CN103549410B - 一种肠道黏膜保护与修复型肠内营养制品及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于营养食品生产领域，具体涉及一种肠道黏膜保护与修复的功能营养品及其制备工艺，提供了一种可保护肠道黏膜并促进其损伤后修复，预防和减轻患者便秘，并提供均衡营养支持的制品，以海洋动物小分子肽、谷氨酰胺二肽、大豆肽、麦芽糊精、膳食纤维、中长链脂肪酸食用油等组成，并辅以复合维生素、益生元和益生菌，按照中等应激病人推荐氮、热量需求调配而成，可保护和促进肠道黏膜修复，促进有益菌肠道定殖从而抑制有害细菌增生，减少内毒素产生并防止其移位，提供病理时期人体所需氮源、碳水化合物、脂肪、和维生素。适用于创伤、重大外科手术及肿瘤化疗等多种因素引起的肠粘膜损伤患者，安全无毒副作用，可制成冲调粉剂及功能营养混悬液。

Description

一种肠道黏膜保护与修复型肠内营养制品及其制备方法
技术领域
本发明属于营养食品生产领域，具体涉及一种肠道黏膜保护与修复的功能营养品及其制备工艺。
背景技术
本营养制品的受众为重大创伤病人、外科手术前需要营养增强和术后需要营养支持的病人，放化疗期肿瘤患者。
人体遭受重大创伤、休克以及大型外科手术后，机体处于应激状态，身体机能将优先把血液分配给心、脑等重要器官，肠道等消化吸收器官将最早发生缺血缺氧又最迟得到恢复。肠道血流低灌注或低氧使正常肠蠕动减慢、菌群失调，病原菌大量繁殖，释放细菌蛋白酶和以脂多糖（LPS）为主的内毒素，直接损伤肠道道黏膜屏障，导致小肠绒毛脱落，并刺激组织释放NO、前列腺素、血栓素和TNF、IL-1、2、6、8、12等细胞因子，引起多器官损害，进而引发（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）和多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）。肠道在经历缺血缺氧损伤过程中，由于代谢障碍，会积累大量有害物质或前体，当富氧血流重新灌注时，将释放活性氧代谢产物（Reactivated Oxygen Species，ROS）和氧自由基等有害物质，进一步损伤肠道黏膜屏障，加剧小肠绒毛脱落，增加通透性，造成病原菌和内毒素的移位，加速内毒素血症向SIRS和MODS的转化。
放化疗期间的肿瘤患者因药物和治疗方式等原因直接造成肠道黏膜损伤，同时反复的呕吐反应症状将加剧肠道黏膜屏障的损伤，从而损害其肠道道黏膜屏障机能和正常的营养吸收，加剧营养不良症状和引发多种并发症，严重影响治疗效果。
因此，根据重大创伤、休克以及大型外科手术后患者，以及处于放化疗期的肿瘤患者的病理和生理需求，增强患者肠道黏膜屏障，并促受损肠黏膜的增殖修复，同时为患者提供均衡营养，对预防和降低临床病人内毒素血症出现几率，降低致命性SIRS和MODS发生率都具有重要意义。
目前常用保护肠道黏膜屏障的措施包括：（1）行早期肠内营养支持(Enteral Nutrition，EN)；（2）补充益生菌和益生素等；（3）行肠外营养同时给予肠黏膜保护药物；（4）选择性消化道脱污染；（5）抗自由基，防止和减轻过氧化损伤；（6）中成药复方治疗等。以上措施所使用化学药物或者中药方剂均存在一定的不足：化学药物功能较为单一，功效与营养不能同时兼顾，中药方剂成分复杂，起效较慢，难以准确定量。
现已授权的相关专利也存在类似问题。专利“蒙脱石作为饮酒前保护肠道黏膜的成分”（ZL 200510091244.6），“肠道粘膜保护胶”（ZL 200910088383.1）等主要以物理材料保护为主，未具有增强和促进肠道黏膜修复作用。专利“一种治疗胃病的中药组合物以及制备方法”（ZL 200810045747.3），“一种对胃黏膜有辅助保护功能的药物和食品及制备方法”（ZL 200910092243.1），“一种治疗胃病的中药组合物及其制备方法和应用”（ZL 201010268269.X）等专利均为只针对肠道道溃疡等进行治疗的中药制剂，同时目前中药方剂普遍存在成分复杂、治疗效果较慢的不足。而且以上专利只起治疗作用，也未能为患者提供营养所需。专利“一种含谷氨酰胺的复方组合物及其用途”（ZL 200510061045.0）中，主要组分为谷氨酰胺和泛酸衍生物，主要针对创伤、大手术和肿瘤放、化疗后患者，分别起到维护肠黏膜和解决肠道蠕动功能降低的作用。补充谷氨酰胺可降低因缺乏Gln而导致的肠黏膜的受损，但谷氨酰胺不耐热易变质分解产生有害物质，不利于生产过程灭菌消毒和长期储藏，且该复方为治疗药物，未能同时提供营养支持。
可见现有专利基本只就肠道黏膜受损进行治疗，未能因应不同病因患者肠道黏膜损伤的原因和机制进行针对性的预防和治疗，也未起到营养补充作用。针对经历重大创伤、大型外科手术后患者和处于放化疗期的肿瘤患者，以增强和修复肠道黏膜为目标的专利，其成分和功能较为单一。中药制剂成分复杂，治疗过程较长，起效较慢。
目前已有专利基本以陆源动植物或者合成化学品为功能原料来源。而本发明的主要功效成分海洋动物酶解肽来源于海洋动物，具有更优越的功效性。海洋严酷的生存环境使海洋生物产生结构新颖独特的活性物质，并具药理特异性、高活性和多样性，成为新药开发的重要来源之一，具有广阔的开发前景。其中海洋鱼类、贝类、头足类、甲壳类和棘皮类等动物，不但氨基酸价高于陆源性动物蛋白，属于优质的海洋蛋白来源，而且含有优于陆源生物的丰富营养和生理活性物质，包括优质蛋白质、活性肽、氨基酸、多不饱和脂肪酸、多糖等功能活性物质以及人体必需微量元素及矿物质，具有调节免疫、抑制肿瘤、延缓衰老、抗疲劳、抗辐射、促进大脑发育、预防老年痴呆、预防糖尿病、治疗心脑血管疾病等作用，在食品及医药行业的重要性及受关注程度日益增加。通过蛋白酶高效酶解手段，释放出海洋生物蛋白质序列中潜藏的功能肽、氨基酸等，是目前新型海洋生物制品的重要开发途径。
本发明把海洋与陆源生物活性物质相结合，具有优势互补特点。海洋动物酶解分离肽保护和促进修复肠道黏膜，谷氨酰胺二肽加强谷氨酰胺来源，营养黏膜上皮细胞，益生菌和益生元调节肠道菌群，增强黏膜微生物保护屏障，膳食纤维调节肠道蠕动防止便秘；配方采用合理的氮源、碳水化合物和脂肪比例，并辅以系列维生素，满足患者机体恢复的营养需求。
经实验发现，牡蛎等海洋生物蛋白质酶解物，对IEC-6（大鼠小肠隐窝上皮细胞）具有促进细胞增殖和迁移作用。同时多种海洋生物，包括贝类、鱼类、头足类、甲壳类和棘皮类等海洋动物蛋白酶解后的小肽及氨基酸等，易于肠道吸收利用，可减轻患者食物消化负担；而且海洋生物蛋白氨基酸组成比例均衡，其氨基酸评分较陆源动植物蛋白更优，适合患者机体对必须氨基酸、条件必须氨基酸等的需求，有助于肠道组织中免疫蛋白的生成补充，从而增强肠黏膜的免疫屏障。
发明内容
本发明肠道黏膜保护与修复型肠内营养制品，成分包括海洋动物小分子肽、大豆肽、麦芽糊精、膳食纤维、中长链脂肪酸食用油、谷氨酰胺二肽、益生元、益生菌和系列维生素等。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
发明首先公开了海洋动物小分子肽在制备肠道保护与修复功能营养制品中的应用，所述的海洋蛋白肽是海洋动物经过蛋白酶解后的产物，分子量5000Da或以下。
本发明所述的海洋动物小分子肽是由海洋动物经酶解后，所得产物进一步分离出所得的小分子肽，所述的海洋动物为海洋贝类、鱼类、头足类、甲壳类和棘皮类动物中的一种或多种。
更具体地说，海洋贝类可以是牡蛎、珠母贝、扇贝、贻贝等贝类的一种或多种的组合；鱼类可以是鲈鱼、马鲛鱼、军曹鱼、鳕鱼、鲷科鱼类、黄鱼或带鱼等海洋鱼类的一种或多种的组合；头足类可以是章鱼或者鱿鱼中的一种或多种的组合；棘皮类动物可以是海参、海胆等的一种或多种的组合；甲壳类动物可以是虾和蟹的一种或多种的组合。
优选地，所述的海洋动物小分子肽通过以下方法制备获得：新鲜海洋动物去壳去鳞除内脏洗净，按料液比1:2-1:5加水捣碎均质，加蛋白酶酶解，离心去杂，超滤膜处理、浓缩获得5000Da以下分子量小分子肽溶液；所述的蛋白酶为胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、中性蛋白酶、胰蛋白酶、碱性蛋白酶中的一种或多种。
更优选地，上述酶解过程中酶的添加量为总物料质量的1-3%，酶解时间为4-8小时，酶解温度40-50℃。
进一步地，发明提供了一种肠道保护与修复功能营养制品，含有以下重量配比的成分：海洋动物小分子肽2.0-10.0份，大豆肽5.0-15.0份，麦芽糊精43.0-78.0份，中长链脂肪酸食用油4.0-10.0份，膳食纤维2.0-10.0份，益生元0.5-3.0份，谷氨酰胺二肽0.5-9.0份。
优选地，所述的谷氨酰胺二肽为丙氨酰-谷氨酰胺（Ala-Gln）、甘氨酰-谷氨酰胺（Gly-Gln）和精氨酰-谷氨酰胺（Arg-Gln）中的一种或多种。
优选地，所述的膳食纤维可以是聚葡萄糖、大豆膳食纤维中的一种或复合物。
优选地，所述的益生元为水苏糖、棉籽糖、低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖、低聚乳果糖中的一种或多种的组合。
优选地，所述的大豆肽为符合GB/T 22492-2008 大豆肽粉一级理化指标要求，即相对分子量小于或等于2000Da的肽段占80%以上。
本发明肠道黏膜保护与修复型肠内营养制品，其组分还包括作为碳水化合物来源的麦芽糊精，作为主要氮源的大豆肽。
本营养制品脂肪来源为中长链脂肪酸食用油，是以食用植物油和来源于食用椰子油、棕榈仁油的中链甘油三酯为原料，通过脂肪酶进行酯交换反应，经蒸馏分离、脱色、脱臭等工艺而制成。
优选地，该功能营养制品还进一步含有益生菌和维生素。
优选地，所述的益生菌为长型双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、保加利亚乳杆菌（Lactobacillus bulgaricus）和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）中的一种或多种；所述益生菌在制品中的添加量在105~107cfu/g范围。原料菌粉活度均不低于1010cfu/g，最终产品在105~107cfu/g范围。
优选地，所述的维生素包括维生素A、B1、B2、B6、B12、C、D、E、K1、烟酸、泛酸、叶酸、和/或生物素。
发明同时提供了一种基于上述配方的营养制品冲调粉剂和混悬液剂型的制备方法，包括以下步骤：（1）将原料成分按按比例混溶于水中，均质化，得营养基液；（2）营养基液过100目筛，喷雾干燥粉，过60目筛，得冲调粉剂；或者，营养基液湿热灭菌，并用水调节总固形物量为20~30 %，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
当上述配方中同时含有益生菌和维生素时，根据维生素的性质决定其添加步骤。例如可以采用以下方案制备：（1）取海洋动物酶解分离小分子肽液2-10份（干重计）、谷氨酰胺源二肽0.5-9份、大豆肽5-15份、麦芽糊精43-78份、中长链脂肪酸食用油4-10份、益生元0.5-3份、膳食纤维2-10份和脂溶性维生素等按比例混溶于60摄氏度纯净水，均质化，得营养基液；（2）营养基液过100目筛，喷雾干燥粉，再加入益生菌粉和非脂溶性维生素，混匀，过60目筛，充氮包装即得冲调粉剂；（3）营养基液湿热灭菌，降温至室温后加入益生菌和非脂溶性维生素，并用水调节总固形物量为20~30 %，混匀，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
本发明利用营养与功效兼备的海洋动物中筛选获得的具肠道黏膜屏障增强、保护和促进修复功效的海洋动物酶解分离小分子肽为重要功能物质。
除此，本发明还有其他与海洋生物小分子肽复配形成具有一定营养结构特性的组合物，适应于重大创伤、大型外科手术前、后病人，以及放化疗期的肿瘤患者的具体营养和病理需求，制备一种肠道黏膜保护与修复型肠内营养制品，达到增强肠道道黏膜屏障，保护和促进修复肠道黏膜组织的目的。例如：
本发明的营养制品通过多种原料的合理调配，符合重大创伤、大型外科手术患者以及放化疗期肿瘤患者在具备肠道营养支持条件时的氮源、碳水化合物和脂肪需求。海洋生物多种功能活性物质，现有研究证明，海洋鱼类、贝类、头足类等多种海洋动物酶解成分具增强和促进肠道黏膜修复功效。其他主要成分谷氨酰胺二肽加强谷氨酰胺来源营养黏膜上皮细胞，益生菌和益生元调节肠道菌群，膳食纤维调节肠道蠕动防止便秘；复合维生素针对重大创伤、大型外科手术患者以及放化疗期肿瘤患者机体恢复需求。
本发明各成分的具体组成比例如表1所示。
表1 本发明营养制品各成分比例
本营养制品粉剂和混悬液剂型的制备方法包括以下步骤：
（1）新鲜海洋动物去壳去鳞除内脏洗净，按料液比1:2-1:5加水捣碎均质，加蛋白酶酶解，离心去杂，超滤膜处理获得5000Da以下分子量小分子肽溶液，真空浓缩可获得海洋动物酶解分离小分子肽液；
（2）取海洋动物酶解分离小分子肽液2-10份（干重计）、谷氨酰胺源二肽0.5-9份、大豆肽5-15份、麦芽糊精43-78份、中长链脂肪酸食用油4-10份、益生元0.5-3份、膳食纤维2-10份和脂溶性维生素等按比例混溶于60摄氏度纯净水，均质化，得营养基液；
（3）营养基液过100目筛，喷雾干燥，再加入益生菌粉和非脂溶性维生素，混匀，过60目筛，充氮包装即得冲调粉剂；
（4）营养基液湿热灭菌，降温至室温后加入益生菌粉和非脂溶性维生素，并用纯净水调节总固形物量为20~30 %，混匀，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明营养制品适合重大创伤、大型外科手术病人以及放化疗期肿瘤患者使用。其中海洋动物酶解分离获得的小分子肽成分具增强和促进肠道黏膜修复功效，预防和降低内毒素移位的发生，均衡氨基酸可满足患者机体高代谢需求。
（2）本发明营养制品所含谷氨酰胺二肽作为谷氨酰胺的安全、高效来源，有效营养肠道上皮细胞；益生菌及益生元抑制有害菌定植，维持肠道菌群平衡；膳食纤维促进肠道蠕动，降低大便硬度，可防止应激后肠道便秘；采用低脂肪配方，降低其胃肠消化负担，中长链脂肪酸食用油，减轻对免疫的抑制作用；复合维生素针对重大创伤、大型外科手术病人及放化疗期肿瘤患者机体恢复需求。
（3）本发明的营养制品通过多种原料的合理调配，符合重大创伤、大型外科手术病人以及放化疗期肿瘤患者在具备肠道营养支持条件时的氮源、碳水化合物和脂肪需求。
（4）本发明的营养制品最终制成加水冲调的粉剂和直接使用的混悬液两种剂型，可满足经口进食和管饲喂食两种使用途径。
本发明一种肠道黏膜保护与修复型肠内营养制品的营养成分如表2：
表2营养制品营养分析
实验发现，多种海洋动物小分子肽均具有促进IEC-6细胞迁移的作用，发明人采用的多种具有代表性的海洋动物包括，但不限于：章鱼、牡蛎、对虾、军曹鱼、黄鲷鱼、囊皮瓜参等。所选取的海洋动物包括隶属于软体动物门头足纲八腕目的章鱼、软体动物门双壳纲牡蛎目的牡蛎、节肢动物门甲壳纲十足目的对虾、脊索动物门有颌上纲棘鳍总目的军曹鱼、脊索动物门辐鳍鱼纲鲈形目的黄鲷鱼以及棘皮动物门海参纲枝手目的囊皮瓜参，具有广泛的代表性。本领域技术人员可以预期，在本发明的发明理念之下，采用多种海洋动物酶解物——海洋动物小分子肽，均可以实现本发明肠道粘膜的保护效果。
作为进一步的说明，发明人列举了以下的实验结果。以下所指的海洋动物酶解物即采用本发明上述酶解方法所获得的海洋动物小分子肽。
海洋动物酶解物对IEC-6（大鼠小肠隐窝上皮细胞）的细胞增殖和迁移作用影响实验结果如下：
1 、海洋动物酶解物对 IEC-6 细胞增殖的影响
IEC-6细胞株于37℃恒温水箱中快速复苏，洗涤离心数次，于RPMI1640培养基及DMEM培养基中扩大培养备用。将受试样品用完全培养基将其配成20mg/ml的原液，二倍稀释法产生的各剂量。每孔100μl加样量。IEC-6细胞经0.25%胰蛋白酶消化液消化5min成单细胞悬液，台盼蓝染色计数活细胞数，调整活细胞浓度为2.5×105/ml加于96孔培养板，每孔100μl，培养24h后，再分别加入不同剂量药物，置37℃，体积分数为5％CO2培养24h，于结束前4小时加入MTT 20μl/孔，4h后弃上清液，加入二甲基亚砜（DMSO）100μl/孔，振荡10min左右，置酶标仪测定OD值，波长为492nm。按下列公式计算细胞相对增殖率，评价受试样品的作用效果。
相对增殖率%＝加药孔平均OD值/对照孔平均OD值×100％
实验结果如表3所示：
表3 海洋动物酶解物对IEC-6细胞株生长的影响（±SD，n=6）
注：空白为不含酶解液的完全培养基；OD值与空白对照组对照，*: p<0.05，**: p<0.01；相对增殖率与空白对照组相比△: p<0.05，△△: p<0.01。
实验结果显示，在试验浓度范围，多种海洋动物酶解物均显示出促进IEC-6细胞增殖的作用，其中牡蛎酶解物的作用效果较为显著。
2 、海洋动物酶解物对 IEC-6 细胞迁移的影响
取对数生长期的IEC-6细胞，胰蛋白酶消化收集细胞，用含15%胎牛血清的培养基将其制备成细胞悬液，用台盼蓝染色计数活细胞数（存活率应在95%以上），调整细胞浓度为6.25×104个/孔种植于6孔板中，每孔1000μl，置于37℃，5% CO2培养箱培养16h细胞贴壁后立即加药，以完全培养基加入不同剂量的样品每孔1000μl，终浓度分别为25、100、400、1600μg/ml，继续培养细胞，隔天换液一次，持续补充各样品至所需剂量。预处理4天后，在细胞刮除当天，以无血清培养基洗涤细胞残骸和碎片2次，继续加入含样品的无血清培养基。观察受试样品对细胞迁移造模前后的影响。刮除24h采用倒置显微镜数码相机照相，观察细胞迁移面积，以μm2表示。实验结果如表4所示：
表4 海洋动物酶解物对IEC-6细胞迁移的影响实验结果（±SD，n=8）
注：以同体积缓冲溶液作为空白对照；与空白对照组对照，*: p<0.05，**: p<0.01，***: p<0.001。
实验结果显示，在试验浓度范围，多种海洋动物酶解物均显示出促进IEC-6细胞迁移的作用，其中牡蛎、章鱼及黄鲷鱼的酶解物的作用效果较为显著。
具体实施方式
一、不同原料来源的营养制品制备实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
本发明所采用的益生菌为常用的益生菌均为常用的益生菌，以下实施例中所述的益生菌粉为长型双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、保加利亚乳杆菌（Lactobacillus bulgaricus）和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）中的一种或多种；原料菌粉活度均不低于1010cfu/g，最终产品在105~107cfu/g范围。
本发明所采用的维生素也均为常用的种类，实施例中所指脂溶性维生素包括维生素A、D、E和K，非脂溶性维生素包括维生素B1、B2、B6、B12、C、烟酸、泛酸、叶酸和生物素。
实施例 1
符合国家相关食用标准的原料海水养殖新鲜牡蛎，清洗去壳去内脏获得物料，按照重量体积比加1:3的纯净水，搅碎均质。按照物料重量计算，加入1%的胰蛋白酶，调节pH，恒温40℃，酶解7小时。离心去沉淀，上清液经超滤膜获得5000Da以下肽溶液，经真空浓缩获得牡蛎酶解分离小分子肽液。
取海洋动物酶解分离小分子肽液2.0份（干重计）、大豆肽15.0份、中长链脂肪酸食用油4.0份、麦芽糊精76份、聚葡萄糖2.0份、水苏糖0.5份、Ala-Gln0.5份、和脂溶性维生素等按比例混溶于60摄氏度纯净水，均质化，得营养基液。
营养基液过100目筛，喷雾干燥粉，再加入益生菌粉和非脂溶性维生素，混匀，过60目筛，充氮包装即得冲调粉剂。
营养基液湿热灭菌，降温至室温后加入益生菌粉和非脂溶性维生素，并用纯净水调节总固形物量为20~30 %，混匀，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
实施例 2
符合国家相关食用标准的原料海水养殖新鲜章鱼，清洗去内脏获得物料，按照重量体积比加1:3的纯净水，搅碎均质。按照物料重量计算，加入3%的胃蛋白酶，调节pH，恒温40℃，酶解6小时。离心去沉淀，上清液经超滤膜获得5000Da以下肽溶液，经真空浓缩获得章鱼酶解分离小分子肽液。
取章鱼酶解分离小分子肽液10.0份（干重计）、大豆肽15.0份、中长链脂肪酸食用油10.0份、麦芽糊精43份、大豆膳食纤维10.0份、棉籽糖3.0份、Arg-Gln9.0份、和脂溶性维生素等按比例混溶于60摄氏度纯净水，均质化，得营养基液。
营养基液过100目筛，喷雾干燥粉，再加入益生菌粉和非脂溶性维生素，混匀，过60目筛，充氮包装即得冲调粉剂。
营养基液湿热灭菌，降温至室温后加入益生菌粉和非脂溶性维生素，并用纯净水调节总固形物量为20~30 %，混匀，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
实施例 3
符合国家相关食用标准的原料海水养殖新鲜军曹鱼，清洗去鳞去内脏获得物料，按照重量体积比加1:3的纯净水，搅碎均质。按照物料重量计算，加入2%的木瓜蛋白酶，调节pH，恒温50℃，酶解8小时。离心去沉淀，上清液经超滤膜获得5000Da以下肽溶液，经真空浓缩获得军曹鱼酶解分离小分子液。
取军曹鱼酶解分离小分子肽液10.0份（干重计）、大豆肽5.0份、中长链脂肪酸食用油4.0份、麦芽糊精78.0份、大豆膳食纤维2.0份、低聚果糖0.5份、Gly-Gln0.5份、和脂溶性维生素等按比例混溶于60摄氏度纯净水，均质化，得营养基液。
营养基液过100目筛，喷雾干燥粉，再加入益生菌粉和非脂溶性维生素，混匀，过60目筛，充氮包装即得冲调粉剂。
营养基液湿热灭菌，降温至室温后加入益生菌粉和非脂溶性维生素，并用纯净水调节总固形物量为20~30 %，混匀，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
实施例 4
符合国家相关食用标准的原料海水养殖新鲜海参，清洗获得物料，按照重量体积比加1:3的纯净水，搅碎均质。按照物料重量计算，加入2%的中性蛋白酶，调节pH，恒温50℃，酶解6小时。离心去沉淀，上清液经超滤膜获得5000Da以下肽溶液，经真空浓缩获得海参酶解分离小分子肽液。
取海参酶解分离小分子肽液10.0份（干重计）、大豆肽5.0份、中长链脂肪酸食用油10.0份、麦芽糊精53.0份、聚葡萄糖10.0份、低聚木糖3.0份、Ala-Gln9.0份、和脂溶性维生素等按比例混溶于60摄氏度纯净水，均质化，得营养基液。
营养基液过100目筛，喷雾干燥粉，再加入益生菌粉和非脂溶性维生素，混匀，过60目筛，充氮包装即得冲调粉剂。
营养基液湿热灭菌，降温至室温后加入益生菌粉和非脂溶性维生素，并用纯净水调节总固形物量为20~30 %，混匀，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
实施例 5
符合国家相关食用标准的原料海水养殖新鲜对虾，清洗去头获得物料，按照重量体积比加1:3的纯净水，搅碎均质。按照物料重量计算，加入3%的碱性蛋白酶，调节pH，恒温50℃，酶解5小时。离心去沉淀，上清液经超滤膜获得5000Da以下肽溶液，经真空浓缩获得对虾酶解分离小分子肽液。
取对虾酶解分离小分子肽液5.0份（干重计）、大豆肽10.0份、中长链脂肪酸食用油8.0份、麦芽糊精64.0份、聚葡萄糖6.0份、低聚半乳糖2.0份、Arg-Gln5.0份、和脂溶性维生素等按比例混溶于60摄氏度纯净水，均质化，得营养基液。
营养基液过100目筛，喷雾干燥粉，再加入益生菌粉和非脂溶性维生素，混匀，过60目筛，充氮包装即得冲调粉剂。
营养基液湿热灭菌，降温至室温后加入益生菌粉和非脂溶性维生素，并用纯净水调节总固形物量为20~30 %，混匀，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
实施例 6
符合国家相关食用标准的原料海水养殖新鲜黄鲷鱼，清洗去鳞去内脏获得物料，按照重量体积比加1:3的纯净水，搅碎均质。按照物料重量计算，加入2%的菠萝蛋白酶，调节pH，恒温40℃，酶解4小时。离心去沉淀，上清液经超滤膜获得5000Da以下肽溶液，经真空浓缩获得黄鲷鱼酶解分离小分子肽液。
取黄鲷鱼酶解分离小分子肽液4.0份（干重计）、大豆肽12.0份、中长链脂肪酸食用油7.0份、麦芽糊精64.0份、大豆膳食纤维7.0份、低聚乳果糖2.0份、Gly-Gln4.0份、和脂溶性维生素等按比例混溶于60摄氏度纯净水，均质化，得营养基液。
营养基液过100目筛，喷雾干燥粉，再加入益生菌粉和非脂溶性维生素，混匀，过60目筛，充氮包装即得冲调粉剂。
营养基液湿热灭菌，降温至室温后加入益生菌粉和非脂溶性维生素，并用纯净水调节总固形物量为20~30 %，混匀，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
实施例 7
符合国家相关食用标准的原料海水养殖新鲜牡蛎，清洗去壳去内脏获得物料，按照重量体积比加1:3的纯净水，搅碎均质。按照物料重量计算，加入2%的胰蛋白酶和碱性蛋白酶，调节pH，恒温45℃，酶解5小时。离心去沉淀，上清液经超滤膜获得5000Da以下肽溶液，经真空浓缩获得牡蛎酶解分离小分子肽液。
取海洋动物酶解分离小分子肽液3.0份（干重计）、大豆肽15.0份、中长链脂肪酸食用油7.0份、麦芽糊精64份、聚葡萄糖3.5份、大豆膳食纤维3.5份、水苏糖1.0份、棉籽糖1.0份、Ala-Gln1.0份、Arg-Gln1.0份和脂溶性维生素等按比例混溶于60摄氏度纯净水，均质化，得营养基液。
营养基液过100目筛，喷雾干燥粉，再加入益生菌粉和非脂溶性维生素，混匀，过60目筛，充氮包装即得冲调粉剂。
营养基液湿热灭菌，降温至室温后加入益生菌粉和非脂溶性维生素，并用纯净水调节总固形物量为20~30 %，混匀，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
实施例 8
符合国家相关食用标准的原料海水养殖新鲜章鱼，清洗去内脏获得物料，按照重量体积比加1:3的纯净水，搅碎均质。按照物料重量计算，按1:1加入2%的木瓜蛋白酶和菠萝蛋白酶，调节pH，恒温45℃，酶解4小时。离心去沉淀，上清液经超滤膜获得5000Da以下肽溶液，经真空浓缩获得章鱼酶解分离小分子肽液。
取章鱼酶解分离小分子肽液10.0份（干重计）、大豆肽8.0份、中长链脂肪酸食用油7.0份、麦芽糊精64.0份、聚葡萄糖3.5份、大豆膳食纤维3.5份、低聚果糖1.0份、低聚木糖1.0份、Alg-Gln1.0份、Gly-gln1.0和脂溶性维生素等按比例混溶于60摄氏度纯净水，均质化，得营养基液。
营养基液过100目筛，喷雾干燥粉，再加入益生菌粉和非脂溶性维生素，混匀，过60目筛，充氮包装即得冲调粉剂。
营养基液湿热灭菌，降温至室温后加入益生菌粉和非脂溶性维生素，并用纯净水调节总固形物量为20~30 %，混匀，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
实施例 9
符合国家相关食用标准的原料海水养殖新鲜海参，清洗获得物料，按照重量体积比加1:3的纯净水，搅碎均质。按照物料重量计算，加入3%的胃蛋白酶，调节pH，恒温40℃，酶解5小时。离心去沉淀，上清液经超滤膜获得5000Da以下肽溶液，经真空浓缩获得海参酶解分离小分子肽液。
取海参酶解分离小分子肽液10.0份（干重计）、大豆肽8.0份、中长链脂肪酸食用油7.0份、麦芽糊精64.0份、聚葡萄糖3.5份、大豆膳食纤维3.5份、低聚半乳糖1.0份、低聚乳果糖1.0份、Arg-Gln1.0份、Gly-Gln1.0和脂溶性维生素等按比例混溶于60摄氏度纯净水，均质化，得营养基液。
营养基液过100目筛，喷雾干燥粉，再加入益生菌粉和非脂溶性维生素，混匀，过60目筛，充氮包装即得冲调粉剂。
营养基液湿热灭菌，降温至室温后加入益生菌粉和非脂溶性维生素，并用纯净水调节总固形物量为20~30 %，混匀，过200目筛，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型。
实验例 10 ：本发明营养制品对肠道缺血再灌注损伤的影响
实验分组及给药剂量：如表5所示，SD大鼠每只200-250g共60只，随机分为：假手术组（生理盐水灌胃，行麻醉及外科手术，不夹闭肠系膜上动脉）、模型组（生理盐水灌胃，行麻醉及外科手术，夹闭肠系膜上动脉45min）、阳性对照组（谷氨酰胺灌胃，手术同模型组）、营养制品高剂量组合低剂量组（本发明营养制品灌胃，手术同模型组）共5组，每组12只，雌雄各半。手术前12小时禁食不禁水，手术前6小时按大鼠体重灌胃相应溶液。
表5 灌胃药物及剂量
SD 大鼠模型制作：以1.5%戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉，去上腹正中切口逐层进腹，空白组再分离肠系膜动脉后不行夹闭，消毒纱布覆盖腹腔并不断滴加生理盐水保持切口湿润，60分钟后逐层关腹缝合；模型组分离肠系膜上动脉并用无损伤小动脉夹夹闭60min，阻断期间消毒纱布覆盖腹腔并不断滴加生理盐水保持切口湿润，阻断结束后逐层关腹缝合。各组关腹后均向腹腔注入25-30ml/kg生理盐水，手术完毕放回饲养笼自由进食饮水。
各指标检测结果：关腹再灌注120分钟后，颈椎脱臼处死。心脏穿刺取血液检测内毒素（LPS）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）浓度。LPS浓度采用基质显色法鲎试验定量测定，鲎试剂由厦门市鲎试剂实验厂有限公司生产；TNF-α浓度采用夹心双抗体酶联免疫吸附实验（ELISA）法检测。开腹取小肠回盲部5cm以上的肠管，冲洗干净，分为两段。5cm一段匀浆，用于检测丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）活度，使用检测试剂盒检测。2cm一段用4%多聚甲醛固定（pH 7.4），脱水，石蜡包埋，4-5 μm 厚度组织切片，苏木素和伊红（H&E）染色，光学显微镜下对缺血再灌注后不同时间点肠粘膜损伤进行形态学评估。按照Chiu's评分标准进行评级（Arch Surg，1970，101（4）：478-483）：0级，正常肠粘膜；1级，绒毛顶端上皮下间隙增宽伴毛细血管充血；2级，上皮下间隙进一步增宽伴随上皮层与固有膜分离；3级，大片上皮层从绒毛两边分离并有少量绒毛脱落；4级，大片绒毛脱落后固有膜裸露；5级，固有膜被消化、分解、缺血改变和溃疡形成。检测结果如表6所示。
表6 实验各组肠黏膜损伤评分、血浆中LPS、TNF-α浓度和肠黏膜组织中MDA浓度和SOD活力的影响
与假手术组对照，*: p<0.01；与模型组对照，△: p<0.05; △△: p<0.01
实验结果显示，肠道缺血再灌注对SD大鼠肠黏膜产生明显损伤，本发明营养制品可明显减轻缺血再灌注对肠黏膜造成的损伤，降低血液中内毒素的浓度和前炎症性细胞因子TNF-α浓度，提高SOD清除自由基活力并降低脂质过氧化产物MDA的浓度。
实验例 2 ：本发明营养制品对烫伤后大鼠肠道黏膜损伤的影响
动物分组与药物剂量：如表7所示，健康雄性SD 大鼠66只，体重200-250g共48只，随机分为：对照组（麻醉、背部剃毛并浸于37摄氏度水）、模型组（麻醉、背部剃毛并浸于沸水中造模）、营养制品高剂量组和低剂量组（本发明营养制品灌胃，造模同模型组）共4组，每组12只。手术前12小时禁食不禁水，手术前6小时按大鼠体重灌胃相应溶液。
表7 灌胃药物及剂量
动物造模：用盐酸氯氨酮注射液80 mg/ kg 腹腔注射麻醉，背部剃毛。将大鼠背部浸泡于沸水12 s，造成30%总体表面积( TBSA) Ⅲ度烫伤，烫伤后立即腹腔注射生理盐水0.4ml/10g 进行液体复苏，放回笼中自由饮食。
各指标检测：造模24小时后，进行各指标检测。血浆中LPS及TNF-α浓度检测，肠黏膜Chiu’s损伤评分操作同实验1。检测结果如表8所示。
表8实验各组肠黏膜损伤Chiu’s评分、血浆中LPS、TNF-α浓度
与对照组对照，*: p<0.05,**: p<0.01；与模型组对照，△: p<0.05; △△:p<0.01
实验结果显示，烫伤引发的应急反应对SD大鼠肠黏膜产生明显损伤，内毒素移位导致血浆中内毒素浓度升高，并导致肿瘤细胞坏死因子TNF-α浓度提高。本发明营养制品可明显减轻烫伤对肠黏膜造成的损伤，降低血液中内毒素的浓度和前炎症性细胞因子TNF-α浓度。
实验例 3 ：本发明营养制品对小鼠肠道动力的影响
（ 1 ）本发明营养制品对正常小鼠肠道动力影响
如表9所示，40只小鼠随机分为4组，①空白组（灌胃生理盐水）、②高剂量组（灌胃高剂量营养制品）、③低剂量组（灌胃低剂量营养制品）、④阳性药物组（灌胃阳性药物多潘立酮0.75mg/10g）。
每天按剂量灌胃1次，连续4天。最后一次给药前12小时禁食不禁水。灌胃给药1小时后，全部灌胃炭粉末混悬液(含10%活性炭和10%阿拉伯树胶)0.2mL/10g。20分钟后全部颈椎脱臼处死，取出小肠铺平，测量小肠全长与从幽门括约肌到炭粉末端的距离，计算推进率。结果如表9所示。
表9 本发明营养制品对正常小鼠肠道动力影响
与空白组比较，*: p<0.05，**: p<0.01。
结果显示，多潘立酮组推进率与空白组对照明显提高，具有极显著差异（P<0.01）；而本发明营养制品高、低剂量组推进率与对照组比较均有较显著促提高（P<0.05）。
（ 2 ）本发明营养制品对新斯的明所致肠道亢进模型小鼠影响
如表10所示，50只小鼠随机分为5组，①空白组（灌胃生理盐水）、②模型组（灌胃生理盐水）、③高剂量组（灌胃高剂量营养制品）、④低剂量组（灌胃低剂量营养制品）、⑤阳性药物组（灌胃阳性药物硫酸阿托品0.03mg/10g）。
每天按剂量灌胃1次，连续4天。最后一次给药前12小时禁食不禁水。灌胃给药1小时后，对②－⑤组均皮下注射新斯的明0.001mg/10g，造小肠运动亢进小鼠模型。15分钟后①－⑤全部灌胃炭粉末混悬液(含10%活性炭和10%阿拉伯树胶)0.2mL/10g。20分钟后全部颈椎脱臼处死，取出小肠铺平，测量小肠全长与从幽门括约肌到炭粉末端的距离，计算推进率。结果如表10所示。
表10 本发明营养制品对肠道亢进小鼠肠道动力影响
与空白组比较，*: p<0.05，**: p <0.01；与模型组比较，△: p <0.05，△△: p <0.01。
结果显示，模型组与空白组比较，模型组推进率有较显著提高（p <0.05）；阳性对照组与模型组比较，阳性组的推进率显著降低（p <0.01）；本发明营养制品高、低剂量组与模型组比较，高剂量组推进率有较显著降低（p <0.05），而低剂量组无显著性差异（p >0.05）。
（ 3 ）本发明营养制品对硫酸阿托品所致肠道抑制模型小鼠影响
如表11所示，50只小鼠随机分为5组，①空白组（灌胃生理盐水）、②模型组（灌胃生理盐水）、③高剂量组（灌胃高剂量营养制品）、④低剂量组（灌胃低剂量营养制品）、⑤阳性药物组（灌胃阳性药物多潘立酮0.75mg/10g）。
每天按剂量灌胃1次，连续4天。最后一次给药前12小时禁食不禁水。灌胃给药1小时后，对②－⑤组均皮下注射硫酸阿托品0.001mg/10g，造小肠运动抑制小鼠模型。15分钟后①－⑤全部灌胃炭粉末混悬液(含10%活性炭和10%阿拉伯树胶)0.2mL/10g。20分钟后全部颈椎脱臼处死，取出小肠铺平，测量小肠全长与从幽门括约肌到炭粉末端的距离，计算推进率。结果如表11所示。
表11 本发明营养制品对肠道抑制小鼠肠道动力影响
与空白组比较，*: p <0.05，**: p <0.01；与模型组比较，△: p <0.05，△△: p <0.01。
结果显示，模型组与空白组比较，模型组推进率有显著降低（P<0.01）；阳性对照组与模型组比较，阳性组的推进率显著提高（p <0.01）；本发明营养制品高、低剂量组与模型组比较，两个剂量组的推进率都有较显著提高（p <0.05）。
实验例 4 ：本发明营养制品对预防抗生素致肠道菌群紊乱的作用
如表12所示，SPF Balb/c小鼠共48只，体重18-22g，随机分为8组：①空白组（不造模，一直灌胃生理盐水）、②模型组（造模后）、③低剂量组（造模后，灌胃低剂量营养制品）、④高剂量组（造模后，灌胃高剂量营养制品）、⑤自然恢复组（造模后，灌胃生理盐水。
造模操作：每天按0.30g/kg剂量灌胃注射用盐酸林可霉素（厂家）2次，每次体积0.5ml，连续4天。
给药操作：造模后，各组小鼠按照表4中各药物剂量，每天分2次灌胃，每次体积0.5ml，共给药4天。
表12 各实验组小鼠灌胃成分
肠道菌群检查操作：空白组1和模型组1造模最后一次给药后6小时颈椎脱臼处死，开腹无菌取直肠内容物，稀释，于双歧杆菌选择性培养基（BS）、乳酸杆菌选择性培养基、肠球菌选择性培养基（ES）、EMB培养基，37℃艳阳培养48小时，分别对双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌和产气荚膜梭杆菌进行菌落计数；各组连续给药4天，最后一次给药后6小时，按上述方法全部处死取直肠内容物进行菌落计数。结果见表13所示。
表13 本发明营养制品对肠道菌群紊乱的影响
注：与空白组对比，*: p <0.05，**: p <0.01；与模型组对比，△: p <0.05，△△: p <0.01。
实验结果显示本发明营养制品可有效提升抗生素致肠道菌群紊乱小鼠的双歧杆菌和乳酸菌，抑制肠杆菌和肠球菌的过度繁殖。
上述动物试验采用本发明实施例1的营养制品作为实验对象。但本领域技术人员认可的是，基于本发明的理念，能实现上述肠黏膜保护功能的制剂并不限制于实施例所示的制品。在本发明理念之下，对本方案进行任何修饰、组合、调整的技术方案，将仍然落入本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种肠道保护与修复功能营养制品，其特征在于，由以下重量配比的成分制成：海洋动物小分子肽2.0-10.0份，大豆肽5.0-15.0份，麦芽糊精43.0-78.0份，中长链脂肪酸食用油4.0-10.0份，膳食纤维2.0-10.0份，益生元0.5-3.0份，谷氨酰胺二肽0.5-9.0份，所述大豆肽相对分子量小于或等于2000 Da的肽段占80%以上；所述膳食纤维为聚葡萄糖、大豆膳食纤维中的一种或复合物；所述益生元为水苏糖、棉籽糖、低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖、低聚乳果糖中的一种或组合；所述谷氨酰胺二肽为丙氨酰-谷氨酰胺（Ala-Gln）、甘氨酰-谷氨酰胺（Gly-Gln）和精氨酰-谷氨酰胺（Arg-Gln）中的一种或组合；所述的海洋动物小分子肽通过以下方法制备获得：新鲜海洋动物去壳去鳞除内脏洗净，按料液比1:2-1:5加水捣碎均质，加蛋白酶酶解，离心去杂，超滤膜处理获得5000 Da以下分子量小分子肽溶液；所述的蛋白酶为胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、中性蛋白酶、胰蛋白酶、碱性蛋白酶中的一种或多种；
所述的海洋动物为海洋贝类、鱼类、头足类、甲壳类和棘皮类动物中的一种或多种；
所述营养制品还含有益生菌和维生素，所述的益生菌为长型双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、保加利亚乳杆菌（Lactobacillus bulgaricus）和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）中的一种或组合；所述的维生素包括维生素A、B1、B2、B6、B12、C、D、E、K1、烟酸、泛酸、叶酸、和/或生物素。
2.一种权利要求1所述的营养制品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将除益生菌外的各原料按比例混溶于水中，均质化，得营养基液；（2）营养基液过100筛，喷雾干燥得粉，添加益生菌混匀并过80目筛，得冲调粉剂；或者，营养基液用水调节总固形物量为20-30 %，过100目筛，湿热灭菌，添加益生菌粉混匀，装瓶充氮扎盖即得混悬液剂型，两种剂型均需在4℃条件下储藏。
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