DK162766B - Fremgangsmaade til fremstilling af thiotetronsyre - Google Patents

Description

i

DK 162766 B

Den foreliggende opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af thiotetronsyre med formlen HO— — 5 Thiotetronsyre har betydelige anvendelsesmuligheder som mellemprodukt til fremstillingen af (±) thiolactomycin, som er et bredspektret antibiotikum, jf. Tetrahedron Letters, bind 25, nr. 46, 5243-5246, 1984.

Fra E. Benary, Chem. Berichte 46, 2 103 (1913) er det 10 kendt at fremstille thiotetronsyre ud fra acetylthio-glycoylchlorid ved omsætning med natriummalonester og efterfølgende ringslutning og behandling med vand.

D.B. Macierewicz, Rocz. Chem. 47, 1735 (1973) har udført reaktionen ifølge E. Benary og derved fremstillet thio-15 tetronsyre i et udbytte på 30,3%, beregnet på det anvendte acetylthioglycoylchlorid.

En anden mulighed er syntesen ifølge J.Z. Mortensen et al., Tetrahedron 27, 3839 (1971). Ud fra 2,4-dibromthio-phen fremstilles over tre trin ved omsætning med butyl-20 lithium og t-butylperbenzoat thiotetronsyre i et udbytte på 46,2%.

Ved alle disse kendte fremgangsmåder er udbytterne alt for beskedne til en teknisk fremgangsmåde.

Endvidere er de kendte fremgangsmåder behæftet med de 25 ulemper, at de er omstændelige, udgangsmaterialerne er. dyre, og de anvendte reagenser er vanskelige at håndtere.

DK 162766 B

2

Det er derfor formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af thiotetronsyre, som udmærker sig ved høje udbytter og høj 5 renhed af thiotetronsyren, gunstige udgangsmaterialer og enkel fremgangsmådegennemførelse.

Dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved, at man omsætter 4-chlor—4-chlormethyloxetan-2-on med .formlen

HV/H

Cl >0 H2CC1 (Τ' 10 med dihydrogensulfid i nærværelse af ammoniak, guanidin eller en amin til thiotetronsyre.

4-Chlor-4-chlormethyloxetan-2-on kan fremstilles på enkel måde ifølge fremgangsmåden anført i beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 60.808 og kan efter en 15 flash-destillation anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Dihydrogensulfidet anvendes hensigtsmæssigt på gasform.

Som egnede aminer anvendes fordelagtige primære, sekundære eller tertiære aminer. Det er særligt fordelagtigt at 20 anvende tertiære aminer, f.eks. triethylamin.

Det er hensigtsmæssigt at gennemføre omsætningen i et opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler anvendes sådanne, som er indifferente over for det reaktive udgangsmateriale, såsom halogenerede carbonhydrider, ethere eller 25 carboxylsyreestere. Som eksempler på anvendelige opløsningsmidler kan nævnes methylenchlorid, chloroform, etheropløsningsmidler, såsom tetrahydrofuran, eller

DK 162766 B

3 ethylacetat. Det foretrækkes imidlertid især at anvende tetrahydrofuran.

Udgangsmaterialerne anvendes hensigtsmæssigt i et 5 molforhold mellem 4-chlor-4-chlormethyloxetan-2-on og dihydrogensulfid samt amin eller guanidin eller ammoniak på fra 1:2:2 til 1:4:3, fortrinsvis fra 1:2,5:2 til 1:3,5:2,5.

Der arbejdes fortrinsvis ved temperaturer fra 0eC til 10 -40°C, især fra -10°C til -25°C.

Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt på den måde, at opløsningen af udgangsmaterialet mættes med dihydrogensulfid, hvorpå ammoniak, guanidin eller aminen tilsættes over et tidsrum på fra 30-120 minutter.

15 Efter endt amintiIsætning kan oparbejdningen af thio-tetronsyren gennemføres ved frafiltrering af det udfældede salt og derpå følgende inddampning af opløsningen. Remanensen kan til fraskillelse af små mængder dimer anhydrothiotetronsyre optages i etheropløsnings-20 midler, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, hvorpå opløsningen filtreres gennem et absorptionsmiddel, såsom kiselgel. Efter fornyet inddampning kan thiotetron-syren isoleres på krystallinsk form i godt udbytte.

Ved omkrystallisation i aromatiske carbonhydrider, for-25 trinsvis i toluen, kan thiotetronsyren renses yderligere.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i det efterfølgende eksempel.

Eksempel 15,5 g (0,091 mol) 4-chlor-4-chlormethyloxetan-2-on i 300 30 ml tetrahydrofuran afkøles til -20eC, hvorpå opløsningen

DK 162766 B

4 mættes med gasformigt dihydrogensulfid. Derefter tilsættes dråbevis ved -15°C i løbet at 1 time en opløsning af 20,2 g (0,2 mol) triethylamin i 100 ml tetrahydrofuran.

5 Reaktionsopløsningen henstår til opvarmning til stuetemperatur, hvorefter det udfældede salt frafiltreres, og opløsningsmidlet fjernes på en rotationsfordamper. Remanensen filtreres gennem en søjle fyldt med kiselgel.

Som elueringsmiddel anvendes 300 ml ether. Man får 9,0 g 10 gulfarvet, krystallinsk produkt med smp. 115-117*0. Renheden andrager 89,3% (HPLC). Dette svarer til 8,0 g 100%'s produkt = 75,7%’s udbytte. 7,5 g af den rå thio-tetronsyre omkrystalliseres varmt fra 350 ml toluen. Man får 6,6 g svagt rosafarvet, mikrokrystallinsk produkt med 15 et smeltepunkt på 120°C og en renhed på 96% (HPLC). Dette svarer til 6,3 g 100%'s produkt svarende til et udbytte på 94% eller 71,2%, beregnet på anvendt oxetanon.

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af thiotetronsyre med formlen HO— - . L=0 5 kendetegnet ved, at 4-chlor-4-chlormethyloxetan-2-on med formlen H\ /H Cl /°\ JZ=0 / \ / H2CC1 o omsættes med dihydrogensulfid i nærværelse af ammoniak, 10 guanidin eller en amin til thiotetronsyre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i nærværelse af primære, sekundære eller tertiære aminer.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 2, kendetegnet 15 ved, at man som amin anvender tertiære aminer.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 og 3, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i et indifferent opløsningsmiddel . DK 162766 B 6

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at molforholdet mellem udgangsforbindelserne 4-chlor-4-chlormethyloxetan-2-on og dihydrogensulfid samt 5 aminen, guanidin eller ammoniak er fra 1:2:2 til 1:4:3.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at der anvendes temperaturer mellem 0°C og -40°C.