CN105497006A - 黄酮醇、黄烷醇类化合物的用途 - Google Patents

黄酮醇、黄烷醇类化合物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，具体是黄酮醇、黄烷醇类化合物的用途，即黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物在制备调控R-spondin蛋白药物中的用途。本发明首次提出将黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物用于制备内皮损伤型高血压病症、放射治疗肠屏障损伤、降低腹部脂肪等疾病的药物，能够安全、高效治疗血管内皮损伤（导致的高血压、心脑血管疾病）、粘膜损伤（导致的消化道疾病）、骨损伤、脂代谢紊乱等疾病。

Description

黄酮醇、黄烷醇类化合物的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体是黄酮醇、黄烷醇类化合物的用途。
背景技术
R-spondin(Rspo)是近年来新发现的蛋白家族，包括4个成员(Rspo1~4)。已报道Rspo蛋白家族所有成员均为分泌性蛋白，均有两个富含半胱氨酸的furin-like结构域、1个TSP1结构域和富含碱性氨基酸的C端区域。Rspos通过激活并协同Wnt/β-catenin信号通路参与对细胞增殖和分化的调控，影响骨骼、肌肉、血管等组织的发育以及肢体和性腺的形成，并在多种疾病的发生过程中起重要作用。
近年来研究发现经过化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU，5-flurouracil)处理的小鼠肿瘤模型服用Rspo1后，黏膜炎和体重失重症状明显减轻。研究发现，Rspo1可以促进小鼠舌黏膜上皮细胞增殖，减轻由化疗药物和/或辐射引起的口腔黏膜炎乃至舌溃疡症状。此外，最新研究发现Rspo1的治疗处理可以促进成骨细胞分化，减轻关节炎小鼠模型中的骨质损害症状。鉴于Rspo可以促进成骨细胞分化、帮助骨骼修复和重塑的作用，Rspo有望应用于多种骨髓瘤的治疗。
发明内容
本发明通过实验发现，黄烷醇、黄酮醇类化合物能显著上调因Ca、NO等损伤因素导致的R-spondin蛋白下调，从而减轻该信号通路引起的细胞凋亡和组织损伤。基于黄烷醇、黄酮醇类化合物天然、绿色、安全的特性，该类化合物为因R-spondin蛋白紊乱引起的疾病治疗提供了可能，特别在相关疾病的临床药物开发有着潜在的应用。
本发明提供黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物在制备调控R-spondin蛋白药物中的用途。
本发明提供的技术方案之一黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物在制备内皮损伤型高血压病症药物中对R-spondin蛋白分泌调控作用。
本发明提供的技术方案之二黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物在制备放射治疗肠屏障损伤药物中对R-spondin蛋白分泌调控作用。
本发明提供的技术方案之三黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物降低腹部脂肪药物中的用途。
本发明的有益效果在于：黄烷醇、黄酮醇类的化合物具有调控R-spondin蛋白的作用，是一种安全、高效治疗血管内皮损伤（导致的高血压、心脑血管疾病）、粘膜损伤（导致的消化道疾病）、骨损伤、脂代谢紊乱等疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：观察黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物在制备内皮损伤型高血压病症药物中对R-spondin蛋白分泌调控作用。黄烷醇类化合物以矢车菊素为例，黄酮醇类化合物以山奈酚为例。
1.1试验动物：SD大鼠，雌雄兼用，由武汉大学动物试验中心提供；180-250g，常规饲料，许可证号：SCXK（鄂）2008-0004。
1.2试验材料：矢车菊素，医用级，浙江天然产物化学有限公司，批号：D20150507；山奈酚，医用级，浙江天然产物化学有限公司，批号：20150302；N－硝基－L－精氨酸甲酯（L-NAME），sigma产品，批号：20150308。
1.3试验方法：SD大鼠130只，随机分组，每组10只，分为如下十三组，
正常组；
L-NAME组，腹腔注射（ip）L—NAME125mg/k，一天一次；
L-NAME+矢车菊素组，ipL—NAME125mg/k，ig灌胃矢车菊素50mg/kg，一天一次；
L-NAME+山奈酚组，ipL—NAME125mg/k，ig灌山奈酚50mg/kg，一天一次；
高钙组，ig氯化钙50mg/k，一天一次；
高钙+矢车菊素组，ig氯化钙50mg/k，g灌胃矢车菊素50mg/kg，一天一次；
高钙+山奈酚组，ig氯化钙50mg/k，ig灌胃山奈酚50mg/kg，一天一次；
高钠组，ig氯化钠300mg/k，一天一次；
高钠+矢车菊素组，ig氯化钠300mg/k，g灌胃矢车菊素50mg/kg，一天一次；
高钠+山奈酚组，ig氯化钠300mg/k，ig灌胃山奈酚50mg/kg，一天一次；
高铁组，ig硫酸亚铁10mg/k，一天一次；
高铁+矢车菊素组，ig硫酸亚铁10mg/k，g灌胃矢车菊素50mg/kg，一天一次；
高铁+山奈酚组，ig硫酸亚铁10mg/k，ig灌胃山奈酚50mg/kg，一天一次；
于造模给药4周后，无创测定血压；SD大鼠断头处死，取胸主动脉匀浆，ELISA检测胸主动脉匀浆RSpo1（R-spondin1）。
双抗夹心检测RSpo1大鼠抗小鼠R-Spondin1单抗（1:20000稀释）每孔200μl，4℃过夜包被酶标板；PBST洗板3次，5min/次；5%脱脂奶粉溶液每孔300μl，37℃封闭1h；取小肠匀浆上清稀释1500倍后，每孔加200μl，4℃孵育过夜；PBST洗板3次，5min/次；山羊抗小鼠R-Spondin1多抗（1μg/ml）每孔100μl，4℃孵育过夜，PBST洗板3次，5min/次；过氧化物酶标记兔抗山羊IgG抗体（1:30000稀释）每孔100μl，37℃孵育2h，PBST洗板3次后，加入TMB显色液每孔100μl，37℃孵育0.5h，然后加入等体积0.5mol/L硫酸终止反应，最后在酶标仪上取450nm处读数。样本、阴性对照和空白对照均做两孔，共104孔。阴性对照为小牛血清白蛋白溶液（6mg/ml），空白对照为磷酸盐缓冲液（0.2mol/L，pH=7.2）。取每个样本2孔吸光度均值为该样本吸光度值，大于阴性对照2倍为有效。
1.4统计学处理：采用SPSS10.0如见进行统计分析。计量资料以（χ±S）表示，结果进行t检验；计数资料采用卡方检验。P<0.05为差异显著。
1.5试验结果：结果可见，低的NO、高钙、高钠、高铁均可导致收缩压升高，损伤上动脉内皮，血管中RSpo1的表达，与血压呈负相关，矢车菊素、山奈酚可提升RSpo1的表达，减轻内皮损伤。结果见表1。
表1不同因素对血压的影响及RSpo1蛋白表达的影响
。
实施例2：黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物在制备放射治疗肠屏障损伤药物中对R-spondin蛋白分泌调控作用。黄烷醇类化合物以儿茶素为例、黄酮醇类化合物以槲皮素为例。
2.1实验材料：SD大鼠；甲醛；水合氯醛；儿茶素，医用级，浙江天然产物化学有限公司，批号：D20150507；槲皮素，医用级，浙江天然产物化学有限公司，批号：20150302。
2.2实验方法。
（1）模型制备：模型制备参考Cassatt等。SD大鼠10%水合氯醛腹腔注射麻醉，采用加速器6MVx线，源皮距100cm，机架角180，照射野10cm×10cm,单次20Gy照射腹部，其余部位铅皮防护。
（2）观察指标：照射后7日，SD大鼠断头处死，取结肠，进行炎症评分，称重，计算脏器指数。
参照WHO分级法［13］对各组SD大鼠OM程度进行分级。0级:无症状;Ⅰ级:红肿;Ⅱ级:溃疡;Ⅲ级:大面积溃疡;Ⅳ级:巨结肠。
（3）处理方法：SD大鼠40只，随机分为4组，每组10只，雌雄各半，分别为，正常组；模型组；模型+儿茶素50mg/kg组，于造模前3天，ig儿茶素，一天一次，连续10天；模型+槲皮素50mg/kg组，于造模前3天，ig槲皮素，一天一次，连续10天。
取结肠匀浆，ELISA检测结肠匀浆RSpo2（R-spondin2）。
3.实验结果：结果可见，辐照后，SD大鼠结肠系数显著下降，炎症评分明显升高，RSpo2蛋白表达下降；儿茶素、槲皮素可逆转上述改变。结果见表2.
表2.辐照对结肠指数、结肠炎症评分的影响及RSpo2蛋白表达的影响
。
实施例3：黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物在制备降低腹部脂肪药物中的用途。黄烷醇类化合物以矢车菊素为例，黄酮醇类化合物以杨梅素为例。
3.1实验材料：SD大鼠；儿茶素，医用级，浙江天然产物化学有限公司，批号：D20150507；杨梅素，医用级，浙江天然产物化学有限公司，批号：20150302。
3.2实验方法：SD大鼠40只，随机分为4组，每组10只，雌雄各半，分别为，正常组；模型组；模型+儿茶素50mg/kg组，ig儿茶素，一天一次，连续30天；模型+杨梅素50mg/kg组，ig杨梅素，一天一次，连续30天。
模型及给药组SD大鼠同时喂高脂饲料，一个月后，断头处死SD大鼠，取腹部脂肪，计算腹部脂肪系数；脂肪匀浆，ELISA检测腹部脂肪匀浆RSpo3（R-spondin3）。
3.3实验结果：结果可见，高脂饮食后，SD大鼠体重无显著变化，但腹部脂肪明显增加，RSpo3蛋白表达上调，儿茶素、杨梅素可逆转上述变化，结果见表3。
表3.高脂饮食对腹部脂肪及其RSpo3蛋白表达的影响
。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进或变形，这些改进或变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物在制备调控R-spondin蛋白药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物在制备内皮损伤型高血压病症药物中的用途。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物在制备放射治疗肠屏障损伤药物中的用途。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述黄烷醇类化合物、黄酮醇类化合物在制备降低腹部脂肪药物中的用途。
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