CN103251583A - 槲皮素在预防和治疗急性放射性肺炎药物中的应用及所得制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了槲皮素在预防和治疗急性放射性肺炎药物中的应用及所得制剂，槲皮素能明显改善小鼠放射性肺损伤肺组织的炎性渗出，对放射性肺损伤具有一定的防治和治疗作用，为急性放射性肺炎的治疗提供了一种新的原料药。
Description
技术领域
本发明涉及槲皮素的一种新用途，具体涉及槲皮素在预防和治疗急性放射性肺炎药物中的应用。
背景技术
槲皮素，又名栎精、槲皮黄素，溶于冰醋酸，几乎不溶于水。槲皮素具有多种生物活性且无明显毒副作用，广泛存在于蔬菜及水果中，已有研究表明，槲皮素具有以下功能：1.具有抗肿瘤作用；2.具有抗氧化作用；3.具有清除氧自由基作用；4.具有抗炎作用；5.具有抗血栓作用；6.具有抗病毒作用；7.具有保护血管作用。近年来，也有相关采用槲皮素在医疗用途的专利申请，例如，专利CN99120216.3在预防或治疗抑郁或焦虑的用途，但目前并没有槲皮素在急性放射性肺炎领域的相关研究或报道公开。
发明内容
本发明的目的是提供槲皮素的一种新的医药用途，即槲皮素在制备预防和治疗急性放射性肺炎药物中的应用。
本发明的另一目的是提供以槲皮素为药物有效成分的治疗和预防急性放射性肺炎的药物制剂。
本发明提供了一种槲皮素的一种新用途，现有技术中仅公开了槲皮素在背景技术中起到的一些作用，但发明人在研究中发现，槲皮素对于放射性情况引起的急性肺炎也具有很好的治疗效果，其具体技术方案如下：
槲皮素在制备预防和治疗急性放射性肺炎药物中的应用。
上述应用中，所述药物为注射剂、片剂或胶囊剂。
一种预防和治疗急性放射性肺炎的注射剂，其特征是：由槲皮素和药用溶剂组成。
一种预防和治疗急性放射性肺炎的片剂或胶囊剂，其特征是：由槲皮素和药用辅料组成。
本发明经过大量的研究，发现槲皮素能明显改善小鼠放射性肺损伤肺组织的炎性渗出，对放射性肺损伤具有一定的防治和治疗作用，为急性放射性肺炎的治疗提供了一种新的原料药。
附图说明
图1为正常对照组肺组织HE 染色图。
图2为单纯照射组肺组织HE 染色图。
图3为照射+低剂量组肺组织HE 染色图。
图4为照射+高剂量组肺组织HE 染色图。
图5为NF–κBp65在肺内表达和分布变化的免疫组化图，其中a为正常对照组（生理盐水），b为单纯照射组，c为照射+低剂量给药组，d为照射+高剂量给药组，e为阳性对照组（阿米福汀），f为单纯给药组。
图6为Iκb-α在肺内表达和分布变化的免疫组化图，其中a为正常对照组（生理盐水），b为单纯照射组，c为照射+低剂量给药组，d为照射+高剂量给药组，e为阳性对照组（阿米福汀）， f为单纯给药组。
图7为SAPK/JNK肺内表达和分布变化的免疫组化图，其中a为正常对照组（生理盐水），b为单纯照射组，c为照射+低剂量给药组，d为照射+高剂量给药组，e为阳性对照组（阿米福汀）， f为单纯给药组。
图8 为p38肺内表达和分布变化的免疫组化图，其中a为正常对照组（生理盐水），b为单纯照射组，c为照射+低剂量给药组，d为照射+高剂量给药组，e为阳性对照组（阿米福汀）， f为单纯给药组。
图9 为p44/p42肺内表达和分布变化的免疫组化图，其中a为正常对照组（生理盐水），b为单纯照射组，c为照射+低剂量给药组，d为照射+高剂量给药组，e为阳性对照组（阿米福汀）， f为单纯给药组。
图10为不同处理组NF–κB和MAPK蛋白表达情况图，其中A：阿米福汀对照组；B正常对照组（生理盐水）；C：单纯给药组；D：单纯照射组；E：照射+高剂量给药组；F：照射+低剂量给药组。
图11为各组小鼠肺组织NF–κBp65蛋白趋势图，其中A：单纯照射组；B照射+低剂量给药组；C：照射+高剂量给药组；D：阿米福汀对照组；E：单纯给药组；F： 正常对照组（生理盐水）。
图12为各组小鼠肺组织Iκb-α蛋白趋势图，其中A：单纯照射组；B照射+低剂量给药组；C：照射+高剂量给药组；D：阿米福汀对照组；E：单纯给药组；F： 正常对照组（生理盐水）。
图13为各组小鼠肺组织SAPK/JNK蛋白趋势图，其中A：单纯照射组；B照射+低剂量给药组；C：照射+高剂量给药组；D：阿米福汀对照组；E：单纯给药组；F： 正常对照组（生理盐水）。
图14为各组小鼠肺组织p38蛋白趋势图，其中A：单纯照射组；B照射+低剂量给药组；C：照射+高剂量给药组；D：阿米福汀对照组；E：单纯给药组；F： 正常对照组（生理盐水）。
图15为各组小鼠肺组织p44/p42蛋白趋势图，其中A：单纯照射组；B照射+低剂量给药组；C：照射+高剂量给药组；D：阿米福汀对照组；E：单纯给药组；F： 正常对照组（生理盐水）。
具体实施方式
下述实施例中，所用槲皮素在市场上可以买到。
实施例
将槲皮素用二甲基亚砜(DMSO)溶解，配制成注射液，槲皮素浓度为2mg/ml和4mg/ml。下面以此注射剂为例研究槲皮素对预防和治疗急性放射性肺炎的效果。
动物实验
1、实验方法
1.1 实验前采用随机数字表法将80只小鼠随机分为六组：（1）正常对照组，8只小鼠；（2）单纯给药组，8只小鼠；（3）单纯照射组，16只小鼠；（4）照射+高剂量给药组，16只小鼠；（5）照射+低剂量给药组，16只小鼠；（6）阿米福汀对照组，16只小鼠。
1.2 分组后，正常对照组：虚拟照射（加速器不出射束）前小鼠尾静脉注射等量生理盐水，给药体积为100μl，30分钟后实施虚拟照射，照射后按每周两次经小鼠尾静脉注射生理盐水；单纯给药组：虚拟照射前小鼠尾静脉注射槲皮素溶液，给药体积为100μl，30分钟后实施虚拟照射，照射后按每周（6周内）两次经小鼠尾静脉注射槲皮素；单纯照射组：照射前行戊巴比妥腹腔麻醉，以自制的装置固定小鼠，大孔径CT扫描，以确定肺脏位置并做好标记以确保放疗时照射位置及照射剂量的准确。照射时，小鼠体位与模拟定位时相同，铅屏蔽头部与腹部行6MV X线单次全胸部照射，剂量为10Gy，源皮距100cm，照射野40cm×40cm；照射+高剂量给药组：照射前小鼠尾静脉注射槲皮素溶液，给药体积100μl,给药浓度为4mg/ml，30分钟后实施照射。照射后按每周（6周内）两次经小鼠尾静脉注射槲皮素溶液；照射+低剂量给药组：照射前小鼠尾静脉注射槲皮素溶液，给药体积为100μl,给药浓度为2mg/ml，30分钟后实施照射。照射后按每周（6周内）两次经小鼠尾静脉注射槲皮素溶液；阿米福汀对照组：小鼠尾静脉注射阿米福汀，给药体积为100μl，给药浓度为4mg/ml，30分钟后照射，照射后按每周（6周内）两次小鼠尾静脉注射阿米福汀。
1.3 经上述处理后的各组分别于1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周在戊巴比妥麻醉下处死1-2只小鼠。戊巴比妥腹腔麻醉，每只小鼠取双侧肺组织标本， HE染色, 光镜观察实验小鼠肺组织炎性病理变化；同时应用免疫组织化学法，观察炎性肺组织的细支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞的NF–κB和MAPK信号转导通路标志蛋白（NF–κBp65、Iκb-α、SAPK/JNK、p38和p44/p42）的胞内定位（胞核/胞浆）变化，并观察表达量；其余部分置于-70℃冰箱保存，应用Western blot检测炎性肺组织内NF-KB信号转导通路组分NF–κB p65、Iκb-α的蛋白表达量；Western blot检测炎性肺组织内MAPK信号转导通路组分SAPK/JNK、p38、p44/p42蛋白表达量。
实验结果
2.1肺组织病理
正常对照组：光镜下观察可见气管、各级支气管及肺泡、肺泡间隔形态结构正常，未见充血、增生等形态学改变，肺泡内也未见肺泡巨噬细胞增多等改变。各个时间点变化不明显；
单纯给药组 ：同正常对照组相比无明显差别，各个时间点变化不明显；
单纯照射组：照射后1周，受照肺组织病变以渗出为主，表现为肺间质及肺泡壁毛细血管扩张充血、出血，部分支气管上皮脱落至管腔，间质水肿致肺泡壁轻度增厚, 部分肺泡间含水肿液，同时伴有炎性细胞的浸润；照射后4周，急性炎症反应更加明显，表现为气管及血管周围炎细胞浸润。部分血管和较大及小支气管壁明显增厚，周围可见大量的慢性炎细胞浸润。肺间质及肺毛细血管充血出血明显，局部可见肺泡壁增厚，并可见少数肺泡壁断裂，肺泡结构塌陷紊乱、融合；照射后8周，可见出血、充血情况减弱，肺组织水肿有所减轻，少量纤维增生，肺泡腔变小，肺泡壁增厚，局部实变和代偿性肺大泡，壁内见巨噬细胞，成纤维细胞、淋巴细胞、巨噬细胞及毛细血管；
照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组：肺泡炎症较单纯照射组有所减轻, 低剂量给药组气管、各级支气管及肺泡、肺泡间隔形态结构正常，部分血管和较大及小支气管壁增厚，周围可见较多的慢性炎细胞浸润。局部可见肺泡壁增厚，并可见少数肺泡壁断裂融合。高剂量给药组气管、各级支气管及肺泡、肺泡间隔形态结构正常，部分血管和较大及小支气管壁明显增厚，周围可见较多的慢性炎细胞浸润。局部可见肺泡壁增厚，并可见少数肺泡壁断裂融合。个别处可见肺实边的改变。具体见图1-4。
免疫组织化学法观察炎性肺组织的细支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞的NF–κB和MAPK信号转导通路标志蛋白的胞内定位（胞核/胞浆）变化，并观察表达量
2.2.1槲皮素对炎性肺组织的细支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞的NF–κB信号转导通路标志蛋白（NF–κBp65、Iκb-α）表达的影响
NF–κBp65免疫组化的阳性表达表现在细胞核和/或细胞质内出现棕黄色颗粒。单纯给药组和正常对照组（生理盐水）小鼠肺组织内的阳性细胞（即细胞核中有棕黄色颗粒者，下同）数较少，颜色较淡，两组之间无差异（p＞0.05），说明通过直线加速器全胸部照射的方式造模不影响实验结果；单纯照射组较正常对照组（生理盐水）阳性细胞数量明显增加且颜色加深，两组之间具有显著性差异（p＜0.01），说明造模成功；阳性对照组（阿米福汀）与单纯照射组相比具有显著差异（p＜0.05），说明阳性对照组（阿米福汀）对放射性肺炎小鼠具有治疗效果；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与单纯照射组比较，阳性细胞数目减少，着色较浅，而且都具有显著性差异（p＜0.05），说明槲皮素能够抑制小鼠肺组织中NF–κBp65蛋白的表达；照射+低剂量给药组与照射+高剂量给药组比较，两组之间无差异（p＞0.05），说明高剂量的槲皮素较低剂量的槲皮素未能更有效抑制小鼠肺组织中NF–κBp65蛋白的表达；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与阳性对照组（阿米福汀）比较，两组之间无差异（p＞0.05），说明对于抑制小鼠肺组织中NF–κBp65蛋白的表达，槲皮素与阿米福汀疗效相近。见表1，图5。
Iκb-α免疫组化的阳性表达表现在细胞浆内出现棕黄色颗粒。单纯给药组和正常对照组（生理盐水）小鼠肺组织内的阳性细胞数量较多，着色较深，两组之间无差异（p＞0.05）；单纯照射组较正常对照组（生理盐水）阳性细胞数量明显减少，且着色较浅，两组之间具有显著性差异（p＜0.01），说明造模成功；阳性对照组（阿米福汀）与单纯照射组相比具有显著差异（p＜0.05），说明阳性对照组（阿米福汀）对放射性肺炎小鼠具有治疗效果；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与单纯照射组比较，阳性细胞数量增多，着色较深，而且都具有显著性差异（p＜0.05），说明槲皮素能够促进小鼠肺组织中Iκb-α蛋白的表达；照射+低剂量给药组与照射+高剂量给药组比较，两组之间无差异（p＞0.05），说明高剂量的槲皮素较低剂量的槲皮素未能更有效促进小鼠肺组织中Iκb-α蛋白的表达；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与阳性对照组（阿米福汀）比较，两组之间无差异（p＞0.05），说明对于促进小鼠肺组织中Iκb-α蛋白的表达，槲皮素与阿米福汀疗效相近。见表1，图6。
槲皮素对炎性肺组织的细支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞的MAPK信号转导通路标志蛋白（SAPK/JNK、p38和p44/p42）表达的影响
单纯给药组和正常对照组（生理盐水）小鼠肺组织内的阳性细胞数（即细胞核中有棕黄色颗粒者）较少，颜色较淡，两组之间无差异（p＞0.05），说明通过直线加速器全胸部照射的方式造模不影响实验结果；单纯照射组较正常对照组（生理盐水）阳性细胞数量明显增加且颜色加深，两组之间具有显著性差异（p＜0.01），说明造模成功；阳性对照组（阿米福汀）与单纯照射组相比具有显著差异（p＜0.05），说明阳性对照组（阿米福汀）对放射性肺炎小鼠具有治疗效果；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与单纯照射组比较，阳性细胞数目减少，着色较浅，而且都具有显著性差异（p＜0.05），说明槲皮素能够抑制小鼠肺组织中MAPK信号转导通路标志蛋白（SAPK/JNK、p38和p44/p42）蛋白的表达；照射+低剂量给药组与照射+高剂量给药组比较，两组之间无差异（p＞0.05），说明高剂量的槲皮素较低剂量的槲皮素未能更有效抑制小鼠肺组织中MAPK信号转导通路标志蛋白（SAPK/JNK、p38和p44/p42）蛋白的表达；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与阳性对照组（阿米福汀）比较，两组之间无差异（p＞0.05），说明对于抑制小鼠肺组织中MAPK信号转导通路标志蛋白（SAPK/JNK、p38和p44/p42）蛋白的表达，槲皮素与阿米福汀疗效相近。见表2，图7-图9。
检测各组小鼠转导通路相关蛋白组分表达水平
2.3.1肺组织胞核中NF–κB p65及胞浆中Iκb-α蛋白含量变化
正常对照组（生理盐水）和单纯给药组肺组织胞核中NF–κB p65有少量表达，两组之间无差异（p＞0.05）；单纯照射组较正常对照组中的目的蛋白NF–κB p65蛋白的灰度值与内参灰度值的比值增加，蛋白表达量增加，两组比较具有显著性差异（p＜0.05）；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与单纯照射组比较，NF–κB p65蛋白的表达均下降，具有显著性差异（p＜0.05）；照射+低剂量给药组与照射+高剂量给药组比较，两组之间无差异（p＞0.05）；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与阳性对照组（阿米福汀）比较，两组之间无差异（p＞0.05）。见表3，图10，图11。
正常对照组（生理盐水）和单纯给药组肺组织胞浆中Iκb-α有大量表达，两组之间无差异（p＞0.05）；单纯照射组较正常对照组中的目的蛋白Iκb-α蛋白的灰度值与内参灰度值的比值降低，蛋白表达量减少，两组比较具有显著性差异（p＜0.05）；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与单纯照射组比较，Iκb-α蛋白的表达均增加，具有显著性差异（p＜0.05）；照射+低剂量给药组与照射+高剂量给药组比较，两组之间无差异（p＞0.05）；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与阳性对照组（阿米福汀）比较，两组之间无差异（p＞0.05）。见表4，图10，图12。
肺组织SAPK/JNK、p38、p44/p42蛋白含量变化
正常对照组（生理盐水）和单纯给药组肺组织胞核中SAPK/JNK、p38、p44/p42有少量表达，两组之间无差异（p＞0.05）；单纯照射组较正常对照组中的目的蛋白SAPK/JNK、p38、p44/p42蛋白的灰度值与内参灰度值的比值增加，蛋白表达量增加，两组比较具有显著性差异（p＜0.05）；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与单纯照射组比较，SAPK/JNK、p38、p44/p42蛋白的表达均下降，具有显著性差异（p＜0.05）；照射+低剂量给药组与照射+高剂量给药组比较，两组之间无差异（p＞0.05）；照射+低剂量给药组和照射+高剂量给药组与阳性对照组（阿米福汀）比较，两组之间无差异（p＞0.05）。见表4，图10，图13-图15。
总结
从以上实验和数据可以看出，槲皮素能够明显改善小鼠放射性肺损伤肺组织的炎性渗出，对放射性肺损伤具有一定的防治作用，这一作用可能与槲皮素抑制了NF–κB及MAPK的表达有关。
Claims (4)
1.槲皮素在制备预防和治疗急性放射性肺炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是：所述药物为注射剂、片剂或胶囊剂。
3.一种预防和治疗急性放射性肺炎的注射剂，其特征是：由槲皮素和药用溶剂组成。
4.一种预防和治疗急性放射性肺炎的片剂或胶囊剂，其特征是：由槲皮素和药用辅料组成。
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