JP2011525500A - 酵素活性の調節因子としてのHsp70の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の1つの方法は、酵素の酵素活性を調節するための方法である。具体的には、本発明の1つの方法は、その酵素がBMPと相互作用し、Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体を、BMPとHsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体との間の相互作用を可能にするのに適した形態で投与し、または引き起こし、これにより、BMPと相互作用する酵素の酵素活性を調節するステップを含む方法に関するものである。
【選択図】図6
Description
(i)本発明による生理活性剤を投与するステップと、
(ii)BMPとHsp70との間の相互作用を可能にするステップと、
(iii)BMPと相互作用する酵素の酵素活性を調節するステップと、を含む、方法を提供することである。
aSMase/ASM 酸性スフィンゴミエリナーゼ
ADD70:Hsp70に対するAIF誘導デコイ
AIF:アポトーシス誘導因子
AO:アクリジンオレンジ
Apaf−1:アポトーシスプロテアーゼ活性化因子1
Bag−1:Bcl−2関連アタノジーン−1(athanogene−1)
Bcl−2:B細胞リンパ腫/白血病2
Bid:BH3相互作用ドメイン死作動薬
BMP:ビス(モノアシルグリセロ)リン酸
CARD:カスパーゼリクルートドメイン
カスパーゼ:システインアスパラギン酸特異的プロテアーゼ
CHIP:Hsp70結合ドメインタンパク質のカルボキシ末端
CytC:シトクロムC
DD:死ドメイン
DED:死エフェクタードメイン
dsRNA:二本鎖RNA
eHsp70:細胞外Hsp70
ER:小胞体
ERT 酵素補充療法
FADD:Fas関連死ドメイン含有タンパク質
HIP:Hsp70相互作用タンパク質
HRP:西洋わさびペルオキシダーゼ
HS:熱ショック/ストレス
HSE:熱ショック要素
HSF:熱ショック因子
Hsp:熱ショックタンパク質
HspBP1:熱ショックタンパク質結合タンパク質1
IAP:アポトーシスタンパク質の阻害剤
iMEF:不死化マウス胎児線維芽細胞
JNK:c−jun NH2末端キナーゼ
LAMP−1/−2:リソソーム結合膜タンパク質−1/−2
LBPA:リゾビスホスファチジン酸
LEDGF:水晶体上皮由来成長因子
LMP:リソソーム膜透過化
MIC−1:マクロファージ阻害サイトカイン1
MOMP:ミトコンドリア外膜透過化
MPR マンノース6−リン酸受容体
MTT:3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド
NPD ニーマンピック病
NPDA ニーマンピック病A型
NPDB ニーマンピック病B型
NPDC ニーマンピック病C型
NPDD ニーマンピック病D型
PCD:プログラム細胞死
PKC:プロテインキナーゼC
POPC:パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルコリン
POPS:パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルセリン
RNAi:RNA干渉
ROS:活性酸素種
SD:標準偏差
siRNA:低分子干渉RNA
Smac/Diablo:カスパーゼの二次ミトコンドリア由来活性化因子
tBid:切断型Bid
TNF:腫瘍壊死因子
TNFR:TNF受容体
TRADD:TNFR関連死ドメインタンパク質
TRAF:TNFR関連因子
(i)極性側鎖を有するアミノ酸(Asp、Glu、Lys、Arg、His、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、およびCys)
(ii)非極性側鎖を有するアミノ酸(Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Pro、およびMet)
(iii)脂肪族側鎖を有するアミノ酸(Gly、Ala、Val、Leu、Ile)
(iv)環側鎖を有するアミノ酸(Phe、Tyr、Trp、His、Pro)
(v)芳香族側鎖を有するアミノ酸(Phe、Tyr、Trp)
(vi)酸性側鎖を有するアミノ酸(Asp、Glu)
(vii)塩基性側鎖を有するアミノ酸(Lys、Arg、His)
(viii)アミド側鎖を有するアミノ酸(Asn、Gln)
(ix)ヒドロキシ側鎖を有するアミノ酸(Ser、Thr)
(x)硫黄(sulphor)含有側鎖を有するアミノ酸(Cys、Met)
(xi)中性の弱い疎水性アミノ酸(Pro、Ala、Gly、Ser、Thr)
(xii)親水性酸性アミノ酸(Gln、Asn、Glu、Asp)
(xiii)疎水性アミノ酸(Leu、Ile、Val)
1955年のde Duveによるリソソームの発見以来、この細胞小器官の見方は、単に動物細胞におけるエンドサイトーシス経路の終点、すなわち細胞質ゾル内に放出されると壊死おび組織の炎症を引き起こす様々な加水分解酵素を収容する区画であるというドグマによって支配されてきた。良くてもゴミ箱、悪いと曖昧な「自殺バッグ」というリソソームに対する見方は、リソソームおよびその内容物の様々なより明確な役割についての証拠を提供する最近の発見によって劇的に変化した。
細胞内の分解およびそれに続く細胞成分の再利用のための主な区画として、リソソームは、この細胞小器官の内腔で最終目的地を見つける異種および自己貪食カーゴの両方を受け取る。分解は、全ての主な細胞巨大分子を消化することができる多数の酸性加水分解酵素(ホスファターゼ、ヌクレアーゼ、グリコシダーゼ、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、スルファターゼ、リパーゼなど)によって行われる。この中で最も研究されたリソソームプロテアーゼは、カテプシンプロテアーゼのファミリーである。カテプシンは、それらの活性部位のアミノ酸によって3つのサブグループ、すなわちシステイン(B、C、H、F、K、L、O、S、V、W、およびX/Z)、アスパラギン酸(DおよびE)、およびセリン(G)カテプシンに分けられる。カテプシンは、リソソームの酸性pH(pH4〜5)で最適に機能し、中性pHのリソソームの外部でも、安定性の低下および/または特異性の変更があるがなお機能することができる。
細胞内膜の輸送は、膜構成成分、様々な溶質分子、および受容体結合リガンドの様々な細胞内区画への送達によって哺乳動物細胞に必須の役割を果たす。主な経路がリソソームで1つになり、そこで分解され場合によっては原形質膜に戻り再利用が行われるため、様々なエンドサイトーシス経路が最近まで単純であると思われていたが、最近の証拠は、これらの経路が初めに考えられていたよりも複雑であることを示している。
エンドサイトーシスは、クラスリン被覆ピットの形成による分子の受容体媒介エンドサイトーシスに関して最もよく理解されているが、様々な非クラスリン媒介エンドサイトーシス経路(例えば、マクロピノサイトーシス、食作用、カベオラ形成および非クラスリン被覆ピット形成による取り込み)も同定された。エンドサイトーシス系の命名法は、完全に標準化されているものではなく、一般的に使用される用語「初期エンドソーム」は、実際は、ソーティングエンドソーム区画およびエンドサイトーシス再利用区画(ERC)の2つの異なるエンドソーム区画を表す。従来の受容体媒介エンドサイトーシス経路では、トランスフェリン受容体、低密度リポタンパク質受容体、およびマンノース6−リン酸受容体(MPR)などの受容体は、それらの細胞質尾部の配列モチーフとクラスリン被覆の要素との間の相互作用によって原形質膜の表面におけるクラスリン被覆ピット内に集中する。クラスリン被覆の脱落後、新規に形成されたエンドソームが、他のエンドソームおよび既存のソーティングエンドソームに融合してソーティングエンドソームになる。この名称が示唆するように、その主な役割は、新規に得た構成成分を正しい位置に振り分けることである。3つの既知の目的地には、原形質膜、後期エンドソーム、およびERCが含まれる。ソーティングエンドソームが成熟すると、そのpHが低下し、これにより受容体結合リガンドのエンドソームの内腔内への放出が促進される。しかし、ソーティングエンドソームが後期エンドソームに完全に成熟する前に、再利用される運命の分子は選別されなければならない。このプロセスは、微細管の表面積と容積の比が小胞ソーティングエンドソームの表面積と容積の比よりも大きいため、膜タンパク質の溶質分子からの選別を好むプロセスである微細管の締め付けによって起こると考えられている。締め付けられた微細管は、膜タンパク質を原形質膜に直接戻す(直接戻し経路)かまたはERCに送ることができる。ERCは、主に、細胞型間で局在化が異なる管状細胞小器官の集まりである。ERCは、分子をいくつかの異なる目的地に振り分けることができるが、ERCを介して送られる分子の殆どは原形質膜に戻る。
エンドサイトーシスとは別に、後期エンドソームも、トランスゴルジネットワーク(TGN)からMPR経路を介してカーゴを受け取る(生合成経路)。陽イオン依存性MPRおよび陽イオン非依存性MPR/インスリン様成長因子II(IGF−II)受容体は、新規に合成された酸性加水分解酵素のTGNからリソソームへの送達の役割を共有する。MPRによる酸性加水分解酵素の認識には、小胞体における糖の付加およびこれに続く修飾、ならびにシスゴルジにおけるマンノース6−リン酸部分に対する糖残基のリン酸化が必要である。MPR結合加水分解酵素は、まずエンドソームに送達され、そこで内腔pHの低下により受容体から解離し、これにより受容体がTGNに戻り再利用可能となる。TGNにおけるクラスリン被覆ピットにMPRをふるい分けることに主に関与するこのタンパク質は、アダプタータンパク質−1(AP−1)であるが、ゴルジ局在性γ−ear含有ADPリボシル化因子結合タンパク質(GGA)も役割を果たす。AP−1およびGGAが、協働するか、または実際に2つのMPRを細胞内の異なる場所に局在化させるか否かは、現在は未知である。AP−1は、4つのメンバーからなるアダプタータンパク質ファミリーの一部であり、メンバーのすべては、分泌経路およびエンドサイトーシス経路で広範に利用されているヘテロ四量体タンパク質である。TGNで形成されるクラスリン被覆ピットにおけるAP−1の上述の役割に加えて、AP−1およびAP−2は、原形質膜でのエンドサイトーシス中にクラスリン被覆ピットで使用される一方、AP−3およびAP−4は、リソソーム関連膜タンパク質(LAMP)の輸送において機能する。
自己貪食は、巨大分子をリソソームに到達させる第3の十分に特徴付けられた経路である。自己貪食は、長寿のタンパク質および細胞小器官の代謝回転に関与する進化的に保存された経路である。自己貪食は、通常は低い基礎レベルで機能するが、例えば、栄養飢餓の条件下で誘導され得る。これらの条件下では、マクロオートファジーは、物質のリソソームへの送達に関与する主経路である。マクロオートファジーは、細胞質小器官および/または細胞質ゾルの一部の回りを覆って閉じた二重膜結合液胞、すなわちオートファゴソームを形成する平坦な膜の槽によって特徴付けられる。オートファゴソームは、最終的にリソソームに融合して、飲み込まれた巨大分子の分解および再利用が行われるオートファゴリソソーム/オートリソソームを形成する。オートファゴソーム膜の起源は、いまだ解明されていない。小胞体、ゴルジ、デノボ合成と同様、ファーゴフォア(phagophore)と呼ばれる十分には特徴付けられていない膜画分は、すべて、オートファゴソーム膜の起源として提唱された。酵母遺伝学による最近の進歩および続く哺乳動物相同体の発見により、自己貪食プロセスの理解が急速に深まり、近い将来、オートファゴソーム膜の起源が明らかになることが望まれる。
リソソームの後期エンドソームまたはオートファゴソームとの融合後、リソソームは、膜タンパク質の隔離および内腔内容物の凝縮によって得られるハイブリッド細胞小器官から再構築される。ハイブリッド細胞小器官から除去または再利用される必要がある膜タンパク質のうち、最も明白なものは、定義によるとMPRはリソソームに存在しないためMPRである。しかし、リソソームは、造血起源の分泌細胞で最初に認められたCa2+依存性のプロセスである、分泌顆粒との融合によって分泌リソソームを形成することもできるため、エンドサイトーシス経路の終点として見ることができない。しかし、非分泌細胞でエキソサイトーシスに関与するCa2+調節膜−近位リソソーム画分の証拠も存在する。エキソサイトーシスのプロセスは、60を超えるメンバーを数えるRabタンパク質ファミリーのメンバーであるタンパク質Rab27aに依存する。Rabは、小胞形成、運動性、ドッキング、および融合を含む殆どの膜−輸送ステップにおいて重要な調節の役割を有する低分子量GTPアーゼである。少なくとも13のRabタンパク質が、様々なエンドサイトーシスされた分子およびそれらの小胞の運命を決定するためにエンドサイトーシス経路で利用される。
全細胞数および様々な組織を構成する細胞の量の調節は、不要な細胞を除去する機構の必要性と共に、多細胞生物において根本的に重要である。プログラム細胞死は、この目的を達成するための手段であり、細胞成分を漏らさず、このためプログラム細胞死に対する概念的な対応物であるネクローシスに関連した炎症をおこさせることなく、不要な細胞を除去する潜在能力を多細胞生物に付与する。
アポトーシスという語は、花から花弁または樹木から葉の「脱落」または「落下」を表現するためにギリシャ語で使用されており、多数の組織および細胞型で観察した一般的なタイプのプログラム細胞死を表現するために1972年にCurrieおよび同僚らによって最初に作成された。作成者らは、観察した事象が、病理学的なネクローシスで死ぬ細胞を特徴付ける形態学的特徴とは異なる有意な形態学的類似性を有することに気付き、これらの一般的な形態学的特徴が同一の基本的なプロセスによるものであり得ることを提唱した。
プログラム細胞死(PCD)はアポトーシスと同義ではないが、これらを区別しないで使用する大量の文献に基づいて、これらを同義と見なす傾向にある。用語PCDは、徐々に取って代わってきているが、用語アポトーシスは今なお、カスパーゼ、特にカスパーゼ3の活性化によって構成される細胞死プログラムを表現するために使用されている。しかし、カスパーゼ活性化が全く存在しないPCDおよび非アポトーシスPCDをもたらすカスパーゼ活性化はもちろん、プロアポトーシスカスパーゼの活性化から生き延びる特定の細胞の能力が、細胞死プログラム(複数可)の顕著な柔軟性を明らかにしたため、PCDは、死ぬ細胞内のシグナルまたは活性化に依存する細胞死としてより正確に定義され得る。それぞれの定義が固有の形態学的特徴によって作られた死ぬ細胞の核の形態、クロマチン凝縮の形状である主な特徴、またはクロマチン凝縮の非存在に従って、PCDをアポトーシス、アポトーシス様PCD、およびネクローシス様PCDに細かく分類され得ることが提唱されたが、PCDに導く所与のセットの条件下で関与するシグナル伝達経路に基づいてPCDを区別することが好ましいであろう。しかし、PCDの異なるモデル間でのこの区別の方法は、なお適切ではなく、様々な種類の細胞死に導く経路は、まだ判明していない。
ネクローシスは、ネクローシスをもたらす刺激を除去する以外の他の手段によって防止することができないため、PCDに対する概念的な対応物である。通常、この細胞死のモデルは、生物体に対する病理学的傷害の際に見られる。
アポトーシス
前節で述べたように、アポトーシスは、カスパーゼとして知られているシステインエンドペプチダーゼのファミリーのメンバーの活性化およびその活性化に関連した形態学によって定義される。カスパーゼは、タンパク質分解プロセシングによって急速に活性化され得る不活性のチモーゲンとして細胞内に存在する。このプロセシングは、階層カスケードに進み、そこでアポトーシス刺激がイニシエーターカスパーゼ(例えば、カスパーゼ8および9)を活性化させ、次にこのイニシエーターカスパーゼが、次のレベルの階層でエフェクターカスパーゼ(例えば、カスパーゼ3、6、および7)を活性化させる。後者は、多数の基質を切断するためアポトーシスの実行者と見なされ、このプロセシングが、最終的にアポトーシスに関連した表現型をもたらす。アポトーシスプログラムは、細胞外刺激および細胞内刺激に大きく分類され得る様々な刺激によって活性化され得、細胞内刺激は、ミトコンドリアを必須のプレーヤーとしている。細胞外刺激およびこれに続くアポトーシスをもたらす応答は、外因性シグナル伝達経路とも呼ばれ、Fas/Apo−1/CD95、TNFR、またはTRAILなどの様々な死受容体の1つの活性化で始まる一連の事象からなる。それらの適切なリガンドの結合時に、これらの受容体が、受容体内に存在する死ドメイン(DD)との相互作用によって、TRADD(TNFR1−関連死ドメインタンパク質)およびFADD(死ドメインを持つFas関連タンパク質)などのDD含有アダプター分子を補充する。次いで、これらのアダプター分子は、受容体複合体にカスパーゼ8を補充し、カスパーゼが、場合によっては近接誘導自己触媒プロセシングによって活性化される。次いで、特定の細胞(いわゆるI型細胞)では、カスパーゼ8がプロカスパーゼ3を直接切断して活性化する一方、II型細胞では、カスパーゼ8の基層(substratum)が、細胞質タンパク質Bidである。Bidの切断により、断片(切断型Bid(tBid))が形成され、この断片が、2つのプロアポトーシスBcl−2ファミリーメンバー、BaxおよびBakのオリゴマー化、転位置、および外側ミトコンドリア膜への挿入を誘導する。この挿入は、多数の他のタンパク質と共に電子キャリアシトクロムc(CytC)のミトコンドリア内膜空間からの放出を媒介し、これらのタンパク質の最も顕著なものには、アポトーシス誘導因子(AIF)、アポトーシス阻害(IAP)タンパク質として知られるタンパク質の効果を無効にするSmac/DIABLO、およびデオキシリボヌクレアーゼであるエンドヌクレアーゼGが含まれる。これは、ミトコンドリアによるカスパーゼ活性化の理論において極めて重要な点であるが、BaxおよびBakの挿入がどのようにシトクロムcの放出を促進するかについての決定的な証拠は提示されていないことに留意されたい。ミトコンドリアからの放出時に、CytCが細胞質内に蓄積し、そこでCtyCがタンパク質Apaf−1(アポトーシスプロテアーゼ−活性化因子1)に結合し、Apaf−1のオリゴマー化を促進する構造変化が起こる。次いで、このオリゴマーが、カスパーゼリクルートメントドメイン(CARD)間の同型相互作用によってプロカスパーゼ9に結合し、アポトソーム(apoptosome)と呼ばれる複合体が形成される。この複合体の形成により、プロカスパーゼ9の酵素活性が大幅に上昇し、この活性がカスパーゼ3のタンパク質分解活性をもたらす。
過去10年間、PCDの実行者としてのカスパーゼの独占的な役割に疑問が持たれ、多くの証拠が、カスパーゼのみに帰するのではなく、細胞の生命、特に細胞の死にはもっと多くが存在することを示唆している。
PCDの除去段階、すなわちアポトーシス細胞およびアポトーシス小体の近接細胞または貪食細胞による飲み込みにおけるリソソームおよびその加水分解酵素の役割は十分に確立されているが、PCDの直近の事象でのリソソームおよびリソソーム加水分解酵素の重要性を認識するには長い時間がかかった。この遅れの1つの理由は、PCDにおけるカスパーゼの役割を評価するために一般的に使用されるメチルケトンペプチド阻害剤(例えば、zVAD−fmk、Ac−DEVD−fmk、Boc−D−fmkなど)も、いくつかのシステインカテプシンを含む他のシステインプロテアーゼを阻害するという事実によるものであり得る。この交差反応の認識から9年経っても、非カスパーゼプロテアーゼを阻害できる濃度でのこれらの阻害剤による保護効果は、しばしば、カスパーゼ媒介死経路の証拠としてなお理解され、従ってPCDにおける他のシステインプロテアーゼの役割が、過小評価され続けている。リソソームPCDの発見は、リソソームの超微細構造が、電子顕微鏡法によって分析されたアポトーシス細胞で無傷であるように見えたためにさらに遅れたのであろう。したがって、リソソーム破裂は、制御されていないネクローシス細胞死および組織自己分解の後期段階中の全か無かのスイッチとして最近まで見なされていた。しかし、リソソーム膜完全性のより正確な評価を可能にする新規な技術は、正常な超微細構造を持つリソソームが、その酵素の一部を漏洩させ得ること、および部分的なリソソーム膜透過化(LMP)が多くの死プログラムの初期で起こるだけではなく、実際にアポトーシスおよびアポトーシス様PCDを引き起こし得るということを明らかにした。
リソソーム膜の完全性を直接標的とする様々な複合物、例えば、H2O2、L−ロイシル−L−ロイシンメチルエステル、浸透ストレス、スフィンゴシン、リソソーム向性抗生物質(lysosomotropic antibiotics)ノルフロキサシンおよびシプロフロキサン、ならびに光酸化リソソーム損傷(光分解)を用いた研究が、適度なリソソーム透過化がPCDをもたらし得ることを納得できるように証明した。リソソーム破裂の量と細胞死のモデルとの間の量的関係が、LMPの後の大きく異なる形態学的結果を説明すると提唱された。このモデルによると、低いストレス強度が、リソソーム内容物の細胞質への限定的な放出を引き起こし、アポトーシスまたはアポトーシス様細胞死が起こるが、高強度ストレスは、全体的なリソソーム破裂および急速な細胞ネクローシスをもたらす。したがって、低いpHで界面活性剤様の特性を持つセラミドの酸性セラミダーゼによって生成される代謝産物である、低濃度のスフィンゴシンは、部分的なLMPおよびカスパーゼ媒介アポトーシスを誘導する一方、高濃度では、広範囲のLMPおよびカスパーゼ非依存性ネクローシス細胞死となる。このモデルでは、部分的なLMPによって引き起こされる細胞死は、システインカテプシンおよびアスパラギン酸カテプシンの薬理学的阻害剤によって阻害することができ、細胞質ゾルカテプシン活性の上昇により、カスパーゼの活性化、および細胞死プロセスにおける細胞質ゾルカテプシンの直接的な役割を示唆するミトコンドリア膜電位の変化が起こる。重要なことに、細胞死におけるLMPおよびカテプシンの役割は、直接のリソソーム破裂物質を利用する実験的なモデルに限定されるものではない。LMPはまた、様々な古典的なアポトーシス刺激、例えば、腫瘍壊死因子(TNF)受容体ファミリー、インターロイキン1の死受容体の活性化、p53の活性化、成長因子飢餓、微小管安定化剤、エトポシド、σ−2受容体の活性化、合成レチノイドCD437、B細胞受容体の活性化、スタウロスポリン、浸透ストレス、およびp53非依存性アポトーシスを誘導する新規な抗癌剤のスクリーニングで同定された小分子に応答した細胞死の実行に寄与する。
LMPの細胞傷害効果は、しばしば、ミトコンドリア死経路の活性化に少なくとも部分的に依存する。的確な微量注入研究により、細胞質ゾルに局在すると、1つのリソソーム加水分解酵素、カテプシンDは、全細胞カテプシンD活性の半分に相当する細胞用量でヒト線維芽細胞におけるミトコンドリア外膜透過化およびアポトーシスを引き起こすのに十分であることが実証された。しかし、カテプシンDは、LMPが関与するすべての細胞死モデルにおいてPCDを引き起こすには十分でない。文書で十分に立証された他のLMP誘発PCDのメディエーターには、活性酸素種はもちろん、システインカテプシンBおよびLが含まれる。しかし、他のリソソーム加水分解酵素、リソソーム由来の第2のメッセンジャー、および細胞質ゾルのLMP誘発酸性化の役割がこれまで適切に除外されていないことを重視されたい。カテプシンとミトコンドリア膜透過化との間の関連の1つは、細胞質ゾルpHで、いくつかのシステインカテプシンによって処理および活性化され得るがカテプシンDによっては処理および活性化されないBcl−2ファミリーのプロアポトーシスBH3−onlyタンパク質、Bidであり得る。しかし、カテプシンDは、TNF受容体1(TNF−R1)の内在化の後にエンドリソソーム画分の酸性環境でBidを切断し活性化させることが示唆された。このモデルによると、リガンド活性化TNF−R1のエンドサイトーシスが、酸性スフィンゴミエリナーゼを介したセラミドの産生をもたらし、このセラミドが、不活性カテプシンDに結合し、不活性カテプシンDを自己触媒的プロセシングによって活性化させる。カテプシンDはまた、スタウロスポリン処理T細胞で実証されたように、Bidに依存しないでBaxを活性化させ得る。また、シプロフロキサシンで処理した線維芽細胞でも、LMPが、BaxおよびBakのBidに依存しない活性化によってミトコンドリア膜透過化を引き起こす。このモデル系では、Baxの活性化は、カテプシンDに依存しないが、代わりに活性酸素種に依存する。シプロフロキサシン誘導ミトコンドリア膜透過化が、BaxおよびBakの両方が欠如している細胞で完全には阻害されないことに留意されたい。LMPをミトコンドリア膜透過化につなげる代替機構には、活性酸素種および/またはカテプシンB依存的に生成され得るアラキドン酸などの脂質メディエーターの直接の効果が含まれ得る。
重要なことに、LMPおよび細胞質カテプシンの致死効果は、内因性アポトーシス経路の活性化に限定されるものではない。微小管安定化剤(パクリタキセル、エポチロンB(epothilone B)、およびディスコデルモライド(discodermolide))で処理した小細胞性肺癌細胞では、LMPは、死プロセスの初期で起こり、システインカテプシンが、カスパーゼ非依存的に微小核生成および細胞死を媒介する。TNF処理ヒト癌細胞系では、LMPは、ミトコンドリア外膜透過化の下流で起こる。しかし、システインカテプシンの活性または発現の阻害は、エフェクターカスパーゼの活性化を有意に阻害することなく、TNF誘導細胞死に対して優位な防御を与える。さらに、カテプシンBは、TNF処理マウスWEHI−S線維肉腫細胞において、カスパーゼ活性の非存在下で、クロマチン凝縮、ホスファチジルセリン曝露、および原形質膜小疱形成などのアポトーシス様変化に関与する。さらに、T細胞の最適上の活性化はもちろん、様々なヒト癌細胞における熱ショックタンパク質70(Hsp70)の欠乏は、内因性アポトーシス経路を活性化することなく、LMPおよびカテプシン媒介アポトーシス様PCDを引き起こす。これらのデータに一致して、カテプシンBは、単離された核で核アポトーシスを誘導し得る。したがって、カテプシンは、刺激および細胞の状況に依存するプログラム細胞死のイニシエータープロテアーゼおよびエフェクタープロテアーゼの両方として機能する能力を有するようである。特に、ミトコンドリア死経路が、例えば、Bcl−2の過剰発現によって遮断される癌細胞においてPCDを媒介するカテプシンの能力は、LMPを誘導する治療が、古典的なアポトーシスの誘導物質に対して耐性がある癌の治療で有効性を証明できるという希望をもたらす。この考えは、不死化および形質転換が、リソソーム細胞死に対して感作させ得ることを示すデータによってさらに裏付けられる。
上記したように、リソソーム内容物、特にカテプシンの細胞質への放出の前のLMPは、リソソーム死経路の重要な活性化ステップであると見なされる。しかし、LMPをもたらすシグナル伝達経路は、出現の始まりに過ぎない。最も良く研究された機構の1つは、腫瘍壊死因子受容体1からのシグナル伝達であるが、このLMPへのシグナル伝達経路の解明は、異なる標的細胞での多様な応答により非常に複雑である。
LMPの潜在的な致死的結果から、LMP自体を阻害することによって、またはLMPの結果として細胞質ゾルに漏れる酸性加水分解酵素から細胞を保護することによって、細胞がLMPに対抗する様々な戦略を立てることは驚きではない。その多くの他の機能の中で、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)は、リソソームを不安定化から保護することが報告されている。ヒト血管内皮細胞におけるPI3Kの阻害は、リソソーム膜完全性の維持におけるPI3Kのかなり直接的な役割を立証するカテプシンBの細胞質ゾルへの放出を誘導する。さらに、PI3K阻害剤は、TNF誘導およびインターロイキン1−誘導リソソーム死経路に対して細胞を感作させる。癌細胞における変更されたリソソーム機能およびカテプシンの発現レベルの上昇は、リソソームの安定性の低下という形で脅威を与え得る。したがって、ヒト癌細胞で一般に活性化されるPI3Kは、腫瘍細胞のリソソーム安定性にも寄与し、これにより腫瘍細胞の細胞死耐性を高め得る。腫瘍細胞のリソソームの安定性に対するPI3Kの役割は単に推測であるが、最近のデータは、膜破壊刺激からのリソソームの保護におけるHsp70の役割を支持する。この研究は、主に腫瘍細胞で行われ、しばしば、エンドリソソーム区画内はもちろん、原形質膜におけるHsp70の局在化も実証する。
リソソーム蓄積症(LSD)は、リソソーム機能の異常から起こる約40の稀な一群の遺伝性代謝障害である。LSDは、通常は、脂質、糖タンパク質、またはムコ多糖の代謝に必要な1つの酵素の欠損の結果としてのリソソーム機能不全によって引き起こされる。それぞれの障害は、酵素活性の欠損に翻訳される様々な遺伝子の突然変異から生じるが、これらはすべて、共通の生化学的特徴を共有する、すなわちすべてのリソソーム障害は、リソソーム内の物質の異常な蓄積に起因する。
−脂質蓄積障害(またはリピドーシス)、主にスフィンゴリピドーシス(ゴーシェ病およびニーマンピック病を含む)
・ガングリオシドーシス(gangliosidosis)(テイサックス病を含む)
・白質ジストロフィー(leukodystrophies)
−ムコ多糖症(ハンター症候群(Hunter syndrome)およびハーラー病(Hurler disease)を含む)
−糖タンパク質蓄積障害(糖タンパク質異常症)
−ムコリピドーシス
多数の酵素が、スフィンゴ脂質(またはフィンゴ糖脂質(glycophingolipid))のリソソーム異化作用に関与する(図4を参照)。これらの酵素、より具体的には加水分解酵素はそれぞれ、特定のスフィンゴ脂質の分解に関与する。
サポシンは、様々なリソソーム脂質分解酵素の活性化因子として機能する低分子リソソームタンパク質である。サポシンは、恐らく、脂質基質を膜周囲から分離することによって機能するため、可溶性分解酵素にアクセスしやすくする。すべての哺乳動物サポシンは、タンパク質分解による切断後に活性化サポシンを生成する4つのサポシンBドメイン、および活性化反応で除去される2つのサポシンAドメインを含む1つの前駆体分子(プロサポシン)として合成される。サポシンBドメインは、他のタンパク質でも生じ、それらの多くは、膜の溶解に活性がある。
リゾビスホスファチジン酸としても知られるビス(モノアシルグリセロ)リン酸(BMP)は、後期エンドソーム区画およびリソソーム区画の脂質組成の主な部分である。BMPは、負に帯電したリン脂質、より具体的にはグリセロール−リン脂質である。
脂質蓄積障害(またはリピドーシス)は、脂質を代謝するために必要な酵素の発現または機能の低下によって有害な量の脂質が細胞内空間に蓄積するリソソーム蓄積障害のサブグループである。時間が経つと、この過剰な脂質の蓄積が、特に、脳、末梢神経系、肝臓、脾臓、および骨髄で永久的な細胞および組織の損傷を引き起こし得る。
ニーマンピック病(NPD)は、系統名がスフィンゴミエリンホスホジエステラーゼである酸性スフィンゴミエリナーゼ酵素(aSMase)の欠損によって引き起こされる。大量の膜スフィンゴミエリンが、リソソーム酵素aSMaseによって加水分解されてセラミド(およびホスホコリン)が生成される。スフィンゴミエリンは、短い親水性ホスホリルコリン部分に結合されたセラミド膜アンカーからなる。
・アシュケナージ系ユダヤ人集団(NPDAおよびNPDB)
・ノバスコシア州のフランス系カナダ人集団(D型−現在はNPDCの変形と見なされている)
・北アフリカのマグレブ地域(チュニジア、モロッコ、およびアルジェリア)(NPDB)
・南部のニューメキシコ州およびコロラド州のスペイン系アメリカ人集団(NPDC)
ファーバー病は、酸性セラミダーゼ酵素の欠陥によって引き起こされる。酸性セラミダーゼは、セラミドのスフィンゴシン(および脂肪酸)への変換に関与し;従ってこの欠陥は、セラミドの蓄積をもたらす。その活性は、BMPによって刺激され、サポシンに依存する。
クラッベ病は、β−ガラクトシルセラミダーゼ酵素の欠陥によって引き起こされる。β−ガラクトシルセラミダーゼは、ガラクトシルセラミドのセラミドへの変換に関与し;従ってその欠陥は、ガラクトシルセラミドの蓄積をもたらす。その活性は、BMPによって刺激され、サポシンに依存する。
ファブリー病は、α−ガラクトシダーゼA酵素の欠陥によって引き起こされる。α−ガラクトシダーゼAは、グロボトリアオシルセラミドのラクトシルセラミドへの変換に関与し;従ってこの欠陥は、グロボトリアオシルセラミド(Gb3、GL−3、またはセラミドトリヘキソシド(ceramide trihexoside)とも略される)の蓄積をもたらす。その活性は、BMPによって刺激され、サポシンに依存する。
ゴーシェ病は、グルコシルセラミダーゼ酵素(グルコセレブロシダーゼおよび酸性β−グルコシダーゼとしても知られる);55.6KD、497のアミノ酸長のタンパク質の欠陥によって引き起こされる。グルコシルセラミダーゼは、グリコシルセラミド(またはグルコセレブロシド)のセラミドへの変換に関与し;従ってこの欠陥は、グリコシルセラミドの蓄積をもたらす。その活性は、BMPによって刺激され、サポシンに依存する。
・I型(または非神経病型)は、この疾患の最も一般的な型であり、出生数50,000に対して約1の割合で発生する。I型は、アシュケナージ系ユダヤ人を先祖に持つ人々で最もよく発生し、一般的な民衆の100倍の発生率である。症状は、人生の初期または成人期に始まり、肝臓肥大および著しい脾臓肥大(肝脾腫を伴う)を含み;脾臓が破裂して別の合併症を引き起こし得る。骨格の弱さおよび骨疾患が、広範囲に及び得る。脾臓肥大および骨髄置換は、貧血、血小板減少、および白血球減少を引き起こす。脳は冒されないが、肺および稀に腎障害が起こり得る。この群の患者は、通常は、あざができやすく(低レベルの血小板のため)、赤血球の数が少ないため疲れやすい。疾患の発症および重症度によって、I型患者は、成人まで十分に生存し得る。多くの患者は、軽症型の疾患であるか、または全く症状を示さないこともある。
・II型(または急性乳児神経障害性ゴーシェ病)は、典型的には、生後6ヶ月で発症し、出生数100,000に対して約1の発症率を有する。症状には、肝臓および脾臓の肥大、広範かつ進行性の脳損傷、眼球運動障害、痙性、発作、手足の硬直、ならびに吸引力および嚥下力の低下が含まれる。発症した子供は、通常は2歳までに死亡する。
・III型(慢性神経障害型)は、小児期の任意の時期、または成人期でさえも発症し得、出生数100,000に対して約1の割合で発症する。III型は、遅い進行性によって特徴付けられるが、急性または2型に比べて神経症状が軽度である。主な症状には、脾臓および/または肝臓の肥大、発作、協調運動不全、骨格異常、眼球運動障害、貧血を含む血液疾患、および呼吸障害が含まれる。患者は、しばしば、10代前半および成人期まで生存する。
シアリドーシスまたはムコリピドーシスI型(ML I)は、シアリダーゼ酵素(またはα−ノイラミニダーゼ)の欠陥によって引き起こされる。シアリダーゼは、GM3のラクトシルセラミドへの変換に関与し;従ってこの欠陥は、GM3の蓄積をもたらす。その活性は、BMPによって刺激され、サポシンに依存する。
異染性白質ジストロフィー(MLD)またはアリールスルファターゼA欠損は、アリールスルファターゼA酵素(またはセレブロシド−スルファターゼ)の欠陥によって引き起こされる。アリールスルファターゼAは、スルファチド(またはセレブロシド3−硫酸)のガラクトシルセラミドへの変換に関与し;従ってこの欠陥は、スルファチドの蓄積をもたらす。その活性は、BMPによって刺激され、サポシンに依存する。
・最も一般的な型のMLDである幼児後期型では、発症した子供は、生後1年で歩行困難が始まる。症状には、筋肉の疲労および衰弱、筋肉の硬直、発育遅延、失明をもたらす進行性の視力低下、痙攣、嚥下障害、麻痺、および痴呆が含まれる。子供は、昏睡状態になることがある。治療しないと、この型のMLDの殆どの子供は、5歳までに死亡し、それよりも遥か前に死亡する場合が多い。
・若年型のMLD(3〜10歳で発症)の子供は、通常は、学業困難、知能の低下、および痴呆で始まり、そして幼児後期型に類似しているが進行が遅い症状を起こす。死亡する年齢は様々であるが、通常は発症から10〜15年以内である。
・成人型は、一般に、精神障害または進行性認知症として16歳以降に始まる。成人発症MLDは、幼児後期型および若年型よりも進行が遅く、10年以上の長期に渡る。
ヒトおよびマウスの両方において、プロサポシン/サポシン欠損は、重度の神経障害をもたらす。
リソソーム蓄積症は、概略を上述したように、欠陥酵素によって引き起こされる。前記欠陥酵素は、残存活性を有していないか、または一定の残存活性を有し得る。
リソソーム蓄積症の治癒法は存在せず、骨髄移植および酵素補充療法(ERT)が試され、ある程度の成功を収めているが、治療は殆どが対症である。加えて、臍帯血移植は、多数のこれらの疾患用の専門センターで行われている。しかし、移植療法は、大きな副作用を伴い、しばしば、患者に合併症をもたらす。加えて、基質抑制療法、すなわち貯蔵物質の蓄積を減少させるために使用される方法は、現在、これらの一部の疾患に対して評価されている。
DNAの遺伝子コードをまず転写し、次いで翻訳する際に大量のエネルギーを消費して、細胞は、その時点で細胞の生存に必要と推定される機能を持つポリペプチドを最終的に産生する。しかし、これらの1つがこの未完成ポリペプチド鎖の正しい折り畳みである最終的な障害の一部を、完全に機能的なタンパク質を得るために乗り越えなければならない。正しい折り畳みを達成するための進化的な指令は、疑う余地がないほど明白である。なぜなら、適切な構造、従って機能を持たないペプチドを合成するためにはエネルギーをひどく無駄に浪費するだけではなく、細胞の内腔内でのこのようなタンパク質の凝集が細胞に有害であることを証明できるからである。この凝集は、実際、高いタンパク質濃度の細胞内環境を考慮すると、非常に起こりそうな結果であるため、タンパク質の複雑かつ高度な機構が、タンパク質の折り畳みを助けるために存在し、このような条件下でタンパク質の機能的な状態を維持可能であることは驚きではない。これらのタンパク質は、人間の場合と同様に、未成熟のクライアント(client)間の不所望の相互作用を防止するため、まとめて分子シャペロンと呼ばれる。分子シャペロンは、タンパク質の構造の再構成が起こる細胞のすべての区画内で見られ、タンパク質合成が、細胞内の折り畳まれていないペプチドの主な源であるが、タンパク質を構造的に不安定にする、従って折り畳みがほどけて凝集させ得る高温または他の刺激への細胞の曝露によって、防御タンパク質の産生に関係する特定の細胞応答が行われる。この応答は、原核細胞から真核細胞に渡るどの細胞型でも観察される現象であり、熱ショック応答またはストレス応答と呼ばれる。この応答によって誘導されるタンパク質は、いくつかのファミリーが存在する熱ショックタンパク質(HSP)として知られている。これらのファミリーは、経時的、構造的、および機能的にも関連したタンパク質から構成される一方、異なるファミリーのシャペロンは、構造および細胞機能の両方で大きく異なり得る。シャペロンファミリーの主な例は、真核細胞の殆どの区画、真正細菌、および多くの古細菌に存在する遍在性シャペロン系の中心部分を構成するHsp70タンパク質である。このファミリーは、その抗アポトーシス特性、免疫におけるその機能、および癌細胞のHsp70のアップレギュレーションへの明白な依存という最も際立ったシャペロンとしての役割に加えて、最近、細胞恒常性の他の側面にも関係していると見なされた。
Hsp70タンパク質は、タンパク質の折り畳み、不安定な細胞タンパク質の分解、および他の細胞防御の役割を果たすことを含め、多様な細胞プロセスに関与する。これらのプロセスにおけるHsp70の一般的な機能は、部分的に折り畳まれたポリペプチドの短い疎水性セグメントを結合して、これにより適切な折り畳みを促進し、凝集を防止することであると思われる。真核生物では、Hsp70シャペロンは、それらの機能的なサイクルの重要なステップを調節する働きをする異なるクラスのタンパク質;特にJドメインファミリータンパク質Hsp40とin vivoで相互作用する。さらに、別のパートナータンパク質も同定され、その一部は、Hsp70をHSP90系などの他のシャペロン系に結合している。
分子シャペロンによる重要な機能の一部には、タンパク質の細胞区画内への輸入、細胞質ゾル、小胞体、およびミトコンドリア内でのタンパク質の折り畳み、タンパク質凝集の防止、ならびに誤って折り畳まれたタンパク質の再折り畳みが含まれる。現在、ヒトHsp70ファミリーには、異なる遺伝子によってコードされる10のメンバーが含まれ、この節は、機能、発現パターン、および相同性に関するこれらのファミリーメンバーの概略を説明するものとする。異なるヒトHsp70ファミリーメンバーの命名法にはある種の混同が存在するが、遺伝子座名、遺伝子、およびタンパク質の間の論理的な関連性を提供する一連の一般ガイドラインがTavariaらによって示されている。しかし、一部の種間の混同がなお存在するため、Hsp70遺伝子およびタンパク質は、本明細書では遺伝子座名で呼ばれる。名称Hsp70は、遺伝子座名がHSPA1AおよびHSPA1Bである2つの誘導性Hsp70ファミリーメンバー、またはテキストの一致から明らかなように、一般にHsp70ファミリー全般を指すことがある。しかし、本発明中で用いられる場合は、Hsp70は、遺伝子座名がHSPA1AおよびHSPA1Bである2つの誘導性Hsp70ファミリーメンバーのいずれかを指すこと意味する。
遺伝子座HSPA1AおよびHSPA1Bから転写される遺伝子は、2つの熱/ストレス誘導性Hsp70遺伝子であり、ヒトHsp70に関する文献の殆どは、それらの2つの遺伝子によってコードされるタンパク質に言及する。これらの遺伝子は、互いに99%の相同性を有し、かつ最初にクローニングされ特徴付けられたヒトHsp70ファミリーメンバーである、641のアミノ酸からなるタンパク質を産生する。これらの遺伝子は、6p21.3でMHCクラスIII複合体に結合され、イントロンが無く、プロモーター領域がHSEを含み、これにより遺伝子をHSFへ結合することが可能であり、様々な細胞攻撃に応答して転写を誘導する。
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2つのHsp70ファミリーメンバーは、雄生殖細胞が強い偏見でそれらの発現を優先するため、「優越主義遺伝子(chauvinist gene)」と呼ばれる。hspA1L遺伝子は、第6染色体上の同じMHCクラスIII複合体におけるHSPA1A遺伝子座の4kbテロメア側に位置する、恒常的に発現される無イントロンHsp70ファミリーメンバーである。hspA1L遺伝子は、熱ショックの前後で低量発現されるが、その発現パターンが、マウス、ラット、およびヒトの精巣に有利に働き、その641のアミノ酸(aa)タンパク質が、HspA1Aに対して90%相同である。hspA2遺伝子は、マウスゲノムライブラリーから最初に単離され、骨格筋、卵巣、小腸、結腸、脳、胎盤、および腎臓を含むヒトの体の様々な組織で低レベルであるが、精巣では高レベルで恒常的に発現されることが後に示された。その発現または逆にその欠如は、異常なヒト精子形成と関連があり、雄hspA2(−/−)マウスは、生殖不能である。この遺伝子は、第14染色体に位置し、HspA1Aに対して84%相同の639aaのタンパク質を産生するが、正確な位置は、2つの研究論文が異なる遺伝子座位置14q24.1と14q22を示しているため議論が必要である。
hspA6およびhspA7遺伝子は、マウスには明確な対応物がないHsp70ファミリーの熱誘導性メンバーである。hspA6およびhspA7遺伝子は、プロモーター部位にHSEを含み、これらの遺伝子はイントロンが無い。hspA6およびhspA7遺伝子は、第1染色体上に共局在化し、互いにヌクレオチド配列が94%相同である。しかし、hspA7遺伝子が、+1324に中途終止コドンを生成する1つのヌクレオチド挿入を有するため、HspA6のみが機能的である。HspA6タンパク質は、643aaの長さであり、HspA1AおよびHspA1Bに対して77%の相同性を示す。
hspA5およびhspA9遺伝子は、Hsp70ファミリーの2つの区画特異的メンバーである。655aaのHspA5タンパク質は、小胞体(ER)内に位置し、この区画内で新規に合成されたタンパク質の折り畳みおよび輸送を促進する。このタンパク質は、HspA1Aに対して64%相同であり、この遺伝子は、9q34に位置している。679aaのHspA9タンパク質は、ミトコンドリア内に位置し、ミトコンドリア膜を渡って輸送されたタンパク質の折り畳みを助ける。HspA9は、5q31.1に位置し、このタンパク質は、HspA1Aに対して52%相同である。
Hsc70として知られる同種Hsp70メンバーは、HspA1Aに対して86%相同の646aaのタンパク質を産生する、11q24にあるhspA8という名称の遺伝子によってコードされ、すべての組織および細胞系で恒常的に発現される。このタンパク質は、細胞機能がHsp70に類似し、通常の状況下で必要なシャペロン機能を提供するが、クラスリン被覆小胞の脱被覆およびシャペロン媒介自己貪食における役割も果たす。
HSPA4がHsp110ファミリーのメンバーである可能性が高く、これまでのところ、その染色体の位置が5q31.1−2であることを除き何も知られておらず、HSPA3がそもそも存在するかさえも疑わしいため、これらは本明細書では説明しない。
ヒトHsp70プロモーターのゲノムフットプリント法により、熱ショック/ストレスが、熱ショック要素(HSE)という名称のnGAAn配列を含む領域への熱ショック転写因子(HSF)の迅速な結合を誘導することが明らかにされた。通常の条件下では、Hsp70は、細胞質ゾル内に存在するHSFに結合するが、ストレスの間は、HSFは、Hsp70から分離し、PKCまたは他のセリン/トレオニンキナーゼによってリン酸化されてホモ三量体構造をとる。このHSF三量体は、核内に侵入して、そこで、Hsp70遺伝子のプロモーター領域に位置するHSEに結合し、HSFキナーゼによってさらにリン酸化される。
Hsp70系の構造および機能は、真正細菌Hsp70、DnaK、そのHsp40コシャペロンDnaJ、およびヌクレオチド交換因子GrpEに関して最もよく理解されている。しかし、その機構は、一般的に真核生物では類似していると考えられるが、証拠がGrpEの分離を示唆している。この節は、真核生物Hsp70系に焦点を当てるが、適切であると考えられる場合は、真正細菌系に対する論評も含む。
分子シャペロンであることの結果としてのHsp70の抗アポトーシス能力、すなわち通常であれば変性する条件下でタンパク質の折り畳みを促進することは別として、Hsp70は、虚血再灌流傷害後のミトコンドリア機能の保護、初代線維芽細胞のTNFでの刺激時にストレスキナーゼc−jun N末端キナーゼ(JNK)の活性化の阻害を含む様々な他の方法で細胞の生存に影響を与えることもでき、Hsp70/Bag−1複合体が、細胞ストレスの状態の際に細胞増殖および有糸分裂誘発を調節することが示されている。TNF、TRAIL、酸化ストレス、UV照射、ならびに抗癌剤ドキソルビシン、エトポシド、およびタキソールなどの様々な刺激によって誘導される細胞死から細胞を保護するHsp70の能力は、その抗アポトーシス特性をさらに強める。最後に、研究報告により、Hsp70がアポトーシス誘導因子(AIF)をアンタゴナイズし、カスパーゼ3の下流の抗アポトーシス機能を働かせるため、Hsp70とアポトーシス機構との間のより直接的な相互作用の証拠も示された。
Hsp70は、しばしば、ヒト悪性腫瘍で過剰に発現され、その発現が、乳房腫瘍および子宮内膜腫瘍の芳しくない予後に相関する。このため、Hsp70は、免疫不全または同種の動物に移植されたげっ歯類細胞の腫瘍形成の可能性を上昇させる。
前の段落から明らかなように、Hsp70の細胞内機能は、適切な細胞恒常性、特に有害な攻撃の際に必須である。しかし、特に、免疫および炎症応答に関して、細胞外Hsp70(eHsp70)の興味深い役割も浮上し、eHsp70は、癌細胞の除去に重要な役割も有するであろう。さらに、ストレスおよび細胞損傷に対する保護への一般的な生理学的適応への関与も、eHsp70の新しいテーマである。
eHsp70の存在についての最初の証拠は、温度の上昇が、一連の熱ショックタンパク質を、軸索内に移送される軸索を取り囲んでいるグリア鞘に誘導したことを示すイカ巨大軸索の研究からもたらされた。これらの知見は、培養ラット胚細胞ですぐに再現され、そして重要なことに既にこの時点で、共に古典的な分泌経路の阻害剤であるモネンジンもコルヒチンもHsp70の分泌を阻害できないため、Hsp70の放出に関与するエキソサイトーシスの非古典的経路に関する証拠が示された。これらが公表されてから、他の研究報告が、カエル、ザリガニ、およびラットなどの様々な動物モデル系におけるグリアによるHspsの放出およびニューロンによる取り込みの例を提供した。ヒトにおけるeHsp70の源としてのグリア細胞の役割の裏づけが、培養ヒトグリア芽細胞腫細胞の研究によって示された。この研究は、コントロール条件下で、細胞が、24時間の期間に100万細胞当たり約10pgのHsp70を培地に放出したことを示した。この放出は、この期間の初めに20分間の熱ショックを与えられると2.5〜5倍に増加した。重要なことに、この研究は、eHsp70の放出が細胞死によって説明できる放出よりも多いことも示した。これらのデータはすべて、Hspsのグリア放出が、代謝ストレス中のニューロンの機能を支持する方法であり得るというTytellらによって初めに提唱された仮説を裏付ける。
細胞保護の役割に加えて、原形質膜結合eHsp70および遊離全身eHsp70の両方が、免疫において役割を果たすことが立証された。Hsp70の主な機能の1つが、細胞内タンパク質をシャペロンすることを考慮すると、Hsp70が、免疫原性ペプチドの結合に関与し、主要組織適合複合体(MHC)クラス1分子によるこれらの提示を助け得ることは驚きではない。さらに、腫瘍由来eHsp70は、免疫原性ペプチドをシャペロンし、抗原提示細胞(APC)に選択的に結合することが示された。受容体媒介エンドサイトーシスの後、これらのHsp70−ペプチド複合体が、MHCクラス1分子に提示され、細胞傷害性T細胞の応答がもたらされる。自己抗原のシャペロニング(chaperoning)に加えて、Hsp70は、微生物ペプチドと細菌DNAの非メチル化CpGモチーフを結合させることもできる。
グリア/軸索モデルなどにおける隣接細胞間のeHsp70の転移を実証するデータとは別に、いくつかの研究報告が、循環中における遊離eHsp70の存在を立証している。この区画内に存在するHsp70の場合、Hsp70は、器官/細胞から放出されなければならない。通常は、これを達成する2つの主な経路が考えられる。1つは、末梢循環中のeHsp70の観察が、細胞溶解または細胞死によるHsp70の細胞内プールからの放出の結果である受動経路である。あるいは、または場合によってはこれに加えて、Hsp70は、非古典的なエキソサイトーシス経路によって能動的に放出される。
本発明は、一実施形態では、Hsp70の細胞内の濃度および/または活性を上昇させることができる生理活性剤の使用による、BMPと相互作用する酵素の酵素活性の調節に関する。
−Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体
−Hsp70誘導物質およびHsp70共誘導物質(co−inducer)
・ビモクロモル(Bimoclomol)およびアリモクロモル(Arimoclomol)などの低分子薬物
・ベンジルアルコールなどの膜流動化剤
・亜致死温熱療法(sub−lethal heat−therapy)(≦42℃)または温熱療法
・抗炎症薬および抗腫瘍薬からなる特定の薬物
・細胞ストレス
・活性酸素種(ROS)
・アドレナリン、ノルアドレナリン
・UV光
・放射線療法
本発明は、一実施形態では、Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体の使用による、BMPと相互作用する酵素の酵素活性の調節に関する。
上記したように、リソソーム蓄積症の治癒法は存在せず、治療は、ゴーシェ病およびファブリー病に対する酵素補充療法(ERT)の開発を除き、殆どが対症療法である。上述したように、ERTは、1つの特定の疾患のみに対して有効な非常に高価な形態の療法である。
一実施形態では、Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体は、ベクターから発現させることができる。したがって、本発明は、一実施形態では、Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体をコードするベクターに関する。
本発明は、一実施形態では、Hsp70誘導物質またはHsp70共誘導物質の使用による、BMPと相互作用する酵素の酵素活性の調節に関する。
一実施形態では、本発明による生理活性剤は、Hsp70共誘導物質である。さらなる実施形態では、前記Hsp70共誘導物質は低分子薬物である。
一実施形態では、本発明による生理活性剤は、Hsp70誘導物質である。さらなる実施形態では、前記Hsp70誘導物質は、膜流動化剤である。
以下に一部の概要を説明するHsp70の発現を誘導するためのどの手段も、本発明に包含されるものとする。
本発明は、Hsp70の濃度および/または活性を上昇させることができる生理活性剤の使用により、BMPと相互作用する酵素の酵素活性を調節して、リソソーム蓄積症の患者に恩恵をもたらすことに関する。
本発明による有効量の生理活性剤を哺乳動物、好ましくはヒトに送達するために投与のあらゆる適当な経路を利用することができ、前記生理活性剤は、Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体することができる。
他の治療方式と共に、リソソーム蓄積障害の治療に使用するための、Hsp70の細胞内の濃度および/または活性を上昇させることができる生理活性剤を提供することが本発明の態様である。
本発明者らは、Hsp70が他の分子のエンドサイトーシスによる取り込みを増加させることをさらに示した(図16)。この取り込みの増加は、Hsp70の存在下で化合物が細胞により容易に取り込まれるようにする受動機構によってHsp70に依存しないで起こり得る、またはHsp70との直接的な関連によってHsp70に依存して起こり得る。
本発明は、一態様では、酵素活性の調節に関する。前記酵素は、リソソーム物質の異化に関与する酵素とすることができる。そして前記調節は、Hsp70とBMPとの間の相互作用に由来し得る。
(i)Hsp70の細胞内の濃度および/または活性を上昇させることができる生理活性剤を投与するステップと、
(ii)BMPとHsp70との間の相互作用を可能にするステップと、
(iii)BMPと相互作用する酵素の酵素活性を調節するステップと、を含む、方法を提供することが本発明の態様である。
(i)本発明による生理活性剤を投与するステップと、
(ii)BMPとHsp70との間の相互作用を可能にするステップと、
(iii)BMPと相互作用する酵素の酵素活性を調節するステップと、を含む、方法に関する。
本発明は、一態様では、それを必要とする個体を治療するための方法に関する。
実施例1:Hsp70とビス(モノアシルグリセロ)リン酸との間の相互作用がリソソームを安定させ細胞の生存を向上させる
要約
リソソーム膜透過化は、ストレス誘導細胞死の進化的に保存された特徴である。ここで、本発明者らは、主なストレス誘導熱ショックタンパク質70(Hsp70)が、エンドリソソーム陰イオン性リン脂質ビス(モノアシルグリセロ)リン酸(BMP;リゾビスホスファチジン酸とも呼ばれる)に対するpH依存性の高親和性結合によってリソソームを安定化させることによって細胞の生存を向上させることを示す。Hsp70の正に帯電したATPアーゼドメインは、結合に関与するが、基質結合ドメインも、リソソームの効果的な安定化に必要である。重要なことに、細胞保護効果は、組換えHsp70のエンドサイトーシスによる送達によって得ることができ、そして、特に、BMP抗体またはHsp70阻害剤の細胞外投与によって元に戻すことができる。したがって、このタンパク質と脂質の相互作用は、変性疾患および癌のそれぞれの治療に対する細胞保護および細胞傷害性リソソーム特異的療法の開発の刺激的な可能性を開く。
リソソームは、生合成(トランスゴルジネットワーク)経路、エンドサイトーシス経路、食作用経路、および自己貪食作用経路からの膜輸送入力を受け取る高度に動的な細胞質ゾル細胞小器官である。リソソームは、細胞のすべての主要な巨大分子を代謝再利用に利用可能な分解産物に処理できる50を超える酸性加水分解酵素を含む。リソソームの異化ハウスキーピング機能(catabolic house keeping function)に加えて、リソソームプロテアーゼ、カテプシンが、例えば、腫瘍壊死因子受容体ファミリーの死受容体、低酸素、酸化ストレス、浸透ストレス、熱、および抗癌剤によって誘導される進化的に保存された細胞死プログラムにおける重要なエフェクターとして近年同定された。カテプシン依存性細胞死は、初期リソソーム膜透過化およびこれに続くカテプシンの細胞質ゾルへの転位によって特徴付けられ、細胞質ゾルで、カテプシンが、カスパーゼ依存性および非依存性の細胞死経路を開始することができる。したがって、リソソーム膜完全性は、様々なストレス状態中の細胞生存の重要な制御因子として浮上する。細胞質ゾルシステインプロテアーゼ阻害剤が、哺乳動物細胞および線虫シノラブディスエレガンス(Caenorhabditis elegans)の両方におけるカテプシン誘導細胞損傷に対して保護を与えることが報告されたが、細胞がリソソーム膜安定性を調節する機構は、殆どが不透明なままである。しかし、最近の間接的な証拠は、主なストレス誘導性Hsp70の強力な細胞保護効果がリソソーム膜の安定化によるものであることを示唆している。Hsp70の欠乏が、癌細胞におけるリソソーム膜の早期透過化およびカテプシン媒介細胞死を引き起こし、外来性Hsp70が、様々なストレスによって誘導されるリソソームの不安定化を効果的に阻害する。さらに、Hsp70欠損マウスは、リソソームプロテアーゼの細胞質ゾルへの漏出によって引き起こされる膵炎に罹る。
リソソーム局在化がHsp70の細胞保護効果に非常に重要であるか否かを調べるために、本発明者らは、組換えHsp70(rHsp70)を作製し、細胞のエンドサイトーシス機構を利用してrHsp70をリソソーム内腔内に送達した。Alexa Fluor488標識rHsp70と共にインキュベートされたU−2−OS骨肉腫細胞の免疫細胞化学分析により、エンドサイトーシスされたrHsp70と後期エンドソームおよびリソソームマーカータンパク質(リソソーム結合膜タンパク質1および2ならびにリソソーム内在性膜タンパク質1(LIMP−1))ならびにエンドリソソーム特異的脂質(BMP)との明確な共局在化が明らかにされたが、小胞体(小胞体Ca2+−ATPアーゼ(SERCA))、ゴルジ装置(golgin−97)、またはミトコンドリア(シトクロムc(cyt c))のマーカーとの共局在化は確認されなかった。リソソーム局在化は、生細胞でも観察され、生細胞では、エンドサイトーシスされたrHsp70がリソトラッカー レッド(Lysotracker Red)(登録商標)と共局在化するがMitotracker(登録商標)Redとは共局在化しない。エンドサイトーシスされたHsp70の量を決定するために、rHsp70*添加細胞からの蛍光シグナルを定量し、これにより平均70ngのrHsp70が1×105の細胞に取り込まれたことが明らかになった。エンドサイトーシスされたrHsp70*が内腔に単に局在化したのか、またはエンドサイトーシスされたrHsp70*がエンドリソソーム膜に直接付着したのかを判定するため、rHsp70*添加U−2−OS細胞を部分的に分画して、軽い膜画分(LMF)中に存在するrHsp70*の量を測定した(初期および後期エンドソームおよびリソソームを含む細胞小器官)。液体窒素中での繰り返しの凍結/解凍サイクルによるLMF中の細胞小器官の凍結破壊により、カテプシンBは、上清中に完全に放出されたが、リソソーム膜タンパク質LAMP−2は、ペレット化され破砕された膜画分に残った。エンドサイトーシスされたrHsp70*の定量により、全rHsp70*の約1/3がペレットに残ったことが判明し、rHsp70*がエンドリソソーム膜に結合されたことを強く示唆した。エンドサイトーシスされたrHsp70がリソソーム膜を安定化させことができるか否かを評価するために、細胞の酸性区画、すなわち後期エンドソームおよびリソソームに蓄積する異染性弱塩基であるアクリジンオレンジを細胞に添加し、これらを、青色光に曝露時に光酸化に対して感作させる(Brunkら、1997;Nylandstedら、2004)。光酸化は、リソソームpH勾配の消失およびアクリジンオレンジの細胞質ゾルへの漏出をもたらす。これは、アクリジンオレンジが、細胞の酸性区画内で濃縮されると赤色蛍光を発し、細胞質ゾルで濃度が低下すると緑色蛍光を発するため、容易に可視化および定量することができる。注目すべきことに、エンドサイトーシスされたrHsp70は、青色光誘導光酸化からリソソームを保護したが、それぞれがHsp70に対して86%および84%のアミノ酸配列相同性を有する組換えHsc70およびHsp70−2が添加された細胞では保護が観察されなかった。さらに、Hsp70に対して特異的な低分子干渉RNA(siRNA)が、U−2−OS細胞のリソソームを光酸化に対して感作させたが、この効果は、エンドサイトーシスされたrHsp70によって完全に元に戻され、内在性Hsp70の保護効果が、細胞質ゾル中に存在する大きなプールではなくリソソーム内腔に局在化されたタンパク質の小さい画分によって媒介されることを適切に実証した。上記実証したHsp70の有効なエンドサイトーシスによる取り込みおよびリソソーム安定化は、リソソーム細胞死経路、すなわち網膜の光損傷および坐骨神経軸索切断を引き起こすことが知られている様々な治療の後の傷害の部位に投与された細胞外Hsp70の最近報告された驚くべき神経保護効果を説明し得る。
細胞培養および試薬
ヒトU−2−0S骨肉腫細胞系を、6%熱不活化ウシ血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを添加したRPMI1640(Invitrogen)中で培養した。Hsp70トランスジェニックiMEFおよび適切なコントロールiMEFを作製し、上記のように維持した(Nylandstedら、2004)。すべての細胞を、CO2が5%の加湿大気中で、37℃で増殖させ、マイコプラズマについて繰り返し試験し、陰性であることを確認した。
組換えHsp70およびその変異体を、pET−16bベクター系(Novagen)を用いて、タンパク質の発現の誘導およびこれに続く製造業者のプロトコルに従って最適化されたNi2+アフィニティ精製によって作製した。
サブコンフルエント細胞を、6%熱不活化ウシ血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを添加したRPMI1640(Invitrogen)中で培養した。この培地に、組換えタンパク質または網状赤血球溶解物を直接添加して最終濃度にした。次いで、細胞を、タンパク質/溶解物の存在下でさらに20時間増殖させた。
2μg/mlアクリジンオレンジと共に37℃で15分間インキュベートしたサブコンフルエントU−2−OS細胞を洗浄し、照射し、そして3%FCSを添加したハンクス平衡塩溶液中で分析した。1つの細胞イメージングのための細胞を、透過光モードの各ウェルの8つの所定の領域から選択し、次いで同じ細胞を、U−ULS100HGハウジング(Olympus)に装着したUSH102 100W水銀アークバーナー(Ushio electric)からの青色光に20秒間曝露して迅速に可視化した。蛍光顕微鏡検査を、NA=0.40のLCPlanF1×20対物レンズを備えたOlympus IX−70倒立顕微鏡で行った。リソソームのpH勾配の消失を、強い赤色染色の消失をカウントすることによって定量した。
使用するsiRNAには、Hsp70(HSPA1AおよびHSPA1B)をコードする2つの遺伝子を標的とするsiRNA;5’−GCCAUGACGAAAGACAACAAUCUGU−3’(Invitrogen)、および既に説明したコントロールHsp70 siRNAが含まれていた。オリゴフェクタミン(Invitrogen)をトランスフェクション剤として使用した。
使用する一次抗体には、Hsp70に対するマウスモノクローナル抗体(2H9;Boris Margulis、Russian Academy of Sciences、St.Petersburg、Russiaによって提供された)、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH;Biogenesis)、BMP(6C4;(Kobayashiら、1998))、LIMP−1(H5C6;J.Thomas AugustおよびJames E.K.Hildrethによって開発され、NICHDの主催で設立され、The University of Iowa、Department of Biological Sciences、Iowa City、USAによって維持されているDevelopmental Studies Hybridoma Bankから入手した)、cyt c(クローン6H2.B4、BD PharMingen)、SERCA(IID8、Calbiochem)、およびgolgin−97(CDF4、Molecular Probes)が含まれる。10%SDS−PAGEによって分離してニトロセルロース膜に移したタンパク質を、示された一次抗体、Dakoからの適切なペルオキシダーゼ共役二次抗体、ECLウエスタンブロッティング試薬(Amersham)、およびLuminescent Image Reader(LAS−1000Plus、Fujifilm)を用いて検出した。
トリプトファン蛍光スペクトル(RFI)およびリポソーム90度光散乱(RSI)を、既に説明したように、示された脂質から本質的になるLUVを利用するHEPES緩衝液(示されているように、20mM HEPES、0.1mM EDTA、pH7.4または6.0)中で分析した。RFIでは、LUVを10μMアリコートで添加し、20分の安定化期間の後にスペクトルを記録した。RSIでは、組換えタンパク質を0.12nモルのアリコートで添加した。
LUVの調製のために、有機溶媒に溶解した10モル%スフィンゴミエリン、50モル%ホスファチジルコリン、20モル%コレステロール、および20モル%BMPからなる脂質混合物を、アルゴン流下で乾燥させ、トリス/HCl緩衝液(pH7.4)中で再水和した(Kolzerら、2004)。この混合物を、液体窒素中で凍結−解凍を9回繰り返してから37℃のインキュベーターに入れた。15分間の超音波槽の後、混合物を、孔径が100nmのポリカーボネート膜を21回通過させた。表面プラズモン共鳴測定を、25℃で、BIAcore2000システムを用いて行った。LUV(全脂質濃度0.1mM)をPBS(ローディング緩衝液)中のL1センサーチップ(BIAcore)の表面に固定した。使用したランニング緩衝液は、酢酸ナトリウム緩衝液(50mM、pH4.5)であった。コントロールとして、ランニング緩衝液に溶解した酸性スフィンゴミエリナーゼ(0.2μM、60μl)をリポソーム表面に直接注入した。4100RU〜5250RUの反応単位が得られた。目的のタンパク質を、示された濃度で、20μl/分の流速でランニング緩衝液に注入した。注入後、10分間の解離相を追加した。
一次構造分析および分子モデリングを、Swiss Institute of Bioinformatics(http://expasy.org/)のExpert Protein Analysis System(EXPaSy)プロテオミクスサーバーから入手可能なソフトウエアで行った。分子モデリングは、DeepView−Swiss PDB Viewerを用いて、ヒトHsp70−ATPアーゼドメイン(pdbコード:1S3X)およびヒトHsc70基質結合ドメイン(pdbコード:7HSC)の結晶構造に基づいて行った。表面モデルは、溶媒誘電率80(H2O)を用いたpH7.0でのクーロン相互作用に基づいていた。
帰無仮説を評価するために、対応のあるスチューデントの両側t検定を用いて統計分析を行った。統計的有意性のためのカットオフレベルは、5%に設定し、すべての群のデータを、F検定を用いてそれらの分散の比較可能性について調べた。すべての統計は、最少でn=3の独立した実験で行った。
Hsp70が、腫瘍細胞の原形質膜上およびエンドリソソーム系内に存在し得る証拠が文献に示されている。さらにHsp70は、最も典型的には発熱、外傷、および激しい運動であり、最も興味深いものが恐らく心理的ストレスから起きる事象を含む様々なストレス誘導事象の際に血流に放出され得ることが分かったが、この働きは、主に免疫の分野で行われる。エンドリソソーム区画内のHsp70種の存在が、Hsp70ファミリーの別のメンバー;恒常的に発現されるHsc70についても記載されている。この位置にあるHsc70の機能により、実際に、シャペロン媒介自己貪食として知られるプロセスに名前が付けられた。
熱ショックタンパク質70(Hsp70)は、ストレス誘導細胞死の特徴であるリソソーム膜の透過化を阻害することによってストレスを受けた細胞の生存を向上させる進化的に高度に保存された分子シャペロンである。その分子機構の動作の手がかりは、最近報告されたHsp70の小部分のリソソーム区画へのストレスおよび癌に関連した転位にあり得る。ここで、我々は、Hsp70が、酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、すなわちスフィンゴミエリンをセラミドおよびホスホリルコリンに加水分解するリソソームリパーゼの活性を促進することによってリソソームを安定させることを示す。酸性環境では、Hsp70は、ASMの必須の補助因子であるエンドリソソーム陰イオン性リン脂質ビス(モノアシルグリセロ)リン酸(BMP)に対して高親和性かつ特異的に結合し、これによりASMのBMPに対する結合を促進し、ASM活性を刺激する。BMP抗体またはHsp70における点突然変異(W90A)によるHsp70とBMPの相互作用の阻害およびデシプラミンによるASM活性の阻害は、Hsp70媒介リソソーム安定化を効果的に元に戻す。注目すべきことに、ASM遺伝子の突然変異によって引き起こされる重度のリソソーム蓄積障害であるニーマンピック病A型(NPDA)の患者由来の細胞におけるASM活性の低下は、リソソーム安定性の劇的な低下にも関係しており、この表現型は、組換えHsp70またはASMでの処理によってリソソームASM活性を回復させることによって効果的に修正することができる。総合すると、これらのデータは、エンドサイトーシス送達経路によってリソソーム内腔内に侵入する細胞透過化合物を一切用いない、リソソーム蓄積障害および癌の治療の刺激的な可能性を開く。
WT−MEFおよびHsp70−MEFは、当技術分野で述べられているように作製し、不死化し、そして維持した。ヒトNPDA線維芽細胞(83/24)は、生後5ヶ月の肝脾腫の患者の皮膚生検に由来する。組換えタンパク質は、pET−16bベクター系およびNi2+アフィニティ精製(Novagen)を用いて作製し、製造業者(Molecular Probes)のプロトコルに従ってAlexa Fluor488で標識した。リソソーム完全性を分析するために、我々は、リソソームを赤色に染色して光酸化に対して感作させる細胞の酸性区画内に蓄積する異染性弱塩基であるアクリジンオレンジで染色した細胞のリアルタイムイメージング法を開発した。リソソームpH勾配の光酸化に誘導された消失およびアクリジンオレンジの個々のリソソームから細胞質ゾルへの漏出を、U2−O−S細胞における「赤色点の消失」として、および線維芽細胞におけるZeiss LSM DUOソフトウエアによる赤色蛍光の減少および緑色蛍光の増加として視覚的に定量した。全カテプシン活性および細胞質(ジギトニン抽出)カテプシン活性を、当技術分野で述べられているようにzFR−AFC(Enzyme System Products)プローブを用いてジギトニン処理サンプルで測定した。トリプトファン蛍光スペクトルおよびリポソーム90度光散乱を、本質的に当技術分野で述べられているようにHEPES緩衝液(20mM HEPES、0.1mM EDTA、示されているpH)で分析した。表面プラズモン共鳴測定を、当技術分野で述べられているようにBIAcore2000システムを用いて固定したLUVで行った。Hsp70 siRNA(5’−GCCAUGACGAAAGACAACAAUCUGU−3’)およびコントロールHsp70 siRNAをOligofectamine(Invitrogen)を用いてトランスフェクトした。標準的なプロトコルで免疫検出を行った。アポトーシス様細胞死およびリソソーム膜透過化を、本質的に当技術分野で述べられているように分析した。当技術分野で述べられているように変更を加えたMolecular ProbesからのAmplex Red Sphingomyelinase Assay Kit(A12220)によってASM活性を分析した。対応のあるスチューデントの両側t検定を用いて統計分析を行い、すべての群のデータを、F検定を用いてそれらの分散の比較可能性について調べた。
細胞培養および試薬。ヒトU−2−OS骨肉腫細胞を、6%熱不活化ウシ血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを添加したRPMI1640(Invitrogen)で培養した。Hsp70トランスジェニックMEFおよび適切なコントロールMEFを、当技術分野で述べられているように作製し維持した。ヒト一次NPDA線維芽細胞を、1%Na−Pyruvate、1%HEPES、1%L−グルタミンをさらに添加したMEF培地で増殖させた。すべての細胞を、CO2が5%の加湿大気中で、37℃で増殖させ、マイコプラズマについて繰り返し試験し、陰性であることを確認した。特に明記されていない限り、すべての化学種は、Sigma−Aldrich(Sigma−Aldrich Denmark A/S)から購入した。
Hsp70が、BMPとの相互作用によるリソソーム安定効果を有することが実施例2および3に示されている。細胞がHsp70化学誘導物質に曝露された時にこの効果が同様に観察されるか否かを評価するために、ニーマンピックA型(NPDA)患者の線維芽細胞を、低分子Hsp70誘導物質;ベンジルアルコール(BA)で処理した。結果は図11に示されている。まず、NPDA細胞を、増加する用量のBA(0mM、20mM、30mM、35mM、40mM、45mM)で処理し、溶解し、そしてウエスタンブロッティングによって分析した。同量のタンパク質を各ウェルに添加した。Hsp70タンパク質の発現を各条件に対して評価し、BAが、用量依存的にHsp70の発現を誘導したことを示す(一次抗体:Hsp70に特異的なStressgen SPA−810)。次に、40mM BAで処理した後のNPDA Gotzリソソームの安定性を、実施例2で説明した方法と同じ方法で評価した。リソソーム安定性の上昇は、BAに応答して観察された。最後に、40mM BAで処理した後のNPDA Gotz細胞のリソソーム断面積を、実施例2で説明した方法と同じ方法で評価した。病変の減少が観察された。
1.酵素の酵素活性を調節するための方法であって、前記酵素がBMPと相互作用し、前記方法が、Hsp70またはその機能的断片を、BMPとHsp70またはその前記機能的断片との間の相互作用を可能にするのに適した形態で投与して、これによりBMPと相互作用する酵素の酵素活性を調節するステップを含む、方法。
2.Hsp70またはその機能的断片が、BMPと共有結合または非共有結合複合体を形成する、項目1に記載の方法。
3.BMPがサポシンと相互作用する、項目1または2に記載の方法。
4.前記サポシンが、サポシンA、サポシンB、サポシンC、およびサポシンDからなる群から選択される、項目3に記載の方法。
5.前記酵素が、スフィンゴミエリナーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、シアリダーゼ、α−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシルセラミダーゼ、グルコシルセラミダーゼ、および酸性セラミダーゼからなる群から選択される、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
6.薬剤として使用するためのHsp70またはその機能的断片。
7.リソソーム蓄積障害の治療、軽減、または予防に使用するためのHsp70またはその機能的断片。
8.前記リソソーム蓄積障害が、ニーマンピック病、ゴーシェ病、ファーバー病、クラッベ病、ファブリー病、およびシアリドーシスからなる群から選択される、項目7に記載の使用。
9.化合物の取り込みを増加させるための方法であって、前記化合物をHsp70またはその機能的断片と共に投与するステップを含む、方法。
10.前記Hsp70またはその機能的断片が、前記化合物に共有結合している、項目9に記載の方法。
Claims (79)
- リソソーム蓄積障害の薬剤としてまたはその治療に使用するための、Hsp70の細胞内濃度および/または活性を上昇させることができる生理活性剤。
- 前記生理活性剤が、Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体である、請求項1に記載の生理活性剤。
- 前記Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体が、野生型Hsp70タンパク質に対して100%の相同性を有する、請求項2に記載の生理活性剤。
- 前記Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体が、野生型タンパク質に対して、99.9〜95%の相同性、例えば、95〜90%の相同性、例えば、90〜85%の相同性、例えば、85〜80%の相同性、例えば、80〜75%の相同性、例えば、75〜60%の相同性を有する、請求項2に記載の生理活性剤。
- 前記生理活性剤が、Hsp70である、請求項2に記載の生理活性剤。
- 前記Hsp70が、完全長Hsp70である、請求項2に記載の生理活性剤。
- 前記生理活性剤が、Hsp70の機能的断片または機能的変異体である、請求項2に記載の生理活性剤。
- Hsp70の前記機能的断片または機能的変異体が、641未満のアミノ酸、例えば、625未満のアミノ酸、例えば、600未満のアミノ酸、例えば、575未満のアミノ酸、例えば、550未満のアミノ酸、例えば、525未満のアミノ酸、例えば、500未満のアミノ酸、例えば、475未満のアミノ酸、例えば、450未満のアミノ酸、例えば、425未満のアミノ酸、例えば、400未満のアミノ酸、例えば、375未満のアミノ酸、例えば、350未満のアミノ酸、例えば、325未満のアミノ酸、例えば、300未満のアミノ酸、例えば、275未満のアミノ酸、例えば、250未満のアミノ酸、例えば、225未満のアミノ酸、例えば、200未満のアミノ酸、例えば、175未満のアミノ酸、例えば、150未満のアミノ酸、例えば、125未満のアミノ酸、例えば、100未満のアミノ酸、例えば、75未満のアミノ酸、例えば、50未満のアミノ酸、例えば、25未満のアミノ酸の全長を有する、請求項7に記載の生理活性剤。
- Hsp70の前記機能的断片または機能的変異体が、10超のアミノ酸、例えば、26以上のアミノ酸、例えば、51以上のアミノ酸、例えば、76以上のアミノ酸、例えば、101以上のアミノ酸、例えば、126以上のアミノ酸、例えば、151以上のアミノ酸、例えば、176以上のアミノ酸、例えば、201以上のアミノ酸、例えば、226以上のアミノ酸、例えば、251以上のアミノ酸、例えば、276以上のアミノ酸、例えば、301以上のアミノ酸、例えば、326以上のアミノ酸、例えば、351以上のアミノ酸、例えば、376以上のアミノ酸、例えば、401以上のアミノ酸、例えば、426以上のアミノ酸、例えば、451以上のアミノ酸、例えば、476以上のアミノ酸、例えば、501以上のアミノ酸、例えば、526以上のアミノ酸、例えば、551以上のアミノ酸、例えば、576以上のアミノ酸、例えば、601以上のアミノ酸、例えば、626以上のアミノ酸の全長を有する、請求項7に記載の生理活性剤。
- Hsp70の前記機能的断片または機能的変異体が、Hsp70のアミノ酸残基の0.1〜1%、例えば、アミノ酸残基の1〜2%、例えば、アミノ酸残基の2〜3%、例えば、アミノ酸残基の3〜4%、例えば、アミノ酸残基の4〜5%、例えば、アミノ酸残基の5〜10%、例えば、アミノ酸残基の10〜15%、例えば、アミノ酸残基の15〜20%、例えば、アミノ酸残基の20〜30%、例えば、アミノ酸残基の30〜40%、例えば、アミノ酸残基の40〜50%、例えば、アミノ酸残基の50〜60%、例えば、アミノ酸残基の60〜70%、例えば、アミノ酸残基の70〜80%、例えば、アミノ酸残基の80〜90%、例えば、アミノ酸残基の90〜100%のアミノ酸の置換を有する、請求項7に記載の生理活性剤。
- Hsp70の前記機能的断片または機能的変異体が、5〜25のアミノ酸、例えば、25〜50のアミノ酸、例えば、50〜75のアミノ酸、例えば、75〜100のアミノ酸、例えば、100〜125のアミノ酸、例えば、125〜150のアミノ酸、例えば、150〜175のアミノ酸、例えば、175〜200のアミノ酸、例えば、200〜225のアミノ酸、例えば、225〜250のアミノ酸、例えば、250〜275のアミノ酸、例えば、275〜300のアミノ酸、例えば、300〜325のアミノ酸、例えば、325〜350のアミノ酸、例えば、350〜375のアミノ酸、例えば、375〜400のアミノ酸、例えば、400〜425のアミノ酸、例えば、425〜450のアミノ酸、例えば、450〜475のアミノ酸、例えば、475〜500のアミノ酸、例えば、500〜525のアミノ酸、例えば、525〜550のアミノ酸、例えば、550〜575のアミノ酸、例えば、575〜600のアミノ酸、例えば、600〜625のアミノ酸、例えば、625〜640のアミノ酸の範囲の全長を有する、請求項7に記載の生理活性剤。
- Hsp70の前記機能的断片または機能的変異体が、Hsp70のATPアーゼドメインのすべてまたは一部を含む、請求項7に記載の生理活性剤。
- Hsp70の前記機能的断片または機能的変異体が、Hsp70のATPアーゼドメインのアミノ酸位置90にトリプトファンを含む、請求項7に記載の生理活性剤。
- 前記Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体が、組換えHsp70(rHsp70)である、請求項2に記載の生理活性剤。
- 前記Hsp70が、ヒト(ホモサピエンス)、マウス(ハツカネズミ)、ウシ、イヌ、ラット、フェレット、ブタ、ヒツジ、およびサルからなる群から選択される哺乳動物に由来する、請求項2に記載の生理活性剤。
- 前記生理活性剤が、Hsp70誘導物質またはHsp70共誘導物質である、請求項1に記載の生理活性剤。
- 前記生理活性剤が、Hsp70誘導物質である、請求項16に記載の生理活性剤。
- 前記生理活性剤が、Hsp70共誘導物質である、請求項16に記載の生理活性剤。
- 前記Hsp70共誘導物質が、ヒドロキシルアミン誘導体である、請求項18に記載の生理活性剤。
- 前記ヒドロキシルアミン誘導体が、ビモクロモル(BRLP−42)、アリモクロモル(BRX−220)、BRX−345、およびBGP−15からなる群から選択される、請求項19に記載の生理活性剤。
- 前記ヒドロキシルアミン誘導体が、アリモクロモル(BRX−220)である、請求項19に記載の生理活性剤。
- 前記Hsp70誘導物質が、膜流動化剤である、請求項17に記載の生理活性剤。
- 前記膜流動化剤が、ベンジルアルコール、ヘプタノール、AL721、ドコサヘキサエン酸、脂肪族アルコール、オレイルアルコール、ジメチルアミノエタノール、A2C、ファルネソール、リドカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、およびメピバカインからなる群から選択される、請求項22に記載の生理活性剤。
- 前記Hsp70誘導物質または前記Hsp70共誘導物質が、エデルホシン(ET−18−OCH3または1−オクタデシル−2−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリン)、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アセチル−サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、インドメタシン、PGA1、PGj2 2−シクロペンテン−1−オン、ペルオキシダーゼ増殖因子活性化受容体−γ作動薬、ビンクリスチン、パクリタキセル、ピオグリタゾン、カルボプラチン、ドキソルビシン、フルダラビン、イホスファミド シタラビン、ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、ラジシコール、ハービマイシン−A、アラキドン酸、MG132、ラクタシスチン、DCIC、TLCK、TPCK、ゲラニルゲラニルアセトン(GGA)、レバミピド、カルベノキソロン、ポラプレジンク(亜鉛L−カルノシン)、デキサメタゾン、コカイン、ニコチン、アルコール、α−アドレナリン作動薬、シクロペンテノンプロスタノイド、ペオニフロリン、グリチルリジン、セラストロール、ジヒドロセラストロール、2酢酸ジヒドロセラストロール、およびクルクミンからなる群から選択される、請求項16に記載の生理活性剤。
- 前記生理活性剤が、亜致死温熱療法である、請求項1に記載の生理活性剤。
- 前記亜致死温熱療法が、個体の温度を、約38℃、例えば、約39℃、例えば、約40℃、例えば、約41℃、例えば、約42℃、例えば、約43℃の中核体温まで上昇させるステップを含む、請求項25に記載の生理活性剤。
- 前記生理活性剤が、Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体とHsp70誘導物質またはHsp70共誘導物質との組合せを含む、請求項1に記載の生理活性剤。
- 前記生理活性剤が、Hsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体と、Hsp70とBMPとの間の相互作用を増加させる物質との組合せを含む、請求項1に記載の生理活性剤。
- 前記治療が、予防、治癒、または改善である、請求項1に記載の生理活性剤。
- 前記リソソーム蓄積障害が、ニーマンピック病、ファーバー病、クラッベ病、ファブリー病、ゴーシェ病、シアリドーシス、異染性白質ジストロフィー、およびサポシン欠損症からなる群から選択される、請求項1に記載の生理活性剤。
- 前記生理活性剤が、それを必要とする個体に非経口投与される、請求項1に記載の生理活性剤。
- 前記非経口投与が、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、皮下注射、または腹膜内注射である、請求項31に記載の生理活性剤。
- 前記非経口投与が、静脈内注入である、請求項31に記載の生理活性剤。
- 前記静脈内注入が、10〜20分、例えば、20〜30分、例えば、30〜40分、例えば、40〜50分、例えば、50〜60分、例えば、60〜90分、例えば、90〜120分、例えば、2〜3時間、例えば、3〜4時間、例えば、4〜5時間、例えば、5〜6時間、例えば、6〜7時間、例えば、7〜8時間の期間に渡って行われる、請求項33に記載の生理活性剤。
- 前記非経口投与が経粘膜送達である、請求項31に記載の生理活性剤。
- 前記経粘膜送達が舌下送達である、請求項35に記載の生理活性剤。
- 前記経粘膜送達が口腔送達である、請求項35に記載の生理活性剤。
- 前記経粘膜送達が吸入である、請求項35に記載の生理活性剤。
- 前記経粘膜送達が鼻腔内送達である、請求項35に記載の生理活性剤。
- 薬剤として使用するためのHsp70またはその機能的断片もしくは機能的変異体。
- 酵素の酵素活性を調節するための方法であって、前記酵素が、BMP(ビス(モノアシルグリセロ)リン酸)と相互作用し、前記方法が、
(i)請求項1〜39のいずれか一項に記載の生理活性剤を投与するステップと、
(ii)BMPとHsp70との相互作用を可能にするステップと、
(iii)BMPと相互作用する酵素の酵素活性を調節するステップと、を含む、方法。 - 前記Hsp70が、BMPと共有結合または非共有結合複合体を形成する、請求項41に記載の方法。
- BMPがサポシンと相互作用する、請求項41に記載の方法。
- 前記サポシンが、サポシンA、サポシンB、サポシンC、およびサポシンDからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記酵素が、スフィンゴミエリナーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ(aSMase)、酸性セラミダーゼ、β−ガラクトシルセラミダーゼ、α−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコシルセラミダーゼ、シアリダーゼ、およびアリールスルファターゼからなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記酵素活性の調節が、前記酵素活性の増加である、請求項41に記載の方法。
- 前記酵素活性の前記増加が、1〜5%の範囲、例えば、5〜10%の範囲、例えば、10〜15%の範囲、例えば、15〜20%の範囲、例えば、20〜25%の範囲、例えば、25〜30%の範囲、例えば、30〜35%の範囲、例えば、35〜40%の範囲、例えば、40〜45%の範囲、例えば、45〜50%の範囲、例えば、50〜60%の範囲、例えば、60〜70%の範囲、例えば、70〜80%の範囲、例えば、80〜90%の範囲、例えば、90〜100%の範囲、例えば、100〜120%の範囲、例えば、120〜140%の範囲、例えば、140〜160%の範囲、例えば、160〜180%の範囲、例えば、180〜200%の範囲、例えば、200〜250%の範囲、例えば、250〜300%の範囲、例えば、300〜400%の範囲、例えば、400〜500%の範囲、例えば、500〜750%の範囲、例えば、750〜1000%の範囲、例えば、1000〜1500%の範囲、例えば、1500〜2000%の範囲、例えば、2000〜5000%の範囲の増加である、請求項46に記載の方法。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載の生理活性剤を、それを必要とする個体に投与することを含む、リソソーム蓄積症の治療方法。
- 前記治療が、予防、治癒、または改善である、請求項48に記載の方法。
- 前記治療が、それを必要とする前記個体の寿命を延ばす、請求項48に記載の方法。
- 前記寿命が、6ヶ月〜1年、例えば、1〜2年、例えば、2〜3年、例えば、3〜4年、例えば、4〜5年、例えば、5〜6年、例えば、6〜7年、例えば、7〜8年、例えば、8〜9年、例えば、9〜10年、例えば、10〜12年、例えば、12〜14年、例えば、14〜16年、例えば、16〜18年、例えば、18〜20年、例えば、20〜25年、例えば、25〜30年、例えば、30〜40年、例えば、40〜50年、例えば、50〜60年、例えば、60〜70年、例えば、70〜80年、例えば、80〜90年、例えば、90〜100年延長される、請求項48に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積症が、ニーマンピック病、ファーバー病、クラッベ病、ファブリー病、ゴーシェ病、シアリドーシス、異染性白質ジストロフィー、およびサポシン欠損症からなる群から選択される、請求項48に記載の方法。
- 前記リソソーム症が、スフィンゴ脂質の細胞内蓄積の増加によって特徴付けられる、請求項48に記載の方法。
- 治療が、スフィンゴ脂質の細胞内蓄積を、少なくとも5%、例えば、少なくとも10%、例えば、少なくとも15%、例えば、少なくとも20%、例えば、少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、例えば、少なくとも35%、例えば、少なくとも40%、例えば、少なくとも45%、例えば、少なくとも50%、例えば、少なくとも55%、例えば、少なくとも60%、例えば、少なくとも65%、例えば、少なくとも70%、例えば、少なくとも75%、例えば、少なくとも80%、例えば、少なくとも85%、例えば、少なくとも90%、例えば、少なくとも95%、例えば、少なくとも100%減少させる、請求項53に記載の方法。
- 前記スフィンゴ脂質が、スフィンゴミエリン、セラミド、ガラクトシルセラミド、グロボトリアオシルセラミド、グリコシルセラミド、GM3、およびスルファチドからなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記生理活性剤が、医薬組成物として調製される、請求項48に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積障害が、ニーマンピック病A型またはB型である、請求項1に記載の生理活性剤または請求項48に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積障害が、ファーバー病である、請求項1に記載の生理活性剤または請求項48に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積障害が、クラッベ病である、請求項1に記載の生理活性剤または請求項48に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積障害が、シアリドーシスである、請求項1に記載の生理活性剤または請求項48に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積障害が、異染性白質ジストロフィーである、請求項1に記載の生理活性剤または請求項48に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積障害が、ゴーシェ病である、請求項1に記載の生理活性剤または請求項48に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積障害が、ファブリー病である、請求項1に記載の生理活性剤または請求項48に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積障害が、サポシン欠損症である、請求項1に記載の生理活性剤または請求項48に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積症が、疾患の病理に関与する欠陥酵素の残存酵素活性を有するとして特徴付けられる、請求項1に記載の生理活性剤または請求項48に記載の方法。
- 前記残存酵素活性が、0.1%〜50%の範囲、例えば、0.1〜1%、例えば、1〜2%、例えば、2〜3%、例えば、3〜4%、例えば、4〜5%、例えば、5〜6%、例えば、6〜7%、例えば、7〜8%、例えば、8〜9%、例えば、9〜10%、例えば、10〜11%、例えば、11〜12%、例えば、12〜13%、例えば、13〜14%、例えば、14〜15%、例えば、15〜20%、例えば、20〜25%、例えば、25〜30%、例えば、30〜35%、例えば、35〜40%、例えば、40〜45%、例えば、45〜50%の範囲の残存酵素活性である、請求項1に記載の生理活性剤または請求項48に記載の方法。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載の生理活性剤を少なくとも1つの他の治療方式と併用して投与することを含むリソソーム蓄積症の治療方法。
- 前記少なくとも1つの他の治療方式が、リソソーム蓄積症のための従来または既知の治療方式である、請求項67に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの他の治療方式が、同時または連続的に実施される、請求項67に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの他の治療方式が、酵素補充療法(ERT)である、請求項67に記載の方法。
- 前記ERTが、Cerezyme(登録商標)(注射用のイミグルセラーゼ)、Miglustat、Fabrazyme(登録商標)(アガルシダーゼベータ)、およびReplagal(アガルシダーゼアルファ)からなる群から選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記生理活性剤が、Cerezyme(登録商標)(注射用のイミグルセラーゼ)またはMiglustatと組み合わせてゴーシェ病の個体に投与される、請求項67に記載の方法。
- 前記生理活性剤が、Fabrazyme(登録商標)(アガルシダーゼベータ)またはReplagal(アガルシダーゼアルファ)と組み合わせてファブリー病の個体に投与される、請求項67に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの他の治療方式が、鎮痛剤である、請求項67に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの他の治療方式が、コルチコステロイドである、請求項67に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの他の治療方式が、移植である、請求項56に記載の方法。
- 前記移植が、骨髄移植、臍帯血移植、および幹細胞移植からなる群から選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの他の治療方式が、基質抑制療法である、請求項67に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの他の治療方式が、理学療法などの対症および支持療法である、請求項67に記載の方法。
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