, что в качестве заместителя у атома углерода в положении 5 цикла (С-5) содержат алкин, например ацетилен, и проявляют более высокую ингибирующую активность по отношению к Н8Р90, чем исходные соединения.

С одной стороны, изобретение включает алкинилпирроло[2,3-б]пиримидины, имеющие общую формулу (I)

К¹ представляет собой хлор;

К² представляет собой -ΝΉ₂;

К³ выбран из замещенного С1-6алкила, где заместители выбраны из ОР(О)(ОН)2 и -ОК⁸, где К⁸ выбран из Н, С1-6алкила, СОК⁹, где К⁹ выбран из Н, С1-6алкила, -ЫК¹⁰К¹⁰ и -ОК¹¹; где каждый К¹⁰ независимо выбран из водорода и С1-6алкила или К¹⁰ и К¹⁰ вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-7-членный цикл, где помимо атома N от 0 до 3 атомов в цикле являются гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы О, 8 и Ν; К¹¹ представляет собой С_1-6алкил;

К⁴ представляет собой -СН2 и

К⁵ представляет собой 4-метокси-3,5диметилпиридин-2-ил.

К предмету данного изобретения относятся также фармацевтически приемлемые соли этих указанных соединений.

С другой стороны, изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы (I), либо их фармацевтически приемлемые соли, а также одно или несколько фармацевтических вспомогательных компонентов для применения при лечении или профилактике Н8Р90-зависимых заболеваний или состояний.

Еще с одной стороны, изобретение относится к способам лечения Н8Р90-опосредованных нарушений либо состояний за счет введения фармацевтической композиции, включающей фармацевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), либо его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретение представляет собой способ лечения заболеваний, входящих в следующую группу: воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, инсульт, ишемическая болезнь; сердечные, неврологические, фиброгенные и пролиферативные нарушения; опухоли, лейкемии, новообразования, рак, карциномы, заболевания обмена веществ и злокачественные заболевания.

Согласно другому варианту осуществления изобретение представляет собой способ лечения фиброгенных нарушений, таких как склеродермия, болезнь Вагнера, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидные образования, интерстициальный нефрит и фиброз легких.

Согласно другому варианту осуществления изобретение представляет собой способ комбинированной терапии, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), либо его фармацевтически приемлемой соли, а также не менее одного лечебного средства, выбранного из группы цитотоксических средств, ингибиторов ангиогенных факторов и антибластомных средств. Антибластомное средство может быть выбрано из группы, включающей алкилирующие агенты, антиметаболиты, эпидофиллотоксины, антибластомные ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные соединения платины, модификаторы биологической реакции и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные лечебные средства и факторы роста типа гематопоэтина.

Изобретение также относится к применению соединений, имеющих формулу (I), в производстве медицинского препарата для терапии либо профилактики Н8Р90-зависимых заболеваний и состояний.

- 2 013522

Краткое описание чертежей

Свойства и преимущества данного изобретения наглядно изложены в приведенном ниже подробном описании, которое содержит показательные примеры вариантов осуществления, где использованы принципы данного изобретения, а также сопроводительные чертежи, где на фиг. 1 приведен график изменения объема опухоли (мм³) в зависимости от времени (дни) для животных, которым были введены соединения данного изобретения (и контрольных экземпляров), с использованием модели ксенотрансплантата карциномы желудка мышей N87, как описано в примере 70;

на фиг. 2 - график изменения объема опухоли (мм³) в зависимости от времени (дни) для животных, которым были введены соединения данного изобретения (и контрольных экземпляров), с использованием модели ксенотрансплантата карциномы коры надпочечников мышей N0295, как описано в примере 71;

на фиг. 3 - график изменения объема опухоли (мм³) в зависимости от времени (дни) для животных, которым были введены соединения данного изобретения (и контрольных экземпляров), с использованием модели ксенотрансплантата меланомы мышей 8К-МЕЬ-28, как описано в примере 72;

на фиг. 4 - график изменения объема опухоли (мм³) в зависимости от времени (дни) для животных, которым были введены соединения данного изобретения (и контрольных экземпляров), с использованием модели ксенотрансплантата карциномы прямой кишки мышей НТ29, как описано в примере 73;

на фиг. 5 - данные вестерн-блот анализа клеток карциномы желудка N87 после лечения соединениями 2 и 23 при переменных концентрациях и моментах времени, как описано в примере 74.

Подробное описание изобретения

Хотя здесь описаны предпочтительные варианты осуществления данного изобретения, для специалиста в данной области очевидно, что такие варианты осуществления приводятся только в виде примеров. Специалист в данной области может составить многочисленные вариации и способы замещения, не отклоняясь от предмета изобретения. Следует иметь в виду, что при практическом применении изобретения могут использоваться различные альтернативы описанным здесь вариантам осуществления. Предполагается, что формула изобретения определяет его предмет и что методы и структуры, входящие в предмет изобретения, и их эквиваленты будут описаны в формуле изобретения.

Определение Фармацевтически приемлемое производное означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения данного изобретения, которое при введении способно обеспечить, прямо или косвенно, поступление соединения данного изобретения либо его фармацевтически активного метаболита или остатка в организм пациента. Наиболее предпочтительными производными или пролекарствами являются такие, которые при введении в организм пациента повышают биодоступность соединения данного изобретения (например, за счет более эффективного всасывания в кровь после перорального введения) либо которые обеспечивают более эффективную доставку исходного вещества к биологическому отделу (например, в мозг или лимфатическую систему).

Фармацевтически приемлемая соль может быть получена для любого соединения данного изобретения, которое содержит функциональную группу, способную образовывать соли, например кислотную или основную. Фармацевтически приемлемые соли могут быть производными как органических, так и неорганических кислот и оснований. Соединения данного изобретения, содержащие одну или более основную функциональную группу (например, амино- или алкиламиногруппу), образуют фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми органическими неорганическими кислотами. Указанные соли могут быть получены либо ίη δίΐιι в ходе конечного выделения и очистки соединения данного изобретения, либо специально проведенным взаимодействием очищенного соединения в форме основания с подходящей органической или неорганической кислотой с последующим выделением полученной соли. Примеры солей подходящих кислот включают соли: адипиновой, азотной, альгиновой, аспартовой, бензойной, бензолсульфоновой, бромисто-водородной, винной, гептановой, гексановой,

2- гидроксиэтансульфоновой, глицерофосфорной, гликолевой, глюконовой, глюкогептановой, додецилсульфоновой, иодисто-водородной, камфорной, камфорсульфоновой, лимонной, малеиновой, малоновой, масляной, метансульфоновой, муравьиной, молочной, надсерной, 2-нафталинсульфоновой, никотиновой, пикриновой, пивалевой, пропионовой, пальмитиновой, пектиновой, салициловой, серной (бисульфаты, гемисульфаты и сульфаты), соляной, тиоциановой, толилсульфоновой, уксусной, ундекановой,

3- фенилпропионовой, фосфорной, фумаровой, циклопентилпропионовой, щавелевой, этансульфоновой и янтарной. Другие кислоты, такие как щавелевая, не являясь сами фармацевтически приемлемыми, могут быть превращены в соли, которые служат промежуточными продуктами для приготовления соединений данного изобретения и их фармацевтически приемлемых солей - аддуктов с кислотами. См., например, Вегде с1 а1. Рйагтасеийсай 8аЙь (фармацевтические соли), Рйагт. 8сг, 1977, 66:1-19.

Соединения данного изобретения, которые содержат одну или несколько кислотных функциональных групп, образуют фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. В данном случае выражение фармацевтически приемлемые соли означает малотоксичные, неорганические и органические соли - аддукты соединений данного изобретения с основаниями. Аналогично, соли могут быть получены как ίη δίΐιι в ходе выделения и очистки соединений, так и по реакции очищен

- 3 013522 ного соединения в кислотной форме с соответствующим основанием, например гидроксидом, карбонатом и бикарбонатом фармацевтически приемлемого катиона металла, катиона аммония, либо фармацевтически приемлемого органического первичного, вторичного или третичного амина. Примерами фармацевтически приемлемых катионов являются катионы щелочных и щелочно-земельных металлов - лития, натрия, калия, кальция, магния, алюминия и аналогичные. Показательными примерами оснований являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид холина, карбонат натрия, Ν'(алкил С1_-4)₄ и аналогичные. Примерами органических аминов, пригодных для получения солей-аддуктов с основаниями, являются этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и аналогичные. Изобретение также предусматривает кватернизацию азотсодержащих основных групп указанных здесь соединений. При кватернизации могут быть получены как водо- так и маслорастворимые (или диспергируемые) продукты. См., например, Веще е1 а1., кирга.

Следует учитывать, что упоминание какой-либо соли подразумевает также ее аддукты с растворителем и варианты кристаллической структуры - сольваты и полиморфные модификации. Сольваты могут содержать как стехиометрическое, так и нестехиометрическое количество растворителя и часто образуются в процессе кристаллизации из фармацевтически приемлемого растворителя, например воды, этилового спирта и аналогичных. Если в качестве растворителя выступает вода, образуются гидраты, в случае спирта - алкоголяты. Полиморфные модификации включают разные способы кристаллической упаковки при том же составе соединения. Полиморфным модификациям обычно соответствуют разные рентгенограммы, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность, твердость, форма кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Преобладание определенной кристаллической модификации зависит от различных факторов: растворителя для кристаллизации, скорости и температуры кристаллизации. Фармацевтически приемлемые пролекарства для соединения данного изобретения могут быть представлены (но не исчерпываются) сложными эфирами, карбонатами, тиокарбонатами, Ν-ацильными производными, Ν-ацилоксиалкильными производными, четвертичными производными третичных аминов, основаниями Манниха, основаниями Шиффа, конъюгатами аминокислот, сложными эфирами фосфорной кислоты, солями и сложными эфирами сульфокислот.

Образование производных в молекуле соединений данного изобретения с целью получения пролекарств осуществляется (но не исчерпываются этим) как 2-аминозамещение. Специалисты в данной области имеют возможность осуществить такое замещение без излишних экспериментов. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области знаний. См., например, Иеыдп о£ Ргобгидк (Разработка пролекарств), под. ред. Випбдаагб А., Е1§еу1ег, 1985 и Мебюб ίη Еп/ушо1оду (Метод энзимологии), под. ред. \У|ббег К. е1 а1.; Асабеш1е, 1985, том. 42, р. 309-396; Випбдаагб Н. Иеыдп апб АррНеайоп о£ Ргобгидк (Разработка и применение пролекарств) в А Тех(Ьоок о£ Игид Иеыдп апб Иеуе1оршеп1, под ред. Кгокдаагб-Ьагкеп апб Н. Випбдаагб, 1991, гл. 5, с. 113-191 и Випбдаагб Н. Абуапееб Игид ИеНуегу Ие\зе\\·. 1992, 8, 1-38.

Термин пролекарство здесь относится (но не ограничивается) к следующим группам и сочетаниям групп, например бис-карбамат, либо сложный эфир карбамата с ацилоксиалкилом, либо карбамат и амин и т.д.

Пролекарства на основе аминов о ос —-.-нАг^р' -А η ηή

-γ-Ч-* н

ΗΙ

ΙΗ Т и О В’ 3 к· ОК' о

-ι/όΆ —— ХоАз'^к -ЛХ —ХзХ'* —кАзАэ'^К

Н Н Н н нн

Пролекарства на основе гидроксильных соединений могут быть представлены (но не исчерпываются) ацилоксиалкиловыми эфирами, алкоксикарбонилоксиалкиловыми эфирами, алкиловыми сложными эфирами, ариловыми сложными эфирами и сложными эфирами, содержащими дисульфиды.

Термин алкил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к замещенному или незамещенному монорадикальному остатку насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, имеющему в своем составе от 1 до 30 атомов углерода, предпочтительно от одного до двенадцати атомов углерода. Примерами алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, трет-амил, пентил, гексил, гептил, октил и аналогичные.

Термин циклоалкил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к циклическим алкильным монорадикалам, в том числе моно-, би- и трициклическим, а также высшим полициклическим алкильным радикалам, где каждый циклический фрагмент содержит от трех до приблизительно восьми атомов углерода. Примерами циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопен

- 4 013522 тил, циклогексил и аналогичные.

Термин низший алкил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к алкилам, содержащим меньшее число углеродных атомов, например от одного до шести.

Термин алкенил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к замещенному или незамещенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему одну или более двойных связей углерод-углерод и содержащему от двух до приблизительно тридцати углеродных атомов, предпочтительно от двух до восемнадцати. Примерами алкенильных радикалов являются этенил, пропенил, бутенил, бутадиен-1,3-ил и аналогичные.

Термин циклоалкенил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к циклическим алкенильным радикалам, в том числе моно-, би- и трициклическим, а также высшим полициклическим алкенильным радикалам, где каждый циклический фрагмент содержит от трех до приблизительно восьми атомов углерода.

Термин низший алкенил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к алкенилам, содержащим от двух до шести углеродных атомов.

Термин алкинил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к замещенному или незамещенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему одну или более тройных связей углерод-углерод и содержащему от двух до приблизительно тридцати углеродных атомов, предпочтительно от двух до двенадцати, либо от двух до шести углеродных атомов, либо имеющему от двух до приблизительно четырех углеродных атомов. Примерами алкинильных радикалов являются этинил, проп-2-инил, бут-2-инил, бута-1,3-диинил и аналогичные. Термин циклоалкинил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к циклическим алкинильным радикалам, в том числе моно-, би- и трициклическим, а также высшим полициклическим алкинильным радикалам, где каждый циклический фрагмент содержит от трех до приблизительно восьми атомов углерода.

Термин низший алкинил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к алкинилам, содержащим от двух до шести углеродных атомов.

Термины гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, относятся к замещенным или незамещенным алкильным, алкенильным и алкинильным структурам, как описано выше, содержащим в цепи один или несколько атомов, отличных от углерода, например кислород, азот, серу, фосфор или их комбинации. Термины низший гетероалкил, низший гетероалкенил и низший гетероалкинил, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, относятся, соответственно, к гетероалкилу, гетероалкенилу и гетероалкинилу, имеющему от двух до приблизительно шести атомов углерода.

Термин алкилен, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к двухвалентному углеводородному остатку; так как остаток двухвалентен, он может связать две другие группы. Как правило, это относится к -(СН₂)_П, где η = 1-8, предпочтительно η = 1-4, хотя, если это указано, алкилен может иметь заместители, а также может иметь другую длину, и его свободные валентности необязательно расположены на противоположных концах цепи. Таким образом, группы -СН(Ме)- и -С(Ме)₂- могут тоже быть названы алкиленами, равно как и циклическая группа, например циклопропан-1,1-диил. Если в алкилене присутствуют заместители, то они аналогичны перечисленным для алкильных групп.

Термин низший алкилен, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к алкиленовой группе с меньшим числом углеродных атомов, например от одного до шести.

Термин углеродная цепь, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает любой алкил, алкенил, алкинил или гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, который может быть линейным, циклическим или содержать комбинации таковых. Если цепь является частью мостика, который при этом содержит один или несколько циклов, входящих в основную цепь, то при расчете длины цепи цепь включает только те углеродные атомы, которые образуют верхнюю или нижнюю часть цикла, но не и то, и другое, а если верхняя и нижняя часть не совпадают по длине, то для расчета длины цепи берется более короткая. Если основная цепь содержит гетероатомы, они не считаются как часть углеродной цепи при определении ее длины.

Термин Ν-членный цикл, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает циклическую структуру, включая ароматические, гетероароматические, алициклические, гетероциклические, моноциклические, полициклические и конденсированные циклы. Термин Ν-членный показывает количество скелетных атомов, составляющих цикл. Например, пиррол, пирролидин, сукцинимид, малеимид, тетрагидрофуран и тиофен - пятичленные циклы; пиридин, пиран, морфолин, пиперазин, пиперидин и пиримидин - шестичленные циклы; фталимид, индол и индан - конденсированные девятичленные циклы.

Термин арил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает необязательно замещенный монорадикал - остаток ароматического углеводорода, содержащий от шести до приблизительно двадцати атомов в цикле, включая одиночные и конденсированные ароматические циклы. Радикал на основе конденсированной ароматической системы содержит от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл со свободной валентностью - ароматический, а остальные циклы могут быть ароматическими, гетероароматическими, а также алициклическими и гетероциклическими. Далее, термин арил включает одиночные и конденсированные ароматические циклы, содержащие от шести до приблизительно двенадцати

- 5 013522 углеродных атомов, а также от шести до десяти углеродных атомов. Не ограничивающими примерами арильных групп являются, фенил, нафтил, антрил, хризенил и бензопиренил. Термин низший арил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает арил, имеющий от шести до приблизительно десяти скелетных атомов в цикле, например фенил и нафтил.

Термин гетероарил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает необязательно замещенный ароматический радикал, включающий от приблизительно пяти до приблизительно двадцати скелетных атомов в цикле, один или несколько из которых представляют собой гетероатомы, например кислород, азот, серу, селен или фосфор. Термин гетероарил подразумевает необязательно замещенный индивидуальный или конденсированный гетероарильный радикал, включающий по крайней мере один гетероатом (например, хинолин, бензотиазол). Конденсированный гетероарильный радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл со свободной валентностью - гетероароматический, а остальные циклы конденсированной системы могут быть ароматическими, гетероароматическими, а также алициклами или гетероциклами. Термин гетероарил включает также индивидуальные или конденсированные гетероарилы, содержащие от пяти до приблизительно двенадцати скелетных атомов в цикле, а также содержащие от пяти до приблизительно десяти скелетных атомов в цикле. Неограничивающими примерами гетероарилов являются фуранил, бензофуранил, хроменил, пиридил, пирролил, индолил, хинолинил, пиридил-Ы-оксид, пиримидил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, пуринил, индолизинил, тиенил и аналогичные, а также их оксиды.

Термин низший гетероарил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает гетероарил, содержащий от пяти до приблизительно десяти скелетных атомов в цикле, например пиридил, тиенил, пиримидил, пиразинил, пирролил или фуранил.

Термины алицикл и алициклическая группа, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный неароматический углеводородный цикл, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов. Термин алицикл включает индивидуальный или конденсированный алициклический радикал. Конденсированный алициклический радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл со свободной валентностью алициклический, а другие циклы в составе конденсированного алициклического радикала могут быть ароматическими, гетероароматическими, алициклическими и гетероциклическими. Термин алицикл также включает индивидуальные или конденсированные алициклические радикалы, содержащие от трех до приблизительно двенадцати углеродных атомов, а также содержащие от трех до приблизительно десяти углеродных атомов. Неограничивающими примерами алициклических радикалов являются циклопропильные, циклопропенильные, циклобутильные, циклопентильные, циклодецильные, циклододецильные, циклопентадиенильные, инданильные и циклооктатетраенильные системы.

Термины низший алициклический радикал и низший алицикл, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, относятся к алициклическим радикалам и группам, содержащим от трех до приблизительно десяти скелетных атомов углерода в цикле, например циклопропил, циклопропенил, циклобутил, циклопентил, декалинил и циклогексил.

Термины гетероциклический радикал и гетероцикл, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные неароматические циклические радикалы, содержащие от пяти до приблизительно двадцати атомов в цикле, из которых один или несколько атомов - гетероатомы, такие как кислород, азот, сера и фосфор. Термин гетероцикл включает индивидуальные или конденсированные гетероциклические радикалы. Конденсированный гетероциклический радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл со свободной валентностью является гетероциклом, а другие отдельные циклы в конденсированном гетероциклическом радикале могут быть ароматическими, гетероароматическими, а также алициклами либо гетероциклами. Термин гетероцикл также включает индивидуальные или конденсированные гетероциклические радикалы, содержащие от пяти до приблизительно двенадцати скелетных атомов в цикле, а также содержащие от пяти до приблизительно десяти скелетных атомов в цикле. Неограничивающими примерами гетероциклических радикалов являются тетрагидрофуранил, бензодиазепинил, тетрагидроиндазолил, дигидрохинолинил и аналогичные.

Термины низший гетероциклический радикал и низший гетероцикл, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают гетероциклическую систему, содержащую от пяти до приблизительно десяти скелетных атомов в цикле, например дигидропиранил, пирролидинил, диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил и аналогичные.

Термин алкиларил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает арильный радикал согласно приведенному выше определению, в котором хотя бы один Н атом замещен алкильным радикалом согласно приведенному выше определению, например толил, ксилил и аналогичные.

Термины арилалкил и аралкил, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают алкильный радикал согласно приведенному выше определению, в котором хотя бы один Н атом замещен арильным радикалом согласно приведенному выше определению, например бензил, 2-фенилэтил и ана

- 6 013522 логичные.

Термин гетероарилалкил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает алкильный радикал согласно приведенному выше определению, в котором хотя бы один Н атом замещен гетероарильным радикалом согласно приведенному выше определению, каждый радикал является необязательно замещенным.

Термин алкокси, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает алкилэфирный радикал алкил-О-, где термин алкил соответствует приведенному выше определению. Примерами алкоксирадикалов являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, третбутокси и аналогичные.

Термин низший алкокси, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает алкоксигруппу, содержащую от одного до приблизительно шести углеродных атомов.

Термин арилокси, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает арилэфирный радикал, где термин арил соответствует приведенному выше определению. Примерами арилоксирадикалов являются фенокси, тиенилокси и аналогичные.

Термины алкилтио и тиоалкил, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают алкилтиорадикалы, алкил-8-, где термин алкил соответствует приведенному определению.

Термин арилтио, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает арилтиогруппу, арил-8-, где термин арил соответствует приведенному определению.

Термин гетероарилтио, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу гетероарил-8-, где термин гетероарил соответствует приведенному определению.

Термин ацил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает радикал -С(О)Я, где Я представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил или гетероарилалкил, где группы алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными.

Термин ацилокси, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает сложноэфирную группу -ОС(О)Я, где Я - Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил или гетероарилалкил, где алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил или гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными.

Термин карбоксиэфир, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -С(О)ОЯ, где Я - алкил, арил или арилалкил, где алкильная, арильная и арилалкильная группы могут быть необязательно замещенными.

Термин ВОС, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -С(О)О-третбутил. Термин карбоксамидо, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу

О

II

Я—С-Ν—

К где Я и Я' выбраны, независимо друг от друга, из группы, включающей Н, алкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил и гетероарилалкил, где группа алкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл или арилалкил может быть замещенной или незамещенной. Термины тиоамид и тиоамидил, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают группу §

К~С—Ν—

В’ где Я и Я' , независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей Н, алкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил и гетероарилалкил, где группы алкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл или арилалкил могут быть необязательно замещенными.

Термин оксо, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу =О.

Термин галоген, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает атомы Р, С1, Вг и I.

Термины галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил и галогеналкокси, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксильные структуры, описанные выше, в которых в качестве заместителей присутствует один или более атом фтора, хлора, брома или йода или их сочетания.

Термины пергалогеналкил, пергалогеналкокси и пергалогенацил, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают описанные выше алкильные, алкоксильные и ацильные радикалы, в которых все атомы Н замещены атомами фтора, хлора, брома или иода или их сочетаниями.

Термины низший пергалогеналкил, низший пергалогеналкокси и низший пергалогенацил, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают пергалогеналкильные, пергалогеналкоксильные и пергалогенацильные радикалы, как описано выше, содержащие от двух до приблизительно шести углеродных атомов.

Термины циклоалкил, арилалкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, алкил, алкинил, алкенил, галогеналкил и гетероалкил включают необязательно замещенные циклоалкильные, арилалкильные, арильные, гетероарильные, алициклические, гетероциклические, алкильные, алкинильные, алкенильные,

- 7 013522 галогеналкильные и гетероалкильные группы.

Термин алкилсилил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает -ΝΚΚ'Κ. где Я, Я' и Я - алкильные группы.

Термин низший алкилсилил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает -81ЯЯ'Я, где Я, Я' и Я - низшие алкилы.

Термин амино, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает -ΝΗ₂.

Термин алкиламино, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -NΗЯ, где Я - алкил.

Термин аминоалкил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу - алкилен-МН₂, где алкилен соответствует приведенному выше определению.

Термин диалкиламино, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -NЯЯ', где Я и Я' - алкилы.

Термин арилалкиламино, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -ΝΚΚ.', где Я - алкил, а Я' - арил.

Термин диариламино, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -NЯЯ', где Я и Я' - арилы.

Термин гетероариламино, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -NΗЯ, где Я - гетероарил.

Термин дигетероариламино, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -ΝΚΚ.', где Я и Я' - гетероарилы.

Термин арилгетероариламино, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу NЯЯ', где Я - арил, а Я' - гетероарил.

Термин карбамил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группы -NΗС(Ο)ΟЯ и -ΟС(Ο)NΗЯ, где Я может быть представлен (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алициклом, гетероциклом, арилом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил, алкинил, арил, алицикл, гетероцикл, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничивающими примерами тиогрупп являются метилтиогруппа (-8СН₃) и изопропилтиогруппа (-8СН(СН₃)₂) и аналогичные.

Термин карбамидо, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -NΗС(Ο)NΗЯ, где Я может быть представлен (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алициклом, гетероциклом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил, алкинил, арил, алицикл, гетероцикл, арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничивающими примерами тиогрупп являются метилтиогруппа (-8СН₃), изопропилтиогруппа (-8СН(СН₃)₂) и аналогичные.

Термин тиокарбамидо, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -NΗС(8)NΗЯ, где Я может быть представлен (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алициклом, гетероциклом, арилом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил, алкинил, алицикл, гетероцикл, арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничивающими примерами тиогрупп являются метилтиогруппа (-8СН₃), изопропилтиогруппа (-8СН(СН₃)₂) и аналогичные.

Термин гуанидинил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -NΗС(NΗ)NΗЯ, где Я может быть представлен (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алициклом, гетероциклом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил, алкинил, алицикл, гетероцикл, арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничивающими примерами тиогрупп являются метилтиогруппа (-8СН₃), изопропилтиогруппа (-8СН(СН₃)₂) и аналогичные.

Термины сульфид и тиоэфир, употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают атом серы, ковалентно связанный с двумя атомами; формальная степень окисления серы равна (II). Данные термины эквивалентны.

Термин тио, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -8-Я, где Я является (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом, алициклом, гетероциклом, арилом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил, алкинил, алицикл, гетероцикл, арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничивающими примерами тиогрупп являются метилтиогруппа (-8СН₃), изопропилтиогруппа (-8СН(СН₃)₂) и аналогичные.

Термин сульфоксид, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает атом серы, ковалетно связанный с тремя атомами, по крайней мере один из которых кислород; формальная степень окисления серы равна (IV).

Термин сульфинил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -8(О)-Я, где Я является (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алициклом, гетероциклом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил, алкинил, арил, алицикл, гетероцикл, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничи

- 8 013522 вающими примерами сульфинилгрупп являются метилсульфинил (-8(О)СН₃) и аналогичные. Термин сульфон, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает атом серы, коваленто связанный с четырьмя атомами, хотя бы два из которых являются атомами кислорода; формальная степень окисления атома серы равна (VI).

Термин сульфонил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к группам -8(О₂)-К, где К. является (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алициклом, гетероциклом, арилом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил, алкинил, арил, алицикл, гетероцикл, арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными.

Неограничивающими примерами сульфонилгрупп являются метилсульфонил (-8(О₂)СН₃) и аналогичные. Термин фосфин, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к атому фосфора, ковалентно связанному с тремя атомами углерода, где формальная степень окисления фосфора равна (III).

Термин фосфинил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к монорадикалу, производному фосфина, согласно приведенному выше определению.

Термин фосфонат, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к атому фосфора, ковалентно связанному с четырьмя атомами, три из которых - атомы кислорода, а один - атом углерода, где формальная степень окисления фосфора равна (V).

Термин фосфонил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к монорадикалу, производному фосфоната, согласно приведенному выше определению. Термин фосфат, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к атому фосфора, ковалентно связанному с четырьмя атомами кислорода, где формальная степень окисления фосфора равна (V).

Термин фосфатидил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к монорадикалу, производному фосфата, согласно приведенному выше определению.

Термин фосфорамид, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к атому фосфора, ковалентно связанному с четырьмя атомами, три из которых - атомы азота, а один - атом кислорода, где формальная степень окисления фосфора равна (V).

Термин фосфорамидил, употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к монорадикалу, производному фосфорамида, согласно приведенному выше определению.

Термин необязательно означает, что условие или событие может иметь место, но может и не иметь места, и описание включает такие примеры, где условие или событие имеет место, и такие, где оно не имеет места. Например, арил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом означает, что алкил может присутствовать, но необязательно присутствует, и может присутствовать либо один алкил, либо два, и в описании приведены случаи, где арил замещен одним или двумя алкилами, а также где арил не замещен алкилом. Необязательно замещенные группы могут быть как замещенными, так и незамещеными. Заместители в необязательно замещенной группе могут представлять собой, помимо прочего, одну или несколько групп, выбранных, независимо друг от друга, из следующих подгрупп: низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил, гетероарилалкил, низший алкоксил, низший арилоксил, амино, алкиламино, диалкиламино, диарилалкиламино, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, оксо, окса, ацил (-С(О)К), (-С(О)), карбоксиэфир (-С(О)ОК), карбоксамидо (-С(О)ЫН₂), карбокси, ацилокси, -Н, галоген, -СЫ, -ЫО₂, -Ν₃, -8Н, -ОН, -(О)СН₃, пергалогеналкил, пергалогеналкоксил, пергалогенацил, гуанидил, пиридинил, тиофен, фуранил, индол, индазол, сложный эфир, амид, фосфонат, фосфоновая кислота, фосфат, фосфорамид, сульфонат, сульфон, сульфат, сульфонамид, карбамат, карбамид, тиокарбамид, тиоамид и тиоалкил. Необязательно замещенные группы могут быть незамещенными (например, -СН₂СН₃), полностью замещенными (например, СТ₂СТ₃), монозамещенными (например, -СН₂СН₂Т) или замещенными в любой степени между полностью замещенным и монозамещенным (например, -СН₂СТ₃).

Термин пиридин-1-окси означает также пиридин -Ν-окси.

Выражение гетероарильная группа содержит от 2 до 5 заместителей подразумевает 1-оксипиридил либо Ν-оксипиридил, имеющий от 1 до 4 заместителей, т.е. атом кислорода в пиридин-Ы-оксиде считается заместителем.

Некоторые из соединений данного изобретения могут иметь один или несколько хиральных центров и, следовательно, существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Предмет изобретения подразумевает все изомеры как таковые, а также смеси цис- и транс-изомеров, смеси диастереомеров и рацемические смеси энантиомеров (оптических изомеров). Далее с помощью хорошо известных методов различные формы могут быть разделены, так что некоторые варианты осуществления изобретения могут предполагать использование очищенных или обогащенных образцов данного энантиомера или диастереомера.

- 9 013522

Некоторые из соединений данного изобретения могут существовать в форме таутомеров. Предмет изобретения подразумевает все таутомеры. В качестве неограничивающего примера соединения формулы (I), где К⁰ = -8К⁸ или -ОН⁸, а К⁸ = Н, могут существовать в виде следующих таутомерных форм:

Выражение фармакологическая композиция означает смесь одного или нескольких соединений, описанных в данном документе, либо их фармацевтически приемлемых солей, содержащих дополнительные химические компоненты, такие как фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители. Задачей фармакологической композиции является обеспечение более эффективного введения соединения в организм.

Выражение фармацевтически приемлемый носитель здесь означает фармацевтически приемлемый материал, состав или инертную среду, например жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или герметизирующий материал, участвующий в переносе или транспорте препарата от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в том отношении, что он должен быть совместим с другими компонентами и не должен причинять вред человеку. Примерами материалов, пригодных в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмал, например кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; (4) измельченная трагакантовая камедь; (5) ржаной солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как масло какао и свечной воск; (9) масла, например арахисовое, хлопковое, сафлоровое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; (10) гликоли, например пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, например глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, например этилолеат и этиллаурат; (13) агар-агар; (14) буферные вещества, например гидроксид магния или алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатный буфер; а также (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтической промышленности.

Физиологически приемлемый носитель не должен вызывать заметного раздражения организма и не должен нарушать биологическую активность и свойства вводимого вещества.

Наполнитель означает инертный компонент, который вводят в фармакологическую композицию для дальнейшего повышения эффективности введения вещества. Неограничивающими примерами таких наполнителей являются карбонат кальция, фосфат кальция, сахара, различные виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоль.

Фармацевтически эффективное количество означает количество, которое способно вызвать терапевтическое и/или профилактическое действие. Доза вводимого соединения, соответствующего данному изобретению, для достижения терапевтического и/или профилактического действия, разумеется, определяется конкретными обстоятельствами, например конкретным вводимым соединением, способом приема, состоянием, подлежащим терапии, а также конкретным пациентом. Типовая суточная доза соединения данного изобретения (вводимая однократно или по частям) составляет приблизительно от 0,01 до 50-100 мг/кг массы тела. Предпочтительная суточная доза обычно находится в интервале приблизительно от 0,05 до 20 мг/кг, а идеальная доза - приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг. Необходимо определение таких факторов, как иммунный клиренс, период полувыведения и максимально переносимая доза (МПД), однако это может быть осуществлено любым специалистом в данной области с помощью стандартных методик.

В некоторых вариантах осуществления метода предпочтительным терапевтическим эффектом является частичное ингибирование роста клеток, характерных для пролиферативных нарушений, например рака груди. Как правило, но не наверняка, терапевтическое действие снимет один или несколько симптомов, не связанных с ростом клеток или величиной клеточной массы. Терапевтическое действие может включать, например, один или несколько из следующих пунктов: 1) снижение количества клеток; 2) снижение размера клеток; 3) ингибирование (т.е. некоторое замедление, предпочтительно прекращение) инфильтрации клеток в периферические органы, например, в случае метастазирования; 3) ингибирование (т.е. некоторое замедление, предпочтительно прекращение) метастазирования опухолей; 4) ингибирование (частичное) роста клеток; 5) уменьшение одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием.

Термин 1С₅₀ здесь означает количество, концентрацию или дозу определенного испытуемого вещества, при которых достигается 50%-ное ингибирование максимальной величины показателя в методе испытания, где этот показатель измеряется. В некоторых вариантах осуществления изобретения в качестве метода величина 1С₅₀ для соединения данного изобретения может оказаться выше для нормальных клеток, чем для клеток с пролиферативным нарушением, например клеток рака молочной железы. Вели

- 10 013522 чина зависит от конкретного метода испытания.

Под словом стандарт подразумеваются образцы позитивного и негативного контроля. При негативном контроле в отношении уровня экспрессии Нег2 образец может содержать количество белка Нег2, соответствующее нормальной клетке или может вообще не содержать белка Нег2.

Наоборот, при позитивном контроле белок Нег2 присутствует, предпочтительно его количество коррелирует с избыточной экспрессией, которая наблюдается при пролиферативных нарушениях, например раке молочной железы. Образцы могут быть образцами как клеток, так и тканей, либо могут содержать очищенный лиганд (либо не содержать лиганда) в иммобилизованной или другой форме. В некоторых вариантах осуществления один или несколько контрольных образцов могут находиться в форме диагностических щупов.

Под понятием селективный таргетинг понимается воздействие, затрагивающее один тип клеток в большей степени, чем другой, например клеток с высоким уровнем Нег2 в отличие от клеток с относительно низким или нормальным его уровнем.

Соединения данного изобретения

представляют собой алкинилпирроло[2,3-б]пиримидины, имеющие формулу (I), а также их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли этих веществ и пролекарства, которые проявляют ингибирующее действие по отношению к Н8Р90, а также полезные свойства при лечении или профилактике Н8Р90-зависимых заболеваний, где В⁰ выбран из группы, включающей водород, галоген, низший алкил, -ΟΝ,-δΚ⁸, -ОН⁸ и -ПНЕ⁸;

В¹ выбран из группы, включающей галоген, -ОВ¹¹, -8В¹¹ и низший алкил;

В² - -ΝΉΒ⁸;

В³ выбран из группы, включающей водород, -ΟΝ, -С(О)ОН, -ОВ¹¹, -8В¹¹, -С(О)В⁹, -ПВ⁸В¹⁰, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалогеналкил, низший алкилсилил, арил, гетероарил, алицикл и гетероцикл, все необязательно замещенные, где арил, гетероарил, алицикл или гетероцикл - моно-, би- или трициклические;

В⁸ и В¹⁰ вместе с N атомом, к которому они присоединены, могут в некоторых случаях представлять собой необязательно замещенный 3-7-членный цикл, где помимо указанного выше атома N от 0 до 3 атомов в цикле могут быть представлены гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы О, 8 и Ν;

возможные заместители в радикале В выбраны из группы, содержащей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -СП, -С(О)ОН, -ЫО₂, -8В⁸, -ОВ⁸, -С(О)В⁹, -ПВ⁸В⁸, низший арил, гетероарил, алицикл, низший гетероцикл, арилалкил, гетероарилалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, диариламино, гетероариламино, дигетероариламино, арилгетероариламино, оксо, пергалогеналкил, пергалогеналкокси, пергалогенацил, гуанидинил, пиридинил, тиофенил, фуранил, индолил, индазолил, фосфонил, фосфатидил, фосфорамидил, тио, сульфинил, сульфонил, сульфонамидил, карбамил, карбамидо, тиокарбамидо и тиоамидил, где

В⁸ и В⁸ вместе с Ν атомом, к которому они присоединены, могут в некоторых случаях представлять собой необязательно замещенный 3-7-членный цикл, где помимо указанного выше атома N от 0 до 3 атомов в цикле могут быть представлены гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы О, 8 и Ν;

В⁴ выбран из группы, включающей необязательно замещенные низший алкилен -С(В¹²)₂-, -С(О)-, -С(8)-, -8(О)- и -8О2-;

В⁵ выбран из группы, включающей арил, гетероарил, алицикл и гетероцикл, где арильная группа содержит 2-5 заместителей; гетероарилльная группа содержит 2-5 заместителей; алициклическая группа содержит 3-5 заместителей; гетероциклическая группа содержит 3-5 заместителей;

заместитель в В⁵ выбран из группы, содержащей галоген, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -СП, -С(О)ОН, -ЫО₂, -8В⁸, -ОВ⁸, -С(О)В⁹, -ЛВ⁸В¹⁰, низший арил, низший гетероарил, низший алицикл, низший гетероцикл, арилалкил, гетероарилалкил, тиоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, оксо, пергалогеналкил, пергалогеналкокси, пергалогенацил, гуанидинил, пиридинил, тиофенил, фуранил, индолил, индазолил, фосфонил, фосфатидил, фосфорамидил, тио, сульфинил, сульфонил, сульфонамидил, карбамил, карбамидо, тиокарбамидо и тиоамидил, где В⁸ и В¹⁰ вместе с N атомом, к которому они присоединены, могут в некоторых случаях представлять собой необязательно замещенный 3-7-членный цикл, где помимо указанного выше атома N от 0 до 3 атомов в цикле могут быть представлены гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы О, 8 и N

- 11 013522

Я⁸ выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший гетероалкил, низший гетероалкенил, низший гетероалкинил, низший арил, низший гетероарил и С(О)Я⁹;

Я⁹ выбран из группы, включающей Н, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил, низший гетероарил, -№Я¹⁰Я¹⁰ и -ОЯ¹¹, где Я¹⁰ и Я¹⁰ вместе с N атомом, к которому они присоединены, могут в некоторых случаях представлять собой необязательно замещенный 3-7-членный цикл, где помимо указанного выше атома N от 0 до 3 атомов в цикле могут быть представлены гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы О, 8 и Ν;

Я¹⁰ выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший гетероалкил, низший гетероалкенил, низший гетероалкинил, низший арил, низший гетероарил и -С(О)Я^П;

Я¹¹ выбран из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил и низший гетероарил;

Я¹² выбран из группы, включающей водород и низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления Я⁰ - водород, галоген или -СК В других вариантах Я⁰ - во8 8 0 8 8 8 дород, низший алкил, -8Я или -ОЯ . В других вариантах Я - водород, -8Я , -ОЯ или -ΝΗΒ . В других вариантах Я⁰ -8Я⁸ или -ОЯ⁸. В других вариантах Я⁰ - водород.

В некоторых вариантах осуществления Я¹ - галоген или низший алкил. В других вариантах Я¹ - -ОЯ¹¹ или -8Я¹¹. В некоторых вариантах осуществления Я¹ - галоген, в некоторых вариантах осуществления Я¹ - хлор или бром. В некоторых вариантах осуществления Я¹ - хлор. В некоторых вариантах осуществления Я¹ - бром.

В некоторых вариантах осуществления Я² - -ΝΗ₂ или -КНС(О)Я⁹. В других вариантах Я² - -Н-низший алкил, -ΝΗ-низший алкенил, -ΝΗ-низший алкинил, -ΝΗ-низший арил или -ΝΗ-низший гетероарил.

В других вариантах Я² - -КНС^Я⁹, где Я⁹ - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил или низший гетероарил. В других вариантах Я² - -ΝΗ₂. В других вариантах Я² - -КЩОГтрет-Ви.

В некоторых вариантах осуществления Я³ - водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалогеналкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, -СК или -С(О)Я⁹, все необязательно замещенные.

В других вариантах Я³ - водород, низший алкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл или -С(О)Я⁹, все необязательно замещенные. В других вариантах Я³ - водород, низший алкил, арил, гетероарил или -С(О)Я⁹, все необязательно замещенные, в других вариантах Я³ - замещенный низший алкил, где заместитель в низшем алкиле выбран из группы, включающей низший алкил, -ОЯ⁸, -С(О)Я⁹ или -КЯ⁸Я⁸. В других вариантах Я³ - низший алкил, арил, гетероарил, -СК или -С(О)Я⁹, все необязательно замещенные, в других вариантах Я³ - водород. В других вариантах Я³ - необязательно замещенный низший алкил. В других вариантах Я³ - необязательно замещенный фенил или пиридинил. В других вариантах Я³ - -(СЩ^ОК где η = 1-3. В других вариантах Я³- -(0¾)^^¹²)^¾)^¾ где т = 0-2 и η = 1-2. В других вариантах Я³ - -(ΘΗ^ΝΒ^⁸, где η = 1-3, а каждый Я⁸ - независимо водород или низший алкил, либо вся группа К1Я⁸Я⁸ - необязательно замещенный фталимид или морфолин. В других вариантах Я³ - -(С^^С^КЯ^¹⁰, где η = 1-3, а каждый Я¹⁰ - независимо водород или -С(О)Я¹¹, либо вся группа -К1Я¹⁰Я¹⁰ - необязательно замещенный пиперазин. В других вариантах Я³ - необязательно замещенный низший алкилсилил. В других вариантах, Я³ - -СО2Е1. В других вариантах Я³ - -(СΗ2)_ηС(О)NЯ¹⁰Я¹⁰, где η = 1-3, и каждый Я¹⁰ - независимо водород или -С(О)Я¹¹. В других вариантах Я³ - -(СΗ₂)_ηС(О)NΗС(О)О-трет-Ви.

В некоторых вариантах осуществления Я⁴ - необязательно замещенный низший алкилен, -С(О)-, -8(О)- или -8О2-. В других вариантах Я⁴ - -СН2-, -8(О)- или -8О₂. В других вариантах Я⁴ -СΗЯ¹²-. В других вариантах Я⁴ - -СН2-.

В некоторых вариантах осуществления арил, гетероарил, алицикл или гетероцикл в Я⁵ - моноциклический или бициклический. В других вариантах Я⁵ - замещенный арил или гетероарил, а заместители в указанном ариле или гетероариле выбраны из группы, включающей галоген, низший алкокси, низший алкил, тиоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино. В других вариантах Я⁵ - замещенный арил или гетероарил, а заместители в ариле или гетероариле выбраны из группы, включающей галоген, низший алкокси и низший алкил.

В некоторых вариантах осуществления Я⁰ - водород, галоген, -8Η, -ОН или -СК; Я¹ - галоген; а Я² - -ΝΗ₂ или -ΝΗ^^^⁹.

В некоторых вариантах осуществления Я¹ - хлор или бром; Я²- -ΝΗ₂ или -ΝΗ^Θ^⁹; а Я³ - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалогеналкил, низший арил или низший гетероарил, все необязательно замещенные группами -ОЯ⁸, -КЯ⁸Я⁸ или -С(О)Я⁹.

В некоторых вариантах осуществления Я⁰ - водород, галоген или -СК; Я²- -ΝΗ₂ или а

Я⁴- -СН2-.

В других вариантах Я⁰ - водород, галоген, -8Η, -ОН или -СК; Я¹ - галоген; Я² - -ΝΗ₂; Я³ - водород, -ОЯ¹¹, -8Я¹¹, -КЯ⁸Я⁸, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалогеналкил, низший арил или низший гетероарил, где Я⁸ в Я³ - водород, низший алкил, низший гетероалкил, низший арил или -С(О)Я⁹; Я⁴- -СН2-; а Я⁵ - арил или гетероарил, содержащий 2-5 заместителей.

- 12 013522

В некоторых вариантах осуществления В⁰ выбран из водорода, галогена или -ΟΝ; В¹ - галоген; В²- -ΝΗΒ⁸; В³ выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалогеналкил, арил, гетероарил, алицикл и гетероцикл, все необязательно замещенные; В⁴ - -СНВ¹²-; а В⁵ - необязательно замещенный арил или гетероарил.

В других вариантах В⁰ выбран из водорода, галогена и -СЫ; В¹ - галоген; В²- -ΝΗ2; В³ выбран из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, все необязательно замещенные группами -ОВ⁸, -ЫВ⁸В⁸ или -С(О)В⁹; В⁴ - -СН2 и В⁵ - арил или гетероарил.

В других вариантах В¹ - хлор или бром; В² - -ΝΗ₂; а В⁵ - фенил, имеющий не менее трех заместителей.

В других вариантах В¹ - хлор или бром; В² - -ΝΗ2; а В⁵ - пиридил, имеющий не менее двух заместителей.

В других вариантах В - хлор или бром; В - -ΝΗ₂; а В - 1-оксипиридил (Ν-оксипиридил), имеющий не менее двух заместителей.

В некоторых выбранных вариантах осуществления В⁰ - водород; В¹ - хлор или бром; В² - -ΝΗ₂ или -ΝΗ0(Ο)-τ^τ-Βπ; В₃ выбран из группы, включающей водород, низший алкил, арил, гетероарил, -ΟΝ, необязательно замещенный низший алкилсилил, -СО₂Е1, -(ΟΗ₂νθ(ΟΗ₃)_ηΟΗ, где т = 0-2 и η = 1-2, о ι о ι

-(ΟΗ₂)_ηΟΗ, где η = 1-3, и -(ОТ^ЯВ В , где η = 1-3, В и В - независимо водород, низший алкил или вместе образуют пиперазин, фталимид или морфолин; В⁴ - -СН2-; В⁵ - замещенный арил или гетероарил, а заместители в ариле или гетероариле выбраны из группы, включающей галоген, низший алкокси, низший алкил, тиоалкил, амино, алкиламино и диалкиламино.

В некоторых выбранных вариантах осуществления В⁰ - водород; В¹ - хлор или бром; В²- -ΝΗ2; В³ выбран из группы, включающей водород, низший алкил, -(ΟΗ2)ηΟΗ, где η = 1-3, -(ΟΗ2νθ(ΟΗ3)ηΟΗ, где т = 0-2 и η = 1-2, -(С11;);С(О)\1 С. -(С11;)ОС(О)С1 Ь\(С1 Г). (0Η2)ηΝΗ0(Ο)Ο^τ-Βπ и -(С11;)..\В⁸В⁸. где η = 1-3, В⁸ и В⁸ - независимо водород, низший алкил или вместе образуют необязательно замещенный фталимид или морфолин; В - -СН2-; В⁵ - замещенный гетероарил, а заместители в указанном гетероариле независимо выбираются из группы, включающей низший алкокси и низший алкил.

В некоторых выбранных вариантах осуществления В⁰ - водород; В¹ - -хлор или бром; В²- -ΝΗ2; В³ выбран из группы, включающей водород, низший алкил, -(ΟΗ2)_ηΟΗ, где η = 1-3, -(ΟΗ₂νθ(ΟΗ₃)_ηΟΗ, где т = 0-2, а η = 1-2, -(ΟΗ^Ο^Ν^Α¹⁰, где η = 1-3, а В¹⁰ и В¹⁰ - независимо водород или -С(О)В^п, или вместе образуют необязательно замещенный пиперазин; В⁴- -СН2-; В⁵ - замещенный гетероарил, а заместители в указанном гетероариле независимо выбраны из группы, включающей низший алкокси и низший алкил.

В некоторых выбранных вариантах осуществления В³ - замещенный низший алкил, а в некоторых других выбранных вариантах В³ - замещенный низший алкил, а заместители в указанном низшем алкиле - фосфонил или фосфатидил.

- 13 013522

Другие предпочтительные варианты включают следующие соединения:

- 14 013522

- 15 013522

- 16 013522

- 17 013522

- 18 013522

- 19 013522

Необходимо иметь в виду, что любые из описанных вариантов осуществления могут быть скомбинированы друг с другом любым способом, если это целесообразно; специалисты в данной области могут оценить полезные способы комбинирования вариантов в рамках сущности изобретения. Неограничивающий перечень соединений данного изобретения, имеющих формулу (I), приведен в табл. 1.

Таблица 1. Примеры соединений, имеющих формулу (I)

где В⁰ = Н и В⁴ = -СН₂-.

- 20 013522

№.	пример	к’	к2	κ3	К3
I		С1	νη2	Η	3,4,5-Триметоксифенил
2		С1	νη2	Η	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
3		С1	νη2	Η	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
4		С1	νη2	Η	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
5		С1	νη2	Η	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
6		С1	νη2	Η	3,4,5-Триметилфенил
7		С1	νη2	Η	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
8		С1	νη2	Η	2-Бром-3,4,5-триметилфенил
9		С1	νη2	Η	2-Иод-3,4,5-триметилфенил
10		С1	νη2	Η	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
11		С1	νη2	Η	3,5-Диметокси-4-метилфенил
12		С1	νη2	Η	2-Хлор-3,5-диметокси-4-метил фенил
13		С1	νη2	Η	2-Бром-3,5 -диметокси-4-метил фенил
14		С1	νη2	Η	2-Иод-3,5-диметокси-4-метилфенил
15		С1	νη2	Η	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метил фенил
16		С1	νη2	2-Ру	3,4,5-Триметоксифенил
17		С1	νη2	2-Ру	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
18		С1	νη2	2-Ру	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
19		С1	νη2	2-Ру	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
20		С1	νη2	2-Ру	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
21		С1	νη2	2-Ру	3,4,5-Триметилфенил
22		С1	νη2	2-Ру	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
23		С1	νη2	2-Ру	2-Бром-3,4,5-триметилфенил

- 21 013522

24		С1	νη2	2-Ру	2-Иод-3,4.5-тримет11 лфенил
25		С1	νη2	2-Ру	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
26		С1	νη2	2-Ру	3,5-Диметокси-4-метилфенил
27		С1	νη2	2-Ру	2-Хлор-3,5-диметокси-4-метилфенил
28		С1	ΝΗί	2-Ру	2-Бром-3,5-диметокси-4-метил фенил
29		С1	ΝΗί	2-Ру	2-Иод-3,5-днм етокси-4-мстилфснил
30		С1	νη2	2-Ру	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метилфенил
31		С1	νη2	2-Ру	3,4,5-Трнметоксифенил
32		С1	νη2	2-Ру	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
33		С1	νη2	2-Ру	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
34		С1	νη2	2-Ру	2-Иод-З,4,5-триметоксифенил
35		С1	νη2	2-Ру	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
36		С1	νη2	2-Ру	3,4,5-Триметилфенил
37		С1	νη2	2-Ру	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
38		С1	νή2	2-Ру	2-Бром-З,4,5 -триметил фенил
39		С1	νη2	2-Ру	2-Иод-З,4,5-триметилфенил
40		С1	νη2	2-Ру	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
41		С1	νη2	Е(	3,5-Диметокси-4-метилфенил
42		С1	νή2	Εί	2-Хлор-3,5-дим етокси-4-метилфенил
43		С1	νη2	Е1	2-Бром-З,5-диметокси-4-метилфенил
44		С1	νή2	Е1	2-Иод-3,5-диметокси-4-метилфенил
45		С1	νη2	Εί	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метилфенил
46		С1	νη2	Ме	3,4,5 -Триметокси фенил
47		С1	νη2	Ме	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
48		С1	νη2	Ме	2-Бром-3,4,5 -триметоксифенил
49		С1	νη2	Ме	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
50		С1	νη2	Ме	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
51		С1	νη2	Ме	3,4,5-Триметилфенил
52		С1	νη2	Ме	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
53		С1	νη2	Ме	2-Бром-З,4,5-триметилфенил
54		С1	νη2	Ме	2-Иод-З,4,5-триметилфенил
55		С1	νη2	Ме	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил

- 22 013522

56		С1	νη2	Ме	3,5-Дим етокси-4-метилфенил
57		С1	νη2	Ме	2-Хлор-3,5-диметокси-4-метилфенил
58		С1	νη2	Ме	2-Бром-З,5-диметокси-4-метилфенил
59		С1	νη2	Ме	2-Иод-3,5-диметокси-4-метилфенил
60		С1	νη2	Ме	2-Фтор-3,5-дим етокси-4-метилфенил
61		С1	νη2	РЬ	3,4,5-Триметоксифенил
62		С1	νη2	РЬ	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
63		С1	νη2	РЬ	2-Бром-З,4,5-триметоксифенил
64		С1	νη2	РЬ	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
65		С1	νη2	РЬ	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
66		С1	νη2	РЬ	3,4,5-Триметилфенил
67		С1	νη2	РЬ	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
68		С1	νη2	РЬ	2-Бром-З,4,5-триметилфенил
69		С1	νη2	РЬ	2-Иод-3,4,5-триметилфенил
70		С1	νη2	РЬ	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
71		С1	νη2	РЬ	3,5-Диметокси-4-металфенил
72		С1	νη2	РЬ	2-Хлор-3,5-диметокси-4-метилфенил
73		С1	νη2	РЬ	2-Бром-З,5-диметокси-4-метилфенил
74		С1	νη2	РЬ	2-Иод-3,5-дим етокси-4-метилфенил
75		С1	νη2	РЬ	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метилфенил
76		С1	νη2	(СНгЕОН	3,4,5-Триметоксифенил
77		С1	νη2	(СН2)2ОН	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
78		С1	νη2	(СН^ОН	2-Бром-З,4,5-триметоксифенил
79		С1	νη2	(СН2)2ОН	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
80		С1	νη2	(СН2)2ОН	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
81		С1	νη2	(СН2)2ОН	3,4,5-Триметилфенил
82		С1	νη2	(СН2)2ОН	2-Хлор-3,4,5 -тримети лфенил
83		С1	νη2	(СН2)2ОН	2-Бром-3,4,5-триметилфенил
84		С1	νη2	(С1Ь>,ОН	2-Иод-3,4,5-триметилфенил
85		С1	νη2	(СН2)2ОН	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
86		С1	νη2	(СН2)2ОН	3,5-Диметокси-4-метилфенил
87 [	С1	νη2	(СНгЬОН	2-Хлор-З,5-диметокси-4-метилфенил

- 23 013522

88		С1	νη2	(СН2)2ОН	2-Бром-3,5-диметокси-4-метилфенил
89		С1	νη2	(СН2)2ОН	2-Иод-3,5-диметокси-4-метилфенил
90		С1	νη2	(СН2)2ОН	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метилфенил
91		С1	νη2	4-Ру	3,4,5-Т риметоксифени л
92		С1	νη2	4-Ру	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
93		С1	νη2	4-Ру	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
94		С1	νη2	4-Ру	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
95		С1	νη2	4-Ру	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
96		С1	νη2	РН	3,4,5-Триметилфенил
97		С1	νη2	Рк	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
98		С1	νη2	Рк	2-Бром-3,4,5 -триметилфенил
99		С1	νη2	Рк	2-Иод-3,4,5-триметилфенил
100		С1	νη2	Рк	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
101		С1	νη2	Рк	3,5-Диметокси-4-метил фенил
102		С1	νη2	Рк	2-Хлор-3,5 -диметокси-4-метилфенил
103		С1	νη2	Рк	2-Бром-3,5 -диметокси-4-метилфенил
104		С1	νη2	Рк	2-Иод-3,5-диметокси-4-метилфенил
105		С1	νη2	Рг	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метилфенил
106		С1	νη2	Рг	3,5-Диметокси-4-метилфенил
107		С1	νη2	Рг	2-Хлор-3,5-диметокси-4-метилфенил
108		С1	νη2	Рг	2-Бром-3,5-диметокси-4-метилфенил
109		С1	νη2	Рг	2-Иод-3,5-диметокси-4-метилфенил
НО		С1	νη2	Рг	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метилфенил
111		С1	νη2	Рг	3,4,5-Триметоксифенил
112		С1	νη2	Рг	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
113		С1	νη2	Рг	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
114		С1	νη2	Рг	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
115		С1	νη2	Рг	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
116		С1	νη2	Рг	3,4,5-Триметилфенил
117		С1	νη2	Рг	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
118		С1	νη2	Рг	2-Бром-3,4,5-триметилфени л
119		С1	νη2	Рг	2-Иод-3,4,5-триметилфенил

- 24 013522

120		С1	νη2	Ργ	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
121		С1	νη2	Ργ	3,5 - Диметокси-4-метилфенил
122		С1	νη2	Ργ	2-Хлор-3,5-дим етокси-4-метилфенил
123		С1	νη2	Ργ	2-Бром-3,5-диметокси-4-метил фенил
124		С1	νη2	Ργ	2-Иод-3,5-диметокси-4-метилфенил
125		С1	νη2	Ργ	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метилфенил
126		С1	νη2	(СН2)3ОН	3,4,5-Триметоксифенил
127		С1	νη2	(СН2)3ОН	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
128		С1	νη2	(СН2)3ОН	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
129		С1	νη2	(СНДзОН	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
130		С1	νη2	(СН2)3ОН	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
131		С1	νη2	(СН2)3ОН	3,4,5-Триметилфенил
132		С1	νη2	(СН2)3ОН	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
133		С1	νη2	(СН2)3ОН	2-Бром-3,4,5 -триметилфенил
134		С1	νη2	(СН2)3ОН	2-Иод-3,4,5-триметилфенил
135		С1	νη2	(СН2)зОН	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
136		С1	νη2	(СН2)3ОН	3,5-Диметокси-4-метилфенил
137		С1	νη2	(СН2)зОН	2-Хлор-3,5-диметокси-4-метилфенил
138		С1,	νη2	(СН2)3ОН	2-Бром-3,5-диметокси-4-метилфенил
139		С1	νη2	(СН2)зОН	2-Иод-3,5-диметокси-4-метилфенил
140		С1	ΝΗΖ	(СН2)зОН	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метилфенил
141		С1	νη2	изо-Ви	3,4,5-Триметоксифенил
142		С1	νη2	изо-Ви	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
143		С1	νη2	изо-Ви	2-Бром-3,4,5-1риметоксифенил
144		С1	νη2	изо-Ви	2-Иод-3,4,5 -триметоксифенил
145		С1	νη2	изо-Ви	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
146		С1	νη2	изо-Ви	3,4,5-Триметилфенил
147		С1	νη2	изо-Ви	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
148		С1	νη2	изо-Ви	2-Бром-3,4,5-триметилфенил
149		С1	νη2	изо-Ви	2-Иод-3,4,5-триметилфенил
150		С1	νη2	изо-Ви	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
151		С1	νη2	изо-Ви	3,5-дим етокси-4-метилфенил

- 25 013522

152		С1	νη2	изо-Ви	2-Хлор-3,5-диметокси-4-метилфенил
153		С1	νη2	изо-Ви	2-Бром-3,5-диметокси-4-метилфенил
154		С1	νη2	изо-Ви	2-Иод-3,5-диметокси-4-метилфенил
155		С1	νη2	изо-Ви	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метилфенил
156		С1	νη2	ΟΝ	3,4,5-Триметоксифенил
157		С1	νη2	ΟΝ	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
158		С1	νη2	ΟΝ	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
159		С1	νη2	ΟΝ	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
160		С1	νη2	ΟΝ	3,4,5-Триметоксифенил
161		С1	νή2	ΟΝ	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
162		С1	νη2	ΟΝ	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
163		С1	νη2	ΟΝ	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
164		С1	νη2	ΟΝ	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
165		С1	νη2	ΟΝ	3,4,5-Триметилфенил
166		С1	νη2	ΟΝ	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
167		С1	νη2	ΟΝ	2-Бром-3,4,5-триметилфенил
168		С1	νη2	ΟΝ	2-Иод-3,4,5-триметилфенил
169		С1	νή2	ΟΝ	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
170		С1	νη2	ΟΝ	3,5-диметокси-4-метилфенил
171		С1	νη2	ΟΝ	2-Хлор-3,5-диметокси-4-метилфенил
172		С1	νή2	ΟΝ	2-Бром-3,5-диметокси-4-метилфенил
173		С1	νή2	ΟΝ	2-Иод-3,5-диметокси-4-метилфенил
174		С1	νή2	ΟΝ	2-Фтор-3,5-даметокси-4-метилфенил
175		С1	νη2	СН2ОН	3,4,5-Триметоксифенил
176		С1	νη2	СН2ОН	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
177		С1	νη2	СН2ОН	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
178		С1	νη2	СН2ОН	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
179		С1	νη2	СН2ОН	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
180		С1	νη2	СН2ОН	3,4,5-Триметилфенил
181		С1	νή2	СН2ОН	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
182		С1	νη2	СН2ОН	2-Бром-3,4,5-триметилфенил
183		С1	νη2	СН2ОН	2-Иод-3,4,5-триметилфенил

- 26 013522

184		С1	νη2	СН2ОН	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
185		С1	νη2	СН2ОН	3,5-диметокси-4-метил фенил
186		С1	νη2	СН2ОН	2-Хлор-3,5-диметокси-4-метилфенил
187		С1	νη2	СН2ОН	2-Бром-3,5-диметокси-4-метилфенил
188		С1	νη2	СН2ОН	2-Иод-3,5-диметокси-4-метилфенил
189		С1	νη2	СН2ОН	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метилфенил
190		С1	νη2	изо-Рг	3,4,5-Триметоксифенил
191		С1	νη2	изо-Рг	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
192		С1	νη2	изо-Рг	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
193		С1	νη2	изо-Рг	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
194		С1	νη2	изо-Рг	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
195		С1	νη2	изо-Рг	3,4,5-Триметилфенил
196		С1	νη2	изо-Рг	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
197		С1	νη2	изо-Рг	2-Бром-3,4,5-триметилфенил
198		С1	νη2	изо-Рг	2-Иод-3,4,5-триметнл фенил
199		С1	νη2	изо-Рг	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
200		С1	νη2	изо-Рг	3,5-диметокси-4-метилфенил
201		С1	νή2	изо-Рг	2-Хлор-3,5-диметокси-4-метил фенил
202		С1	νη2	изо-Рг	2-Бром-3,5-диметокси-4-метилфенил
203		С1	νη2	изо-Рг	2-Иод-3,5-даметокси-4-метилфенил
204		С1	νη2	изо-Рг	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метил фенил
205		С1	νη2	СО2Е1	3,4,5-Триметоксифенш!
206		С1	νη2	СО2Е1	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
207		С1	νη2	СО2Е1	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
208		С1	νη2	СО2Е1	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
209		С1	νη2	СО2Е1	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
210		С1	νη2	СО2Е1	3,4,5-Триметилфенил .
211		С1	νη2	СО2Е(	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
212		С1	νη2	СО2Е1	2-Бром-3,4,5-триметилфенил
213		С1	νή2	СО2Е1	2-Иод-3,4,5-тримегилфенил
214		С1	νη2	СО2Е1	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
215		С1	νή2	СО2Е1	3,5-диметокси-4-метилфенил

- 27 013522

216		С1	νη2	ΟΟ2Εΐ	2-Хлор-З, 5-дим етокси-4-метилфенил
217		С1	νη2	СО2Е(	2-Бром-3,5-диметокси-4-метилфенил
218		С1	νη2	СО2Ег	2-Иод-З,5-диметокси-4-метилфенил
219		С1	νη2	СО2Е1	2-Фтор~3,5-диметокси-4-метилфенил
220		С1	νη2	СН2-ХМе2	3,4,5-Триметоксифенил
221		С1	νη2	СН2-Ж1е2	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
222		С1	νη2	СИ2-т{е2	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
223		С1	νη2	СН2-КМе2	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
224		С1	νη2	СН2-КМе2	2-Фтор-3,4,5 -триметоксифенил
225		С1	νη2	(1Ή2-ΝΜο2	3,4,5-Триметилфенил
226		С1	νη2	СН2-1ЧМе2	2-Хлор-3,4,5-триметилфенил
227		С1	νη2	СЩ-ЫМег	2-Бром-3,4,5-триметилфенил
228		С1	νη2	СН2-ЫМе2	2-Иод-З,4,5-триметилфенил
229		С1	νη2	СП2-ЫМе2	2-Фтор-3,4,5-триметилфенил
230		С1	νη2	ΌΗ2~ΝΜθ2	3,5-Дим етокси-4-метал фенил
231		С1	νη2	ΟΗ2-ΝΜε2	2-Хлор-3,5-диметокси-4-метилфенил
232		С1	νη2	СН2-Ж1е2	2-Бром-3,5-диметокси-4-метилфенил
233		С1	νη2	СН2-14Ме2	2-Иод-З,5-диметокси-4-метилфенил
234		С1	νη2	ΟΗ2-ΝΜε2	2-Фтор-3,5-диметокси-4-метилфенил
235		С1	νη2	З-Ру	3,4,5-Триметоксифенил
236		С1	νη2	З-Ру	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
237		С1	νη2	З-Ру	2-Бром-3,4,5 -триметоксифенил
238		С1	νη2	З-Ру	2-Иод-3,4,5-триметоксифенил
239		С1	νη2	З-Ру	2-Фтор-3,4,5-триметоксифенил
240	2	С1	νη2	(СН2)2ОН	3,5-дим етил-4-метоксирупдип-2-у1
241		С1	νη2	(СН2)2ОН	3,5-дам етил-4-метокси-1-оксипиридин-2ил
242		С1	νη2	(СН2)2ОН	6-Бром-З,5 -диметил-4-метоксипиридан-2ил
243		С1	νη2	(СН2)2ОН	б-Хлор-3,5-даметил-4-метоксипиридин-2ил
244		С1	νη2	(СН2)2ОН	3,5-диметил-4-Ъготопиридин-2-ил

- 28 013522

245 I	С1	νη2	(СН2)2ОН	3,5-диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
246		С1	νη2	(СН2)2ОН	3,5-диметил-4-сЫогопиридин-2-ил
247		С1	νη2	(СН2)2ОН	3,5-диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
248		С1	νη2	(СН2)2ОН	3,5-диметил-4-ю(1опиридин-2-ил
249		С1	νη2	(СН,)2ОН	3,5-диметил-4-1о<1о-1 -оксипиридин-2-ил
250		С1	νη2	(СН2)2ОН	3,5-диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
251		С1	νη2	(СН2)2ОН	3,5-диметил-4-тиометил-1 -оксипиридин- 2-ил
252		С1	νη2	(СНгЪОН	3,4,5-Триметиллиридин-2-ил
253		С1	νη2	(СН2)2ОН	3 Д 5-Триметил-1-оксипиридан-2-ил
254		С1	νη2	(СН2)2ОН	4,5,6-Триметоксипиридин-2-ил
255		С1	νη2	(СН2)2ОН	4,5 ,б-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
256		С1	νη2	(СН2)2ОН	3-Бром-4,5,6-триметоксипиридин-2-ил
257		С1	νη2	(СН2)2ОН	3-Хлор-4,5,6-трпметоксипиридпн-2-ил
258		С1	νη2	(СНДОТТ	3,4,5-Триметоксипиридин-2-ил
259		С1	νη2	(СН2)2ОН	3,4,5-Триметокси-1 -оксипиридин-2-ил
260		С1	νη2	(СН2)2ОН	З-Бром-З,4,5 -триметоксипиридин-2-ил
261		С1	νη2	(СН2)2ОН	3-Хлор-3,4,5-триметоксипиридин-2-ил
262		С1	νη2	(СН2)2ОН	4,5,б-Триметилпиридин-2-ил
263		С1	νη2	(СН2)2ОН	4,5,6-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
264		С1	νη2	(СН2)2ОН	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-2-ил
265		С1	νη2	(СН2)2ОН	4,б-Диметил-5-метоксипиридин-3 -ил
266		С1	νη2	(СН2)2ОН	4,6-Диметил-5-метокси-1-оксипиридин-3ил
267		С1	νη2	(СН2)2ОН	4,6-Диметил-5-бромпиридин-3-ил
268		С1	ΜΗ2	(СН2)2ОН	Тф-Диметил-б-хлорпиридип-З-ил
269		С1	νη2	(СН2)2ОН	5,6-Диметил-4-бромпиридин-3-ил
270		С1	νη2	(СН2)2ОН	5,6-Диметил-4-хлорпиридин-3-ил
271		С1	νη2	(СН2)2ОН	2,6-Диметил-З -метоксипиридин-4-ил
272		С1	νη2	(СН2)2ОН	2,6-Диметилпиридин-4-ил
273		С1	νη2	(СН2)2ОН	2,3,6-Триметилпиридин-4-ил
274		С1	νη2	(СН2)2ОН	2,3,6-Триметоксипиридин-4-ил

- 29 013522

275		С1	νη2	(СН2)2ОН	2,6-Диметил-3-бромпиридин-4-ил
276		С1	νή2	(СН2)2ОН	2,6-Диметил-3-хлорпиридин-4-ил
277		С1	νη2	(СН2)2ОН	2>6-Диметил-3-метокси-1-оксипиридин-4- ил
278		С1	νη2	(СН2)2ОН	2,6-диметил-1 -оксипиридин-4-ил
279		С1	νη2	(СН2)2ОН	2,3,6-Триметил-1-оксипиридин-4-ил
280		С1	νη2	(СН2)2ОН	2,3,6-Триметокси-1-оксипиридин-4-ил
281		С1	νη2	(СН2)2ОН	2,6-Димегил-З-бром 1-оксипиридин-4-ил
282		С1	ΝΗί	(СН2)2ОН	2,6-Диметил-З-хлор 1-оксипиридин-4-ил
283		С1	νη2	(СН2)2ОН	4,6- Диметил-5-иодпиридин-З -ил
284		С1	νη2	(СН2)2ОН	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
285		С1	νη2	изо-Рг	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
286		С1	νη2	изо-Рг	3,5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридин-2ил
287		С1	ΝΗί	изо-Рг	6-Бром-З,5-д1шетил“4-метокс1ширид1Ш-2ил
288		С1	νη2	изо-Рг	6-Хлор-3,5-диметал-4-метоксипиридин-2ил
289		С1	νη2	изо-Рг	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
290		С1	νη2	изо-Рг	3,5-Диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
291		С1	νη2	изо-Рг	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
292		С1	νη2	изо-Рг	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
293		С1	νη2	изо-Рг	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
294		С1	νη2	изо-Рг	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
295		С1	νη2	изо-Рг	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
296		С1	νη2	изо-Рг	3,5-Диметил-4-тиомети л-1-оксипиридин- 2-ил
297		С1	νη2	изо-Рг	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
298		С1	νη2	изо-Рг	3,4,5-Триметил-1 -оксипиридин-2-ил
299		С1	νη2	изо-Рг	4,5}6-Триметоксипиридин-2-ил
300		С1	νη2	изо-Рг	4,5,б-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
301		С1	νη2	изо-Рг	3-Бром-4,5,6-триметоксипиридин-2-ил
302		С1	νη2	изо-Рг	3-Хлор-4,5,6-триметоксипиридин-2-ил

- 30 013522

303		С1	νη2	изо-Рг	3,4,5-Триметоксипиридин-2-ил
304		С1	νη2	изо-Рг	3,4,5-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
305		С1	νη2	изо-Рг	3-Бром-3,4,5-триметоксипиридин-2-ил
306		С1	νη2	изо-Рг	3-Хлор-3,4,5-триметоксипиридин-2-ил
307		С1	νη2	изо-Рг	4,5,6-Триметилпиридин-2-ил
308		С1	νη2	изо-Рг	4,5,6-Триметил-1 -оксипиридан-2-ил
309		С1	νη2	изо-Рг	4,6-диметил-5-метоксипиридин-2-ил
310		С1	νη2	изо-Рг	4,6-диметил-5-метоксипиридин-3 -ил
311		С1	νη2	изо-Рг	4,6-Диметил-5-метокси-1 -оксипиридин-3ил
312		С1	νη2	изо-Рг	4,6-Диметил-5-бромгшридин-3-ил
313		С1	νη2	изо-Рг	4,6-Диметил-5-хлорпиридин-3-ил
314		С1	νη2	изо-Рг	5,6-Диметил-4-бромпиридин-З -ил
315		С1	νη2	изо-Рг	5,6-Диметил-4-хлоргшридин-3-ил
316		С1	νη2	изо-Рт	2,6-Диметил-3-метоксипиридин-4-ил
317		С1	νη2	изо-Рг	2,6-Диметилпиридин-4-ил
318		С1	νη2	изо-Рг	2,3,6-Т риметилпиридин-4-ил
319		С1	νη2	изо-Рг	2,3,6-Триметоксипиридин-4-ил
320		С1	νη2	изо-Рг	2,6-Диметил-З -бромпиридин-4-ил
321		С1	νη2	изо-Рг	2,6-Диметил-3-хлорпиридин-4-ил
322		С1	νη2	изо-Рг	2,6-Диметил-3-метокси-]-оксипиридиН“4“ ил
323		С1	νη2	изо-Рг	2,6-Диметил-1-оксипиридин-4-ил
324		С1	νη2	изо-Рг	2,3,6-Триметил-1-оксипиридин-4-ил
325		С1	νη2	изо-Рг	2,3,6-Триметокси-1-окси1шридин-4-ил
326		С1	νη2	изо-Рг	2,6-Диметил-3-бром-1 -оксипиридин-4-ил
327		С1	νη2	изо-Рг	2,6-Диметил-3-хлор-1-оксипиридин-4-ил
328		С1	νη2	изо-Рг	4,6-Диметил-5-иодпиридин-3-ил
329		С1	νη2	изо-Рг	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
330	3	С1	νη2	(СН2)3ОН	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
331		С1	ΝΗΖ	(СН2)3ОН	3,5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридин-2- ил

- 31 013522

332		С1	νη2	(СН2)зОН	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
333		С1	νη2	(СН2)зОН	3,5-Димстил-4-бром-1 -оксипиридин-2-ил
334		С1	νη2	(СН2)3ОН	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
335		С1	νη2	(СН2)зОН	3,5-Диметил-4-хлор-1 -оксипирвдин-2-ил
336		С1	νη2	(СН2)зОН	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
337		С1	νη2	(СН2)3ОН	3,5-Димстил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
338		С1	νη2	(СН2)3ОН	3,5 -Диметал-4-тиометилпиридин-2-ил
339		С1	νη2	(СН2)зОН	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
340		С1	νη2	(СН2)зОН	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
341		С1	νη2	(СН2)3ОН	3,4,5-Триметил-1 -оксипиридин-2 -ил
342		С1	νη2	(СН2)3ОН	4,5,6-Триметоксипиридин-2-ил
343		С1	νη2	(СН2)зОН	4,5,6-Т риметокси-1-оксипиридин-2-ил
344		С1	νη2	(СН2)3ОН	3,4,5-Триметоксипиридин-2-ил
345		С1	νη2	(СН2)3ОН	3,4,5-Триметокси-1 -оксипиридин-2-ил
346		С1	νη2	(СН2)зОН	4,5,6-Триметилпиридин-2-ил
347		С1	νη2	(СН2)зОН	4,5,6-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
348		С1	νη2	(СН2)зОН	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-2-ил
349		С1	νη2	(СН2)зОН	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3-ил
350		С1	νη2	(СН2)зОН	4,6-Диметил-5-метокси-1Оксипиридин-3- ил
351		С1	νη2	(СН2)зОН	4,6-Диметил-5-бромпиридин-3-ил
352		С1	νη2	(СН2)3ОН	4,6-Диметил-5-хлорпиридин-3-ил
353		а	νη2	(СН2)зОН	5,6-Диметил-4-бромпиридин-3-ил
354		С1	νη2	(СН2)зОН	5,6-Диметил-4-хлорпиридин-3 -ил
355		С1	νη2	(СН2)зОН	2,6-Диметил-3-метоксипиридин-4-ил
356		С1	νη2	(СН2)зОН	2,6-Диметилпиридин-4-ил
357		С1	νη2	(СН2)зОН	2,3,6-Триметилпиридин-4-ил
358		С1	νη2	(СН2)зОН	2,336-Триметоксипиридин-4-ил
359		С1	νη2	(СН2)зОН	2,6-Диметил-З -бромпиридин-4-ил
360		С1	νη2	(СН2)зОН	2,6-Диметил-З -хлорпиридин-4-ил
361		С1	ΝΗϊ	(СНг)зОН	4,6-Диметил-5-иодпиридин-3 -ил

- 32 013522

362		С1	νη2	(СН2)3ОН	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
363	1	С1	νη2	СН2ОН	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
364		С1	νη2	СН2ОН	3?5-Диметил-4-метокси-1-оксиш1ридин-2ил
365		С1	ΝΗ,	СН2ОН	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
366		С1	νη2	СН2ОН	3,5-Диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
367		С1	νη2	СН2ОН	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
368		С1	ΝΗ*	СН2ОН	3,5-Диметил-4-хлор-1 -оксипиридин-2-ил
369		С1	νη2	СН2ОН	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
370		С1	νη2	СН2ОН	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
371		С1	νη2	СН2ОН	3,5-Диметил-4-тиометилгшридин-2-ил
372		С1	νη2	СН2ОН	3,5-Диметил-4-тиомстил-1-оксипиридин- 2-ил
373		С1	νη2	СН2ОН	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
374		С1	νη2	СН2ОН	3,4,5-Триметил-1 -оксипиридин-2-ил
375		С1	νη2	СН2ОН	4,5,6-Триметоксипиридин-2-ил
376		С1	νη2	СН2ОН	4,5,6-Триметокси-1-оксипирвдин-2-ил
377		С1	νη2	СН2ОН	3,4,5-Триметоксипиридин-2-ил
378		С1	νη2	СН2ОН	3,4,5-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
379		С1	νη2	СН2ОН	4,5,6-Триметилпиридин-2-ил
380		С1	νη2	СН2ОН	4,5,6-Триметил-1 -оксипиридин-2-ил
381		С1	νη2	СН2ОН	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-2-ил
382		С1	νη2	СН2ОН	4,6-Дим етил-5-метоксипиридин-З-ил
383		С1	νη2	СН2ОН	4:,6-Диметил-5-метокси-1-оксипиридйн-3ил
384		С1	νη2	СН2ОН	4э6-Диметил-5-бромпиридин-3 -ил
385		С1	νη2	СН2ОН	4,6-Диметил-5-хлорпиридин-3-ил
386		С1	νη2	СН2ОН	5,6-Димети л-4-бромпиридин-З -ил
387		С1	νη2	СН2ОН	5,6-Диметил-4-хлорпиридин-3-ил
388		С1	νή2	СН2ОН	2,6-Диметил-3-метоксипиридин-4-ил
389		С1	νη2	СН2ОН	2,6-Диметилпиридин-4-ил
390		С1	νη2	СН2ОН	2,3,6-Триметилпиридин-4-ил·

- 33 013522

391		С1	νη2	сн2он	2,3,6-Триметоксипиридин-4-ил
392		С1	νη2	сн2он	2,6-Диметил-3-бромпиридин-4-ил
393		С1	νη2	СН2ОН	2,6-Диметил-3-хлорпиридин-4-ил
394		С1	νη2	СН2ОН	4,6-Диметил-5-иодпиридин-3-ил
395		С1	νη2	СН2ОН	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
396	6	С1	νη2	2-Ру	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
397		С1	νη2	2-Ру	3?5-Диметил-4-метокси-1 -оксипиридин-2- ил
398		С1	νη2	2-Ру	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
399		С1	νη2	2-Ру	3,5-Диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
400		С1	νη2	2-Ру	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
401		С1	νη2	2-Ру	3,5-Диметил-4-хлор-1 -оксипиридин-2-ил
402		С1	νη2	2-Ру	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
403		С1	νη2	2-Ру	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
404		С1	νη2	2-Ру	3,5-Димстил-4-тиометилпиридин-2-ил
-405		С1	νη2	2-Ру	3,5-Диметил-4-тиометил-1 -оксипиридин- 2-ил
406		С1	νη2	2-Ру	3,4,5-Триметидпиридин-2-ил
407		С1	νη2	2-Ру	3,4,5-Триметил-1 -оксипиридин-2-ил
408		С1	νη2	2-Ру	4,5,6-Триметоксипиридин-2-ил
409		С1	νη2	2-Ру	4,5, б-Триметокси-1 -оксипиридин-2 -ил
410		С1	νη2	2-Ру	3,4,5-Триметоксипиридин-2-ил
411		С1	νη2	2-Ру	3,4,5-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
412		С1	νη2	2-Ру	4,5,6-Триметилпиридин-2-ил
413		С1	νη2	2-Ру	4,5 ,б-Триметил-1 -оксипиридин-2-ил
414		С1	νη2	2-Ру	4,6-Диметил-5 -метоксипиридин-2-ил
415		С1	νη2	2-Ру	4,6-Диметил-5 -метоксипиридин-3 -ил
416		С1	νη2	2-Ру	4,6-Диметил-5-метокси-1 -оксипиридин-3 ил
417		С1	νη2	2-Ру	4,6-Диметил-5-бромпиридин-3-ил
418		С1	νη2	2-Ру	4,б-Диметил-5-хлорпиридин-3-ил
419		С1	νη2	2-Ру	5,6-Диметил-4-бромпиридин-3-ил

- 34 013522

420		С1	νη2	2-Ру	5,6-Димети л-4-хлорпиридин-З -ил
421		С1	νή2	2-Ру	2,6-Диметил-3-метоксипиридин-4-ил
422		С1	νη2	2-Ру	2,6-Диметилпиридин-4-ил
423		С1	νη2	2-Ру	2,3,6-Триметилпиридин-4-ил
424		С1	νη2	2-Ру	2,3,6-Тримет<жсипиридин-4-ил
425		С1	νη2	2-Ру	2,6-Диметил-3-бромпиридин-4-ил
426		С1	νή2	2-Ру	2,б-Диметил-3-хлорпиридин-4-ил
427		С1	νη2	2-Ру	4,б-Диметил-5-иод1шридин-3-ил
428		С1	νη2	2-Ру	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
429		С1	νη2	РЬ	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
430		С1	νη2	РЬ	3,5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридин-2- ил
431		С1	νη2	РЬ	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
432		С1	νη2	РЬ	3,5-Диметал-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
433		С1	νη2	РЬ	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
434		С1	νη2	РЬ	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
435		С1	νη2	РЬ	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
436		С1	νη2	РЬ	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
437		С1	νη2	РЬ	3,5-Дим етил-4-тиометилпиридин-2-ил
438		С1	νη2	РЬ	3,5-Дим етил-4-тиометил-1 -оксипиридин- 2-ил
439		С1	νη2	РЬ	3,4,5-ТриметилпириДин-2-ил
440		С1	νη2	РЬ	3,4,5-Триметил-1 -оксипиридин-2-и л
441		С1	νη2	РЬ	4,5,6-Триметоксипиридин-2-ил
442		С1	νη2	РЬ	4,5,6-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
443		С1	νη2	РЬ	3,4,5-Триметоксипиридин-2-ил
444		С1	νη2	РЬ	3,4,5-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
445		С1	νη2	РЬ	4,5,б-Триметилпиридин-2-ил
446		С1	νη2	РЬ	4,5,6-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
447		С1	νη2	РЬ	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-2-ил
448		С1	νη2	РЬ	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3 -ил
449		С1	νη2	РЬ	4,б-Диметил-5-метокси-1-оксипиридин-3-

- 35 013522

					ИЛ
450		С1	ΝΗϊ	РИ	4,6-Диметил-5-бромпиридин-3-ил
451		С1	νη2	РЬ	4,6-Диметил-5-хлорпиридин-3-ил
452		С1	νη2	Рк	5,6-Диметил-4-бромпиридин-3-ил
453		С1	νη2	Рк	5,6-Диметил-4-хлорпиридин-3-ил
454		С1	νη2	Рк	2,6-Диметил-3-метоксипиридин-4-ил
455		С1	νη2	Рк	2,6-Диметилпиридин-4-ил
456		С1	νη2	Рк	2,3,6-Триметилпиридин-4-ил
457		С1	νη2	Рк	2,3,6-Триметоксипиридин-4-ил
458		С1	νη2	Рк	2,6-Диметил-3 -бромпиридин-4-ил
459		С1	νη2	Рк	2,6-Диметил-3 -хлорпиридин-4-ил
460		С1	νη2	Рк	4,6-Диметил-5-иодпиридин-3-ил
461		С1	νη2	Рк	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
462		С1	νη2	З-Ру	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
463		С1	νη2	З-Ру	3,5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридин-2- ил
464		С1	νη2	З-Ру	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
465		С1	νη2	З-Ру	3,5-Диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
466		С1	νη2	З-Ру	3,5-Дим етил-4-хлорпиридин-2-ил
467		С1	νη2	З-Ру	3,5-Диметил-4-χ лор-1-оксипиридин-2-ил
468		С1	νή2	З-Ру	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
469		С1	νη2	З-Ру	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
470		С1	νη2	З-Ру	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
471		С1	νη2	З-Ру	3,5-Диметпл-4-тиометил-1-оксиппридин- 2-ил
472		С1	νη2	З-Ру	3,4,5 -Триметилпиридин-2-ил
473		С1	νη2	З-Ру	3,4,5-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
474		С1	νη2	З-Ру	4,5,6-Триметоксипиридин-2-ил
475		С1	νη2	З-Ру	4,5,6-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
476		С1	νη2	З-Ру	3,4,5-Триметоксипиридин-2-ил
477		С1	νη2	З-Ру	3,4,5-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
478		С1	νη2 :	З-Ру	4,5,6-Триметилпиридин-2-ил

- 36 013522

479		С1	νη2	з-ру	4,5,6-Триметил-1 -оксипиридин-2-ил
480		С1	νή2	З-Ру	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-2-ил
481		С1	νή2	З-ру	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3-ил
482		С!	νη2	З-Ру	4?6-Диметил-5-метокси-1 -оксипиридин-3 ил
483		С1	νή2	З-ру	4,6-Диметил-5-бромпиридин-3-ил
484		С1	νη2	З-ру	4,6-Диметил-5-хлорпиридин-3-ил
485		С1	νη2	З-Ру	5,6-Димети л-4-бромпиридин-З -ил
486		С1	νη2	З-Ру	5,6-Д иметил-4-хлорпиридин-З -ил
487		С1	νη2	З-Ру	2,6-Диметил-З -метоксипиридин-4-ил
488		С1	νη2	З-Ру	2,6-Диметилпиридин-4-ил
489		С1	νη2	З-Ру	2,3,6-Триметшширидин-4-ил
490		С1	νη2	З-Ру	2,3,6-Т риметоксипиридин-4-ил
491		С1	νη2	З-Ру	2,6-Диметил-3-бромпиридин-4-ил
492		С1	νη2	З-Ру	2,6-Диметил-З -хлорпиридин-4-ил
493		С1	νη2	З-Ру	4,6-Диметил-5-иодпиридин-3-ил
494		С1	νη2	З-Ру	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
495		С1	νη2	СНг-ЫМег	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
496		С1	νη2	СН2-ИМе2	3?5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридин-2- ил
497		С1	νη2	ΟΗ2-ΝΜβ2	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2 -ил
498		С1	νη2	СНг-ИМег	3,5-Диметил-4-бром-1 -оксипиридин-2-ил
499		С1	νή2	СН2-КМе2	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
500		С1	νή2	ΌΗζ-ΝΜεζ	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
501		С1	νη2	СН2-ММс2	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
502		С1	νη2	СП2-КМе2	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
503		С1	νη2	СТТ2-ММе2	3,5-Диметил-4-тиометил1шридин-2-ил
504		С1	νη2	СНг-ИМег	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
505		С1	νη2	СНг-ЫМез	3,4,5-Триметилииридин-2-ил
506		С1	νη2	СНг-ИМеа	3,4,5-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
507		С1	νη2	СН2-Ж1е2	4,5,6-Триметоксипиридин-2-ил

- 37 013522

508		С1	νη2	СНз-ИМёз	4,5,6-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
509		С1	νη2	СНз-ИМез	3,4,5-Триметоксипиридин-2-ил
510		С1	νη2	СЫ2-ЫМе2	3,4,5-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
511		С1	К1Ь	СЩ-ЫМег	4,5,6-Триметилдиридин-2-ил
512		С1	νή2	СН2-ММе2	4,5,6-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
513		С1	νη2	СН2-КМс2	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-2-ил
514		С1	νη2	СН2-ЫМе-2	4,6-Диметил-5-метоксипирщ1ИН-3-ил
515		С1	νη2	СНг-ИМег	4,6-Диметил-5-метокси-1“ОКС1шнридин-3- ил
516		С1	νη2	ΌΗζ-ΝΜεζ	4,6-Диметил-5-бромпирвдин-3-ил
517		С1	νη2	СН2-ХМс2	4,6-Диметил-5-хлорпиридин-3-ил
518		С1	νη2	СН2-ЫМс2.	5,6-Диметил-4-бромпиридин-3-ил
519		С1	νη2	€Ή2-ΝΜβ2	5,6-Димепш-4-хлорпиридин-3-ил
520		С1	νη2	СН2-ЫМе2	2,б-Диметил-3 -метоксипиридин-4-ил
521		С1	νη2	ΟΗ2-ΝΜβ2	2,6-Диметилпиридин-4-ил
522		С1	νη2	СН2-Ы\1с2	2,3,6-Триметилпиридин-4-ил
523		С1	νη2	СНз-ММег	2,3,6-Триметоксипиридин-4-ил
524		С1	νη2	СН2-ЫМег	уб-Диметип—З -бромпиридин-4-ил
525		С1	νη2	СН,-ЧМе2	2,6- Диметил-3 -хлорпиридин-4-ил
526		С1	νη2	СНг-ЯМег	4,6-Диметил-5-иодпиридин-3-ил
527		С1	νη2	СНг-ЯМег	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
528		С1	νη2	Н	3,5 -Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
529		С1	νη2	н	3^5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридин-2- ил
530		С1	νη2	н	3,5-Диметил-4-бром1шридин-2-ил
531		С1	νη2	н	3,5-Дим етил-4-бром-1 -оксипиридин-2-ил
532		С1	νη2	н	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
533		С1	νη2	и	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
534		С1	νη2	н	3,5-Дим етил-4-иодпиридин-2-ил
535		С1	νή2	н	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
536		С1	νη2	н	3,5-Диметил-4-1том ети лпири дин -2-ил
537		С1	ΝΗ2	н	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин-

- 38 013522

					2-ил
538		С1	νη2	Η	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
539		С1	νη2	Η	3,4,5-Триметил-1-оксипиридин-2-и л
540		С1	νη2	Η	4,5,6-Триметоксипиридип-2-пл
541		С1	νη2	Η	4,5,6-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
542		С1	νη2	Η	3,4,5-Триметоксипиридин-2-ил
543		С1	νη2	Η	3,4,5-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
544		С1	νη2	Η	4,5,6-Триметилпиридин-2-ил
545		С1	νη2	Η	4,5,б-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
546		С1	νη2	Η	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-2-ил
547		С1	νη2	Η	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3 -ил
548		С1	νη2	Η	456-Диметил-5-метокси-1-оксипиридин-3- ил
549		С1	νη2	Η	4,6-Диметил-5-бромпиридин-3-ил
550		С1	ΝΗϊ	Η	4,6-Диметил- 5-хлорпиридин-З-ил
551		С1	νη2	Η	5,6-Диметил-4-бромпиридин-3-ил
552		С1	νη2	Η	5,6-Диметил-4-хлорпиридин-З -ил
553		С1	νη2	Η	2,6-Диметил-3 -метоксипиридин-4-ил
554		С1	νη2	Η	2,6-Диметилпиридин-4-ил
555		С1	ΚΗ2	Η	2,3,6-Триметиллиридин-4-ил
556		С1	νή2	Η	2,3,6-Триметоксипиридин-4-ил
557		С1	νη2	Η	2,6-Диметил-3-бромпиридин-4-ил
558		С1	νη2	Η	2,6-Диметил-3-хлорпиридин-4-ил
559		С1	νη2	Η	3,5-Диметил-4-а1шпопиридин-2-шг
560		С1	νη2	Ме	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
561		С1	νη2	Ме	3?5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридин-2- ил
562		С1	νη2	Ме	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
563		С1	νη2	Ме	3,5-Диметил-4-бром-1 -оксипиридин-2-ил
564		С1	νη2	Ме	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
565		С1	νη2	Ме	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
566		С1	νη2	Ме	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил

- 39 013522

567		С1	νη2	Ме	3,5-Диметил-4-иод-1 -оксипиридин-2-ил
568		С1	νη2	Ме	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
569		С1	νη2	Ме	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
570		С1	νη2	Ме	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
571		С1	νή2	Ме	3,4,5-Триметил-1 -оксипиридин-2-ил
572		С1	νη2	Ме	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3-ил
573		С1	νη2	Ме	4,6-Диметил-5-метокси-1-оксипиридин-3“ ил
574		С1	νη2	Ме	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
575		С1	νη2	ЕС	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
576		С1	νη2	ЕС	3,5-Диметил-4-метокси-1 -оксипиридан-2- ил
577		С1	νη2	ЕС	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
578		С1	νη2	ЕС	3,5-Диметил-4-бром-1 -оксипиридин-2-ил
579		С1	νη2	ЕС	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
580		С1	νη2	ЕС	3,5-Диметил-4-хлор-1 -оксипиридин-2-ил
581		С1	νή2	ЕС	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
582		С1	νη2	ЕС	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
583		С1	νη2	ЕС	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
584		С1	νη2	ЕС	3,5-Диметил-4-тиометия-1-оксипиридин- 2-ил
585		С1	νη2	ЕС	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
586		С1	νη2	ЕС	3,4,5-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
587		С1	νη2	ЕС	4,б-Диметил-5-метоксипиридин-3-ил
588		С1	νη2	ЕС	4,6-Диметил-5-метокси-1-оксипиридин-3- Ш1
589		С1	νη2	ЕС	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
590		С1	νη2	СО2ЕС	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
591		С1	νη2	СО2ЕС	3,5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридан-2‘ ил
592		С1	νη2	СОТл	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
593		С1	νη2	со2ес	3,5-Диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил

- 40 013522

594		С1	νη2	ΟΟ2Εί	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
595		С1	νη2	СО2Е1	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
596		С1	νη2	СО2Е1	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
597		С1	νη2	СО2В1	3,5-Дим етил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
598		С1	νη2	СО2Е1	3,5-Диметил-4-тиометил-ниридин-2-ил
599		С1	νη2	СО2Е1	3,5-Дим етил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
600		С1	νη2	со2Е1	3,4,5-Триметил-пиридин-2-ил
601		С1	νη2	СО2Е1	3,4,5-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
602		С1	νη2	СО2Е1	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3 -ил
603		С1	νη2	СО2Е1	456-Диметил-5-мегокси-1-оксипиридин-3- ил
604		С1	νη2	ССЪЕ!	3,5-Д имети л-4-аминопири дин-2 -ил
605		С1	νη2	ΟΝ	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
606		С1	νη2	ΟΝ	3,5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридиН2» ил
607’			νη2	ΟΝ	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
608		С1	νη2	ΟΝ	3,5-Диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
609		С1	νη2	ΟΝ	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
610		С1	νη2	ΟΝ	3,5-Диметил-4-хлор-1 -оксипиридин-2-ил
611		С1	νη2	ΟΝ	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
612		С1	νη2	ΟΝ	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
613		С1	νη2	ΟΝ	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
614		С1	νη2	ΟΝ	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
615		С1	νη2	ΟΝ	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
616		С1	νη2	ΟΝ	3,4,5-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
617		С1	νη2	ΟΝ	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3-ил
618		С1	νη2	ΟΝ	4?6-Диметил-5-метоксИ“1-оксипиридин-3“ ил
619		С1	νη2	ΟΝ	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
620		С1	νη2	СМе2ОН	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
621		С1	νη2	СМе2ОН	3,5 -Диметил-4-метокси-1 -оксипиридин- 2-

- 41 013522

				ИЛ
622	С1	νη2	СМегОН	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
623		С1	νη2	СМе2ОН	3,5-Диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
624		С1	νη2	СМегОН	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
625		С1	νη2	СМегОН	3,5-Дим етил-4-хлор-1 -оксипиридин-2-ил
626		С1	νη2	СМегОН	3,5-Дим етил-4-иодпиридин-2-ил
627		С1	νη2	СМегОН	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
628		С1	νη2	СМегОН	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
629		С1	νη2	СМегОН	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
630		С1	νη2	СМегОН	3,4,5 - Тримети лпири дин-2-ил
631		С1	νη2	СМе2ОН	3,4,5-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
632		С1	νη2	СМе2ОН	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3-ил
633		С1	νη2	СМегОН	4,6-Диметил-5-метокси-1-оксш1иридин-3ил
634		С1	νη2	СМе2ОН	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
635		С1	νη2	СНгСМезОН	ЗЗ^Щшетил-4-метоксйпйр’идан-^-ил
636		С1	νη2	СНгСМезОН	3,5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридин-2ил
637		С1	νη2	СНзСМегОН	3,5-Диметил-4-бромпиридан-2-ил
638		С1	νη2	СН2СМегОН	3,5 -Диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
639		С1	νη2	СНгСМегОН	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
640		С1	νη2	СНгСМезОН	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
641		С1	νη2	СН2СМе2ОН	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
642		С1	νη2	СН2СМе2ОН	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
643		С1	νη2	СНгСМезОН	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
644		С1	νη2	СН2СМе2ОН	3,5-Дим етил-4-тиометил-1 -оксипиридин- 2-ил
645		С1	νη2	СН2СМегОН	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
646		С1	νη2	СНгСМегОН	3,4,5-Триметил-1 -оксипиридин-2-ил
647		С1	νη2	СНгСМегОН	4,6-Диметип-5-метоксипиридин-3-ил
648		С1	νη2	СН2СМе2ОН	4,6-Диметил-5-метокси-1“Оксипиридин-3- ил

- 42 013522

649		С1	νη2	СН2СН2СМе2ОН	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
650		С1	νη2	СН2СН2СМе2ОН	3,5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридин-2ил
651		С1	νη2	СНгСНгСМегОН	3,5-Дим етил-4-бромпиридин-2-ил
652		С1	νη2	СН2СН2СМегОН	3,5-Диметил-4-бром-Ьоксипирид1ш-2-ил
653		С1	νη2	СН2СН2СМе2ОН	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
654		С1	νη2	СН2СН2СМс2ОН	3,5-Диметил-4-хлор-1 -оксипиридин-2-ил
655		С1	νη2	СН2СН2СМе2ОН	3,5-Дим етид-4-иодпиридин-2 -ил
656		С1	νη2	СН2СН2СМе2ОН	3,5-Диметил-4-иод-1-оксиниридин-2-ил
657		С1	νη2	СН2СН2СМе2ОН	3,5-Диметил-4-тиометил-пиридин-2-ил
658		С1	νη2	СН2СН2СМе2ОН	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
659		С1	νή2	СН2СН2СМе2ОН	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
660		С1	νη2	СН2СН2СМе2ОН	3,4,5-Триметил-1-окси1шридин-2-ил
661		С1	νη2	СН2СН2СМе2ОН	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3 -ил
υυζ,		гч	ΧΓΤΙ 1ΊΛΛ2		4,6-Диметил-5-метокси-1 -оксипиридин-3- ил
663		С1	νη2	-сн2-г/	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
664		С1	νη2	г —снг-д р	3,5 -Диметил-4-метокси-1-оксипири дин-2- - ил
665		С1	νη2	/ \ -СН2-1^__р	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
666		С1	νη2	- СНг-!^	3,5-Дим етил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
667		С1	νη2	—сн2-и р	3,5-Диметил-4-хлор1шридин-2-ил
668		С1	νη2	/ \ -СН2-Г1ч__р	3,5-Диметил-4-хлор-1 -оксипиридин-2-ил
669		С1	νη2	1 \ -СНг-Ц^р	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
670		С1	νη2	7 \ -СНгЩ_р	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
671		С1	νη2	7 \ -снг-д р	3,5-Диметил-4-тиометил11иридин-2-ил
672		С1	νη2	—снг-^_р	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил

- 43 013522

673		С1	νη2	-- -сн2щ_ρ	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
674		С1	νη2	ο \_Γ	3,4,5-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
675		С1	νη2	—	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3-ил
676		С1	νη2	-СНг-гЛ^ф)	45б-Диметил-5-метокси-1-оксиш1ридин-3- ил
677		С1	νη2		3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
678	18	С1	νη2	-СНгС^-Ц^Э	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
679		С1	νη2	“СНгСН2-|/%Э	3?5-Диметил-4-метокси-1“ОксипиридиН‘2ил
680		С1	νη2	-СНгСНг-М^__р	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
681		С1	νη2	/~Л -снгоч2-^__р	3,5-Димстнл-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
682		С1	νη2	-СН2СН2-б_р	3,5-Д1шстил~4-хлорпиридин-2-ил
683		С1	νη2	-СН2СН2-г/_^р	3,5-Димстил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
684		С1	νη2	-СНгСНг-г^__р	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
685		С1	νη2	-СНгСНг-Н^р	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
686		С1	νη2	-снгсн2-^_р	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
687		С1	νη2	-СНгСН^гЛЭ)	3,5-Диметил-4-тиометил4-оксипиридин- 2-ил
688		С1	νη2	-СНзСНг-и^р	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
689		С1	νη2	-СНгСНг-Г-ЛЪ	3,4,5-Т риметил-1-оксипиридин-2-ил
690		С1	νή2	“СНгСМг-гЛ/о	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3-ил
691		С)	νη2	-СНгСНг-г/ \)	4,6-Дим етил-5-метокси-1 -оксипирпдин-3ил
692	19	С1	νη2	ЮМ.СНгСНз-Г'Лр	3,5-Диметил-4-метоксипиридиН’2-ил
693		С1	νη2	-СН2Сг1гСНг-К^2р	3?5-Диметил*4-метокси-1 -оксипиридин-2- ил
694		С1	νη2	ЮНгСНаСНг-М^^О	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил

- 44 013522

695		С1	мн2	----— -СНгСНгСН2-Н__ρ	3,5-Диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
696		С1	νη2	р	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
697		С1	νη2	•СНгСНгСНг-|/	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
698		С1	νη2	-СНгСНгСНг-Ν__р	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
699		С1	νη2	/ \ ρ	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
700		С1	νη2	ЮН2СНяСНа-М Ъ	3,5-Димети л-4-тиометилпиридин-2-и л
701		С1	νη2	/ \ -СНгСНгСНг-Ν__р	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
702		С1	νη2	-СНггаНгСНг-гГ^Э	3,4,5-Триметил-пиридин-2-ил
703		С1	νη2	-СНгСНгСНг-г/^уЗ	3,4,5-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
704		С1	νη2	-СНгСНгСНг-Ν^Ο	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3-ил
705		С1	νη2	-СЯ2СНгСНг-/^%	4,6-Диметил-5-метокси-1 -оксипиридин-3ил
706		С1	νη2	-СНг-Н^О	3,4,5-Триметоксифенил
707		С1	νη2	7~\ -СНг-Ы^р	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
708		С1	νη2	—СНг-|//>	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
709		С1	ΝΗ2	-СНг-Ц^О	3,5-Диметил-4-метоксифенил
710		С1	νη2	-СНг-м(2/	2-Хлор-3,5-диметил-4-метоксифепил
711		С1	ΝΗζ	-СН2-|/^>	2-Бром-3,5-диметил-4-метоксифенил
712		С1	νη2	-СНгСН2-1ч(	3,4,5-Триметоксифенил
713		С1	νη2	—сн2сн2-ц__р	2-Хлор-3,4,5-триметоксифенил
714		С1	νη2	-СНгСН?-/ Ъ	2-Бром-3,4,5-триметоксифенил
715		С1	νη2	Л \ “СНпСН?-!^__р	3,5-Диметил-4-метоксифенил
716		С1	νη2	-СНгСНг-гЛ^	2-Хлор-3,5-диметил-4-метоксифенил
717		С1	νη2	-СН^СНг-г/__р	2- Бром-3,5-диметил-4-метоксифенил

- 45 013522

718		С1	νη2	(СН2)2С(О)ЫМе2	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
719		С1	νη2	(СН2)2С(О')Ж1е2	3,5-Диметил“4-метокси-1 -оксипиридин-2ил
720		С1	νη2	(СН2)2С(О)КМе2	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
721		С1	νη2	(СН2)2С(О)ММе2	3,5-Диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
722		С1	νη2	(СН2)2С'(О)КМе2	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
723		С1	νη2	(СН2)2С(О)КМе2	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
724		С1	νη2	(СН2)2С(О)КМс2	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
725		С1	νη2	(СП2)2С(О)1\тМе2	3,5-Диметил-4-иод-1 -оксппиридин-2-пл
726		С1	νη2	(СН2)2С(О)ЫМе2	3,5-Диметил-4-тиометил-пиридин-2-ил
727		С1	νη2	(СНгЬС^ИМег	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
728		С1	νη2	(СН2)2С(О)НМе2	3,4,5-Тримети лпиридин-2-ил
729		С1	νη2	(<2Η2)2Ο(Ο)ΝΜβ2	3,4,5-Триметил-1 -оксиииридин-2-ил
730		С1	νη2	(0Η2)2σ(0)ΝΜ&2	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3-ил
731		С1	νη2	(СН2)2С(О)НМе2	4,6-Диметил-5-метокси-1-оксипиридин-3ил
732	11	С1	νη2		3,5-Дим етил-4-метоксипиридин-2-ил
733		С1	νη2	/—\ -СНаСНгСМО-М ^Ι-Μβ	3,5-Диметил-4“Метокси-1 -оксипиридий-2 ил
734		С1	νη2	-СНгСН/ЭД-Н Н-ЬЛа	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
735		С1	νη2	<М2СН,СГО)-1у_Д-Ме	3,5-Диметил-4-бром-1-окси1шридин-2-ил
736		С1	νη2	-СНгСН2С(0)-1/^М“Ме	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
737		С1	νη2	СНдСНзС(О)-^ ^М-Ме	3,5- Диметил-4-хлор-1 -оксипиридин-2-ил
738		С1	νη2	-СНзСНгСЮУ-гЛ^М-Мв	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
739		С1	νη2	-СНгСН2С(0)К__^Ν-Ме	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
740		С1	ΜΗ2	У \ ЮН2СНгС(0)-^ ^Н-Ме	3,5-Диметил-4-тиометил-пиридин-2-ил
741		С1	νη2	/—\ ЮН2СИ2С{0?-^ М-Ыё	3,5-Дим етил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
742		С1	νη2	Г X -СНкСН2С(0}-М__Ν-Ме	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил

- 46 013522

743		С1	νή2		3,4,5-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
744		С1	νη2		4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3 -ил
745		С1	νη2	-О1гСНгС(0)-ч/2^Н“Мв	4,6-Диметил-5-метокси-1 -оксипиридин-Зил
746	12	С1	νη2	(СН2)2СОШ2	3,5-Дим етил-4-метокси1шридин-2-ил
747		С1	νη2	(СНгХСОЦН-г	3,5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридан-2ил
748		С1	νη2	(СН2)2СОКН2	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
749		С1	νη2	(СН2)2СО14Н2	3,5-Диметил-4-бром-1 -оксипиридин-2-ил
750		С1	νη2	(СН2)2С'ОГ1Н2	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
751		С1	νη2	(€Η2)2€ΌΝΗ2	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
752		С1	νη2	(СН2)2СО£1Н2	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
753		С1	νη2	(СН2)2СОМНВОС	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
754		С1	νη2	(СН2)2СО14НВОС	3,5-Диметил-4-метокси-1-оксипиридин-2ил
755		С1	νη2	(СНзЪСОЧНВОС	6-БроМ”3,5-диметил-4-метоксипиридин-2ил
756		С1	νη2	(СН2)2СОМНВОС	6-Хлор-3,5-диметил-4-метоксипиридин-2ил
757		С1	νη2	(СН2)2СО>ШВОС	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
758		С1	νη2	(СН2)2СОМНВОС	3,5-Диметил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
759		С1	νη2	(СНШСОЦ’НВОС	3,5 - Диметил-4-хлорпиридин-2-и л
760		С1	νη2	(СНг^СОИНВОС	3,5-Д имети л-4-χ лор-1-оксипиридин-2-ил
761		С1	νη2	(СН2)2СОМНВОС	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
762		С1	νή2	(СН2)2СО1ЧНВОС	3.5-Д11МСТИЛ-4-И0Д-1-0КСИ1ТИР1ТДИН-2-ИЛ
763		С1	νή2	(СН2)2СОМНВОС	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
764		С1	νη2	1СН2)?СО№1ВОС	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
765		С1	νη2	(СН2)2СОКНВОС	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
766		С1	νη2	(СН2)2СОКНВОС	3,4,5-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
767		С1	νη2	(СН2)2СОЫНВОС	4,5,6-Триметоксш1Иридин-2-ил
768		С1	νη2	(СН2)2СО1МНВОС	4,5,6-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил

- 47 013522

769		С1	νη2	(СН2)2СО>1НВОС	3-Бром-4,5,6-триметоксипиридин-2-ил
770		С1	νη2	(СН2)2СОМНВОС	3-Хлор-4,5,6-триметоксипиридин-2-ил
771		С1	νη2	(сн2)2со\тнгаос	3,4,5-Триметоксипиридин-2-ил
772		С1	νη2	(СН2)2СОЫНВОС	3,4,5-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
773		С1	νη2	(СН2)2СОКНВОС	3-Бром-3,4,5-триметоксипиридин-2-ил
774		С1	νη2	(СН2)2СОЬ1НВОС	3-Х.тор-3.4.5-триметаксипиридип-2-ил
775		С1	νη2	(СН2)2СОЫНВОС	4,5,6-Т риметил-пиридин-2-ил
776		С1	νη2	(СН2)2СОЫНВОС	4,5,6-Триметил-1-оксипиридин- 2-ил
777		С1	νη2	(СН2)2СОЫНВОС	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-2-ил
778		С1	νη2	(СН2)2СО1ЧНВОС	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3-ии
779		С1	νη2	(СНгЬСОЪШВОС	4,6-Диметил-5-метокси-1 -оксипиридин-3- ил
780		С1	νη2	(СНгДСОЕШВОС	4,6-Диметил-5-бромпиридин-3-ил
781		С1	νη2	(СНДгСОННВОС	4,6-Диметил-5-хлорпиридин-3-ил
782		С1	νη2	(СЩЬСОМНВОС	5,6-Диметил-4-бромпиридин-3-ил
783		С1	νη2	(СН2)2СОМНВОС	5,6-Диметил-4-хлорпиридин-3-ил
784		С1	νη2	(СН2)2СОКНВОС	2,6-Дим етил-З-метоксипиридин-4-ил
785		С1	νη2	(СН2.)2СОКНВОС	2,6-Диметилпиридин-4-ил
786		С1	νη2	(СН2)3СО1\ТНВОС	2,3,6-Триметиллиридин-4-ил
787		С1	νη2	(СН2)2СОМНВОС	2,3,6-Триметоксипиридин-4-ил
788		С1	νη2	(СНДгСОЫНВОС	2,6-Диметил-3-бромпиридин-4-ил
789		С1	νη2	(СНзДСОИНВОС	2,6-Диметил-З -хлорпиридин-4-ил
790		С1	νη2	(СН2)2СОМНВОС	2,6-Диметил-3 -метокси-1-оксилиридин-4- ил
791		С1	νη2	(СН2)2СО-\'НВОС	2,6-Диметил-1 -оксипиридин-4-ил
792		С1	νη2	(СН2)2СОКНВОС	2,3,6-Триметил-1 -оксипиридин-4-ил
793		С1	νη2	(СН2)2СОХНВОС	2,3,6-Триметокси-1-оксипиридин-4-ил
794		С1	νη2	(СН2)2СОТ4НВОС	2,6-Диметил-З-бром 1--оксипиридин-4-ил
795		С1	νη2	(СН2)2СОМНВОС	2,6-Диметил-З-хлор 1-оксипиридин-4-ил
796		С1	νη2	(СН2)2СО1>[НВОС	4,б-Диметил-5-иодпиридин-3 -ил
797		С1	νη2	(СН2)2СО14НВОС	3,5-Дим етил-4-аминопиридин-2-ил

- 48 013522

798		С1	νη2	^^уО ο	3,5-Дим етил-4-метоксипиридин-2-ил
799		С1	νη2	-ΟΗ^-Ιθ^Ι 0	3}5-Диметил-4-метокси-1-оксип иридии-2- ил
800		С1	νη2	------σ---- ο	6-Бром-3}5-диметил-4-метоксипиридин-2- ил
801		С1	νη2	ό -СНаСНг-ьМГ^ Ο	6-Хлор-3,5-диметил-4-те(1юксипиридин- 2-ил
802		С1	νη2	-сн,Снг-м^Ур ο	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
803		С1	νη2	^^уО ο	3,5-Дим етил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
804		С1	νη2	-ΟΗ2ΟΗ2-Ν^θ	Зэ5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
805		С1	νη2	-сн^-фО Ο	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридан-2-ил
806		С1	νη2	-сн2снг-мр(р] 0	3,5-Дим етил-4-иодпиридин-2-ил
807		С1	νη2	6 О	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
808		С1	νη2	д О	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
809		С1	νη2	-сн,сн2-^ур О	3,5-Диметил-4-тиометил-1 -оксипиридин- 2-ил

- 49 013522

810		С1	νη2	-СНгСНг-гХ^	3,4,5-Триметил-пиридин-2-ил
811		С1	νή2	О	3,4,5-Триметил-1-оксиииридин-2-ил
812		С1	νη2	О	4,5,6-Триметоксипиридин-2-ил
813		С1	νη2	О	4.5.6-Гриметокси-1-оксипиридин-2-ил
814		С1	νη2	& -СНгСНг-нуГА О	3-Бром-4,5,6-триметоксипиридин-2-ил
815		С1	νη2	О	3-Хлор-4,5,б-триметоксипиридин-2-ил
816		С1	νη2		3,4,5-Триметоксипиридин-2-ил
817		С1	νη2	-СНгСНг-нТ!]	3,4,5-Триметокси-1-оксиииридин-2-ил
818		С1	νη2	-СНгСНг-Гу/θ	3-Бром-3,4,5-триметоксипиридин-2-ил
819		С1	νη2	0 О	3-Хлор-3,4,5-триметоксипиридин-2-ил
820		С1	νη2	-ΟΗ,ΟΗ2-Ν^θ О	4,5,б-Триметилпиридин-2-ил
821		С1	νη2	‘СНаСЧ2”уО О	4,5,6-Триметил-1 -оксипирцдин-2-ил

- 50 013522

822		С1	ΝΗ1	-СНгСНг-гу/θ	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-2-ил
823		С1	ΝΗ2	0	4,б-Диметил-5-метоксипирцдин-3-ил
824		С1	νη2	-СН^-Ι^/θ	4,6-Диметил-5-метокси-1-окси1шридин-3- ил
825		С1	νη2	ό -СН^НгчОА 0	4,6-Диметил-5-бромпиридин-З -ил
826		С1	νη2	-СНаСНг-'уиО 0	4,6-Диметил-5-хлорпиридин-3-ил
827		С1	νη2	о СНгСИгчО^ 0	5,6-Диметил-4-бромпиридин-3-ил
828		С1	νη2	о о	5,6-Диметил-4-хлорпиридин-3-ил
829		С1	νη2		2,6-Диметил-3-метоксипиридин-4-ил
830		С1	νη2	-СНгСНг-1^^ 0	2,6-Диметилпиридин-4-ил
831		С1	νη2	ΰ 0	2,3,6-Триметилпиридин-4-ил
832		С1	νη2	О <Η2°Η^Νθ0	2,3,6-Триметоксипиридин-4-ил
833		С1	νη2		2,6-Диметил-3-бромпиридин-4-ил

- 51 013522

2,6-Диметил-3 -хлорпири дин-4-ил

2,6-Диметил-3-метокси-1-оксипиридин-4ил

2,6-Диметил-1-оксипиридин-4-ил

2,3,6-Триметил-1-оксипиридин-4-ил

2,3,6-Триметокси-1-оксипиридин-4-ил

3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил

3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил

3,5-Диметил-4-метокси-1 -оксипиридин-2ИЛ

6-Бром-3,5-диметил-4-метоксипиридин-2ил

6-Хлор-3,5-диметил-4-метоксипиридин-2ил

2,6-Диметил-З-хлор 1 -оксипиридин-4-ил

- 52 013522

847		С1	νη2	-СНг-ί-Λ	ο	3,5-Диметип-4-бромпиридин-2-ил
848		С1	νη2	-сн2'туХ^1	3,5-Дим етил-4-бром-1 -оксипиридин-2-ил
849		С1	νη2	-СНа-Ν	ο	3,5-Диметил-4-хлорш1ридин-2-ил
850		С1	νη2	-СН2-^	ο	3,5-Диметил-4-хлор-1-оксипиридин-2-ил
851		С1	νη2		ο	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
852		С1	νη2	-СН;-Н^	ο	3,5-Диметил-4-иод-1 -оксипиридин-2-ил
853		С1	νη2	4	ο	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
854		С1	νη2	ο	ο	3,5-Дим етил-4-тиометил-1-оксипиридин- 2-ил
855		С1	νη2	-СН2-Л0 ο	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
856		С1	νη2	% -СНг-Ν	ο	3,4,5-Триметил-1 -оксипиридин-2-ил
857		С1	νη2	ο	4,5,б-Гриметоксиииридин-2-ил
858		С1	νη2	1 -снгЧ 0	ο	4,5,6-Триметокси-1-оксипиридин-2-ил
859		С1	νη2	4	ο	З-Бром-4,5,6-триметоксипиридин-2-ил

- 53 013522

860		С1	νη2	0	3-Хлор-4,5,6-триметоксипиридин-2-ил
861		С1	νη2	-онфо	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-З -ил
862		С1	νη2	0	4,6-Диметил-5-метокси-1-оксипиридин-3ил
863		Вг	νη2	(СН2)ОН	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
864	*	Вг	νη2	(СН2)2ОН	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
865		Вг	νη2	(СН2)3ОН	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
866		Вг	νη2	7~ -сн2-ы о \_/	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
867		Вг	νη2	-СНгСН^-мУр	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
868		Вг	νη2	-СНгСНгСН2-мур	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
869		Вг	νη2	(СН2)ОН	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
870		Вг	νη2	(СН2}2ОП	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
871		Вг	νη2	(СН2)3ОН	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
872		Вг	νη2	-м>	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
873		Вг	νη2	7“\ -СНгСНг-у^О	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
874		Вг	νη2	7“\ ’СНгСНдСНЕ’К^О	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
875		С1	νη2		3,5-Диметал-4-метоксипиридин-2-ил
876		С1	νη2	-СНгСНгСНг-Ц__Ь	2-Хлор-4,5-диметоксифенил
877		С1	νή2	-СНаСНгСН-2-»/__	2-Нитро-4,5-дим етоксифенил
878		С1	νη2	СНгСНаСНг-«(Уо	3,4-Дихлорфени л
879		С1	νη2	г~\ -СНгСНзСНг-Ь^__р	3,5 - Диметоксифенил
880		С1	νη2	-0Η2Ο420Η2-Ν.__р	2,5-Диметоксифенил
881		С1	νη2	-СНгСНдСНя-М^__	3,5-Диметоксифенил

- 54 013522

882		С1	ΝΗϊ	-СЦ>СНгСНг-ы(__^Э	З-МеИоксифенил
883		С1	νη2	-сн2сн,снг-н^2^	4-МеЙюксифенил
884		С1		(СН^ОН	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
885		С1	ж	(СН2)3ОН	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
886		С1	ж	-СНгСН2“|/~уЭ	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
887		С1		-СНгС^СНг-)/- ^0	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
888		С1	ж	(СН2)ОН	3,5-Диметил-4-метоксипирндин-2-ил
889		С1		(СН2)2ОН	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
890		С1	л	(СН2)3ОН	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
891		С1		-СНг-К^О	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
892		С1		-СНгСНг-Ц^О	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
893		С1	Лг.	СН-^СН-СНг-М^О	3,5-Дпметил-4-метоксипиридин-2-пл
894	4	С1	νη2	СН2М(1-Ви)2	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
895	5	С1	νη2	ΟΗ2Ν(ί-Βπ)2	3,5-Дцметнл-4-метоксИ11иридин-2-ил
896	7	С1	νη2	(СН2)4ОН	3,5-Диметил-4-метот<си1гиридпп-2-ил
897	8	С1	νη2	81(СНз)3	3,5-Диметил-4-метоксипирвдин-2-ил
898	9	С1	νη2	(СНг)2СО2Н	3,5-Диметал-4-метоксипиридин-2-ил
899	10	С1	νη2	(СН2)2СОМ(Е1)2	3,5-Дим етил-4-метоксипиридин-2-ил
900	13	С1	νη2	СН2ИНСОО1Ви	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
901	14	С1	νη2	0Η2ΝΗ2	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
902		С1	νη2	οη2νη2	3,5-ДиметиЛ'4-метокси-1 -оксипиридиН’2- * ил
903		С1	νη2	οη2νη2	3,5-Диметил-4-бромпиридин-2-ил
904		С1	νη2	οη2νη2	3,5-Дим етил-4-бром-1-оксипиридин-2-ил
905		С1	νη2	οη2νη2	3,5-Диметил-4-хлорпиридин-2-ил
906		С1	νη2	οη2νη2	3,5-Диметил-4-хлор-1 -оксипиридин-2-ил
907		С1	νη2	οη2νη2	3,5-Диметил-4-иодпиридин-2-ил
908		С1	νη2	€Ή2ΝΗζ	3,5-Диметил-4-иод-1-оксипиридин-2-ил
909		С1	νη2	€Ή2ΝΉ2	3,5-Диметил-4-тиометилпиридин-2-ил
910		С1	νη2	α-ι2ΝΗ2	3,5-Диметил-4-тиометил-1-оксипиридин-

- 55 013522

					2-ил
911		С1	νη2	СВД\Н2	3,4,5-Триметилпиридин-2-ил
912		С1	νη2	СН2ЫН2	3,4,5-Триметил-1 -оксипиридин-2-ил
913		С1	νη2	сн2кн:2	4,5,б-Триметоксипиридин-2-ил
914		С1	νη2	СН2КН2	4,5,б-Триметокси-1-оксипиридан-2-ил
915		С1	νη2	σ·ι-ΝΗ2	3,4,5-Триметоксиииридин-2-ил
916		С1	νη2	ΟΗ2ΝΗ2	3,4,5-Триметокси-1 -оксипиридин-2-ил
917		С1	νη2	οη2νη2	4,5,6-Триметилпиридин-2-ил
918		С1	νη2	οη2νη2	4,5,6-Триметил-1-оксипиридин-2-ил
919		С1	νη2	οη2νη2	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-2-ил
920		С1	νη2	СН2ХН2	4,6-Диметил-5-метоксипиридин-3-ил
921		С1	νη2	ΟΗ2ΝΗ2	4,б-Диметил-5-метокси-1-оксипирвдин-3ил
922		С1	νη2	οη2νη2	4,6-Диметил-5-бромпиридин-3-ил
923		С1	ΝΗ,	οη2νη2	4,б-Диметил-5-хлорпиридин-3-ил
924		С1	νη2	СН2ЫН2	5,6-Диметил-4-бром1шридин-3-ил
925		С1	νη7	СНгЫНз	5,6-Диметил-4-хлорпиридин-3-ил
926		С1	νη2	СН2МН2	2,6-Диметил-3-метоксипиридин-4-ил
927		С1	νη2	€Η2ΝΗ2	2,6-Диметилпиридин-4-ил
928		С1	νη2	СН2ИН2	2,3.6-Триметилпиридпн-4-ил
929		С1	νη2	ΟΗ2ΝΗ2	2,3,6-Триметоксипиридин-4-ил
930		С1	νη2	οη2νη2	2,6-Диметил-3 -бромпиридин-4-ил
931		С1	νη2	οη2νη2	2,б-Диметил-3-хлорпиридин-4-ил
932		С1	νη2	οη2νη2	4,6-Диметил-5-иодпиридин-3-ил
933		С1	νη2	сн2ын2	3,5-Диметил-4-аминопиридин-2-ил
934	15	С1	νη2	(ΟΗβίΝΗΟΌΟ-ι- Βυ	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
935	16	С1	νη2	(СН2)3ЫН2	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
936	17	С1	νη2	-СНгСз-исНг-//^]	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
937	20	С1	νη2	(СН2)2МН-1-Ви	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
938	21	С1	νη2	(СН2)2ЫН-1-Ви	3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил
939	22	С1	νή2	СН2ОСОСН214Мег	3,5-Диметил-4-метоксигп1ридин-2-ил
940		С1	νη2	СН2СН(ОН)СН3	3,5-Диметил -4-метоксипиридин-2-ил
941		С1	νη2	СН2С(О)СН3	3,5-Диме1ил-4-метоксипиридин-2-ил

где каждое сокращение имеет свое обычное значение, которое известно специалистам в данной области, т.е. Ме = метил; Εΐ = этил; Рг = пропил; ί-Рг = изопропил; Ви = бутил; ί-Ви = изобутил; ΐ-Ви = третбутил; Рй = фенил; ВОС = трет-бутоксикарбонил; 2-Ру = 2-пиридил; 3-Ру = 3-пиридил; 4-Ру = 4-пиридил.

Выбранные соединения табл. 1 - это соединения 2, 3, 4, 7, 8, 12, 13, 17, 18, 22, 23, 27, 28, 32, 33, 38, 42, 43, 47, 48, 52, 53, 57, 58, 62, 63, 67, 68, 72, 73, 77, 78, 82, 83, 87, 88, 92, 93, 102, 103, 107, 108, 112, 113, 117, 118, 122, 123, 127, 128, 132, 133, 137, 138, 147, 148, 152, 153, 157, 158, 161, 162, 166, 167, 171, 172,

176, 177, 181, 182, 186, 187, 191, 192, 196, 197, 201, 202, 206, 207, 211, 212, 216, 217, 221, 222, 226,227,

231, 232, 236, 237, 240, 241, 244, 246, 248, 265, 266, 285, 289, 291, 293, 310, 311, 330, 331, 332, 334,349,

350, 363, 364, 365, 367, 369, 382, 383, 396, 397, 398, 400, 402, 415, 416, 429, 430, 431, 433, 435, 448,449,

462, 463, 464, 466, 468, 481, 482, 495, 496, 497, 499, 501, 514, 515, 528, 529, 530, 532, 534, 547, 548,560,

561, 652, 566, 587, 588, 590, 591, 592, 594, 596, 602, 603, 620, 621, 622, 624, 626, 632, 633, 635, 636,637,

639, 641, 661, 662, 663, 664, 665, 667, 669, 675, 676, 678, 679, 680, 682, 684, 690, 691, 692, 693, 694,696,

- 56 013522

698, 704, 705, 707, 708, 710, 711, 713, 714, 716, 717, 718, 719, 720, 722, 730, 731, 732, 733, 734, 736,738,

744, 745, 746, 747, 748, 750, 752, 753, 754, 757, 759, 761, 778, 779, 782, 783, 784, 798, 799, 802, 804,806,

823, 824, 843, 844, 847, 849, 851, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 875, 894, 895, 896,899,

900, 901, 903, 905, 907, 920, 921, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940 и 941. Выбранные дополнительно соединения включают 77, 78, 82, 83, 87, 88, 92, 93, 240, 241, 248, 265, 285, 293, 310, 330, 349, 382, 396, 415, 429, 448, 462, 481, 495, 514, 528, 560, 587, 602, 620, 632, 635, 661, 663, 675, 678, 690, 692, 704, 718,730,

732, 744, 746, 753, 778, 798, 823, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 875, 894, 895, 896, 899, 900, 901,903,

905, 920, 934, 935, 936, 940 и 941.

Соединения данного изобретения проявляют повышенную ингибирующую активность по отношению к белку Н8Р90 по сравнению с некоторыми пирроло[2,3-4]пиримидинами, имеющими формулу (II)

где К³ не является алкинилом, которые были раскрыты в патентной заявке США № 10/945851 и заявке РСТ и§ 04/31248. Пирролопиримидины, приведенные в разделах примеры указанных выше патентных заявок, либо вообще не содержат заместителя, либо содержат замещенную алкильную группу. Соединение 0 - один из вариантов осуществления соединений, имеющих формулу (II), не содержит заместителя в положении С-5 (т.е. К³ = Н) и характеризуется величиной 1С₅₀ = 98 нМ по данным измерения деградации Нег-2 (описан ниже в разделе Примеры). Обычный или С-5-замещенный алкил (т.е. К³ = алкил или замещенный алкил) может привести только к двукратному повышению активности. Однако если в качестве заместителя при атоме С-5 находится алкин, активность повышается приблизительно в 10-20 раз (см. ниже, серия А: соединения А, В, С и Ό).

Серия А: не алкины

Например, алкинильные заместители в положении С-5 (см. серия В: соед. Е, Е, О и Н) обеспечили уровень активности 6-17 нМ, что по крайней мере в четыре раза выше, чем в случае исходного соединения 0. Помимо этого, если два соединения имеют идентичную структуру, за исключением присутствия тройной связи в одном из них, вместо одинарной, например, при сравнении соединения Ό с соединением Е для соединения Е, где в качестве заместителя при С-5 присутствует пропаргиловый спирт, Κ'.'₅₀ = 17 нМ, а у соединения Ό, где заместитель при С-5 - пропиловый спирт, Ю;, = 38 нМ, т.е. наблюдается двукратное повышение эффективности. Различие в коэффициентах эффективности между алкином и неалкином, измеренное вторичным методом, также значительно. Вторичный метод предполагает измерение эффективности в уничтожении опухолевых клеток. Для данного соединения коэффициент эффективности определяется как коэф. = ЕС50(соединение)/ЕС50(контроль),

- 57 013522 где в качестве контроля используется 17-ЛЛС (17-аллил-17-десметоксигелданамицин). ЕС₅₀ - количество соединения, добавленного для достижения 50%-ного снижения количества жизнеспособных клеток. Испытания выбранных соединений проводили на клеточных линиях опухоли молочной железы МСР7 и ВТ474. Согласно полученным результатам активность соединения 0 более чем в 10 раз ниже, чем активность 17-ЛЛС. Активность лучших аналогов с неалкиновыми заместителями в 6 - >50 раз ниже, чем активность 17-ААС. Напротив, алкинзамещенные аналоги могут быть более активными, чем 17ААС (см. соединение Н) - они могут иметь рекордную активность среди ингибиторов Н8Р90 либо почти такую же с коэффициентом эффективности в интервале 0,7-6. Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Таблица 2

Коэффициент эффективности по отношению к опухолевым клеткам линий МСР7 и ВТ474

соединение	заместитель @С-5
0	нет
А	неалкин
В	неалкин
С	неалкин
Ώ	неалкин
Е	алкин
Р	алкин
σ	алкин
н	алкин

коэф, для	коэф, для ВТ474
МСР7
(мкМ) (рМ)
(мкМ)
0.4	0.3
0.2	1.0
0.08	0.3
0.6	0.3
0.23	1.0
0.13	0.02
0.006	0.13
0.03	0.02
0.01	0.1

Синтез соединений данного изобретения

Соединения данного изобретения можно получить из 5-галогенпирроло[2,3-б]пиримидинов в соответствии со схемой А, приведенной ниже. Получение исходного вещества Ы-(5-иод-4-хлор-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил)амида пиваловой кислоты, где РС - пивалоильная защитная группа, а X = I описано в литературе: 8ее1а Р. 8уп1йе518, 2004, 8, 1203, см. приведенные там ссылки.

Схема А

Снятие защиты

Реакция сочетания

При действии на Ы-(5-иод-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил)амид пиваловой кислоты соответствующего алкилирующего агента в полярном растворителе (например, ДМФА, ДМСО, Ν-МП) в присутствии основания (например, К₂СО₃, С₂СО₃, ΝαΗ, №ОН, 1-ВиОН) образуется ^7)-алкилированный аддукт. Алкилирование обычно проводят при 20-60°С в течение 0,5-24 ч.

Отщеплением защитной группы с группы ΝΗ₂ получают 2-аминопроизводное. Если защитная группа представляет собой пивалоил, то отщепление можно осуществить действием ΖπΟ1₂. Реакцию обычно проводят в ЕЮН с 1-10 об.% воды при температуре 50-85°С в течение 2-24 ч. Вместо хлорида цинка(11) можно использовать другие кислоты Льюиса, такие как ΖηΙ₂ или СиС1, однако при этом выход может быть ниже.

Взаимодействие 7-алкил-5-галоген-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амина с алкином формулы НС=СЯ¹ в условиях реакции сочетания Соногаширы приводит к целевому алкину. Обычно реакцию проводят в присутствии каталитической системы Рб(РРй₃)₄/Си1, основания Εΐ₃Ν и растворителя ДХМ или ДМФА. Реакцию проводят при температуре 20-50°С в течение 0,5-24 ч. Возможное использование различных каталитических систем/оснований/условий реакции описано в литературе (см. Ь1апд В. е1 а1. 1. Огд. Сйет., 2005, 70, 391 и ссылки в ней).

- 58 013522

Дополнительные превращения, которые можно провести для группы К, показаны ниже

1_ = Мв,Вг

В качестве иллюстрации пропаргиловый спирт может быть превращен в мезилат или бромид известными методами. Мезильная группа или атом брома могут быть замещены действием нуклеофилов, таких как амины. Следует принимать меры, чтобы не допустить нежелательного нуклеофильного замещения атома 4-С1.

Последовательность реакций может отличаться от приведенной на схеме, например: (1) алкилирование, (2) реакция Соногаширы, (3) снятие защиты.

Фармацевтические композиции, медицинские препараты, дозировка и способы введения

Данное изобретение относится также к применению алкинилпирроло[2,3-й]пиримидинов формулы (Ι) и их родственных аналогов, а также полиморфных модификаций, сольватов, сложных эфиров, таутомеров, диастереомеров, энантиомеров, фармацевтически приемлемых солей или пролекарств. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения применяются для лечения или профилактики №Р90-зависимых заболеваний. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения применяются для производства медицинского препарата. В других вариантах соединения используют для получения медицинского препарата для лечения и/или профилактики №Р90-зависимых заболеваний или состояний. Примерами таких заболеваний и состояний являются воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, инсульт, ишемическая болезнь; сердечные, неврологические, фиброгенные и пролиферативные нарушения; опухоли, лейкемии, хронический лимфолейкоз, синдром приобретенного иммунодефицита, новообразования, рак, карциномы, заболевания обмена веществ и злокачественные заболевания. Фиброгенные нарушения включают (но не ограничиваются этим) склеродермию, болезнь Вагнера, системную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидные образования, интерстициальный нефрит и фиброз легких.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и медицинским препаратам, включающим соединение, имеющее формулу (Ι), либо его полиморфную модификацию, сольват, сложный эфир, таутомер, энантиомер, диастереомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, относящиеся к любой из указанных выше сторон или любому из вариантов осуществления, а также один или несколько фармацевтических вспомогательных компонентов. Методы производства и введения препаратов, соответствующих соединениям и способам данного изобретения, известны специалистам в данной области и обсуждаются, например, в Сοοйтаи апй С1кпап, Тке Рката^^^. Ваак οΓ Ткегареийск (10-е изд.); Регдаптоп и КетшдФи'к, Ркагтасеийса1. δс^еисек (20-е изд.), Маск РиЬНккшд Сй., ЕакЮп, Ра.

Соединения, используемые в методах настоящего изобретения, можно вводить как отдельно, так и в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами или разбавителями в составе фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединения вводят перорально либо парентерально, что включает внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, ректальное и местное введение. Например, терапевтическую или фармацевтическую композицию данного изобретения можно вводить местным образом на участок, где требуется терапия. Это может означать, например (но не ограничивается этим), местную инфузию при хирургической операции, местное нанесение, такое как крем, мазь, инъекция, зонд или имплантат, изготовленный, например, из пористого, непористого или гелеобразного материала, включая мембраны, такие как сиэластовые мембраны или волокна. Введение может также осуществляться в виде инъекции непосредственно в место опухоли (или туда, где была опухоль) или неопластической, или пренеопластической ткани. Кроме того, соединения или композиции данного изобретения можно доставлять с помощью носителя, например липосом, (см., например, Ьапдег, δαο^ο, 1990, 249, 1527-1533; Тгеа! е! а1. ^^ροкοтек 1и !ке Ткегару οΓ Мессик Э1кеаке апй Саисег [Липосомы в терапии инфекционных заболеваний и рака], ^ορеζ-Βе^ик!е^и апй Е1й1ег, Ей., Ыкк, Ν.Υ., р. 353-365, 1989).

Соединения и фармацевтические композиции, применяемые в способе данного изобретения, могут быть доставлены также с помощью контролируемого высвобождения. В одном из вариантов осуществления может быть применен медицинский насос (см. δοΡοί! 1987, СКС Сй!. КеГ. Вютей. Еид., 14:201; Виск^а1й е! а1. δι^οιν 1980, 88, 507; δаийек е! а1. Ν. Еид1. 1. Мей., 1989, 321, (574). Кроме того, систему контролируемого высвобождения можно разместить вблизи терапевтической мишени (см., ^οοΛδο^ Мей1са1. АррНса!юпк οΓ СЛагаИей Ке1еаке [Медицинское применение контролируемого высвобождения], 1984, νο1. 2, р. 115-138).

Фармацевтические композиции, используемые в способе данного изобретения, могут также содержать активный ингредиент в форме, пригодной для перорального приема, то есть таблетки, пластинки,

- 59 013522 лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сироп или эликсир. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно приготовить любым известным способом производства фармацевтических композиций и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей подсластитель, ароматизатор, красящую добавку и консервант, предназначенных для получения приятного на вид и на вкус препарата. В составе таблеток активный ингредиент смешан с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые пригодны для производства таблеток. Указанные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и диспергирующие агенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, кросскармелоза натрия, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например крахмал, желатин, поливинилпирролидин либо камедь; а также смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или покрыты оболочкой с использованием известных методов для маскировки вкуса лекарства или для замедления его распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая таким образом пролонгированное действие. Примерами являются водорастворимые материалы для маскировки вкуса, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, и замедляющие материалы, такие как этилцеллюлоза либо ацетат-бутират целлюлозы.

Препараты для перорального введения могут также представлять собой твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водорастворимой средой, такой как полиэтиленгликоль или масло, например арахисовое масло, жидкие парафины или оливковое масло.

В водных суспензиях активный материал смешан со вспомогательными компонентами, пригодными для изготовления водных суспензий. Такие компоненты включают суспендирующие средства, например натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергирующее и смачивающее средство может представлять собой природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксидов с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами жирных кислот и гексита, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами жирных кислот и ангидрогексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут содержать также один или несколько стабилизаторов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, одну или несколько красящих добавок, один или несколько ароматизаторов, а также один или несколько подсластителей, таких как сахароза, сахарин и аспартам.

Масляные суспензии готовят путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом, оливковом, кунжутном или кокосовом, либо в минеральном масле, например жидком парафине. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятного на вкус препарата для перорального применения возможно добавление подсластителей, перечисленных выше, и ароматизаторов. Указанные композиции можно стабилизировать добавлением антиокислителя, такого как бутилгидроксианизол или токоферол.

Диспергируемые порошки или гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии добавлением воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Примеры диспергирующих и смачивающих агентов были приведены выше. Могут присутствовать вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красящие средства. Для стабилизации композиции добавляют антиокислитель, такой как аскорбиновая кислота.

Соединения и фармацевтические композиции, относящиеся к способу данного изобретения, могут также иметь форму эмульсий типа масло-в-воде. Органическая фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое или арахисовое, либо минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Соответствующими эмульгаторы могут быть представлены природными фосфатидами, например соевым лецитином, а также эфирами и неполными эфирами жирных кислот и ангидрогексита, например сорбитанмоноолеатом, а также продуктами конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеатом. Эмульсии могут содержать также подсластители, ароматизаторы, консерванты и антиокислители.

Сиропы и эликсиры могут содержать подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахарозу. В такие препараты добавляют также средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизатор, а также красящее средство и антиокислитель.

Фармацевтические композиции могут существовать в виде стерильных водных растворов для инъекций. Приемлемыми носителями и растворителями являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия.

- 60 013522

Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильную микроэмульсию типа масло-в-воде для инъекций, где активный ингредиент растворен в органической фазе. Например, активный ингредиент можно растворить сначала в смеси соевого масла и лецитина. Затем масляный раствор вносят в смесь воды с глицерином и обрабатывают для получения микроэмульсии.

Растворы и микроэмуьсии для инъекций можно вводить в кровоток пациента в виде местной инъекции ударной дозы препарата. В некоторых случаях предпочтительно вводить раствор или микроэмульсию таким образом, чтобы поддерживать постоянную концентрацию целевого соединения, для чего можно использовать устройство для постоянного внутривенного введения. Примером такого устройства является внутривенный насос ЭеНес СЛПП-РЬи8™, модель 5400.

Фармацевтические композиции могут существовать в виде стерильных водных либо масляных суспензий для внутримышечных и подкожных инъекций. Препараты таких суспензий могут быть изготовлены известными методами с применением известных диспергирующих или смачивающих агентов, суспендирующих средств, которые упоминались выше. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе, пригодном для парентерального введения, например раствор в бутандиоле-1,3. Кроме этого, в качестве растворителя или среды для суспензии обычно применяют стерильные жирные масла. Для указанной цели пригодно любое мягкое жирное масло, в том числе синтетические моно- и диглицериды. Помимо этого, в препаратах для инъекций используют жирные кислоты, например олеиновую.

По методу данного изобретения соединения данного изобретения можно применять также в форме свечей для ректального введения лекарства. Такие композиции готовят, смешивая ингибиторы с соответствующим нераздражающим инертным компонентом, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, вследствие чего после введения он плавится и высвобождает лекарство. К таким материалам относится масло какао, глицериновый желатин, гидрированное растительное масло, смесь полиэтиленгликоля с различной молекулярной массой и эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля. Для местного применения используют кремы, мази, желе, растворы, суспензии и т.д., содержащие соединение или композицию данного изобретения. Местное применение здесь может означать жидкость для полоскания рта или горла.

По методу данного изобретения соединения пригодны также для местного применения в интраназальной форме с помощью соответствующего интраназального носителя и устройства для введения, либо через кожу с использованием пластырей для чрескожного введения, хорошо известных специалистам в данной области. Лекарственная форма для чрескожного введения предполагает, разумеется, непрерывный, а не интермиттирующий режим дозирования.

Методы, соединения и композиции данного изобретения можно также использовать в сочетании с другими хорошо известными лечебными средствами, которые выбирают в соответствии с заболеванием, подлежащим лечению. Например, обсуждаемые соединения могут быть полезны в сочетании с известными противораковыми и цитотоксическими средствами. Кроме того, обсуждаемые методы и соединения могут быть использованы в сочетании с другими ингибиторами участков пути трансдукции сигналов, который связывает рецепторы факторов роста клеточной поверхности с сигналами ядер, инициирующими пролиферацию клеток.

Методы данного изобретения могут также быть полезны в применении с другими средствами, ингибирующими ангиогенез и, следовательно, подавляющими рост и инвазивность опухолевых клеток, включая (но не ограничиваясь) ингибиторы рецепторов васкулоэндотелиального фактора роста (ЛЕСЕ), в том числе рибозимы и направленные на рецепторы ЛЕСЕ антисмысловые, ангиостатин и эндостатин. Примерами противоопухолевых средств для использования в сочетании с соединениями и методом данного изобретения являются (в зависимости от обстоятельств) алкилирующие агенты, антиметаболиты, эпидофиллотоксины, противоопухолевый фермент, ингибитор топоизомеразы, прокарбазин, митоксантрон, координационные комплексы платины, модификаторы биологического отклика и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные терапевтические средства и гематопоэтические факторы роста. В качестве примеров можно привести следующие классы противоопухолевых средств: антрациклины, винкаалкалоиды, митомицины, блеомицины, цитотокрические нуклеозиды, эпотилоны, дискодермолиды, птеридины, диинены и подофиллотоксины. Особенно полезными представителями указанных классов являются, например, карминомицин, дауномицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, митомицин С, порфиромитомицин, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозин арабинозид, подофиллотоксин или производные подофиллотоксина, такие как этопозид, этопозид фосфат или тенипозид, мелфалан, винбластин, винкристин, лейрозидин, виндезин, лейрозин, паклитаксел и аналогичные. Другими полезными противоопухолевыми средствами являются эстрамустин, карбоплатин, циклофосфамид, блеомицин, гемцитабин, ифосамид, мерфалан, гексаметилмеламин, тиотепа, цитарабин, идатрексат, триметрексат, дакарбазин, Ь-аспарагиназа, камптотецин, СРТ-11, топотекан, ара-С, бикалутамид, флутамид, лейпролид, производные пиридобезоиндола, интерфероны и интерлейкины.

Когда соединение или композицию данного изобретения вводят человеку, суточную дозу обычно определяет врач, при этом дозировка обычно меняется в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного пациента, а также тяжести симптомов. В одном из примеров соответствующее количество вво

- 61 013522 дят млекопитающему, получающему лечение от рака, например рака молочной железы. Препарат обычно применяют в количестве от приблизительно 0,01 мг/кг массы тела до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки (однократно либо в несколько приемов), предпочтительно не менее около 0,1 мг/кг массы тела в сутки. Отдельная терапевтическая доза может содержать, например, от около 0,01 до около 1000 мг соединения, предпочтительно, например, от около 1 до около 1000 мг. Количество активного соединения в единичной дозе препарата может варьировать от около 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от около 1 до 300 мг, более предпочтительно от 10 до 200 мг в соответствии с конкретным назначением. Доза препарата может варьировать в зависимости от величины 1С₅₀ соединения и мнения лечащего врача, учитывающего такие факторы, как состояние здоровья, вес и возраст. При применении в сочетаниях, когда данное соединение не является единственным активным ингредиентом, возможен прием меньших количеств соединения с получением терапевтического или профилактического действия.

Предпочтительно фармацевтический препарат находится в виде единичной дозы. В таком случае препарат делится на единичные порции, содержащие необходимое количество активного компонента, например эффективное количество для достижения заданной цели. Реально используемая доза может варьировать в зависимости от пациента и тяжести состояния. Определение правильной дозы для конкретной ситуации осуществляется способом, известным специалистам. Как правило, лечение начинают с малой дозы препарата, ниже оптимальной для данного соединения. Затем дозу постепенно повышают, пока не достигается оптимальное действие в данных условиях. Для удобства общую суточную дозу можно разделить и принимать в виде нескольких порций в течение дня. Количество и частота приема соединения и композиции данного изобретения для применения в методе данного изобретения, а также (при необходимости) других препаратов для химиотерапии и/или радиотерапии регулируется в соответствии с мнением лечащего врача при рассмотрении таких факторов, как возраст, заболевание и вес пациента, а также тяжесть его состояния.

Препараты для химиотерапии и/или радиотерапии вводят в соответствии со схемами лечения, известными в данной области. Для специалистов в данной области очевидно, что применение препаратов для химиотерапии и/или радиотерапии зависит от заболевания и известного воздействия указанных препаратов на имеющееся заболевание. Помимо этого, в соответствии с мнением квалифицированного врача схема терапии (дозировка и время приема) может изменяться в соответствии с наблюдаемым действием на пациента проводимой терапии (т. е. приема противоопухолевого препарата или облучения), а также в соответствии с наблюдаемой реакцией заболевания на введение терапевтических препаратов.

В общем случае необязательно применять соединения данного изобретения в составе той же фармацевтической композиции, что и препарат для химиотерапии.

Вследствие отличающихся физико-химических характеристик, соединение может быть введено другим путем. Например, возможно пероральное применение соединения/композиции для создания и поддержания нужного уровня в крови, в то время как препарат для химиотерапии может поступать внутривенно. Определение способа введения и целесообразность введения в составе одной фармацевтической композиции является разрешимой задачей для квалифицированного специалиста. Первоначальный прием может осуществляться в соответствии с общепринятыми схемами в данной области, а затем, в зависимости от наблюдаемого воздействия, квалифицированный врач может изменить дозировку, способ и схему приема.

Выбор конкретного соединения (и там, где это уместно, препарата для химиотерапии и/ или радиотерапии) зависит от диагноза, поставленного лечащим врачом, а также от его точки зрения по поводу состояния пациента и приемлемой схемы лечения.

Соединения/композиции данного изобретения (и там, где это уместно, препарата для химиотерапии и/или радиотерапии) можно вводить как параллельно (т.е. одновременно, в основном одновременно, либо в рамках одной схемы терапии), либо последовательно, в зависимости от природы пролиферативного заболевания, состояния пациента, а также выбора препарата для химиотерапии и/или радиотерапии, предназначенного для применения в сочетании (т.е. в рамках той же схемы терапии) с соединением/композицией. При использовании в сочетании соединение/композиция и препарат для химиотерапии и/или радиотерапии необязательно вводить одновременно, либо в основном одновременно, при этом первоначальный порядок введения соединения/композиции и препарата для химиотерапии и/или радиотерапии необязательно имеет значение. Таким образом, соединения/композиции данного изобретения можно принимать вначале, перед приемом препарата для химиотерапии и/или радиотерапии; либо препарат для химиотерапии и/или радиотерапии можно принимать вначале, перед приемом соединения/композиции данного изобретения. Такой поочередный прием препаратов может повторяться в ходе одной схемы терапии. Определение порядка приема и количество приемов каждого из препаратов в ходе схемы терапии является разрешимой задачей для квалифицированного специалиста после оценки заболевания, подлежащего терапии, и состояния пациента. Например, препарат для химиотерапии и/или радиотерапии может быть введен первым, в особенности, если он представляет собой цитотоксический агент, после чего лечение продолжается введением соединения/композиции данного изобретения, после которого следует (если это признано целесообразным) препарат для химиотерапии и/или радиотерапии, и так далее до завершения схемы лечения.

- 62 013522

Таким образом, на основе знаний и опыта практикующий врач может изменять схему введения соединения/композиции в ходе лечения в соответствии с необходимостью для конкретного пациента. При оценке эффективности терапии при данной дозировке лечащий врач принимает во внимание общее самочувствие пациента, а также более конкретные показатели, такие как уменьшение симптомов, связанных с заболеванием, торможение роста опухоли, реальное сокращение опухоли, либо ингибирование метастазирования. Размер опухоли измеряют стандартными методами, такими как радиологические исследования, например КТ или МРТ. Последовательные измерения позволяют выяснить, затормозился ли рост опухоли, либо даже началось ее уменьшение. Уменьшение симптомов, связанных с заболеванием, таких как боли, и улучшение общего состояния также могут помочь оценить эффективность лечения.

Испытания для определения связывания и последующего действия Н8Р90

Для исследования воздействия алкинилпирроло[2,3-б] пиримидинов - соединений данного изобретения - на Н8Р90 существуют разнообразные методы испытаний ίη νίίτο и ίη νίνο. Определение конкурентного связывания Н8Р90 и функциональных свойств можно проводить известными методами заменой на соединения данного изобретения. Некоторые из таких методов описаны в Θ1ίοδίδ еί а1. С11ет181гу & Вю1оду 2001, 8, 289-299. Например, опыты по конкурентному связыванию с помощью, например, гелданамицина или 17-ЛЛС в качестве конкурентного ингибитора Н8Р90 позволяют определить относительное сродство соединения данного изобретения к Н8Р90 путем иммобилизации данного соединения либо конкурентного ингибитора в геле и твердой матрице, предварительного инкубирования Н8Р90 со вторым ингибитором, переноса инкубированной смеси на гель или матрицу и измерения количества Н8Р90, которое осталось или не осталось на геле или матрице.

Оценить последующее действие можно на основе известного влияния ингибирования Н8Р90 на функционирование и стабильность различных стероидных рецепторов и сигнальных белков, включая, например, КаГ1 и Нег2. Соединения данного изобретения вызывают зависимую от дозы деградацию указанных молекул, которую можно контролировать стандартными методами. Ингибирование Н8Р90 приводит также к позитивной регуляции Н8Р90 и родственных белков-шаперонов, что можно измерить аналогичным образом. Антипролиферативная активность по отношению к различным раковым клеточным линиям также может быть измерена, как и морфологическая и функциональная дифференциация, относящаяся к ингибированию Н8Р90.

Известно большое число различных методов определения концентрации белка и предсказания уровня содержания белков в клетках и в образцах жидкостей. К косвенным методам относится гибридизация и амплификация нуклеиновых кислот с помощью, например, полимеразной цепной реакции (ПЦР). Указанные методы известны специалистам и обсуждаются в литературе: 8атЬгоок, Егйясй & Машайз Мо1еси1аг Οοηίη§: А ЬаЬогаИгу Маииак [Молекулярное клонирование. Лабораторное руководство], 2 изд., СоИ 8рппд НагЬог ЕаЬогаИгу, СоИ 8рппд НагЬог, Ν.Υ., 1989; Аи8иЬе1 еί а1. СиггеШ РгоЮсоЕ ίη Мо1еси1аг Вю1оду [Современные процедуры молекулярной биологии], ίοΐιη ЭДйеу & δοηδ, ΝΥ, 1994, и, конкретно в применении к количественному определению, обнаружению и относительной активности НЕК2/№и в образцах от человека, например, в υδ Раίеηί8 4699877, 4918162, 4968603 и 5846749. Ниже приведено краткое обсуждение двух основных методов.

Определение наличия избыточной экспрессии или повышенного уровня Нег2 можно провести хорошо известными методами на основе антител, такими как иммуноблоттинг, радиоиммуноанализ, вестерн-блоттинг, иммунопреципитация, твердофазный иммуносорбентный анализ (НКА), а также производными методами, в которых используются антитела, направленные против Нег2. В качестве примера экспрессию Нег2 в клетках рака молочной железы можно измерить с помощью иммуногистохимического анализа, например теста Иако Негсер™ (Иако Согр., Сагр1Иепа, СА). Тест Негсер™ - испытание на основе окрашивания антител, предназначенное для обнаружения избыточной экспрессии Нег2 в образцах опухолевой ткани. В этом методе подразделяется четыре уровня экспрессии Нег2: 0, 1, 2 и 3, причем уровень 3 означает наиболее высокую экспрессию Нег2. Точность определения можно повысить за счет использования автоматической системы визуализации клеток (АО8), как описано в Рге88 М. еί а1. Мобет РаШо1оду, 2000, 13, 225А.

Антитела - поликлональные или моноклональные - можно приобрести у многих поставщиков либо приготовить известными методами, например, как описано в Наг1оте еί а1. АмидоНех: А ЬаЬогаИгу Мамиа1. [Антитела. Лабораторное руководство], 2и6 еб.; СоИ 8ргтд НагЬог ЬаЬогаИгу, СоИ 8ргшд НагЬог, Ν.Υ., 1988.

Избыточную экспрессию Нег2 можно также обнаружить по уровню нуклеиновых кислот, так как сообщалось о корреляции между избыточной экспрессией белка Нег2 и амплификацией кодирующего ее гена. Одним из методов обнаружения этого является ОТ-ПЦР. Известна геномная последовательность и последовательность кДНК для Нег2. С помощью стандартных хорошо известных методов можно создать специфические ДНК-праймеры, которые позволяют осуществить амплификацию темплаты, уже присутствующей в клетке. Пример описан в Кигока^а Н. еί а1. Сагсег Кез., 2000, 60, 5887-5894. Метод ПЦР можно стандартизировать таким образом, чтобы между нормальными и атипичными клетками, например между раковыми и нераковыми клетками, наблюдалось количественное различие. Для количественного определения и/или сравнения уровней нуклеиновых кислот после амплификации с помощью ПЦР при

- 63 013522 годны хорошо известные методы с применением, например, денситометрии.

Аналогичным образом можно применять метод гибридизации ίη кби с флуоресцентной меткой (Е18Н), а также другие, например нозерн-блоттинг и/или саузерн-блоттинг, основанные на гибридизации нуклеиновых кислот между геном Нег2 или матричной РНК и соответствующим зондом для нуклеиновой кислоты, который может быть сконструирован таким же или аналогичным образом, как описано выше для случая ПЦР праймеров. См., например, Мбс11е11 М.8. апб Ртекк М.Е. Опсо1., 8ирр1., 1999, 72, 108-116. Для анализа Е18Н указанный зонд для нуклеиновой кислоты может быть сопряжен с флуоресцентной молекулой, например флуоресцеином и/или родаминами, предпочтительно не мешающей гибридизации, флуоресценция которой может быть позднее измерена по окончании гибридизации. См., например, Китока^а Н. е1 а1. Сапсег Кек., 2000, 60, 5887-5894 (описан специфический зонд для нуклеиновой кислоты, имеющий последовательность 5'-ЕАМ-нуклеиновая кислота-ТАМКА-р-3'). Подходы на основе АС18, описанные выше, могут применяться для более точного количественного анализа (бе 1а ТоггеВиепо 1. е1 а1. Мобегп РаШо1оду, 2000, 13, 221 А).

Обнаружение нуклеиновых кислот методом иммуноанализа можно проводить также для других белков помимо Н8Р90 и НЕК2, но которые, тем не менее, затрагиваются при ингибировании Н8Р90.

Приведенные ниже примеры даны с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения полного предмета и существа изобретения.

Примеры Материалы и методы

Все реагенты, необходимые для создания новых веществ данного изобретения, можно приобрести как товарные реактивы, например, у компании А1бпс11 Сйеш1са1. Со., Мбтаикее, ^1, И8А. В качестве альтернативы они могут быть получены простыми методами, известными специалистам, описанными в литературе и в данном описании.

Конечные продукты обычно очищали методами препаративной ТСХ (силикагель 60 А, \У11а1шап РаЛ1511 РК6Е) либо флэш-хроматографии (силикагель 60 А, ЕМЭ Сйетюак), элюенты -ЕЮАс/гексан или МеОН/СН₂С1₂. Величины К_£ измеряли на пластинках ТСХ (силикагель 60 А, ЕМЭ Сйет1са1к). Аналитическую ВЭЖХ проводили на колонке С18 (Ащ1еп1 2огЬах 3008В-С18; 5 мкм; 4,6 мм х 150 мм) с градиентом от растворителя А (0,1% трифторуксусная кислота в Н₂О) до В (0,5% трифторуксусная кислота в СНзСЫ) при линейном повышении содержания А от 5% (1=0) до 100% (1=7,00 мин) и при постоянном расходе 1 мл/мин. Пробы обычно представляли собой растворы с концентрацией 0,1-1 мг/мл в МеОН или СН₃СЫ, объем пробы - обычно 10 мкл. Колонку не нагревали, детектирование в УФ-свете осуществляли при длине волны 254 нм. Спектры ПМР регистрировали на спектрометре Вгикег Ауапсе 400 МГц.

Химические названия соединений генерировали с помощью программы Вебйеш АШопот 2.1.

Общие методики

Общая методика А. Реакция Соногаширы.

Смесь соответствующего 5-иодпирроло[2,3-б]пиримидина, алкина (2-5 экв.), Е1₃Ы (2-5 экв.), Рб(РРй₃)₄ (0,01-0,05 экв.) и Си1 (0,05-0,30 экв.) в ДХМ (5 мл/ммоль исходного иодида) кипятили в течение 0,5-3 ч. Реакционную смесь промывали насыщенными водными растворами ЫаНСО₃ и ЫаС1, сушили (Ыа₂8О₄), упаривали. Флэш-хроматографией (ЕЮАс/ДХМ/Е1₃Ы 15:74:1, с постепенным добавлением МеОН (0-7 об.%)) получали целевой 5-алкинилпирроло[2,3-б]пиримидин с выходом 20-70%.

Общая методика В. Снятие защиты действием ΖπΟ₂.

Суспензию 2-(пивалоиламино)пирроло[2,3-б]пиримидина и ΖηС1₂ (3-20 экв.) во влажном Е1ОН (5 об .%> воды) нагревали до 80 С, контролируя ход реакции с помощью ВЭ^КХ. По окончании реакции добавляли ДХМ и органический слой промывали насыщенным водным ЫаНСО₃ и ЫаС1. Высушиванием (Ыа₂8О₄) и упариванием получили целевой 2-аминопирроло[2,3-б]пиримидин.

- 64 013522

Пример 1. 3-[2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил] проп-2-ин-1-ол. Стадия 1 ОН о

50% С!СН_гСНО

Стадия 4

ΝΙ8, ТНЕ

Стадия 2 >Ш^С| о

РугИпё, 90°С

ИМР, МаОАс. КТ ,

МН₂ Η_ΖΝ

ДМФА

Стадия 3

РОС!₃, ВТЕАС!

СНзСЫ,

см. 8Ι11Ι1 С. е1 а1. Не1егосус1ез. 1993, 35, 825 и И8 Ра1еп1 5,196,424.

Стадия 1. 2-Амино-3,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-4-он.

Смесь 2,4-диамино-6-гидроксипиримидина (300 г, 2,37 моль), хлорацетальдегида (50% водн. раствор, 382 г, 2,43 моль, 303 мл, 1,2 экв.), ацетата натрия (195 г, 2,37 моль), ДМФА (2,5 л) и воды (360 мл) перемешивали механической мешалкой при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученный твердый продукт собирали на фильтре и промывали водой (50 мл х 3). Маточный раствор упаривали, получали дополнительную порцию продукта, которую промывали водой (50 мл х 3). Объединенные порции твердого продукта перекристаллизовывали из МеОН, получали указанное соединение в виде белого порошка (186 г, выход 52%), чистота по ВЭЖХ 100%, 1_Я = 2,21 мин. ЯМР 'Н (ДМСО-й₆) δ 11,00 (уш.с, 1Н), 10,33 (уш.с, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 6,21 (к, 1Н), 6,12 (уш.с, 2Н).

Стадия 2. 2,2-Диметил-№(4-оксо-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил)пропионамид.

Раствор 2-амино-3,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-4-она (186 г, 1,23 моль) в пиридине (2 л) обрабатывали триметилацетилхлоридом (475 г, 3,94 моль, 485 мл, 3,2 экв.) при 90°С в течение 2 ч, получали смесь М2)-моноацилированного и N(2), М7)-диацилированного продукта. Растворитель упаривали, остаток обрабатывали водным раствором аммиака (37% ΝΗ₃, 310 мл) и МеОН (2 л) и перемешивали при комнатной температуре 30 мин, при этом М7)-пивалоильная группа селективно отщеплялась. Твердый продукт отфильтровывали, промывали водой (500 мл х 5), высушивали в глубоком вакууме, получали указанное соединение в виде твердого продукта (193 г). Упариванием маточного раствора получали дополнительную порцию продукта, который отфильтровывали, промывали водой (50 мл х 5) и высушивали (77 г). Общий выход 93% (чистота по ВЭЖХ 95%), 1_Я = 4,57 мин. ЯМР 'Н (ДМСО-й₆) δ 12,00, (уш.с, 1Н), 7,40 (уш.с, 1Н), 6,96 (к, 1Н), 6,40 (к, 1Н), 1,24 (с, 9Н).

Стадия 3. №(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил)-2,2-диметилпропионамид.

Смесь 2,2-диметил-№(4-оксо-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил)пропионамида (210 г, 0,90 моль), РОС1₃ (828 г, 5,40 моль, 503 мл, 6,0 экв.), бензилтриэтиламмонийхлорида (411 г, 1,80 моль), Ν,Ν-диметиланилина (220 г, 231 мл, 1,80 моль) и ацетонитрила (2,0 л) кипятили с обратным холодильником 40-60 мин, контролируя ход реакции с помощью ВЭЖХ. Растворитель упаривали на роторном испарителе, а остаток аккуратно (внимание: выделение тепла и коррозионная агрессивность) и медленно выливали в ледяную воду (16 л). Величину рН раствора доводили до 7 с помощью твердого ΝαΟΗ и выпавший осадок отфильтровывали. После высушивания получили указанное соединение (159 г, выход 70%), чистота по ВЭЖХ 100%). 1_Я = 5,37 мин. ЯМР ' Н (ДМСО-й₆) δ 12,35 (уш.с, 1Н), 10,06 (уш.с, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 6,52 (к, 1Н), 1,25 (с, 9Н).

Стадия 4. №(5-Иод-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил)-2,2-диметилпропионамид.

Раствор №(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил)-2,2-диметилпропионамида (101 г, 0,40 моль) в безводном ТГФ (2 л) обрабатывали Ν-иодсукцинимидом (98,9 г, 0,44моль, 1,1 экв.) в атмосфере Ν₂ при комнатной температуре 40 мин. Растворитель упаривали, остаток растворяли в СН₂С1₂ (1,5 л) и промывали растворами Να₂8Ο₃ (500 мл х 3) и №1С1 (300 мл х 3). Упариванием и перекристаллизацией из МеОН получали указанный продукт в виде белого порошка (122 г, выход 81%, чистота по ВЭЖХ: 98,2%). 1_Я: 6,19 мин. ЯМР '11 (ДМСО-й₆) δ 12,65 (уш.с, 1Н), 10,11 (уш.с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 1,24 (с, 9Н).

- 65 013522

Стадия 5. Ы-[5-Иод-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид.

Смесь Ы-(5-иод-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил)-2,2-диметилпропионамида (37,8 г, 0,1 моль), гидрохлорида 4-метокси-2-хлорметил-3,5-диметилпиридина (23,1 г, 0,104 моль), тонко измельченного К₂СО₃, (41,5 г, 0,3 моль, 3,0 экв.) и безводного ДМФА (200 мл) перемешивали при комнатной температуре, оставив на ночь. Растворитель упаривали, остаток растворяли в 0Η₂Ο₂ (500 мл), промывали раствором Ν;·ιί.Ί (200 мл х 3), упаривали и перекристаллизовывали из МеОН, получали указанный продукт в виде белого порошка (42,0 г, выход 80%; чистота по ВЭЖХ 98%), 1_В = 6,49 мин. ЯМР 'Η (ДМСОά₆) δ 10,16 (уш.с, 1Н), 8,04 (с, 1Η), 7,72 (с, 1Η), 5,46 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Η), 2,33 (с, 3Η), 2,15 (с, 3Η), 1,21 (с, 9Н).

Стадия 6. 5-Иод-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламин.

Смесь Ы-[5-иод-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида (1,0 г, 1,89 ммоль), ΖηΟ₂ (1,29 г, 9,47 моль, 5,0 экв.) и смесь ΕϊΟΗ/Η₂Ο (25 мл, объемное отношение 100:5) перемешивали при 80°С, оставив на ночь. Реакционную смесь выливали в воду, твердый продукт собирали на фильтре, промывали водой (10 мл х 3), перекристаллизовывали из МеОН, получали указанный продукт (0,67 г, выход 85%; чистота по ВЭЖХ 98%). 1_В = 5,39 мин. ЯМР Ή (ДМСО-а₆) δ 8,07 (с, 1Η), 7,28 (с, 1Η), 6,75 (уш.с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Η), 2,26 (с, 3Η), 2,17 (с, 3Η).

Стадия 7. 3-[2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-5-ил]проп-2-ин-1-ол.

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламина (см. пример 1) с пропаргиловым спиртом по общей методике А. 1_В = 4,42 мин. ЯМР 'Н (ДМСО-й₆) δ 8,04 (с, 1Η), 7,32 (с, 1Η), 6,71 (уш.с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 5,22 (т, 1Н), 4,26 (д, 1Η), 3,71 (с, 3Η), 2,24 (с, 3Η), 2,14 (с, 3Η).

Пример 2. 4-{2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-5 -ил] бут-3-ин-1-ол.

Указанное соединение было получено реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и

3-бутин-1-олом по общей методике А. 1_В = 4,54 мин. ЯМР 'Н (ДМСО-й₆) δ 8,04 (с, 1Η), 7,22 (с, 1Η), 6,69 (уш.с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 4,82 (д, 1Η), 3,70 (с, 3Η), 3,55 (к, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 2,23 (с, 3Η), 2,14 (с, 3Η).

Пример 3. 5-[2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-5-ил] пент-4-ин-1-ол.

Указанное соединение было получено реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и пентин-1-олом по общей методике А. 1_В = 4,71 мин. ЯМР 'Н (ДМСО-й₆) δ 8,04 (с, 1Η), 7,22 (с, 1Η), 6,69 (уш.с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 4,48 (д, 1Η), 3,71 (с, 3Η), 3,50 (к, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,23 (с, 3Η), 2,14 (с, 3Η), 1,65 (5, 2Н).

- 66 013522

Пример 4. 4-Хлор-5-(3-диизобутиламинопроп-1-инил)-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-иламин.

Стадия 1. Ν-| 4-Хлор-5-(3 -гидроксипроп-1 -инил)-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид.

Указанное соединение было получено реакцией сочетания Соногаширы между №[5-иод-4-хлор-7(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамидом (см. пример 1) и пропаргиловым спиртом по общей методике А. = 5,58 мин. ЯМР ¹Н (ДМСОά₆) δ 10,15 (уш.с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,31 (т, 1Н), 4,33 (д, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н).

Стадия 2. №[4-Хлор-5-(3-диизобутиламинопроп-1-инил)-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид.

Раствор №[4-хлор-5-(3-гидроксипроп-1-инил)-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида (9,0 г, 19,7 ммоль) и Εΐ₃Ν (2 мл) в ДХМ (50 мл) обрабатывали мезилхлоридом (15,3 мл, 19,7 ммоль) при 0°С в течение 20 мин, упаривали, получали твердый продукт желтого цвета, состоящий в основном из целевого мезилата (10,7 г). Аликвоту твердого продукта (106,8 мг, 0,2 ммоль) обрабатывали диизобутиламином (25,9 мг, 24,8 мкл) в ДХМ (2 мл) 10 ч при 0°С и затем 3 сут при 25°С. Упариванием и препаративной хроматографией на пластинке получали указанное соединение.

Стадия 3. 4-Хлор-5-(3 -диизобутиламинопроп-1 -инил)-7-(4-метокси-3,5 -диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-иламин.

Указанное соединение получали отщеплением пивалоильной защитной группы в №[4-хлор-5-(3диизобутиламинопроп-1-инил)-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамиде под действием 2пС1₂ по общей методике В. = 5,23 мин. ЯМР ¹Н (СБС1з) δ 8,23 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,99 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,56 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,27 (д, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 1,74 (м, 2Н), 0,90 (д, 12Н).

Пример 5. 4-Хлор-5-(3 -диизопропиламинопроп-1 -инил)-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-иламин.

Стадия 1. №[4-Хлор-5-(3-диизопропиламинопроп-1-инил)-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид.

Раствор №[4-хлор-5-(3-гидроксипроп-1-инил)-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида (9,0 г, 19,7 ммоль) и Εΐ₃Ν (2 мл) в ДХМ (50 мл) обрабатывали мезилхлоридом (15,3 мл, 19,7 ммоль) при 0°С в течение 20 мин, упаривали, получали твердый продукт желтого цвета, состоящий в основном из целевого мезилата (10,7 г). Аликвоту твердого продукта (106,8 мг, 0,2 ммоль) обрабатывали диизопропиламином (20,3 мг, 28,1 мкл) в ДХМ (2 мл) 10 ч при 0°С, затем 3 сут при 25°С. Упариванием и препаративной хроматографией на пластинке получали указанное соединение.

Стадия 2. 4-Хлор-5 -(3 -диизопропиламинопроп-1 -инил)-7-(4-метокси-3,5 -диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-иламин.

Указанное соединение получали отщеплением пивалоильной защитной группы в №[4-хлор-5-(3диизопропиламинопроп-1 -инил)-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамиде под действием 2пС1₂ по общей методике В. = 4,71 мин. ЯМР '|| (СПС1з) δ 8,24 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,96 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,68 (с, 2Н), 3,27 (7, 2Н), 2,27 (с, 2Н), 2,20 (с, 2Н), 1,15 (д, 12Н).

- 67 013522

Пример 6. 4-Хлор-7 -(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-5-пиридин-2-илэтинил-7Н-пирроло [2,36]пиримидин-2-иламин.

Указанное соединение было получено реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и 2-этинилпиридином по общей методике А. !_В = 4,65 мин. ЯМР ¹Н (ДМСО-6₆) δ 8,59 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,82 (тд, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,36 (тд, 1Н), 6,84 (уш.с, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н).

Пример 7. 6-[2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5 -ил] гекс-5-ин-1-ол.

Указанное соединение было получено реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и 5-гексин-1-олом по общей методике А. !_В = 4,92 мин. ЯМР ¹Н (ДМСО-6₆) δ 8,04 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 6,69 (уш.с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 4,39 (т, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,40 (к, 2Н), 2,39 (т, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,55 (м, 4Н).

Пример 8. 4-Хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-5-триметилсиланилэтинил-7Нпирроло [2,3-6] пиримидин-2 -иламин.

Стадия 1. №[4-Хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-5-триметилсиланилэтинил-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамид.

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между №[5-иод-4-хлор-7-(4метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамидом (см. пример 1) и этинилтриметилсиланом по общей методике А. !_В = 7,48 мин. ЯМР ¹Н (СГОСЬ) δ 8,18 (с, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,24 (с, 6Н), 1,35 (с, 9Н), 0,24 (с, 9Н).

Стадия 2. 4-Хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-5-триметилсиланилэтинил-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -иламин.

Указанное соединение получали отщеплением пивалоильной защитной группы от №[4-хлор-7-(4метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-5-триметилсиланилэтинил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил]2,2-диметилпропионамида под действием ΖηΟ₂ по общей методике В. 1_В = 6,56 мин. ЯМР ' Н (СОС1₃) δ 8,22 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 0,24 (с, 9Н).

Пример 9. 5-[2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]пент-4-иновая кислота.

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламином

5-иод-4-хлор-7-(4(см. пример 1) и

- 68 013522

4-пентиновой кислотой по общей методике А. 1_К = 4,73 мин. ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ 12,2 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,80 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,31 (уш.с, 2Н), 2362 (уш.т, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н).

Пример 10. Диэтиламид 5-[2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Нпирроло [2,3 -б] пиримидин-5 -ил] пент-4-иновой кислоты.

Смесь 5-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил]-пент-4-иновой кислоты (см. предыдущий пример, 25 мг), Εΐ₂ΝΠ (100 мкл), 1-этил-3-[3(диметиламино)пропил]карбодиимида хлоргидрата (ΕΌΟΙ) (87 мг), 1-гидроксибензотриазола (НОВ1) (50 мг) и ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. В результате препаративной тонкослойной хроматографии (Е1ОАе/гексан 2:1) получали указанное соединение, !_к = 5,33 мин. ЯМР ^!Н (СПС1₂) δ 8,23 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,42 (к, 2Н), 3,33 (к, 2Н), 2,78 (дд, 2Н), 2,64 (дд, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н), 1,13 (т, 3Н).

Пример 11. 5-[2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пент-4-ин-1-он.

Стадия 1. 1-(4-Метилпиперазин-1-ил)пент-4-ин-1-он.

Раствор 4-пентиновой кислоты (519 мг, 5,29 ммоль) и Εΐ₃Ν (737 мкл, 5,29 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывали этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (504 мкл, 5,29 ммоль) при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли Ν-метилпиперазин (588 мкл, 5,29 ммоль) и продолжали перемешивание еще 45 мин. В результате обработки (насыщенный водный раствор NаΠСО₃) и упаривания получали указанное соединение в виде бесцветного масла. ЯМР 'Н (СЭС1₃) δ 3,63 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 2,55 (м, 4Н), 2,38 (квинт., 4Н), 2,30 (с, 3Н).

Стадия 2. 5-[2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-

5-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пент-4-ин-1-он.

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и 1-(4-метилпиперазин-1-ил)-пент-4-ин-1-оном по общей методике А. 1_к = 4,16 мин. ЯМР ¹Н (СЭС1₃) δ 8,22 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,64 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 2,76 (дд, 2Н), 2,64 (дд, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н).

Пример 12. Амид 5-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-5-ил] пент-4-иновой кислоты.

Стадия 1. Амид пент-4-иновой кислоты.

Раствор пент-4-иновой кислоты (517 мг, 5,29 ммоль) и Εΐ₃Ν (737 мкл, 5,29 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывали этилхлороформиатом (504 мкл, 5,29 ммоль) при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли Ν^ (7 М раствор в МеОН, 1 мл, 7 ммоль) и продолжали перемешивание еще 5 мин. В результате обработки насыщенным водным раствором NаΠСО₃ и упаривания получали указанное соединение в виде бесцветного твердого вещества. ЯМР ¹Н (СЭС1₃) δ 6,03 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 2,55 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 2,02 (т, 1Н).

- 69 013522

Стадия 2. Амид 5-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-5-ил]пент-4-иновой кислоты.

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и амидом пент-4-иновой кислоты по общей методике А. !_Я = 4,35 мин. ЯМР ¹Н (ЭМ8О-6₆) δ 8,07 (с, 1Η), 7,36 (с, 1Η), 7,23 (с, 1Η), 6,87 (с, 1Η), 6,71 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Η), 2,59 (т, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 2,25 (с, 3Η), 2,16 (с, 3Η).

Пример 13. трет-Бутиловый эфир {3-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]проп-2-инил}карбаминовой кислоты.

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир проп-2-инилкарбаминовой кислоты.

Раствор пропаргиламина (1 г, 18 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывали (ВОС)₂О (4,0 г, 18 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 ч. В результате упаривания получено указанное соединение в виде масла. ЯМР ¹Н (СПС1₃) δ 4,80 (с, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 2,23 (т, 1Η), 1,47 (с, 9Н).

Стадия 2. трет-Бутиловый эфир {3-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]проп-2-инил}карбаминовой кислоты.

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4-метокси-3,5диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и трет-бутиловым эфиром проп-2-инилкарбаминовой кислоты по общей методике А. !_Я = 5,91 мин. ЯМР ¹Н (СЭС1₃) δ 8,20 (с, 1Η), 7,05 (с, 1Η), 5,36 (с, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 4,82 (с, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Η), 2,26 (с, 3Η), 2,24 (с, 3Η), 1,47 (с, 9Н).

Пример 14. 5-(3-Аминопроп-1-инил)-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -иламин.

Раствор трет-бутилового эфира {3-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]проп-2-инил}карбаминовой кислоты (см. предыдущий пример, 22 мг) в ДХМ (3 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,6 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин. В результате упаривания, обработки (ДХМ/насыщенный водный раствор NаΗСО₃), сушки (Ка₂8О₄) и повторного упаривания получали указанное соединение в виде масла. !_Я= 3,85 мин. ЯМР ¹Н (СБС1з) δ 8,24 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Η), 5,32 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Η), 2,27 (с, 3Η), 2,20 (с, 3Η).

Пример 15. трет-Бутиловый эфир {5-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]пент-4-инил}карбаминовой кислоты.

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир пент-4-инилкарбаминовой кислоты.

Раствор пент-4-иниламина (480 мг; Ь1 Υ. е! а1. 1. Ат. СЬет. 8ос., 1996, 118, 9295) в ДХМ (5 мл) обрабатывали (ВОС)2О при комнатной температуре в течение 15 мин. В результате упаривания получали указанное соединение в виде бесцветного масла. ЯМР 'Н (СЭС1₃) δ 4,68 (с, 1Η), 3,24 (к, 2Н), 2,25 (тд, 2Н), 1,97 (т, 1Н), 1,70 (квинт., 2Н), 1,45 (с, 9Н).

Стадия 2. трет-Бутиловый эфир {5-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]пент-4-инил}карбаминовой кислоты.

- 70 013522

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между трет-бутиловым эфиром 5-иод-4хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и пент-4-инилкарбаминовой кислотой по общей методике А. !_К = 5,96 мин. ЯМР ¹Н (СЭСЕ,) δ 8,23 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 4,80 (уш.т, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,30 (к, 2Н), 2,48 (т, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 1,80 (квинт., 2Н), 1,43 (с, 9Н).

Пример 16. 5-(5-Аминопент-1-инил)-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-иламин.

Раствор трет-бутилового эфира {5-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]пент-4-инил}карбаминовой кислоты (см. предыдущий пример, 33 мг) в ДХМ (1,0 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,2 мл) при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали, переносили в воду (1,5 мл), промывали Е!ОАс (1,5 мл), подщелачивали насыщенным водным №Н₄ОН (0,5 мл) и экстрагировали Е!ОАс (25 мл). В результате промывки (№Н₄ОН 1 М), сушки (№^О₄) и упаривания получали указанное соединение, !_К - 4,37 мин. ЯМР Ί) (СБС1₃) δ 8,15 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 2,94 (м, 2Н), 2,48 (т, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 1,80 (квинт, 2Н).

Пример 17. 2-{5-[2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил]пент-4-инил}изоиндол-1,3-дион.

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и 2-пент-4инилизоиндол-1,3-дионом (Ь1 Υ. е! а1. 1. Ат. Скет. δοα, 1996, 118, 9295) по общей методике А. !_К = 6,08 мин. ЯМР Ίΐ (СПС1₃) δ 8,17 (с, 1Н), 7,75 (дд, 2Н), 7,58 (дд, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 2,46 (т, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,95 (квинт., 2Н).

Пример 18. 4-Хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-5-(4-морфолин-4-илбут-1-инил)7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-иламин.

Стадия 1. Бут-3-иниловый эфир метансульфоновой кислоты.

Раствор 3-бут-1-инола (5.62 г, 80,2 ммоль) и Е!^ (14,5 мл, 104 ммоль) в ДХМ (40 мл) обрабатывали мезилхлоридом (7,48 мл, 96,2 ммоль) при 0°С в течение 10 мин. В результате обработки (вода; насыщенный водный раствор NаНСОз), сушки (№^О₄) и упаривания получали указанное соединение в виде бледно-оранжевого масла. ЯМР ^!Н (СПС1₃) δ 4,32 (т, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,67 (тд, 2Н), 2,09 (т, 2Н).

Стадия 2. 4-Бут-3-инилморфолин.

Смесь бут-3-инилового эфира метансульфоновой кислоты (10,1 г, 68 ммоль) и морфолина (12,5 мл, 143 ммоль) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли Е!2О (50 мл) и фильтровали. Твердый осадок отбрасывали, а маточный раствор экстрагировали 3н. раствором НС1. Водный слой подщелачивали добавлением №ОН и экстрагировали Е!ОАс. В результате сушки (№^О₄), упаривания и перегонки (молекулярная перегонка, т.кип. = 130°С при ~5 мм рт. ст.) получали указанное соединение в виде бесцветного масла. ЯМР ^!Н (СВС1₃) δ 3,72 (т, 4Н), 2,60 (т, 2Н), 2,48 (т, 4Н), 2,39 (тд, 2Н), 2,00 (т, 1Н).

- 71 013522

Стадия 3. 4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-5-(4-морфолин-4-илбут-1-инил)-7Нпирроло [2,3-ά] пиримидин-2 -иламин.

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и 4-бут-3-инилморфолином по общей методике А. Ц = 4,12 мин. ЯМР ¹Н (СЭС1₃) δ 8,33 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,72 (т, 4Н), 2,67 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,52 (т, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н).

Пример 19. 4-Хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-5-(5-морфолин-4-илпент-1-инил)7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2-иламин.

Стадия 1. 5-Йодопент-1-ин.

Смесь 5-хлоропент-1-ина (5,0 мл, 47 ммоль), ΝαΙ (9,7 г, 65 ммоль) и ацетона (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Добавляли еще ΝαΙ (9,7 г, 65 ммоль) и продолжали кипятить с обратным холодильником еще 24 ч. Остаток, полученный после фильтрования и упаривания, растворяли в гексане и промывали водой и водным раствором №₂8₂О₃. В результате сушки (№ь8О₄) и упаривания получали указанное соединение. ЯМР ¹Н (СЭСЕ) δ 3,33 (т, 2Н), 2,36 (тд, 2Н), 2,03 (квинт., 2Н), 2,01 (т, 1Н).

Стадия 2: 4-Пент-4-инилморфолин.

Смесь 5-иодопент-1-ина (2.40 г, 12,3 ммоль) и морфолина (2,70 г, 30,9 ммоль) нагревали при 80°С в течение 15 мин. Смесь разбавляли ЕьО и фильтровали. Твердый остаток отбрасывали, а маточный раствор экстрагировали 3н. раствором НС1. Водный слой подщелачивали добавлением №1ОН и экстрагировали ЕЮАс. В результате сушки (№ь8О₄) и упаривания получали указанное соединение в виде бледнооранжевого масла. ЯМР ^!Н (СПС1₃) δ 3,67 (т, 4Н), 2,39 (м, 6Н), 2,21 (тд, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,67 (квинт., 2Н).

Стадия 3. 4-Хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-5-(5-морфолин-4-илпент-1-инил)7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2-иламин.

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и 4-пент-4инилморфолином по общей методике А. Ц = 4,26 мин. ЯМР ¹Н (СЭСЕ) δ 8,21 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,71 (т, 4Н), 2,51-2,45 (м, 8Н), 2,25 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,78 (квинт., 2Н).

Пример 20. 5-(4-трет-Бутиламинобут-1-инил)-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)7Н-пирроло |2.3-ά| пиримидин-2-иламин.

Стадия 1. трет-Бутилбут-3-иниламин.

Раствор бут-3-инилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (1.57 г, 7,1 ммоль) в трет-ΒиNН₂ (3,54 г, 48 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕьО (20 мл), фильтровали и упаривали, получали указанное соединение. ЯМР ¹Н (СЭСЕ,) δ 2,174 (т, 2Н), 2,8 (тд, 2Н), 2,00 (т, 1Н), 1,12 (с, 9Н).

Стадия 2. 5-(4-трет-Бутиламинобут-1-инил)-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)1Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-2-иламин.

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и третбутилбут-3-иниламином по общей методике А. Ц = 4,38 мин. ЯМР ¹Н (СЭС1₃) δ 8,21 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,81 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,13 (с, 9Н).

- 72 013522

Пример 21. 5-(5-трет-Бутиламинопент-1-инил)-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-иламин.

Стадия 1. трет-Бутилпент-4-иниламин.

Раствор 5-иодопент-1-ина (1,0 г, 5,2 ммоль) в трет-В^Ш (2,0 г, 27 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, упаривали, разбавляли Е1₂О, фильтровали и упаривали, получая указанное соединение. ЯМР Ή (СЭС1₂) δ 2,67 (т, 2Н), 2,27 (тд, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,70 (квинт., 2Н), 1,11 (с, 9Н).

Стадия 2. 5-(5-трет-Бутиламинопент-1-инил)-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)1Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-иламин.

Указанное соединение получали реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-иламином (см. пример 1) и третбутилпент-4-иниламином по общей методике А. 1_Я = 4,51 мин. ЯМР ¹Н (СЭС1₃) δ 8,23 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 1,76 (квинт, 2Н), 1,12 (с, 9Н).

Пример 22. 3-[2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпирилин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]проп-2-иниловый эфир диметиламиноуксусной кислоты.

Раствор 3-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпирилин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]проп-2-ин-1-ола (см. пример 1, 177 мг, 0,48 ммоль) в безводном пиридине (3 мл) обрабатывали гидрохлоридом хлорангидрида Ν,Ν-диметиламиноуксусной кислоты (113 мг, 0,72 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 мин. При добавлении толуола (10 мл) образовался клейкий осадок. Толуольный раствор был отброшен, а осадок распределили между водой и ДХМ. Слой ДХМ упаривали и очищали флеш-хроматографией (ΕΐОАс/ДХМ/Εΐ₃N 33:66:1 с постепенным добавлением МеОН (0-2%)), получая указанное соединение. 1_Я = 4,51 мин. ЯМР ¹Н (СЭС1₃) δ 8,23 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,25 (с, 2Н), 2,38 (с, 6Н), 2,28 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н).

Пример 23. 5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)-2-метилпент-4-ин-2-ол.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-амином и 2-метилпент-4-ин-2-олом (Ζΐιαημ Н. и др. Те1га11е6гоп Ьей., 1999, 40, 7851) по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. Т.пл. 163-165°С. ВЭЖХ: 1_Я = 4,98 мин.

- 73 013522

Пример 24. 4-Хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пент1-инил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-амин.

Стадия 1. 1-Метил-4-(пент-4-инил)пиперазин.

Смесь пент-4-инилметансульфоната (887 мг) и Ν-метилпиперазина (607 мкл) нагревали при 80°С в течение 4,5 ч, разбавляли 1,2-дихлороэтаном (5 мл) и вновь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Добавля ли насыщенный водный раствор NаНСО₃ (10 мл), экстрагировали ДХМ (3 х 40 мл), сушили над №₂8О₄, упаривали, получая 1-метил-4-(пент-4-инил)пиперазин (0,23 г).

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амином и 1-метил-4-(пент-4-инил)пиперазином по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. Т.пл. 160,1-162,3°С. ВЭЖХ: 1_К = 4,08 мин.

Пример 25. 4-Хлор-5-(5-(4-этилпиперазин-1-ил)пент-1-инил)-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амин.

Стадия 1. 1-Этил-4-(пент-4-инил)пиперазин.

Смесь пент-4-инилметансульфоната (849 мг) и Ν-метилпиперазина (665 мкл) нагревали при 80°С в течение 3 ч, разбавляли 1,2-дихлорэтаном (5 мл) и нагревали при 70°С в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСО₃ (10 мл), экстрагировали ДХМ (1 х 40 мл), высушивали над №₂8О₄ и упаривали, получая 0,56 г 1-этил-4-(пент-4-инил)пиперазина.

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амином и 1-этил-4-(пент-4-инил)пиперазином по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. Т.пл. 142,3-144,1°С. ВЭЖХ: 1_К = 4,11 мин.

Пример 26. 4-Хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-1-

Стадия 1. 1-(Бут-3-инил)-4-метилпиперазин.

Смесь бут-3-инил 4-метилбензолсульфоната (972 мг) и Ν-метилпиперазина (482 мкл) нагревали при 80°С в течение 4,5 ч, разбавляли 1,2-дихлорэтаном (5 мл) и нагревали при 70°С в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСО₃ (10 мл); смесь экстрагировали ДХМ (3 х 40 мл) и упаривали, получая 0,70 г 1-(бут-3-инил)-4-метилпиперазина в виде смеси тозилата и свободного основания (3:2).

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амином и 1-(бут-3-инил)-4-метилпиперазином по общей методике А получали указанное соединение в виде масла. ВЭЖХ: 1_К = 4,05 мин.

- 74 013522

Пример 27. 4-(5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-5-ил)пент-4-инил)-№метилпиперазин-1-карбоксамид.

Стадия 1. 1-(Пент-4-инил)пиперазин.

Раствор пент-4-инил метансульфоната (19,55 г) и пиперазина (41,5 г) в ЕЮН (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и упаривали. Остаток обрабатывали 2 М раствором №1ОН (70 мл) и экстрагировали Е1₂О (70 мл). После упаривания получали 1-(пент-4-инил)пиперазин (4,4 г).

Стадия 2. 4-Нитрофениловый эфир 4-(пент-4-инил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.

Раствор 1-(пент-4-инил)пиперазина (2,2 г) и Εΐ₃Ν (22 мл) в 1,2-дихлорэтане (22 мл) обрабатывали п-нитрофениловым эфиром хлоромуравьиной кислоты (2,9 г) при комнатной температуре в течение 10 мин. После обработки и хроматографирования на силикагеле (ДХМ:Е1ОЛс 1:3 0:3) получали

4-нитрофениловый эфир 4-(пент-4-инил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде масла желтого цвета (2,96 г).

Стадия 3. №метил-4-(пент-4-инил)пиперазин-1-карбоксамид.

Раствор 4-нитрофенилового эфира 4-(пент-4-инил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,37 г) в ТГФ (10 мл) обрабатывали 40%-ным водным раствором ΜβΝ^ (10 мл) при 70°С в течение 2 ч. Смесь упаривали и разбавляли конц. ΝΉ/ОН (5 мл) и водой (15 мл). После экстрагирования (ДХМ, 80 мл) и упаривания получали №метил-4-(пент-4-инил)пиперазин-1-карбоксамид (0,659 г).

Стадия 4.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амином и №метил-4-(пент-4-инил)пиперазин-1-карбоксамидом по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. Т.пл. 191,2-193,2°С. ВЭЖХ: 1_К = 4,24 мин.

Пример 28. 4-(5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)пент-4-инил)-№этилпиперазин-1-карбоксамид.

Стадия 1. №Этил-4-(пент-4-инил)пиперазин-1-карбоксамид.

Раствор 1-(пент-4-инил)пиперазина (1,08 г) в ДХМ (5 мл) обрабатывали этилизоцианатом (0,56 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривали, получая №этил-4-(пент-4-инил)пиперазин-1карбоксамид.

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2ил)метил)-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-2-амином и №этил-4-(пент-4-инил)пиперазин-1-карбоксамидом по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. Т.пл. 200,5-203,3°С. ВЭЖХ: 1_К = 4,35 мин.

Пример 29. 4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-5-(4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бут-1инил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин.

Стадия 1. 1-(Бут-3-инил)-4-фенилпиперазин.

Раствор бут-3-инил 4-метилбензолсульфоната (1,72 г), Ν-фенилпиперазина (1.17 мл) и диизопропилэтиламина (1.45 мл) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) кипятили с обратным холодильником, оставив на ночь. Смесь упаривали, разбавляли насыщенным водным раствором NаНСО₃ (5 мл) и экстрагировали ДХМ

- 75 013522 (2 х 50 мл). После высушивания (Να₂8Ο₄) и флеш-хроматографии на силикагеле (3% Εΐ₃Ν в ЕЮАс) получали 1-(бут-3-инил)-4-фенилпиперазин (0,76 г).

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амином и 1-(бут-3-инил)-4-фенилпиперазином по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: 1_Я = 4,97 мин.

Пример 30. 4-Хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-5-(4-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)бут-1-инил)-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-2-амин.

Стадия 1. 1-(Бут-3-инил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин.

Раствор бут-3-инил 4-метилбензолсульфоната (1,27 г), 1-(пиридин-2-ил)пиперазина (1,17 г) и диизопропилэтиламина (1,37 мл) в 1,2-дихлорэтане (7 мл) кипятили с обратным холодильником, оставив на ночь. Смесь упаривали, разбавляли насыщенным водным раствором NаΗСΟ₃ (5 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл). После высушивания (№₂8О₄) и флеш-хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексан 1:1 1:0) получали 1-(бут-3-инил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин (0,59 г).

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амином и 1-(бут-3-инил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазином по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: 1_Я = 4,09 мин.

Пример 31. 4-Хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-5-(4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин1-ил)бут-1-инил)-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-2-амин.

Стадия 1. 2-(4-(бут-3-инил)пиперазин-1-ил)пиримидин.

Раствор бут-3-инил 4-метилбензолсульфоната (1,14 г), 2-(пиперазин-1-ил)пиримидина (1,06 г) и диизопропилэтиламина (1,24 мл) в 1,2-дихлорэтане (6 мл) кипятили с обратным холодильником, оставив на ночь. Смесь упаривали, разбавляли насыщенным водным раствором NаΗСΟ₃ (5 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл). После высушивания (№ь8О₄) и флеш-хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексан 1:1 1:0) получали 2-(4-(бут-3-инил)пиперазин-1-ил)пиримидин (0,60 г).

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амином и 2-(4-(бут-3-инил)пиперазин-1-ил)пиримидином по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: 1_Я = 4,50 мин.

Пример 32. 4-Хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-5-(5-(4-фенилпиперазин-1-ил)пент1-инил)-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-2-амин.

Стадия 1. 1-(Пент-4-инил)-4-фенилпиперазин.

Раствор пент-4-инил метансульфоната (1,05 г), Ν-фенилпиперазина (1,02 г) и диизопропилэтиламина (1,2 мл) в ТГФ (5 мл) кипятили с обратным холодильником, оставив на ночь. Смесь упаривали, разбавляли водным 2 М раствором №1ОН (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл). После высушивания (№₂8О₄) и флеш-хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексан 2:1 2:0) получали 1-(пент-4-инил)-4фенилпиперазин (1,03 г).

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)ме- 76 013522 тил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амином и 1-(пент-4-инил)-4-фенилпиперазином по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: = 5,08 мин.

Пример 33. 4-Хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-5-(5-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пент-1-инил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-амин.

Стадия 1. 1-(Пент-4-инил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин.

Раствор пент-4-инил метансульфоната (1,05 г), 1-(пиридин-2-ил)пиперазина (1,02 г) и диизопропилэтиламина (1,2 мл) в ТГФ (5 мл) кипятили с обратным холодильником, оставив на ночь. Смесь упаривали, разбавляли водным 2 М раствором №ОН (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл). После высушивания (№₂8О₄) и флеш-хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексан 2:1 2:0) получали 1-(пент-4инил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин (1,02 г).

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амином и 1-(пент-4-инил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазином по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: = 4,23 мин.

Пример 34. 4-Хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-5-(5-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин1-ил)пент-1-инил)-7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-2-амин.

Стадия 1. 2-(4-(Пент-4-инил)пиперазин-1-ил)пиримидин.

Раствор пент-4-инил метансульфоната (1,05 г), 2-(пиперазин-1-ил)пиримидина (1,02 г) и диизопропилэтиламина (1,2 мл) в ТГФ (5 мл) кипятили с обратным холодильником, оставив на ночь. Смесь упаривали, разбавляли водным 2 М раствором №1ОН (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл). После высушивания (№₂8О₄) и флеш-хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексан 2:1 2:0) получали 2-(4(пент-4-инил)пиперазин-1-ил)пиримидин (0,95 г).

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амином и 2-(4-(пент-4-инил)пиперазин-1-ил)пиримидином по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: = 4,61 мин.

Пример 3 5. 5-(5-( 1Н-Имидазол-1-ил)пент-1-инил)-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-амин.

Стадия 1. 1-(Пент-4-инил)-1Н-имидазол.

Смесь пент-4-инил метансульфоната (1,06 г), имидазола (534 мг) и К₂СО₃ (3,66 г) в 2-бутаноне (11 мл) кипятили с обратным холодильником, оставив на ночь. В результате обработки (ДХМ, Н₂О), сушки (№₂8О₄) и упаривания получали 1-(пент-4-инил)-1Н-имидазол (472 мг).

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амином и 1-(пент-4-инил)-1Н-имидазолом по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: = 4,40 мин.

- 77 013522

Пример 36. 4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)бут-3-инил этилкарбонат.

Раствор 4-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридан-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил]-бут-3-ин-1-ола (см. пример 2) (1,53 г) и NаΠ (95%, 0,38 г) в безводном ДМАА (25 мл) обрабатывали этиловым эфиром хлоромуравьиной кислоты (1,5 мл) при 0-23°С в течение 0,5 ч. В результате обработки и препаративной ТСХ получали указанное соединение. ВЭЖХ: !_к = 5,65 мин.

Пример 37. Этил-4-хлор-5-(4-(этоксикарбоилокси)бут-1-инил)-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-илкарбамат.

Суспензию 4-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил]бут-3-ин-1-ола (см. пример 2) (0,73 г) в безводном пиридине (5 мл) и ДХМ (25 мл) обрабатывали этиловым эфиром хлоромуравьиной кислоты (1 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали путем добавления ΕΐΟ^Ο (1 мл) и давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл) и последовательно промывали Н₂О, 1 М ИЩОН и раствором №С1. ДХМ упаривали, однако упаривание остаточного пиридина не производилось. Добавление МеОН (20 мл) вызывало кристаллизацию продукта в виде игл белого цвета. ВЭЖХ: !_к = 6,28 мин.

Пример 38. 4-(4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)бут-3 -инил)-И-метилпиперазин-1 -карбоксамид.

Раствор бут-3-инил 4-метилбензолсульфоната (2,0 мл) и пиперазина (2,0 г) в ΕΐΟН (6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь упаривали, разбавляли 2 М №1ОН (8 мл) и экстрагировали Εΐ^ (50 мл). Испарением органического получали смесь (2:1) моно- и бис-алкилированных пиперазинов (450 мг), которую отбрасывали. Водный слой экстрагировали ДХМ (100 мл), получая 1-(бут-3инил)пиперазин (640 мг).

Стадия 2. 4-(Бут-3-инил)-И-метилпиперазин-1-карбоксамид.

Раствор 1-(бут-3-инил)пиперазина (445 мг) в ТГФ (4 мл) обрабатывали 4-нитрофениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (649 мг) при комнатной температуре в течение 5 мин. Немедленно образовывался осадок и суспензию обрабатывали Εΐ₃Ν (0,45 мл) для завершения реакции. Суспензию разбавляли Н₂О (2 мл), МеОН (2 мл) и 40% водным раствором МсНШ (4,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 сут. В результате экстрагирования ДХМ (50 мл), промывки (2 М №ОН), сушки (№₂8О₄) и упаривания получали 4-(бут-3-инил)-И-метилпиперазин-1-карбоксамид (370 мг).

Стадия 3.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амином и 4-(бут-3-инил)-И-метилпиперазин-1-карбоксамидом по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: !_к = 4,10 мин.

- 78 013522

Пример 39. 5-(4-(1Н-Имидазол-1-ил)бут-1-инил)-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амин.

Смесь бут-3-инил 4-метилбензолсульфоната (1,04 г), имидазола (573 мг) и К₂СО₃ (3,88 г) в бутан-2оне (10 мл) кипятили с обратным холодильником, оставив на ночь. В результате обработки (ДХМ, Н₂О), сушки (№ь8ОЭ и упаривания получали 1-(бут-3-инил)-1Н-имидазол (501 мг).

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амином и 1-(бут-3-инил)-1Н-имидазолом по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: ί_κ = 4,21 мин.

Пример 40. (8)-4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)бут-3-инил 2-аминопропаноат.

Раствор 4-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин5-ил]бут-3-ин-1-ола (см. пример 2) (51,7 мг), Ν-трст-бутоксикарбонилаланина (53,3 мг), 4-диметиламинопиридина (ОМАР) (33,7 мг) и 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида хлоргидрата (ЕЭСГ) (54,9 мг) в безводном ДМАА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре, оставив на ночь. В результате обработки (ЕЮАс; Н₂О) получали неочищенный промежуточный продукт, защищенный Вос-группой. Раствор этого промежуточного продукта (40 мг) в ДХМ (1,0 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,2 мл) при комнатной температуре в течение 5 мин и упаривали. Вещество растворяли в смеси МеОН (1 мл) и воды (10 мл) и промывали Εί₂Ο (10 мл). Органический слой отбрасывали. Водный слой доводили до рН >7 добавлением насыщенного водного раствора NаНСО₃ и экстрагировали ДХМ. Указанное соединение выделяли в виде твердого продукта. ВЭЖХ: ί_κ = 4,37 мин.

Пример 41. (К)-4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)бут-3-инил 2-амино-3-метилбутаноат.

Данное соединение получали в виде твердого продукта по той же методике, что и в примере 40, но с использованием Ν-Вос-валина вместо Ν-Вос-аланина. ВЭЖХ: ί_κ = 4,58 мин.

Пример 42. (К)-4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)бут-3-инил 2-амино-4-метилпентаноат.

Данное соединение получали в виде твердого продукта по той же методике, что и в примере 40, но с использованием Ν-Вос-изолейцина вместо Ν-Вос-аланина. ВЭЖХ: ί_κ = 4,76 мин.

- 79 013522

Пример 43. 4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)бут-3-инил-ди-трет-бутилфосфат.

α

Раствор 4-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин5-ил]бут-3-ин-1-ола (см. пример 2) (4,0 г) и 1-Н-тетразола (0,45 М раствор в ацетонитриле, 70 мл) в ТГФ (160 мл) обрабатывали ди-трет-бутил-У№диизопропиламидофосфитом (16,4 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали 30%-ным водным раствором Н₂О₂ (11 мл) в течение 30 мин. В результате обработки (ЕЮАс, водный раствор NаНСΟз) и препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: = 6,13 мин.

Пример 44. 4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)бут-3-инил дигидрофосфат.

Раствор 4-(2-амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)бут-3-инил-ди-трет-бутилфосфата (см. пример 43) в ДХМ обрабатывали трифторуксусной кислотой при комнатной температуре. В результате упаривания получали указанное соединение в виде трифторацетата (5 г). Сырой продукт растворяли в смеси Εΐ₃Ν (0,7 мл) и МеОН (60 мл) и заливали в колонку с ионообменной смолой Эозеех 50\ν.χ2-400 (20 г, предварительная промывка МеОН), после чего смолу промывали МеОН (200 мл) для удаления избытка трифторуксусной кислоты. Искомый фосфат выделяли из смолы с помощью смеси ЕьУМеОН 1:10 (200 мл). В результате упаривания раствора получали фосфат в виде соли с триэтиламином (2,75 г), масло. Соль кристаллизовали добавлением ЕЮН (60 мл). Смесь оставляли стоять в течение 1,5 ч при комнатной температуре и на ночь при -20°С, в результате получали первую порцию кристаллов (0,64 г). Смесь упаривали и повторяли процедуру кристаллизации, получая вторую порцию кристаллов (0,74 г). Объединенные триэтиламиновые соли (1274 мг) растворяли в МеОН (50 мл) с помощью Εΐ₃Ν (326 мкл) и обрабатывали 1,0 М раствором №1ОН в МеОН (4,68 мл). Раствор упаривали и оставляли на ночь сушиться в глубоком вакууме, получая указанное соединение в виде твердой натриевой соли. ВЭЖХ: = 4,21 мин.

Пример 45. 2-((2-Амино-4-хлор-5-(4-гидроксибут-1-инил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)метил)-4-метокси-3,5 -диметилпиридин-1 -оксид.

Стадия 1. 2-((5-иод-4-хлор-2-пиваламидо-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)метил)-4-метокси-3,5диметилпиридин-1-оксид.

Смесь №(5-иод-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил)амида пиваловой кислоты (235 мг), 2-(хлорометил)-4-метокси-3,5-диметилпиридин-1-оксида (129 мг) и К₂СО₃ (413 мг) в ДМФА (6,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и разбавляли водой. Осадок собирали путем фильтрования и промывали изопронанолом, получая 2-((5-иод-4-хлор-2-пиваламидо-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-7-ил)метил)-4-метокси-3,5-диметилпиридин-1-оксид (124 мг). Твердое вещество. ВЭЖХ: ΐ_κ= 6,73 мин.

- 80 013522

Стадия 2. 2-((4-хлор-5-(4-гидроксибут-1-инил)-2-пиваламидо-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)метил)4-метокси-3,5-диметилпиридин-1-оксид.

Реакцией сочетания Соногаширы между 2-((5-иод-4-хлор-2-пиваламидо-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)метил)-4-метокси-3,5-диметилпиридин 1-оксидом (335 мг) и бут-3-ин-1-олом (200 мкл) по общей методике А получали сырой 2-((4-хлор-5-(4-гидроксибут-1-инил)-2-пиваламидо-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-7-ил)метил)-4-метокси-3,5-диметилпиридин-1-оксид (291 мг). Твердое вещество. ВЭЖХ: !_В= 5,82 мин.

Стадия 3.

Сырой 2-((4-хлор-5-(4-гидроксибут-1-инил)-2-пиваламидо-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)метил)-4-метокси-3,5-диметилпиридин-1-оксид (291 мг) растворяли в 10 мл Е1ОН. Аликвоту этого раствора (2 мл) дополнительно разбавляли ЕЮН (5 мл) и обрабатывали ΖηΟ₂ (103 мг) при 120°С в течение 20 мин в микроволновой печи. Препаративная ВЭЖХ на обращенных фазах давала искомое соединение (2,2 мг) в виде твердого продукта. ВЭЖХ: !_В = 4,88 мин.

Пример 46. 5-(Бут-3-ен-1-инил)-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -амин.

Смесь 4-(2-амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)бут-3-инил-4-метилбензолсульфоната (516 мг) и С&Р (2,0 г) в ДМФА (7,0 мл) нагревали до 70°С в течение 1 ч. В результате обработки и флэш-хроматографии (1 3% МеОН в ДХМ) получали указанное соединение (280 мг) в виде масла бледно-желтого цвета. ВЭЖХ: !_В = 5,90 мин.

Пример 47. 5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)пент-4-инилметансульфонат.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-амином и пент-4-инил метансульфонатом по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: !_В = 5,31 мин.

Пример 48. 4-Хлор-5-(5-фторопент-1-инил)-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Нпирроло [2,3-6] пиримидин-2 -амин.

Раствор, состоящий из КЕ (77,8 мг), КгурФйх 222 (А16псБ, 839 мг) и воды (10 мл), упаривали досуха, затем вначале применяли азеотропную сушку с безв. СНзСN (3 х 20 мл) и оставляли на ночь под высоким вакуумом при 50°С. Твердое вещество повторно растворяли в безводном ацетонитриле (13 мл), получая 0,1 М фторидный раствор. В результате обработки 5-(2-амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)пент-4-инил метансульфоната (см. пример 47) (42 мг) указанным раствором (3 мл) при 60-70°С в течение 2 ч, обработки и препаративной ВЭЖХ на обращенных фазах получали указанное соединение в виде масла. ВЭЖХ: !_В = 5,88 мин.

Пример 49. (8)-4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-5-ил)бут-3 -ин-1,2-диол.

В результате обработки 5-(бут-3-ен-1-инил)-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-амина (см. пример 46) (35 мг) катализатором ΛΟ-ιηίχ-α (А16г1сН. 540 мг) в системе трет-ВиОН:ТГФ:вода 1:1:1 (6 мл) при комнатной температуре в течение ночи с последующей

- 81 013522 обработкой и препаративной ВЭЖХ на обращенных фазах получали указанное соединение (10 мг) в виде твердого продукта. ВЭЖХ: 1_В = 4,13 мин.

Пример 50. (Β)-4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Η-пирроло[2,3а]пиримидин-5-ил)бут-3 -ин-1,2-диол.

В результате обработки 5-(бут-3-ен-1-инил)-4-хлор-7-((4-метокси-355-диметилпиридин-2ил)метил)-7Η-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-амина (см. пример 46) (35 мг) катализатором ΛΩ-ιηίχ-β (А1апек 540 мг) в системе трет-ΒιιΟΗ:ТГФ:вода 1:1:1 (6 мл) при комнатной температуре в течение ночи с последующей обработкой и препаративной ВЭЖХ на обращенных фазах получали указанное соединение (10 мг) в виде твердого продукта. ВЭЖХ: 1_В = 4,13 мин.

Пример 51. 4-Хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-5-(3-метилбут-3-ен-1-инил)-7Ηпирроло [2,3-а] пиримидин-2 -амин.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2ил)метил)-7Η-пирроло[2,3-а]пиримидин-2-амином и 2-метилбут-1-ен-3-ином по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: 1_В = 6,00 мин.

Пример 52. (8)-4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Η-пирроло[2,3а]пиримидин-5-ил)-2-метилбут-3 -ин-1,2-диол.

он

В результате обработки 4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-5-(3-метилбут-3-ен1-инил)-7Η-пирроло[2,3-а]пиримидин-2-амина (см. пример 51) (263 мг) катализатором А0-т1х-а (А1аисЬ, 1,41 г) в системе трет-ΒиОΗ:вода 1:1 (7 мл) при комнатной температуре в течение 3 дней с последующим гашением (ΝαΗ8Ο₃, 1,6 г), обработки и препаративной ВЭЖХ на обращенных фазах получали указанное соединение (69 мг) в виде твердого продукта. ВЭЖХ: 1_В = 4,36 мин.

Пример 53. (Β)-4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Η-пирроло[2,3а]пиримидин-5-ил)-2-метилбут-3 -ин-1,2-диол.

он

оВ результате обработки 4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-5-(3-метилбут-3-ен1-инил)-7Η-пирроло[2,3-а]пиримидин-2-амина (см. пример 51) (357 мг) катализатором АО-т1х-в (А1аисЬ, 1,57 г) в системе трет-ΒиОΗ:вода 1:1 (10 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч с последующей закалкой (ΝαΗ8Ο₃, 1,2 г), обработки и флэш-хроматографии на силикагеле (1 10 % МеОН в

ДХМ) получали указанное соединение (61 мг) и возвращали исходное вещество (263 мг). Твердое вещество. ВЭЖХ: 1_В = 4,36 мин.

- 82 013522

Пример 54. (В)-((§)-4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)-2-гидрокси-2-метилбут-3-инил) 3,3,3-трифторо-2-метокси-2-фенилпропаноат.

Смесь (8)-4-(2-амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)-2-метилбут-3-ин-1,2-диола (см. пример 52) (18 мг), (8)-(+)-а-метокси-альфа-(трифторметил)фенилацетилхлорида (45 мкл) и Εΐ₃Ν (50 мкл) в ТГФ (3,0 мл) нагревали 2 ч при 70°С, а при 40°С, оставив на ночь. В результате препаративной ТСХ (ЕЮЛс/ДХМ 25:65) получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: Ц = 6,45 мин.

Пример 55. (В)-((В)-4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5-ил)-2-гидрокси-2-метилбут-3 -инил)3,3,3-трифторо-2-метокси-2-фенилпропаноат.

Смесь (В)-4-(2-амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)-2-метилбут-3-ин-1,2-диола (см. пример 53) (22 мг), (8)-(+)-а-метокси-альфа-(трифторметил)фенилацетилхлорида (45 мкл) и Εΐ₃Ν (50 мкл) в ТГФ (3,0 мл) нагревали при 40°С, оставив на ночь. В результате препаративной ТСХ (ЕЮЛс/ДХМ 25:65) получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: Ц = 6,44 мин.

Пример 56. 2-((2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)этинил)-2-гидроксипропан-1,3-диилдиацетат.

Стадия 1. 2-Этинил-2-гидроксипропан-1,3-диилдиацетат.

Раствор этинилмагнийбромида (0,5 М в ТГФ) охлаждали до -78°С в среде азота. Добавляли раствор 1,3-диацетоксиацетона (0,5 г) в ТГФ (3,0 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 78°С, затем при 0°С в течение 5 мин, гасили 1,0н. водной НС1 (3 мл) и экстрагировали ЕЮЛс. В результате упаривания получали сырой 2-этинил-2-гидроксипропан-1,3-диилдиацетат, содержащий в качестве примеси примерно 50 мол.% 1,3-диацетоксиацетона. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амином и неочищенным 2-этинил-2-гидроксипропан-1,3-диилдиацетатом по общей методике А получали указанное соединение в виде масла. ВЭЖХ: Ц = 4,89 мин.

Пример 57. 2-((2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)этинил)пропан-1,2,3-триол.

Раствор 2-((2-амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этинил)-2-гидроксипропан-1,3-диилдиацетата (см. пример 56) (60 мг) и Εΐ₃Ν (1 мл) в ТГФ (1 мл) и МеОН (6 мл) нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. В результате упаривания и препаративной ВЭЖХ получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: Ц = 3,90 мин.

- 83 013522

Пример 58. 4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил)-2-метилбут-3-ин-2-ол.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амином и 2-метилбут-3-ин-2-олом по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: !_К = 4,81 мин.

Пример 59. 5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил)пент-4-ин-2-ол.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амином и пент-4-ин-2-олом по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: !К = 4,29 мин.

Пример 60. 4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил)бут-3-инилацетат.

Стадия 1. Бут-3-инилацетат.

Раствор бут-3-ин-1-ола (3,0 мл) и Е!₃И (6,6 мл) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) осторожно обрабатывали АсС1 (3,1 мл) (реакция весьма экзотермична). В результате обработки получали бут-3-инилацетат.

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амином и бут-3-инилацетатом по общей методике А получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: !К = 5,31 мин.

Пример 61. 4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5 -ил)бут-3 -инилсульфамат.

Смесь муравьиной кислоты (0,463 г) и Ν,Ν-диметилацетамида (1 капля) добавляли к раствору хлоросульфонилизоцианата (1,31 г) в ДХМ (9 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный раствор добавляли к раствору 4-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2илметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)бут-3-ин-1-ола (см. пример 2) (200 мг) в ДМАА (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В результате обработки и ВЭЖХ на обращенных фазах получали указанное соединение в виде твердого продукта. ВЭЖХ: !К = 4,96 мин.

- 84 013522

Пример 62. 5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Η-пирроло [2,36]пиримидин-5-ил)пент-4-инилсульфамат.

Указанное соединение получали по той же методике, как и в примере 61, в результате реакции на основе 5-[2-амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Η-пирроло[2,3-6]пиримидин-5ил]пент-4-ин-1-ола (см. пример 2). Твердое вещество. ВЭЖХ: !_Я = 4,77 мин.

Пример 63. 4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Η-пирроло[2,36]пиримидин-5-ил)бут-3-инилгидросульфат.

Стадия 1. Бут-3-инилгидросульфат пиридиниевая соль.

Раствор бут-3-ин-1-ола (2,1 г) в ДХМ (20 мл) обрабатывали комплексом триоксидсеры-пиридин (4,77 г) в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали; реакционную смесь упаривали и использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Η-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-аминамином и пиридиниевой солью бут-3-инилгидросульфата по общей методике А получали указанное соединение. Твердое вещество. ВЭЖХ: !_Я = 4,24 мин.

Пример 64. 4-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Η-пирроло[2,36]пиримидин-5-ил)бут-3-инил-бис(2,2,2-трихлороэтил)фосфат.

Стадия 1. Бут-3-инил-бис(2,2,2-трихлороэтил)фосфат.

Раствор бут-3-ин-1-ола (0,413 г) в ДХЭ (20 мл) обрабатывали Εΐ₃Ν (2 мл) и бис(2,2,2-трихлороэтил)хлорфосфитом (2,27 г) при 50°С в течение ночи. В результате обработки получали сырой бут-3инил-бис(2,2,2-трихлороэтил)фосфат в виде масла, которое использовалось без дальнейшей очистки.

Стадия 2.

Реакцией сочетания Соногаширы между 5-иод-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Η-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-амином и бут-3-инил бис(2,2,2-трихлороэтил)фосфатом по общей методике I получали указанное соединение в виде твердого вещества. ВЭЖХ: !_Я = 6,69 мин.

Пример 65. Испытание на конкурентное связывание ΓΗ8Ρ90.

На 96 планшетов с лунками было нанесено по 5 мкг очищенного белка γΗ8Ρ90 (8ΐκδδ^η, ВС, Сана6а, #8ΡΡ-770) в буферированном фосфатом физиологическом растворе (РВ8) и оставлено инкубироваться на ночь при 4°С. Несвязанный белок был удален, а покрытые белком планшеты были дважды промыты порциями по 200 мкл ΡΒ8. Затем контрольные образцы с ДМСО (рассматриваемые как необработанные образцы) либо испытуемые соединения добавляли при разбавлениях 100-30-10-3-1-0,3 мкМ (в ΡΒ8), плашки встряхивали в течение 30 с на планшетном шейкере и инкубировали в течение 60 мин при 37°С. Лунки дважды промывали порциями по 200 мкл ΡΒ8, добавляли 10 мкм биотинилированного гелданамицина (биотин-ГМ) и инкубировали в течение 60 мин. при 37°С. Лунки еще дважды промыли порциями по 200 мкл ΡΒ8, затем добавляли 20 мкг/мл конъюгата стрептавидин-фикоеритрин (стрептавидин-ФЕ) (Мо1еси1аг Ργο^8, Еидеие. ОЯ) и инкубировали 60 мин. при 37°С. Лунки еще раз дважды промывали

- 85 013522 порциями по 200 мкл РВ8. Относительная интенсивность флуоресценции (ЯРИ) измерялась на спектрофлуориметре 8рес!гаМах Сет1ш Х8 (Мо1еси1аг Эсуюс^ 8иппууа1е, СА) с возбуждением при 485 нм и эмиссией при 580 нм; данные получали при помощи программы 8ОРТтах®РЯО (Мо1еси1аг Оеу1СС5 Согрогайоп, 8иппууа1е, СА). Значение фона определяли как значение ЯРИ, полученное для лунок, на которые не наносился белок Н8Р90, однако которые были обработаны системами биотин-ГМ и стрептавидин-ФЕ. Перед проведением дальнейших расчетов величина фона вычиталась из данных измерений для каждого образца, обработанного системами биотин-ГМ и стрептавидин-ФЕ. Процентную долю связывания для каждого из образцов вычисляли на основе результатов вычислений после вычитания фона следующим образом:

% ингибирования связывания=[(ЯРи без обработки - ЯРИ с обработкой)/ЯРИ без обработки] х 100.

Пример 66. Испытание на связывание с клеточным лизатом.

Клеточные лизаты карциномы молочной железы МСР7 готовили гомогенизированием в гомогенизаторе Даунса в лизирующем буфере (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,3, 1 мМ ЭДТА, 5 мМ МдС1₂,100 мМ КС1) и затем инкубировали в присутствии либо в отсутствие испытуемого вещества в течение 30 мин при 4°С с последующей инкубацией в течение 1 ч при 4°С с биотином-ГМ, связанным с покрытыми стрептавидином магнитными частицами ВюМад™ (01адеп). Пробирки поместили на магнитный держатель и удалили оставшийся несвязанным супернатант. Магнитные частицы трижды промыли лизирующим буфером и кипятили 5 мин при 95°С в фоновом буфере для одномерного электрофореза. Образцы анализировали на белковых гелях на основе 8Ό8, а также выполняли вестерн-блоттинг для гН8Р90. Полосы, полученные при вестерн-блоттинге, оцифровывались с помощью анализатора изображений Вю-габ Р1иог-8 Ми1й1тадсг, и далее рассчитывалось ингибирование в % величины связывания гН8Р90 к биотину-ГМ. Определенная на основе данного испытания способность лизата к связыванию с выбранными веществами данного изобретения приведена в табл. 3. Приводимая величина 1С₅₀ - это концентрация испытуемого вещества, требуемая для достижения 50%-ного ингибирования связывания биотина-ГМ с гН8Р90 в лизатах клеток МСР7.

Пример 67. Испытание на деградацию белка Нсг2.

Многие виды рака связаны с избыточной экспрессией белка Нсг2. Показано, что вещества, способные снижать содержание Нсг2, перспективны в качестве противораковых средств. В связи с этим, хорошим испытанием ш νίΙΐΌ для идентификации соединений данного изобретения, которые могут проявить противораковую активность, является испытание на деградацию белка Нсг2, описанное ниже. Клетки карциномы молочной железы МСР7 (Американская коллекция типовых культур - АТСС) выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ОМЕМ), содержащей 10% сыворотки коровьих эмбрионов (РВ8) и 10 мМ НЕРЕ8, и помещали их в 24 планшета с лунками (конфлюентность 50%). Через 24 ч (конфлюентность клеток 65-70%) добавляли испытуемые вещества и оставляли на ночь инкубироваться в течение 16 ч. Менее эффективные соединения добавлялись в концентрациях 100, 30, 10 и 1 мкМ, а более эффективные - в концентрациях 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 и 0,003 мкМ. Лунки промывали в буферированном фосфатом физиологическом растворе (РВ8) в количестве 1 мл, затем в каждую лунку добавляли 200 мкл трипсина. После завершения трипсинизации в каждую лунку вносили 50 мкл РВ8. Затем по 200 мкл раствора клеток переносили в 96 плашек с лунками. Клеточный раствор перемешивали, набирая в пипетку и выпуская обратно, чтобы получить равномерную клеточную суспензию. Плашки центрифугировали при 2500 об/мин в течение 1 мин на настольной центрифуге 8огуа11 Ьедепб ЯТ™ (Кепбго ЬаЬога!огу Ргобисй, АкйеуШе, ΝΌ). Затем клетки однократно промывали в РВ8, содержащем 0,2% альбумина из бычьей сыворотки (В8А) и 0,2% азида натрия (БА-буфер). Конъюгированные с фикоэритрином (РЕ) антитела апй НЕЯ27№и апйЬобу (Вес1оп Оккткоп, #340552) либо конъюгированные с РЕ антитела гемоцианина морского моллюска фиссуреллии [апй-кеуйо1е Ктре1 йетосуашп, КЬН] (Вес1оп П1ск1п8оп, #340761), используемые в качестве контрольных, добавляли в разведениях 1:20 и 1:40 соответственно (конечная концентрация - 1 мкг/мл); клетки перемешивали, набирая раствор в пипетку и выпуская обратно, для получения равномерной клеточной суспензии и инкубировали в течение 15 мин. Клетки дважды промывали БА-буфером (по 200 мкл), ресуспендировали в 200 мл БА-буфера и переносили в пробирки РАС8САН содержащие еще 250 мкл БА-буфера. Образцы анализировали с помощью проточной счетной камеры РАС8Са11Ьиг™ (Вес1оп Оккткоп, 8ап .Токе, СА), оборудованной аргонноионным лазером с мощностью излучения 15 мВт на длине волны 488 нм, при которой происходит возбуждение флуорохрома фикоэритрина. С каждого образца собирали по 10000 событий. Для построения гистограммы флуоресценции и определения средней интенсивности флуоресценции (МР1) каждого образца использовали программное обеспечение Се11с.|ие51. Фон определяли как значение МР1, полученное от клеток, инкубированных с контрольным препаратом 1дС-РЕ, и вычитали его из значения для каждого образца, подвергавшегося действию антителами НЕЯ2/№и. Клетки, инкубированные в присутствии ДМСО, использовались как необработанные контрольные образцы, поскольку соединения ресуспендировались в ДМСО. Процентную долю деградации белка Нег2 вычисляли следующим образом:

% деградации Нег2=[(МР1 для необработанных клеток - МР1 для обработанных клеток)/МР1 для необработанных клеток] х 100.

- 86 013522

Найденные в данном испытании значения способности выбранных соединений данного изобретения вызывать деградацию белка Нег2 приведены в табл. 3. Величина 1С₅₀ определяется как концентрация, при которой происходит 50%-ная деградация белка Нег2/№и.

Пример 68. Испытание с МТ8.

Испытания с 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолием позволяют измерить цитотоксичность производных гелданамицина. МТ8 (3-(4,5-диметилтиазол2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий) представляет собой тетразолиевый краситель, преобразующийся в формазан под действием ферментов дегидрогеназы, выделяющихся из метаболически активных клеток (Согеу А. и др. Использование теста с водорастворимым тетразолием/формазаном для испытания роста клеток в культурах, Сапсег Соттип. 1991, 3, 207-212). Клетки высевали в 96 плашек с лунками в количестве 2000 клеток в 1 лунке и оставляли их на ночь для прилипания в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с добавлением 10% сыворотки коровьих эмбрионов. Окончательный объем культуры составлял 100 мкл. Количество жизнеспособных клеток определяли с помощью теста СеШйег 96 АО,_|ео1К №п-габюасйуе Се11 РгоПГегаНоп Аккау (нерадиоактивный тест на рост клеток) (Рготеда, Маб1коп XVI). Раствор МТ8 /РМ8 (феназин метосульфат) смешивали в соотношении 20:1 и в каждой лунке к 100 мкл культурной среды добавляли по 20 мкл этого раствора. Через 2-4 ч количество образовавшегося формазанового продукта измеряли по поглощению при 490 нм на спектрофотометре для измерения на плашках со многими лунками. Фоновое значение определяли, измеряя поглощение при 490 нм для культурной среды с клетками и для раствора МТ8-РМ8 в отсутствие клеток; его вычитали из всех значений. Процентную долю жизнеспособных клеток вычисляли следующим образом:

% жизнеспособных клеток=(поглощение при 490 нм для обработанных клеток/поглощение при 490 нм для необработанных клеток)х 100.

Данные по влиянию некоторых соединений данного изобретения на клетки карциномы молочной железы МСЕ7, определенные в испытании с МТ8, приведены в табл. 3. Значение 1С₅₀ определяли как концентрацию соединения, обеспечивавшую 50%-ное уменьшение числа жизнеспособных клеток.

- 87 013522

Таблица 3. Значения биологической активности некоторых соединений данного изобретения.

			1С50 (ММ)
Образец №	Пример	Я3	Нег2	Связывани е лизата	ΜΤ8 ΒΤ474	ΜΤ8 МСР7
1	1	-СН2ОН	0.012	ΝΏ	0.02	0.13
2	10	-ΟΗ2ΟΗ2ΟΟΝ(ΕΙ)2	0.03	0.018	0.05	0.7
3	2	-СН2СН2ОН	0.006	0.003	0.006	0.013
4	3	-СН2СН2СН2ОН	0.006	0.003	0.008	0.013
5	5	-СНЖ1-Рг)2	0.055	ΝΏ	0.08	0.1
6	11		0.018	ΝΏ	0.02	0.1
7	12	-сн,сн2сочн2	0.016	0.012	0.02	0.03
8	16	-СН2СН2СН2К1Ь	0.028	Νϋ	>10	0.09
9	15	-СН2СН2СН21ЧНВОС	0.009	ΝΏ	1.0	0.06
10	17	•ΟΗίΟΗ^-ιγ]^	0.007	ΝΏ	0.1	0.01
И	18	-СН2СН2-М~_^О	0.01	ΝΏ	1.0	0.05
12	19	-СН2СН2СН2-Н^р	0.015	ΝΏ	1.0	0.1
13	20	-СНгСН-КШВи	0.012	ΝΟ	23	130
14	21	-СН2СН2СН2ЫН1-Ви	0.015	Νϋ	30	230
15	7	-СН2СН2СН2СН2ОН	0.009	Νϋ	20	200
16	22	-СН2О(СО)СН2ММе2	0.013	ΝΟ	20	200

ΝΏ - не определялось.

Пример 69. Изучение опухолей у мышей ίη νίνο.

Самки мышей без вилочковой железы Ва1Ь/С и пи/пи в возрасте от 6 до 8 недель были получены из компании Наг1ап 8ргадие Эа\\!су (I пШапароНк, ΓΝ). Мышей содержали в стерилизованных клетках, покрытых фильтром или вентилируемых, в помещении с 12-часовым циклом свет/темнота. Облученный гранулированный корм (Наг1ап Тек1аб #7912) и обработанная в автоклаве деионизованная вода обеспечивались в неограниченном количестве. Животные идентифицировались при помощи индивидуально помеченных ушных бирок. Эксперименты выполнялись в соответствии с принципами должного гуманного использования животных в исследованиях, принятыми в Институте лабораторных исследованиях на животных (Iη8ί^ΐиΐе £ог ЬаЬога1огу Ашта1 Кекеагсй, ШАК).

Фрагменты опухоли (около 2 мм³) или 5 х 10⁶ опухолевых клеток вводились подкожно в левый или правый бок животного. Для исследований были выбраны мыши, у которых было установлено наличие опухолей (50-200 мм³) (п=7-10 в группе, подвергаемой обработке). Размеры опухолей измерялись при помощи штангенциркуля, а объем опухолей вычисляли по уравнению эллипсоида (1 х \ν^:)/2 = мм³, где 1 и \г соответствуют большему и меньшему измерению, полученному при каждом из замеров.

Наблюдение за мышами продолжали до тех пор, когда объем опухолей в контрольной группе не достиг примерно 1000 мм³, затем мышей умертвили при помощи эвтаназии под действием СО2. Вычислили средние объемы опухолей в каждой группе.

Изменение среднего объема опухолей, подвергавшихся лечению, делили на изменение среднего объема контрольных опухолей, умножали на 100 и вычитали результат из 100%, получая величину ингибирования роста опухоли для каждой группы. Статистический анализ проводили с помощью стандартно

- 88 013522 го Т-теста, а также с помощью ПО СгарйРай Ргщт©.

Пример 70. Ксенотрансплантация карциномы желудка Ν87.

У мышей вызывали опухоль введением человеческих клеток рака желудка Ν87 по методике, описанной в примере 69. Для исследования использовали 4 обрабатываемых группы (п=7-10 в группе, подвергаемой обработке):

I. 4-[2-Амино-4-хлор-7-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин5-ил]-бут-3-ин-1-ол, полученный, как описано выше в примере 2, вводили перорально в дозировке 8 мг/кг.

II. 5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-2-метилпент-4-ин-2-ол, полученный, как описано выше в примере 23, вводили перорально в дозировке 8 мг/кг.

III. 5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-2-метилпент-4-ин-2-ол, полученный, как описано выше в примере 23, вводили перорально в количестве 16 мг/кг.

IV. Животным контрольной группы вводили только носитель.

Результаты показаны на фиг. 1 в виде зависимости объема опухоли (мм³) от времени (дни).

Пример 71. Ксенотрансплантация карциномы коры надпочечников N04295.

У мышей вызывали опухоль введением человеческих раковых клеток коры надпочечников Νί'Ί295 по методике, описанной в примере 69. Для исследования использовали 2 обрабатываемых группы (п=7-10 в группе, подвергаемой обработке):

I. 5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин5-ил)-2-метилпент-4-ин-2-ол, полученный, как описано выше в примере 23, вводили перорально в количестве 8 мг/кг.

II. Животным контрольной группы вводили только носитель.

Результаты показаны на фиг. 2 в виде зависимости объема опухоли (мм³) от времени (дни).

Пример 72. Ксенотрансплантация меланомы 8К-МЕБ-28.

У мышей вызывали опухоль введением человеческих клеток меланомы 8К-МЕБ-28 по методике, описанной в примере 69. Для исследования использовали 2 обрабатываемых группы (п=7-10 в группе, подвергаемой обработке):

I. 5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин5-ил)-2-метилпент-4-ин-2-ол, полученный, как описано выше в примере 23, вводили перорально в дозировке 8 мг/кг.

II. Животным контрольной группы вводили только носитель.

Результаты показаны на фиг. 3 в виде зависимости объема опухоли (мм³) от времени (дни).

Пример 73. Ксенотрансплантация карциномы прямой кишки НТ29.

У мышей вызывали опухоль введением клеток карциномы прямой кишки Νί'Ί295 по методике, описанной в примере 69. Для исследования использовали 3 обрабатываемых группы (п=7-10 в группе, подвергаемой обработке):

I. 5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин5-ил)-2-метилпент-4-ин-2-ол, полученный, как описано выше в примере 23, вводили в количестве 4 мг/кг перорально.

II. 5-(2-Амино-4-хлор-7-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-2-метилпент-4-ин-2-ол, полученный, как описано выше в примере 23, вводили перорально в дозировке 8 мг/кг.

III. Животным контрольной группы вводили только носитель.

Результаты показаны на фиг. 4 в виде зависимости объема опухоли (мм³) от времени (дни).

Пример 74. Фармакодинамические эффекты.

Приготовление буферных растворов и реагентов.

Следующие реагенты и буферные растворы приготовляются до проведения экспериментов.

Буфер ХУеЧегп Ьуыв Вийег (ШБ8) содержит 10 мМ НЕРЕ8, 42 мМ КС1, 5 мМ МдС1₂, 0,1 мМ ЭДТА, 0,1 мМ ЭГТА, 1 мМ ДТТ, 1 мМ ФМСФ, 1 мкг/мл Рерз1а11п А, 1 мкг/мл ЬеирерОп, 5 мкг/мл АргоЕшп, 1% ТйГоп Х-100. Отбирали аликвоты и хранили их при -20°С.

Буфер 5Х ХУеЧегп 8атр1е Вийег (5Х \У8В) содержит 20 мл глицерина, 4 мл п-меркаптоэтанола, 5 г 8Ό8, 12,5 мл 1 М ТгБ рН 6,8 и 50 мг бромфелового синего. Добавляли воду до 50 мл. Отбирали аликвоты и хранили их при -20°С. Буфер ХУеЧегп Тгапйег ВиГГег содержит 23,3 г ТгБ основания, 116 г глицина и 1,6 л метанола. Добавляли воду до 8 л и хранили при 4°С.

Раствор ТВ8Т (IX) содержит 10 мМ ТгБ рН 8,0, 150 мМ №1С1 и 0,1% Т\геепе 20. Блокирующий раствор содержит 5% нежирного сухого молока в IX ТВ8Т. Хранят при 4°С.

Обработка образцов опухолей.

Мгновенно замороженные опухоли карциномы желудка Ν87 переносят из жидкого азота в морозильник на -80°С. В ХУЬВ добавляют коктейль ингибиторов протеаз (запасный раствор, разбавление в 100 раз) на льду. Каждой опухоли дают разморозиться на льду и переносят ее на крышку чашки Петри.

- 89 013522

На нее наносят 50 мкл буфера \ЬВ и разделяют на более мелкие части при помощи одноразового скальпеля. Все частицы кожи, оставшиеся на опухоли, удаляют. Затем фрагменты опухоли измельчают еще сильнее и переносят в 300-500 мкл охлажденного до температуры льда буфера \ЬВ. Измельченный образец подвергают ультразвуковой обработке, используя мощность 3 устройства δοιιχ ОЦтетЬтайг 550 производства Е1ккег δαοιΉίΓία пока не останется сплошных кусков, которые можно измельчить еще сильнее. Затем суспензию центрифугируют при ускорении 15000 д и температуре 4°С в течение 5 мин. Супернатант собирают в чистую пробирку Эппендорфа на льду, получая лизат. После этого 2 мкл лизата используют для полного количественного определения белков, следуя указаниям набора для анализа белков (ВСА Рго!ет Аккау к1!). Оставшуюся часть лизата подвергают мгновенной заморозке в жидком азоте во время проведения анализа с бицинхониновой кислотой (ВСА). Полное содержание белка в каждом из лизатов рассчитывается по завершении анализа с ВСА. Лизаты размораживают в водяной бане и суммарную концентрацию белка в них доводят до 4-10 мг/мл с помощью буферов 5Х \δΕ (до 20% общего объема) и \ЬВ (при необходимости). После разбавления лизаты кипятят при 95°С в течение 5 мин и охлаждают до комнатной температуры. На этой стадии их замораживают при -20°С для последующего использования в вестерн-блоттинг анализе.

Вестерн-блоттинг анализ.

Проанализированные и разбавленные лизаты из образцов опухолей или селезенки размораживают в водяной бане, загружают с соблюдением равного количества белка на 4-12% предварительно сформированные гели Тпк-глицин совместно с биотинилированным белковым маркером. Электрофорез проводят при 140 В в течение 1,5 ч. Отделившиеся белки в гелях переносят на мембраны из ПВДФ при 100 В в течение приблизительно 1 ч в буфере \ек!еги !гапкГег ЬиГГег. Пятна инкубируют в блокирующем буфере при комнатной температуре в течение 1 ч или при 4°С в течение ночи при несильном покачивании. Обработка различными первичными антителами против различных изучаемых №Р90-зависимых белков происходит при комнатной температуре в течение 1 ч при несильном покачивании. Избыток антител отмывают путем 6-кратной промывки по 5 мин раствором ΤΒδΤ. Затем пятна инкубируют с конъюгатом вторичных антител с пероксидазой хрена (НКР) и конъюгатом стрептавидин-НКР при комнатной температуре в течение 1 ч при несильном покачивании. Избыток вторичных антител и конъюгата отмывают путем 6-кратной промывки по 5 мин раствором ΊΈδΈ Затем пятна проявляют с помощью хемолюминисцентного субстрата δиρе^δ^диа1. \ек! ЕетЮ компании Р1егсе Β^ο!ескηο1οду путем смешивания свежеприготовленных равных объемов усилителя люминесценции и пероксидного буфера и поочередного нанесения этой смеси на пятна. Полосы, соответствующие белкам, можно обнаружить с помощью прибора Γ1ποΓ-δ Мах2 Ми1!11тадег компании Вю-Кай с использованием программы фиапйу Опе той же компании Вю-Кай. Результаты вестерн-блоттинг анализа приведены на фиг. 5.

Перечисленные выше примеры не ограничивают область изобретения и являются лишь иллюстрациями различных аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения. Все цитируемые здесь документы иллюстрируют уровень профессиональных знаний в области, к которой относится изобретение, и включены сюда целиком в виде ссылок. Тем не менее, ни один из этих документов не признается прототипом.

Квалифицированный в данной области специалист легко признает, что настоящее изобретение хорошо пригодно для достижения заявленных целей и преимуществ, а также других, непосредственно связанных с ними. Описанные методы и составы иллюстрируют предпочтительные варианты осуществления, приводятся в качестве примеров и не являются признаками, ограничивающими содержание изобретения. Специалисты в данной области могут внести модификации в изобретение и предложить другие способы его применения; по сути, все они предусмотрены данным изобретением в том виде, как оно определено в патентной формуле.

Изобретение, описанное здесь в качестве иллюстрации, может применяться на практике в отсутствие любого его элемента или любых элементов, а также без ограничения или ограничений, не указанных здесь в явном виде. Использованные термины и выражения служат для описательных целей, а не в качестве ограничения, и использование таких терминов и выражений не преследует намерения исключить какие-либо эквиваленты описанных признаков либо их частей. Признается, что в рамках заявленного изобретения возможны различные модификации. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение раскрыто в виде его конкретных предпочтительных вариантов осуществления, квалифицированные в данной области специалисты могут привнести дополнительные характеристики, модифицировать раскрытые здесь концепции, все же такие модификации и изменения считаются остающимися в рамках данного изобретения, как оно определено в описании и в формуле изобретения.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

   Я¹ представляет собой хлор;

   Я² представляет собой -ΝΉ₂;

   Я³ выбран из замещенного С1-6алкила, где заместители выбраны из ОР(О)(ОН)2 и -ОЯ⁸, где Я⁸ выбран из Н, С1-6алкила, СОЯ⁹, где Я⁹ выбран из Н, С1-6алкила, ^Я¹⁰Я¹⁰ и -ОЯ¹¹; где каждый Я¹⁰ независимо выбран из водорода и С1-6алкила или Я¹⁰ и Я¹⁰ вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-7-членный цикл, где помимо атома N от 0 до 3 атомов в цикле являются гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы О, 8 и Ν; Я¹¹ представляет собой С₃. 6алкил;

   Я⁴ представляет собой -СН2 и

   Я⁵ представляет собой 4-метокси-3,5диметилпиридин-2-ил.
2. 2. Соединение по п.1 либо его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Я³ представляет собой -(СН₂)_ПОН, где η обозначает 1-3.
3. 3. Соединение по п.1 либо его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Я³ представляет собой -(СН2)тС(Я¹²)2(СН₂)_пОН, где т обозначает 0-2;

   где η обозначает 1 или 2;

   каждый Я¹² независимо представляет собой водород или С_1-6алкил.
4. 4. Соединение по п.1 либо его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Я³ представляет собой С_!-6алкил, замещенный группой -ОР(О)(ОН)₂.
5. 5. Соединение либо его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы

   - 91 013522
6. 6. Соединение либо его фармацевтически приемлемая соль формулы
7. 7. Соединение либо его фармацевтически приемлемая соль формулы

   - 92 013522

   - 93 013522
8. 10. Соединение либо его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы
9. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1, и один или более фармацевтически приемлемый носитель.
10. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.6, и один или более фармацевтически приемлемый носитель.
11. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.7, и один или более фармацевтически приемлемый носитель.
12. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.8, и один или более фармацевтически приемлемый носитель.
13. 15. Способ лечения пациента при Н8Р90-опосредованных нарушениях, состоящий во введении указанному пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
14. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что Н8Р90-опосредованное нарушение выбрано из группы, включающей воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, инсульт, ишемическую болезнь; сердечные, неврологические, фиброгенные и пролиферативные нарушения; опухоли, лейкемии, новообразования, рак, карциномы, заболевания обмена веществ и злокачественные заболевания.
15. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что фиброгенные нарушения выбраны из группы, включающей склеродермию, болезнь Вагнера, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидные образования, интерстициальный нефрит и фиброз легких.
16. 18. Способ по п.15, включающий дополнительно введение по крайней мере одного лечебного сред

    - 94 013522 ства, выбранного из группы цитотоксических средств, ингибиторов ангиогенных факторов и антибластомных средств.
17. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что по крайней мере одно антибластомное средство выбрано из группы, включающей алкилирующие агенты, антиметаболиты, эпидофиллотоксины, антибластомные ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные соединения платины, модификаторы биологической реакции и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные лечебные средства и факторы роста типа гематопоэтина.
18. 20. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для производства медицинского препарата для лечения и профилактики Н8Р90-зависимых заболеваний или состояний.