CN109331020B - 一种构建神经管畸形小鼠模型的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及应用基础医学研究领域，具体涉及一种构建神经管畸形小鼠模型的方法。本发明采用物理或化学致畸因素干预低叶酸饮食喂养的孕鼠，以低叶酸作为致敏因素，模仿人生理环境，诱导小鼠神经管畸形，极大的增加了构建模型的成功率；本发明所采用的方法简单、重复性好、畸形率高，孕鼠毒副作用小，胚胎致死率低。

Description

一种构建神经管畸形小鼠模型的方法
技术领域
本发明涉及应用基础医学研究领域，具体涉及一种构建神经管畸形小鼠模型的方法。
背景技术
神经管畸形(neural tube defects，NTDs)是一种高发的出生缺陷性疾病，是出生缺陷中发病率、死亡率最高的类型，也是影响我国乃至世界人口素质最常见和最严重的出生缺陷性疾病，新生儿中NTDs畸形率高达0.1－0.5％。NTDs是由于神经管不闭合或闭合不全而造成的头部至脊柱部位畸形，从无脑到轻度脊柱裂不同程度的畸形：包括无脑、露脑、小头畸形、大头畸形、脑积水、脑脊膜膨出、颅脊柱裂和脊柱裂。NTDs通常发生于怀孕的早期，一旦发生不可逆转，多在孕期或出生后很短的时间内死亡。神经管的发生和分化是通过细胞的形态变化、增殖、凋亡、分化等过程而实现的，在此期间，所有能阻碍和干扰神经管正常发育的因素，包括遗传及环境因素均可导致神经管闭合障碍。深入研究NTDs的发病机制及防治办法对提高人口质量有重要的现实意义。
然而NTDs发生机制并不清楚，这给针对性预防和治疗NTDs带来了很大的困难。目前，研究发现叶酸缺乏与神经管畸形密切相关，围孕期补充足够的叶酸可以预防50－70％NTDs的发生，但叶酸缺乏与NTDs的确切机制仍不清楚。叶酸在体内主要参与一碳单元的代谢，叶酸代谢障碍及其相关代谢障碍，会引起单核苷酸代谢和甲基化代谢发生紊乱，影响DNA合成、损伤修复及基因组的稳定性，继而引起细胞行为的改变，如增殖、分化和凋亡等重要生物过程发生异常，最终影响神经管的发育。为了研究NTDs发生机制，已经通过物理、化学等致病因素人工诱发建立了多种具有NTDs特征的动物模型，以助于对NTDs发病机理进行研究以达到预防及治疗的目的。
目前，通过物理手段模拟动物的生理状态，如在低叶酸状态下诱导小鼠畸形，不仅模型构建成功率非常低，而且已经有很多文献报道过低叶酸虽然会诱发神经管畸形，但是并不致畸，因此，通过化学手段诱导NTDs动物模型是比较常用的手段。利用生物或化学药物阻断叶酸代谢途径中的特异性靶点，可以造成叶酸代谢障碍，如利用叶酸代谢关键酶(DHFR)的抑制剂(MTX)阻断叶酸到二氢叶酸和四氢叶酸的形成，干扰叶酸的代谢，模拟体内叶酸缺乏的内环境，可以建立叶酸缺乏的NTDs动物模型。再如中国专利文献CN102228690B公开了一种抗叶酸药物在制备构建神经管畸形小鼠模型中的应用，具体而言，是采用抗叶酸代谢药物干预孕鼠，造成叶酸代谢障碍，引起鼠胚胎发育异常，从而建立起神经管畸形小鼠模型；其中所述的抗叶酸代谢药物为二氢叶酸还原酶抑制剂氨甲喋呤。氨甲蝶呤虽然是二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制嘌呤和嘧啶的合成也用于治疗癌症，宫外孕，及白血病。但氨甲蝶呤毒性很大，且并不能完全模拟生理状态下的低叶酸，这与实际生活的低叶酸状态完全不同，且用氨甲蝶呤诱导的小鼠神经管畸形率略低，胚胎致死率高、吸收胎高。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的抗叶酸药物诱导小鼠不能模拟人生理环境下的低叶酸状态，且神经管畸形率低、胚胎致死率高、吸收胎高的缺陷，从而提供一种构建神经管畸形小鼠模型的方法，构建的神经管畸形小鼠模型能够模拟人生理环境下的低叶酸状态，并且神经管畸形率高、胚胎致死率低、吸收胎低。
为此，本发明提供技术方案如下：
一种构建神经管畸形小鼠模型的方法，采用物理或化学因素干预低叶酸饮食喂养的孕鼠。
进一步地，采用抗叶酸代谢药物干预低叶酸饮食喂养的孕鼠。
进一步地，所述抗叶酸代谢药物为二氢叶酸还原酶抑制剂。
进一步地，所述二氢叶酸还原酶抑制剂为氨基蝶呤、甲氨蝶呤、伊打曲沙、派利特林、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶及其类似物。
进一步地，所述抗叶酸代谢药物为甲氨蝶呤。
进一步地，甲氨蝶呤的剂量范围为1.25－1.5mg/kg。
进一步地，在孕鼠胚胎发育至开始形成神经管时，采用抗叶酸代谢药物干预。
进一步地，在孕鼠怀孕第7.5天时，采用抗叶酸代谢药物干预。
进一步地，所述孕鼠采用低叶酸饮食喂养直至得到神经管畸形小鼠模型。
进一步地，所述孕鼠至少在孕前两周开始低叶酸饮食喂养。
进一步地，所述孕鼠为C57BL/6J型小鼠。
进一步地，所述低叶酸饮食的配方，按重量分数计，包括：酪蛋白20－25份、胱氨酸0.1－0.5份、玉米淀粉35－40份、麦芽糖糊精11－15份、蔗糖5－15份、纤维素1－9份、豆油5－10份、酒石酸氢胆碱0.1－0.5份、AIN93多矿2－5份、AIN93多维0.5－1.5份。
进一步地，所述AIN93多矿的配方，按重量份计，包括：碳酸钙30－40份、磷酸二氢钾17－22份、柠檬酸钾5－9份、氯化钠5－9份、硫酸钾3－6份、氧化镁1－4份、柠檬酸铁0.2－1.0份、碳酸锌0.1－0.3份、硅酸钠0.1－0.3份、碳酸锰0.01－0.1份、碳酸铜0.01－0.05份、硫酸铬钾0.01－0.05份、硼酸0.001－0.01份、碘酸钾0.001－0.005份、氟化钠0.001－0.01份、碳酸镍0.001－0.01份、氯化锂0.001－0.005份、硒酸钠0.001－0.005份、钼酸铵0.001－0.01份、钒酸铵0.001－0.01份、蔗糖20－25份。
进一步地，所述AIN93多维的配方，按重量分数计，包括：维生素A 0.01－0.1份、维生素D3 0.01－0.05份、维生素E1.0－2.5份、维生素K0.001－0.01份、生物素0.001－0.01份、维生素B12 0.1－0.5份、叶酸0份、烟酸0.1－0.5份、泛酸钙0.05－0.5份、维生素B60.01－0.1份、维生素B2 0.01－0.1份、维生素B1 0.01－0.1份、蔗糖95－100份。
进一步地，抗叶酸代谢药物的干预方式包括灌胃、口服、皮下注射、皮内注射、肌肉注射、腹腔注射、静脉注射、局部涂抹。
进一步地，所述神经管畸形小鼠模型表型包括无脑、露脑、小头畸形、大头畸形、脑积水、脑脊膜膨出、颅脊柱裂或脊柱裂。
本发明提供一种由上述方法构建得到的神经管畸形小鼠模型。
本发明提供一种由所述的构建神经管畸形小鼠模型的方法或所述的神经管畸形小鼠模型在研究具有抑制神经管畸形的药物中的应用。
本发明技术方案，具有如下优点：
1、本发明中低叶酸饮食喂养作为一种致敏因素，采用物理或化学致畸因素干预，能够增加小鼠神经管畸形的畸形率，例如增加胸苷酸合成酶抑制剂、抗肌醇代谢药物或其他药物干预的小鼠神经管畸形的畸形率，以及高温、高糖等干预的小鼠神经管畸形的畸形率。
2、本发明首次以低叶酸作为致敏因素，模仿人生理环境，在低叶酸喂养的孕鼠胚胎发育至神经管形成前期，以抗叶酸代谢药物进行干预，从而诱导神经管胎鼠模型。只在低叶酸状态下诱导小鼠畸形一般成功率非常低，并且已经有很多文献报道过低叶酸虽然会诱发神经管畸形，但是并不致畸。直接使用抗叶酸代谢药物诱导小鼠神经管畸形，并不能完全模拟生理状态下的低叶酸，这与实际生活的低叶酸状态完全不同，且单纯用药物诱导的小鼠神经管畸形率低。本发明使用低叶酸饮食喂养的小鼠，创造了一个低叶酸的生理环境，在神经管闭合开始的时候加入抗叶酸代谢药物，大大的提高了诱导小鼠神经管畸形的畸形率。
3、本发明所采用的方法简单，重复性好，畸形率高，对孕鼠毒副作用小，对胚胎致死率低。
附图说明
图1为小鼠胚胎的形态学观察，A：低叶酸喂养1.5mg/kg体重MTX干预的小鼠胚胎侧视图，B：低叶酸喂养无药物干预的小鼠胚胎侧视图，C：正常饮食无药物干预的小鼠胚胎侧视图；
图2为正常小鼠胚胎和畸形小鼠胚胎的不同表型，A：低叶酸喂养1.5mg/kg体重MTX干预的小鼠胚胎脊膜膨出图，B：低叶酸喂养1.5mg/kg体重MTX干预的小鼠胚胎脊柱裂侧面图，C：低叶酸喂养1.5mg/kg体重MTX干预的小鼠胚胎脊柱裂背面图，D：正常小鼠胚胎的脊柱背面图。
具体实施方式
实施例1
1、实验动物和材料
SPF级成年C57BL/6J小鼠，雌雄各半，7～8周龄，体重17～19g。购自北京金牧羊实验动物养殖责任公司。甲氨蝶呤(MTX)购自Pfizer(Perth)PtyLimited，贮存液浓度为500mg/20mL。低叶酸饲料配方如表1所示。
表1低叶酸饲料配方
Figure GDA0003024387220000051
Figure GDA0003024387220000061
2、实验仪器
手术器械、AL140型电子天平、ES电子天平、Milli－Q Academic超纯水仪、SW－OJ－1FD型医用超净工作台、低温冰箱、超低温冰箱、752型紫外光栅分光光度计、离心机、Thermo Scientific Vasioskan Flash Spectral Scanning Multimode Reader、LeicaRM2255全自动切片机、Leica HI1210摊片机、Leica HI1220烘片机、Leica BOND－Max全自动免疫组化染色机、Leica EG1150石蜡包埋机、Leica ASP 200S智能化组织脱水机、LeicaDM3000智能型生物显微镜、Leica Qwin V3图像分析系统。
3、模型制备
购入的小鼠适应性喂养2天后，用低叶酸饲料喂养4周，随机分组。分组后的雌鼠与同一批雄鼠按2：1的比例合笼过夜，第二天早晨发现阴道栓被定为孕0.5天。实验组在怀孕7.5天给予不同剂量的MTX腹腔注射；对照组给予等体积的生理盐水。
怀孕13.5天时，对孕鼠进行摘眼球采血。具体方法为：左手持鼠，剪掉被摘眼球一侧的胡须，以免污染血液，影响实验结果。拇指与食指捏紧头颈部皮肤，使鼠眼球突出，右手持弯镊，钳夹一侧眼球部，停顿数秒，将眼球摘下，鼠倒置，头部向下，此时眼眶很快流血，将血滴入预先加有抗凝剂的离心管内，直至流血停止。在滴血的过程中可以轻轻按摩小鼠的心脏，有助于加速滴血，增加采血量。操作正常时采血量一般在0.5ml～1ml。将离心管室温静置1h，3000rpm，离心15min，后将上清吸至新的离心管，必要的话可以将原离心管内血液进行第二次离心，合并上清。将血清贮存于－80℃冰箱，备用。采血后的小鼠断颈处死，腹部向上置于手术台上，75％酒精消毒。沿腹中线剖腹取出妊娠子宫，将子宫成串取下置于盛有PBS的培养皿中，体视显微镜下小心取出胚胎，并仔细观察每窝胚胎，记录活胎数、死胎数、吸收胎数、畸形胎数，观察体视显微镜下可见的畸形情况，计算畸形率。逐一测量胚胎的体长和体重，并对胚胎进行拍照。取部分正常胚胎和畸形胚胎固定于10％中性甲醛中，用于做组织切片。
4、实验结果
附图1为小鼠胚胎的形态学观察，其中，A为低叶酸喂养1.5mg/kg体重MTX干预的小鼠胚胎侧视图；B为低叶酸喂养无药物干预的小鼠胚胎侧视图；C为正常饮食无药物干预的小鼠胚胎侧视图(小鼠出自对比例1中对照组)。附图2为正常小鼠胚胎和畸形小鼠胚胎的不同表型，A为低叶酸喂养1.5mg/kg体重MTX干预的小鼠胚胎脊膜膨出图，B为低叶酸喂养1.5mg/kg体重MTX干预的小鼠胚胎脊柱裂侧面图，C为低叶酸喂养1.5mg/kg体重MTX干预的小鼠胚胎脊柱裂背面图，D为正常小鼠胚胎的脊柱背面图。
如表2所示，在低叶酸饮食喂养的条件下，MTX干预量为4.5mg/kg体重时，吸收胎100％；随着MTX剂量的降低，吸收胎比例降低，但无畸形率；当MTX剂量降低到1.5mg/kg体重时，开始出现畸形，此时畸形率为36％。当MTX剂量降低到1.0mg/kg体重时，无畸形率。对照组无畸形率，但正常率仅为47％。
表2 MTX在低叶酸饮食喂养条件下对胚胎的影响
Figure GDA0003024387220000081
实施例2
1、实验动物和材料
SPF级成年C57BL/6J小鼠，雌雄各半，7～8周龄，体重17～19g。购自北京金牧羊实验动物养殖责任公司。伊打曲沙购自Pfizer(Perth)Pty Limited。低叶酸饲料配方如表1所示。
表3低叶酸饲料配方
Figure GDA0003024387220000082
Figure GDA0003024387220000091
2、实验仪器
同实施例1。
3、模型制备
实验组在第7.5天给予伊打曲沙腹腔注射，其他同实施例1。
对比例1
1、实验动物和材料
SPF级成年C57BL/6J小鼠，雌雄各半，7～8周龄，体重17～19g。购自北京金牧羊实验动物养殖责任公司。甲氨蝶呤(MTX)购自Pfizer(Perth)Pty Limited，贮存液浓度为500mg/20mL。
2、实验仪器
同实施例1
3、模型制备
购入的小鼠适应性喂养2天后，随机分组。分组后的雌鼠与同一批雄鼠按2：1的比例合笼过夜，第二天早晨发现阴道栓被定为孕0.5天。实验组在怀孕7.5天给予不同剂量的MTX腹腔注射；对照组给予等体积的生理盐水。
怀孕13.5天时，对孕鼠进行摘眼球采血。方法同实施例1。采血后的小鼠断颈处死，腹部向上置于手术台上，75％酒精消毒。沿腹中线剖腹取出妊娠子宫，将子宫成串取下置于盛有PBS的培养皿中，体视显微镜下小心取出胚胎，并仔细观察每窝胚胎，记录活胎数、死胎数、吸收胎数、畸形胎数，观察体视显微镜下可见的畸形情况，计算畸形率。逐一测量胚胎的体长和体重，并对胚胎进行拍照。取部分正常胚胎和畸形胚胎固定于10％中性甲醛中，用于做组织切片。
4、实验结果
如表4所示，在正常饮食情况下，MTX干预量为4.5mg/kg体重时，总畸形率为13.3％，神经管畸形率为3.3％；当MTX干预量无畸形率；对照组全部正常。
表4 MTX在正常饮食喂养条件下对胚胎的影响
Figure GDA0003024387220000101
综上，与MTX干预正常饮食的孕鼠相比，在采用MTX干预低叶酸饮食喂养的孕鼠，小鼠神经管畸形的畸形率得到了明显的提升，这是因为低叶酸状态和MTX两者产生协同作用，共同促进了小鼠神经管畸形的发生。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (4)

1.一种构建神经管畸形小鼠模型的方法，其特征在于，采用抗叶酸代谢药物甲氨蝶呤干预低叶酸饮食喂养的孕鼠；甲氨蝶呤的剂量为1.5mg/kg孕鼠体重；所述低叶酸饮食的配方，按重量分数计，包括：酪蛋白20－25份、胱氨酸0.1－0.5份、玉米淀粉35－40份、麦芽糖糊精11－15份、蔗糖5－15份、纤维素1－9份、豆油5－10份、酒石酸氢胆碱0.1－0.5份、AIN93多矿2－5份和AIN93多维0.5－1.5份；
所述AIN93多矿，按重量份计，包括：碳酸钙30－40份、磷酸二氢钾17－22份、柠檬酸钾5－9份、氯化钠5－9份、硫酸钾3－6份、氧化镁1－4份、柠檬酸铁0.2－1.0份、碳酸锌0.1－0.3份、硅酸钠0.1－0.3份、碳酸锰0.01－0.1份、碳酸铜0.01－0.05份、硫酸铬钾0.01－0.05份、硼酸0.001－0.01份、碘酸钾0.001－0.005份、氟化钠0.001－0.01份、碳酸镍0.001－0.01份、氯化锂0.001－0.005份、硒酸钠0.001－0.005份、钼酸铵0.001－0.01份、钒酸铵0.001－0.01份、蔗糖20－25份；
所述AIN93多维，按重量份数计，包括：维生素A 0.01－0.1份、维生素D30.01－0.05份、维生素E1.0－2.5份、维生素K0.001－0.01份、生物素0.001－0.01份、维生素B12 0.1－0.5份、叶酸0份、烟酸0.1－0.5份、泛酸钙0.05－0.5份、维生素B6 0.01－0.1份、维生素B20.01－0.1份、维生素B1 0.01－0.1份、蔗糖95－100份；
在所述孕鼠胚胎发育至开始形成神经管时，采用所述抗叶酸代谢药物甲氨蝶呤干预；所述孕鼠采用低叶酸饮食喂养直至得到神经管畸形小鼠模型。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述孕鼠怀孕第7.5天时，采用所述抗叶酸代谢药物干预。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述孕鼠至少在孕前两周开始低叶酸饮食喂养。
4.由权利要求1－3任一项所述的方法构建得到的神经管畸形小鼠模型在研究抑制神经管畸形的药物中的应用。
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