PT94205B - Processo para a preparacao de 4,5,6,11-tetra-hidrobenzo{6,7}ciclo-octa-{1,2-b}tiofen-6,11-iminas e 6,11-di-hidrobenzo{6,7}ciclo-octa-{1,2-b}tiofen-6,11-iminas - Google Patents

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N2 9^-205

NOME: PFIZER INC., norte-americana, industrial, com sede em 235 East 42nd Street, New York, Estados Unidos da América do Norte

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ^,5,6,11-TETRA-HIDROBENZ0/~6,77CICL0-0CTA-/”1,2-b?TIOFEN-6,11-IMINAS Ε δ,11-DI-HIDROBENZO/ 6,7-CICLO-OCTA-/~1,2-b?TIOFEN-6,11-IMINAS

INVENTORES: RALPH P.ROBINSON

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 42 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

de Junho de 1 989 sob o No.PCT/US89/02387 , nos Estados Unidos da América do Norte “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4,5,6,11-TETRA-H1DROSENZO L 6,7 3 CI CLO-OC rAC1,2-b3 ΤIOFEN-6,11-IΜINAS E 6,11-ΟI-ΗIDROBENZO C 6,7 3 CICLO-OCTA ί1,2-b 3 ΤIOFEN-6,11-1ΜiNAS

PFIZER INC.

HEN6RÍA. PfcSCBIIIW

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a

em que a linha a tracejado representa uma ligação saturada ou uma 1 4 ligação oiefínica, R e R são cada um hidrogénio ou C^ a Ct. alquilo, e FM e R'^-' são cada um hidrogénio, C, a C\- alquilo, halogénio, C^ a C^ alcoxi ou C^ a alquiltio, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de composições farmacêuticas contendo os mesmos, 'e de novos intermediãrios para a preparação dos compostos anter iores.

Estes compostos são úteis como agentes na prevenção de danos neuronais do cérebro após isquemia cerebral e durante a progressão da doença de Alzheimer e também como anticonvulsivos.

referido processo consiste na remoção dp grupo de protecção de um composto de fórmula (II):

um grupo de protecção.

Unidos No. 4.414.164 refere-se a

A Patente'dos Estados c ompostos de f ó rmu1a

Os compostos são referidos como sendo úteis como anticonvulsantes, anxioliticos e antídepresssantes. Os compostos anteriores não tem um anel tiofeno como parte do sistema em anel t r i c í c I i c o .

A Patente dos Estados Unidos No. 4.262.010 refere-se a compostos de fórmula

Os compostos são referidos como sendo úteis como agentes anti-ansiedade e como relaxant-es musculares. Os compostos da patente '810 tem uma orientação diferente do anel tiofeno da dos compostos do presente invento bem como um anel ciclohept-a- em vez de um anel cicloocta como parte do sistema triciclico em anel com ponte.

presente invento diz respeito a compostos de fórmula

tracejado representa uma ligação dupla opcional, endentemente seleccionados entre hidrogénio e C.

O *· e R·' são iindependentemente seleccionados entre em gue a Ii nha a 1 4

R e R são indep a C ~ a 1 qu i 1 , e R r, hidrogénio, a bromo e iodo), C, f a r ma c eu t i c a m e n t e

C. a1qu i1, ha1ogé ni o	<e. g., fluoro,	cloro,
a Cp alcoxi e a C acei tâveis.	a1qu i11 i o, e seus	sai s

Os compostos preferidos são compostos de Fórmula I em que R¹ é igual ao hidrogénio. Mais preferivelmente, R^ é igual ao 4 hidrogénio e R è igual ao metil.

Os compostos específicos preferidos do presente invento são os seguintes;

1l-met-i1-4,5,6,1l-tetrahidrobenzot6,73c i clooctaC1,2-b3-tiofen-6,11-imina;

3-f luoro-11-met-i 1-4,5,6, 1 l-t-et rahidrobenzoí6,73c ic looc taC 1, 2-b3tiofen-6, 11-imina; e

3,11-dimet i1-4,5,6,1l-tetrahidrobenzoL6,7-c iolooctaC1,2-b 31 ί o f en-6,11-i mina.

isómero < + > de ll-metil-4,5,6,ll-tetrahidrobenzoC6,73-ciclooctat1,2-b3tiofen-6,11-imina é particularmente prefer i do.

presente invento também diz respeito· a uma composição farmacêutica para o tratamento de isquemia cerebral, doença de Alzheimer ou convulsões compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que é eficaz na prevenção neuronal após a isquemia cerebral ou durante a progressão da doença de Alzheimer ou para evitar convulsões e um suporte farmaceuticamente aceitável. As composições preferidas do presente invento contem os compostos preferidos anteriores e preferidos específicos.

presente invento também diz respeito a um método para o tratamento de isquemia cerebral, doença de Alzheimer ou convulsões, compreendendo a admnistração de uma quantidade de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que é eficaz para evitar o dano neuronal após a isquemia cerebral ou durante a progressão da doença de Alzheimer ou para evitar convulsões.

C^lfJ pc.Td — ί-, —

Ο presente invento também diz respeito a um processo para a preparação do composto de fórmula I e seus sais farmaceut i c amen te a c e i távei s.

presente invento também diz respeito a novos intermediários na. preparação do composto de fórmula I. Tais intermediários são compostos de fórmula

tr fj) Ά c?

metil

o hidrogénio ou metil, R'‘ é hidrogénio, um grupo de protecção tal como CO.-.CH.^CCl....

fluor ou

Descrição Detalhada do Invento

Os compostos do presente invento podem ser preparados como se mostra, no esquema reaccional apresentado a seguir,¹

V

A primeira etapa na sequencia envolve a dilitiação derivado N-silil benzenemetanamina apropriado de Fórmula II tratamento da Fórmula II com pelo menos do por um equivalentes de reagente alquil lit-io, de preferencia n-butil litio comercial vendido como uma solução eni hexano. Os solventes apropriados incluem éteres dialquil anidros, tetrahidrofurano, hidrocarbonetos saturados ou qualquer sua combinação. F'ara facilitar a litiação, podemos usar 0,5 a 1,0 equivalentes de tetrametileti1enediamina como co—solvente. 0 processo de litiação é em geral efect-uado a temperaturas que variam de cerca de 0°C até à temperatura de ebulição do solvente usado, embora possamos usar se preferirmos temperaturas inferiores a 78°C. Quando a reacção efectuada ã temperatura ambiente, considera-se em periodo de cerca de 2 horas para que tome lugar a completa; são aceitáveis tempos de reacção maiores (e.

de 12 horas). 0 derivado di 1 i tio-N-si 1 i 1 benzenematanamina resultante é em geral não isolado e pode ser deixado reagir com o

4,5-di hidro-F.H-c i c lopentaC bl ti of en-6-one apropr iado no mesmo reactor em que efectuamos a litiação. 0 4,5~dihidro-6H-ciclopentaCbJtiofen-6-οπ© é tipicamente introduzido em solução usando um do tipo usado no processo de litiação. com as temperaturas do banho exterior variando entre cerca de menos 100°C a cerca de 0°C embora seja preferida a temperatura de menos 78°C. A reacção subsequente deixa-se tomar lugar durante um periodo de cerca de 0,5 a cerca de 3 horas. Neste momento a mistura reagente é arrefecida com um excesso de NH^Cl saturado e deixada a equilibrara á temperatura *4 ambiente. Após a diluição com extraida duas vezes com éter dietílico de éter dietílico são a seguir concentrados sob pressão reduzida P‘a.ra remover os solventes. O resiouo oleoso é processado numa mistura de ácido mineral diluído e um solvente inerte miscivel, de preferencia te t r ah i d r o furano, e de i xada a. ag i ta r à tempe r a tu r a é

geral um di1i tiação g. , cerca solvente inerte anidro E.sta etapa é efectuada a mistura é tipicamente 0 c o n j u n t o d o s e x t r a c t o s

- y ambiente durante uni periodo de cerca de 2 a cerca de 24 horas,' tempos mais longos são aceitáveis. A remoção da maioria do co-solvente é a seguir efectuada sob pressão reduzida. 0 resíduo restante é diluido com H._,0 e extraído com éter dietílico e os extractos são rejeitados. Por adição de uma base (tipicamente NaOH, KOH e/ou NaHCO..,), o pH da camada aquosa é ajustado a pelo menos 9. A mistura é de novo extraida duas vezes com éter e o conjunto dos extractos são secos sobre Na.-.SO^ ou K._,CO.-,. Após filtração, o solvente é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo é tipicamente colocado sob um vácuo elevado para remover traços de solvente e para remover benzenemetanamina ou seus derivados. O isolamento do composto desejado de Fórmula III pode ser conseguido por cromatografia sobre silica gel, usando em geral como eluente uma combinação de metanol e clorofórmio.

A etapa seguinte da sequencia envolve a acilação do composto apropriado de Fórmula III com 2,2,2~tric1oroeti1c1oroformato e o subsequente rearranjo cataiizado por ácido no composto correspondente de Fórmula VI. Assim, sob as condições padrão de acilação, o composto de Fórmula III é em geral tratado com cerca de 1,5 equivalentes de 2,2,2-tricloroeti1cloroformato na presença de 1 a 2 equivalentes de uma amina terciária, uma piridina ou outra base solúvel no solvente a ser usado o qual não reagirá com 2,2,2-tricloroeti1-cloroformato. 0 solvente preferido é di c lorometa.no, embora outros solventes, tal como clorofórmio, tetracloreto de carbono, benzeno, e outros solventes apróticos são também apropriados. A reaccão é em geral efectuada a 0°C, embora, possamos usar tempera.turas tão altas como o ponto de ebulição do solvente ou tão baixas como menos 78⁰C. Fodemos empregar tempos de reacção que variam de cerca de 5 minutos a várias horas quando efectuamos a reaccão a 0°C. 0 composto derivado intermediário N-2,2,2-tricloroetiloxicarboni1 de Fórmula IV não precisa de ser isolado quando a reacção de acilação é efectuada em solventes tal como diclorometano ou outros hidrocarbonetos halogenados. Nestes casos, após completação da etapa, de acilação, a mistura reagente é directamente tratada com gás H8r o qual é borbulhado através da solução durante um periodo de tempo suficientemente longo (tipicamente 5 minutos) para obtermos a saturação completa da mistura reagente. A temperatura preferida para esta etapa é cerca de 0°C; no entanto podemos usar outras temperaturas que variam de menos 78°C até ao ponto de et>u 1 i ç So do solvente. Após introdução de HBr, a reacção é agit-adac durante um periodo de tempo de cerca de 0,5 horas a vários dias, tipicamente , o tempo de reacção é de cerca de 2 horas. Neste momento, o solvente é removido sob pressão reduzida. 0 composto desejado de Fórmula VI pode ser a seguir isolado por cromatografia liquida do residuo sobre silica gel. Usamos normalmente como eluente uma mistura de acetato de etilo e hexano.

Podemos seguir um processo alternativo após completação da reacção de 2,2,2-tricloroeti1cloroformato com o composto de Fórmula III. Este é o método preferido quando se efectua a etapa de acilação em solventes diferentes dos hidrocarbonetos halogenados. Assim, quando a. reacção com 2,2,2-tr i c loroet i 1 c lorof ormato estiver completa, o solvente é removido por evaporação sob pressão reduzida, d derivado intermediário N-2,2,2-tricloroetiloxicarbonil do composto de Fórmula. IV é a seguir isolado, tipicamente pelo uso de cromatografia liguida sobre silica gel. Quando efectuamos a cromatograf ia sobre silica. gel, pode ocorrer a ciclização catalizada por ácido do derivado originando um derivado amina espirocic1ico isomérico do composto de Fórmula V. 0 tra.tamento do composto espirociclico, o composto pr ecursor de Fórmula IV ou uma mistura dos dois isómeros com gás HBr, prossegue a seguir como descrito acima usando um hidrocarboneto halogenado < e.g. , di c1orornetano) corno solvente.

1

A etapa final da preparação dos compostos de Fórmula I envolve a remoção do grupo de protecção 2,2,2-tricloroetiloxicarbonil a partir do composto intermediário de Fórmula V. Isto pode ser conseguido pelo uso de métodos padrão descritos na literatura guimica. Tipicamente, o composto de Fórmula VI é dissolvido em ácido acético e tratado com um escesso de zinco em pó. A reaccão é normalmente efectuada a cerca de -50°C embora possamos usar temperaturas entre os pontos de congelação e de ebulição do ácido acético. Quando efectuada a 50°C usamos normalmente tempos de reacção entre cerca de 1 a cerca de 24 horas. Após completação da reacção, o zinco que não reagiu é removido por filtração e a maioria do ácido acético é removida por evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo é processado em éter dietílico ou cloreto de metileno e lavado com solução de NaHCO.-., água e água salagada. A solução é seca para obtermos o composto em bruto de Fórmula I. A purificação é conseguida pelo uso de cromatografia liquida sobre silica gel. Os compostos de fórmula I são muitas vezes óleos mas podem convertidos em sais cristalinos por métodos padrão.

< Na._, SO^, K.-.CO..,, ou rígSO^ > , filtrada e evaporada ser

A adição de derivados benzenemetanamina dilitiados de 4 fórmula II em que R é outro além do hidrogénio ou metilo em

4,5-dihidro-6H-ciclopentaCb!tiofen-6-ona para obtermos compostos de fórmula III não tem lugar sob as condições acima descritas.

Uma via alternativa para os compostos de fórmula III, em que R é outro além do hidrogénio ou metilo é como se segue:

MeOH

- 13 Este esquema pode ser resumido como se seque: 2-<2-brom o f e n i 1) -1,3 - d i o xo 1 a η o (A) è terc-butil litio para realizar tratado com 2 equiva1 entes de a pe r mu ta ha 1 ogenome til. 0 2- (2-1itiofeni1)-l,3-dioxoIano <E> reage a seguir i n si tu com 4,5-dihidro-6H-ciclopentatbltiofen-6-ona. Após processamento em ácido aquoso, o 2-(4H-ciclopentaCbJtiofen-6-i1)benzaIdeido <C> é cromatografia de expansão. Este e tratado com um

Qrignard (R MgBr) para obtermos

6-C 2-<1—h i dr ox i a 1 é subsequentemente isolado por reagente de qui 1 >f eni 1 D-4H-C i c lopent-aCbD tiof en CD>'o qual ox i dado no 5-C 2-< a 1qu i1c a r bon i1> f en i13-4H-c i c1open ta £ b 3 t i o f eno <E). A aminacâo reduct-iva de E deve fornecei- então compostos de estrutura III.

Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são amino ácidos antagonistas receptores exc i cat-ór ios efectivos e são assim úteis como agentes para a prevenção do dano neuronal após isquemia cerebral e durante a progressão da doença de Alzheimer. Além disso, os compostos funcionam como anticonvulsantes.

Para o tratamento das várias condições descritas acima, os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser admnistrados a um indivíduo com necessidade de tratamento por uma variedade de vias convenc ionais de administração, incluindo oral, t-opical, rectal, parenteral e por inalação na forma de aerosol. Em geral, estes compostos serão admnistrados oralmente ou parenteralment-e com dosagens entre cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso do corpo do indivíduo a ser tratado, por dia, de preferencia de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg. No entanto, será necessária alguma variação na dosagem dependendo da condição do indivíduo a ser tratado e da actividade do composto que está, a ser empregado. A pessoa responsável pela admnistração

determinará, em cada caso, a dosagem apropriada para o indivíduo &ΓΓ) C cll/ÍScA .

Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser admnistrados sózinhos ou em combinação com suportes farmaceuticamente aceitáveis, quer em doses simples ou múltiplas. Os suportes farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes ou agentes de enchimento inertes sólidos,, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas por combinação dos novos compostos de fórmula I e os suportes farmaceuticamente aceitáveis são a seguir prontamente administrados numa variedade de formas de dosagem tal corno pastilhas, pós, rebuçados, .xaropes, soluções injectãveis e análogos. Assim, para fins de administração oral, as pastilhas contendo vários excipientes tal como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregadas juntamente com vários desintegrantes tal como amido, ácido alginico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes ligantes tal como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acâcis. Adicionalmente, o la.uril sulfato de sódio e o talco são muitas vezes uteis para fins de formação de pastilhas. Podemos usar composições sólidas de um tipo análogo como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole ou dura. Os materiais preferidos para este fim incluem lactose ou açúcar do leite e polietileno glicóis de alt-o peso molecular. Quando desejamos suspensões aquosas ou elixires para administração oral, o ingrediente essencial activo nelas contido pode combinar-se com vários agentes de adoçamento ou ) fragrantes, matéria corante ou corantes e, se o desejarmos, agentes emulsionantes ou de suspensão, em conjunto com diluentes tal como água, etanol, propileno giicol, glicerina e suas combinações .

Para administração parenteral, podemos empregar uma solução de um composto de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em óleo de sézamo ou de amendoim, propileno glicol aquoso, ou em solução aquosa estéril. Tais > soluções aquosas devem ser apropriadamente tamponadas, se necessário, e o diluente liquido tornado primeiro isotónico com solução salina ou glicose suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmente apropriadas para acftnnistração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. A este respeito, os meios aquosos estéreis empregados são todos prontamente disponíveis por técnicas padrão conhecidas dos especialistas da ar te.

A actividade dos compostos de fórmula I como agentes para a. prevenção de dano neuronal no cérebro e como anticonvulsantes pode ser determinada por um número de testes biológicos ou farmacológicos padrão. Os testes apropriados incluem testes in vivo Ct-al como a prevenção do fecho audiogénico em ratos DBA/2 e prevenção de fechos NNDA-induzidos em ratos CF-1) bem como os testes in vitro (tal como deslocamento de Ή-fCP de fatias do cérebro e inibição de NíiDA-c i c 1 ica induzida-GMP) .

presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes. Compreender-se-à, no entanto, que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos.

As reacções que precisam de condições anidras foram í

efectuadas em aparelhos de vidro secos à chama sob uma atmosfera de azoto. Para reacções utilizando n-BuLi Cn-buti11itio) como base, o éter foi acabado de destilar a partir de LiAlH^ e usamos i'HF (tetrahidrof urano) anidro a partir de garrafas acabadas de abrir. Usamos outros solventes e produtos químicos tal como fornecidos a partir dos fabricantes sem purificação adicional.

Preparamos 4,5-dihidro-6H-ciclopentatbHtiofen-6-ona como descrito por MacDowell et al . , J, Org. Chem. , 32', 1226 (1967). Preparamos

4-fluoro-a-meti1-benzenemetanamina como descrito por de Roocker e de Radzitsky, Buli, Soc. Chim. Belges, 72, 195 <1963). Os pontos de fusão são não corrigidos. Todos os espectros NMR forma registados usando CDC 1.., como solvente. Cs dados NMR são assinalados em partes por milhão (61 e são referidos como o fecho de deutério a partir da amostra do solvente. A cromatografia de expansão foi efectuada como descrito por Still et al . , .J, Org, Chem., 43, 2'92'3 <19761 usando silica gel 32-63 wm.

EXEMPLO 1

N-t-Bu tildifenilsilil-benzenemetanami na

A uma solução de benzenemetanamina <21,8 mL, 0,20 mol) e trietilamina <41,2 mL, 0,30 mol) em acetonitrilo <400 mL) juntamos gota a gota t-butiIclorodifenílsilano <52 mL, 0,20 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 .horas e a seguir filtrada para remover o precipitado branco insolúvel (cloreto de trietilamina). Após remoção do solvente i n va. c uo, o produto em bruto foi processado numa mistura 4:1 de éter/hexano e lavada sequencialmente com solução saturada de NaHCO.-, e H.-.0.

A solução foi seca (Na.-.SO^/K.-.CO.-,) e concentrada para obtermos um óleo o gual foi destilado sob vácuo elevado. A fraeção principal formada pelo produto puro <45,6 g, 66%) destilou entre 140 a 160 °C a cerca de 0,1-0,2 mm Hg e cristalizou por repouso à temperat u ra ambi en te, m. p. 34-36 ⁰ C.

NMR! £ 7,84-7,72 <m, 4H), 7,50-7,28 <m, 11Η), 3,98 <d, J=S Hz, 2 H), 1,28 <br m, IH), 1,10 <s, 9 H).

EXEMPLO 2

6-í2-<Aminometi 1)-feni1 3-4H-C ic lopentaiZbl tiof eno

Orna solução do composto em titulo do Exemplo 1 <3,45 g, 10,0 mmol) e Ν,N~N',N'-tetrametiletilenediamina <0,75 mL, 5,0 mmol) em éter seco <70 ml) foi arrefecida a 0°C e tratada com uma solução de n-BuLi <2,5 M) em hexano <8,0 mL, 20 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 0,25 horas e a seguir à. temperatura ambiente durante mais 3 horas. Nesta altura a mistura foi arrefecida a -78°C. Juntamos então gota a gota uma solução de 4,5-dihidro-6H-ciclopentaCbltiofen-6-ona <1,5 g, 10,8 mmol) em THF seco <15 ml) e a mistura resultante foi agitada de 78 a -60°C durante 1 hora. A reacção foi arrefecida por adição de solução saturada de NH^Cl e foi deixada a aquecer á temperatura ambiente. A mistura foi diluida com éter e H._,0. A camada de éter foi separada e concentrada para obtermos um óleo o qual foi processado numa mistura de HCl IN <70 ml) e THF <105 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi a seguir diluida com H.-.0 e extraida duas vezes com * éter. Os já extractos foram postos de lado para recuperação posterior da cetona que não reagiu enquanto a camada aquosa foi tornada básica por adição de NaOH sólida e extraida duas vezes de novo com éter.

•Juntamos os extractos, secamos <Na._S0.) e concentramos in vacuo

4 para obtermos um óleo escuro. Este foi colocado sob um vácuo elevado e aquecido a 50°C durante 1 hora para remover benzenemetanamina originando 540 mg <237·) do composto em titulo. Um espectro NMR deste material mostrou que ele era de pureza suficiente para ser usado directamente na etapa seguinte. Noutras etapas desta reacção, no entanto, este material podia ser purificado por cromatografia de expansão sobre SiO.-, usando sucessivamente 1) CHC1.., e 2) 107 de MeOH/CHCl.., como eluentes.

1h__NMR; £ 7,46-7,42 <m, 2H), 7,36-7,16 <ω, 3H), 7,07 <d, J=4,5 Hz, 1 H), 6,44 <t, -J=2Hz, 1 H), 4,94 <s, 2 H), 3,40 <d, •J=2 Hz, 2 H) .

MS; m/z (.'percentagem relativa.) 227 <82), 212 <62), 209 (77), 86 <100). Massa exacta calculada para : 227,0769. Observada : 227,0754.

EXEMPLO 3

Ester de àcido-2,2,2-tricloroeti1 4,5,6,1l-tetrahidrobenzpce,73-c ic looc taC 1 ,2-bJ tiofene-6, 1 l-imina-12-àc ido carboxi lico

A uma solução do composto em titulo do Exemplo 2 <540 mg, 2,37 mmol) e 4-dimetilaminopiridina <579 mg, 4,74 mmol) em ΟΗ.-,ΟΙ.., <50 ml) a 0°C juntamos 2,2,2-tricloroetilcLoroformato tC À.

<0,49 ml, 3,56 mmol). Após agitação a 0°C durante 0,25 horas, j borbulhamos HGr gasoso através da solução para obtermos a satura' cSo. A agitação a 0°C continuou durante 1 hora e à temperatura ambiente durante mais 0,5 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o residuo foi submetido a crornatografia de expansão sobre silica gel usando CHC1.., como eluente. -Juntamos todas as fracçfies do produto e concentramos para obtermos um óleo cor de ambar. Uni espectro 7 NMR deste material mostrou que ele era formado de uma mistura do produto desejado em ponte e do intermediário spirociclico não arranjado numa proporção de cerca de 3:1. Assim a mistura foi de novo processada em CH..,C1._, <50 ml). A solução resultante foi arrefecida a 0°C e saturada com HGr gasoso. Após agitação a 0°C durante 0,5 horas e à temperatura ambiente durante mais 1 hora, os voláteis foram removidos in vacuo. 0 residuo foi j submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel usando como eluente EtOAc a 10% <acetato de eti lo )/hexanos. -Juntamos as fracçQes contendo só o composto em titulo e concentramos in vacuo para obtermos um óleo límpido ou claro <660 mg, 69%).

) *Η NMR; S 7,34-7,10 Cm, 4 Η), 6,95-6,91 Cm, 1 Η), 6,66

Cd, J=5 Hz, 1 H), 6,02 Cs, 0,6 H), 5,99 Cs, 0,4 H), 5,53-5,47 Cm,

H), 4,73 Cd, ,T= 12 Hz, 0,6 H), 7,73 Cs, 0,3 H), 4,61 Cd, J= 12

Hz, 0	,6 H), 2,70-2,61	Cm, 1	H), 2,49-2,37 Cm,	1 H)	, 2,14-2,00 Cm,
1 H),	1,93-1,34 < m, 1	H) .
	IR: CCHCl..,)	1712,	1414, 1121 cm-1.
	MS: m/z (percentagem relativa) 403	C 65 ) ,	401 C65)	, 254
C 2'2 ) ,	226 Cl 00), 211	í. Ç»-S ? ;	, 210 C94), 134	C 43) .	Massa	exac ta

OC, calculada para C _Í7H Cl N0...S ; 400,9337. Observada : 400,9324.

EXEMPLO 4

4,5,6, 11 -Tetrahidrobenzoí6, 73c i c looc t-aC 1,2-b3tiofene-6,11-imina

A uma solução do composto em titulo do Exemplo 3 <600 mg, 1,49 mmol) em ãcido acético glacial <30 ml) juntamos zinco em pó <974 mg, 14,9 mmol). A mistura foi agitada sob azoto num banho de óleo a 50°C durante a noite e a seguir arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas CCelite (marca comercial)! C lavagem com CH_OC1..,) para remover

X* X.

o excesso de zinco e concentrada. 0 resíduo oleoso foi diluido com CH._?C1_O e lavado duas vezes com solução saturada de NsHC0._, e uma vez com égua salgada. A solução foi seca CMg-SO^) e concentrada in vácuo. 0 produto em bruto foi submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel usando como eluente EtOAc a 25%/he.xanos. Juntamos as fracções contendo o produto desejado e concentramos para obtermos um óleo C230 mg, 63%).

- 21 ^ΧΗ NMR: £ 7,31-7,10 Cm, 4 Η), 6,33 Cd, J=5 Hz, 1 H),

6,63 Cd, J=5 Hz, 1 H), 5,26' Cs, 1 H), 4,30 Ct, -J=3 Hz, 1 H), 2,62

Cdt, J=15, 3Hz, 1 H), 2,42 Cbr s, 1 H), 2,18-1,36 Cm, 3 H).

^loC NMR: S 142,4, 142,3, 141,6, 136,4, 131,5,

122,2, 122,5, 121,6', 120,3, 63,1, 60,9, 37,1, 25,6.

127,6,

MS.' m/z (.'percentagem relativa) 227 C100), 212’ C81).

) Preparamos uma amostra do sal brometo por adição de HBr em éter a uma solução arrefecida por gelo da amina em éter contendo uma pequena quantidade de MeOH; m. p. 268-274 Cdec.). Análise calculada para C^Hj^BrNS.· C, 54,55; H, 4,58,' N, 4,54. Observada; C, 54,20; H, 4,39,' N, 4,37.

A estrutura deste composto foi determinada de maneira não ambígua po análise cristalográfica por raios X do sal brometo .

EXEMPLO 5

5,5-Dideut-ero-4,5-dihidro-6H-c i c lopentaCbl tiof en-6-ona

J

A uma solução de 4,5-dihidro-6H-ciclopentaCb3 tiofen-6-ona CIO, 4 g, 75 mmol) em benzeno seco C100 mL) juntamos K.-.CO..,

x. O sólido. A mistura foi aquecida a refluxo sob azoto, juntamos cuidadosamente CD.-,ΟΟ C10 g), e o aquecimento a refluxo continuou durante 1 hora. Após adaptação de uma cabeça de destilação ao reactor, o metanol foi removido por aquecimento até a temperatura do destilado atingir 77°C. Juntamos a seguir outra porção de CD.-.0D, voltamos a montar o condensador de refluxo e o aquecimento a refluxo foi reiniciado durante 0,5 horas. Este processo foi repetido duas vezes mais. Após a remoção final do metanol, a mistura purpura escura foi diluída com CH.-.C1.-,, tratada com carvão activado e filtrada através de terra de diat-omàceas [Celite (marca comercial)!. A solução límpida resultante foi concentrada in vacuo para obtermos um sólido amarelo claro <10,5 g, 100%).

^XH NMR¹,' & 7,57 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 7,02 (d, ,T=4,5 Hz, 1 Η) , 3,02 (s, 2 H).

EXEMPLO ΕΝ- t-Butildifenilsilil-a-meti1-benzenemetanami na

A uma solução de α-meti1-benzenemetanamina racémica <24,2 g, 0,2 mol) e trietilamina (42 mL, 0,30 mol) em acetonitrilo (400 mL) num frasco seco à chama sob azoto juntamos gota a gota t-butilclorodifenilsilano (47 mL, 0,13 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e a. seguir filtrada para remover o precipitado branco insolúvel (cloreto de tr iet-i lamina) . Após remoção do solvente in vacuo, o produto em bruto foi processado em éter e sequenc ialment-e lavado com Η.-,ϋ, solução saturada de WaHCO.-, e ãgua salgada. A solução foi seca (Na^SO^/K.-jCO.-,) e concentrada para obtermos um óleo límpido o qual foi destilado sob vácuo elevado. A fracção principal formada, pelo produto em titulo (30,5 g, 47%) destilou entre 160 e 165 °C a cerca de 0,4 mm de Hg.

H NMR: 8 7,30 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 7,50-7,16

J=6,5 Hz, 3 (m, H),

H), 4,01 (m, 1 H), 1,44 (br s, 1,03 ts, 9 H .> .

EXEMPLO 7

6-(2-(1-Anúnoeti1)-feni13-4H-C i clopentaíb3tiofeno

Unia solução do composto do Exemplo 3 (7,3 g, 20,3 mmol) e N,N-N',N'-tetrametiletilenediamina (1,65 mL, 10,3 mmol) em éter seco (120 ml) foi arrefecida a 0°C e tratada com uma solução de n-BuLi (2,5 M) em hexano (17,5 mL, 43,3 mmol). A mfstura foi agitada a 0°C durante 0,5 horas e a seguir à temperatura ambiente durante mais 1,5 horas. Nesta alt-ura a mistura foi arrefecida a -78°C. Juntamos então por transferencia directa através de uma canula uma solução pre-arrefecida do composto do Exemplo 5 (2,63 g, 13,3 mmol) em THF seco e a mistura resultante foi agitada de -73 a -60°C durante 0,5 horas. A reacção foi arrefecida por adição de solução saturada de NH^Cl <40 mL) e foi deixada a aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com éter e H.-,Ο. A camada de éter foi separada e concentrada para obtermos um óleo o gual foi processado numa mistura de HCl IN (200 ml) e THF (250 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após remoção do THF in vacuo, a solução foi extraida duas vezes com éter. 0= extractos foram postos de lado para recuperação posterior do composto do Exemplo 5 que não reagiu enquanto a camada aquosa foi tornada bé.sica por adição de NaOH sólida e extraida duas vezes de novo com éter. Juntamos os extractos, secamos (Na_,S0₄) e concentramos in vacuo para obtermos um óleo vermelho. Est-e foi colocado sob um vácuo elevado e aquecido para remover >x-meti 1-benzenemetanamina e submetido a crornatografia de expansão sobre sílica gel. A coluna foi inicialmente eiuida com CHC1.-, para remover as impurezas não polares não desejadas. A eluição subsequente com MeOH/CHCl.., a 2% e a seguir com 5% forneceu, após remoção dos solventes, o composto em titulo (1,13 g, 26%).

- 24 Η ) , 7,10 J=6,5 Hz J=6,.5 Hz *H NMR : < 300 MHz ') S 7,63-7,58 <rn, <d, ,T=4,5 Hz, 1 H), 6,37 < t-, J=2

H), 3,39 <d, J=2 Hz, 2 H), 1,65

H ) .

1 H),	7	,44 7,13	< m, 4
Hz, 0,	, 7	H),	4,46	<9,
< b r s,	1	2 H).	, 1,3	3 < d,

¹-^!C NMR: <75 Mz) 3 147,8, 147,4, 146,0,

9,0, 128,6, 126,8, 125,6, 122,5, 46,9, 35

140,3, 1

8, 25,6.

MS: m/z (percentagem relativa) 242 (37), 241 <61 ), 223 <48), 209 <100), 208 <94), 113 <52). Massa exacta calculada para Ο^,-Ηι,-Νβ : 241,0926. Observada : 241,0927.

EXEMPLO 6

Ester de ácido-2,2, 2-tricloroeti1 11-meti1-4,5,6,11-tetrahidrobenzoLE·,73c i c looc t-aC 1,2-b3 tiofene-6, 11- imina- 12-c ar boxi lico

A unia solução do composto do Exemplo 7 (1,17 g, 4,36 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,66 g, 7,20 mmol) em CH._,C1._, (75 ml) a 0°C juntamos 2,2,2-tricloroetilcloroformato (0,63 ml, 6,06 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora, borbulhamos 'HBr gasoso através da solução para obtermos a saturação. A agitação a 0°C continuou durante mais 1,75 horas em cujo momento o solvente foi removido in vácuo. 0 residuo foi dissolvido numa quantidade minima de CH._,C1._, e submetido a cromatograf ia de expansão sobre silica gel usando EtOAc a 20%/hexano como eluente. Juntamos as fracções contendo o produto desejado, concentramos e submetemos de novo a cromatografia de expansão sobre silica gel usando como eluente EtOAc a 10%/hexanos. Juntamos as fracções contendo só o produto desejado e concentramos para obtermos o composto em titulo na forma pura (1,23 g, 61%) como um óleo límpido ou claro. Juntamos as fraccões impuras, concentramos e colocamos numa terceira coluna. Esta foi eluida com EtOAc a 5%/hexanos para obtermos uma quantidade adicional de carbamato puro (0,35 g, 16%) .

		H NMR:	S 7,38-7,24 (m, 3 H),	7,14-7,	, 04 (	m, 1	H ) ,	5,94
(d,	J=5	Hz, 0,8 H)	, 5,90 (d, J=5 Hz, 0,4	H), 8,	88-5	, 80	(m, 1	H),
5,58	(b r	s , 0,5 H )	, 5,52 (br s, 0,4 H),	4,84	(d,	•J= 1	2 Hz,	0,4
H),	4,75	(d, ,T= 12	Hz, 0,8 H), 4,87 (d,	•J= 12 Hz,	0,8	Η) ,	4,83
(d,	,T= 1	2 Hz, 0,4	H), 2,70—2,48 (m, 2 H)	, 2,2:8		1,2	H), 2	, 35
í. 5 ;	1,8	H), 2,10-1	, 75 (ni, 2 H ) .

IR: (CHC1-,) 1720, 1400, 1350, 1295, 1135 cm .

MS: m/z (percentagem relativa) 417 (10), 415 (12), 240 (41), 223 (25), 224 (100), 193 (44), 131 (38), 37 (57), 95 (43). Massa exacta calculada para '^Cl, NO...S : 414,9987. Observada : 414,3815.

EXEMPLO 9

11-Meti1-4,5,5,11-tetrahidrobenzoí5,73 c i c1ooctal1,2-b) t iofene5,11-i m i na

CH.-,C1.- e lavado duas vezes com

A uma solução do composto do Exemplo 8 (559 mg, 1,58 mrnol) em ácido acético glacial (25 ml) juntamos zinco em pó (994 mg, 15,2 mrnol). A mistura foi agitada sob azoto num banho de óleo a 55 °C durante a noite e a seguir arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas CCelite (marca comercial)] (lavagem com CH.-,C1..,) para remover o

Λ. À excesso de zinco e concentrada. 0 residuo oleoso foi diluído com solução saturada de NaHCO-, e uma vez com água salgada. A solução foi seca (MgSO^) e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi submetido c r orna tog r a f i a de expansão sobre sílica gel usando como eluente EtOAc a 25%/hexanos. Juntamos as fraccóes contendo o produto desejado e concentramos para obtermos um óleo levemente amarelo (278 mg, 72%).

	*H NMR: S 7.27-7.21 Cm, 3	H),	7,07-7,04 (m, 1 H),	*2 C'ú . t ·_»·_»
(d, J=5 Hz	, 1 H), 6,67 (d, J=5 Hz,	1 H)	, 4,80 Ct, J=3 Hz,	1 Η),
2,64 Cdt.,	J=15, 3Hz, 1 H), 2,35 (br	s ι 1	H), 2,18-1,84 Cm,	3 Η) ,
1,37 (s, 3	H) .
	1JC NMR; & 143.1. 145.1,	142,	8, 137,6, 131,7,	127,8,
127,0, 121	, 7, 121,2, 119,5, 65,2, 6	2,6,	36,8, 26,7, 26,0.

Preparamos uma amostra do sal brometo por adição de uma solução de HBr em éter a uma solução arrefecida por gelo da amina em éter. 0 precipitado foi recristalizado a. partir de uma mistura de éter e metanol; m. p. maior do que 250 °C·'.

Análise calculada para C*_CH^BrNS; C, 55,90; H, 5,00; N, 4,36. Observada; C, 66,79; H, 6,02; N, 4,38.

Analogamente preparamos uma amostra do sal cloreto em éter 0 °C e foi recristalizada a partir de éter/metanol; m. p. 265-268 °C.

M3; m/z (percentagem relativa) 241 (100), 226 (44).

Análise calculada para ^H^C-INS. 1/2 H..,0C, 62,31;

H, 5,97; N, 4,38. Observada; C, 62,35; H, 5,45; N, 4,53.

EXEMPLO 10

Ester de ácido-1,1-dimetileti 1 ll-metil-4,5,6,ll-tetrahidrobenzo 16,7 3 c i c 1 oo c ta. Cl , 2-b 31 i of ene-6, 11 - i m i na-12- c a r box i 1 i c o

A uma solução do composto do Exemplo 3 (205 mg, 0,85 mmol) em CH.-.Cl.., (10 ml) juntamos uma solução de di-t-butildicarbonato (250 mg, 1,15 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante seis dias. Após evaporação do solvente, o resíduo foi submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel usando sequencialmente como eluentes EtOAc a 5% e 10%/hexanos. -Juntamos as fracções contendo o composto em titulo

e c	oncentramos pa	ra	obtermos um óleo	(242 mg, 83%)
	G NMR;	6'	7,25-7,23 Cm, 3	H), 7,08·—7,03	C m	, 1, H),	6,89
Cd,	,T=-5 Hz, 1 H),	6	,82 (d, -J=5 Hz, 1	H), 5,38 (br	s,	0,7 H),	5,32
(br	s, 0,3 H) , 2,	52-	-2,52 Cm, 2 H), 2	,30 Cs, 0,9 H)	i	2,20 Cs,	2, 1
H),	1,84-1,88 Cm,		H ) i 1 j (5 j jL.1 t 7	H ) , 1,33 C s,	&,	3 H ) .

EXEMPLO 11

Ester de ác ido-1 , 1-dimet-i leti 1 2, 11-dimeti 1-4,5,8, 11-t-etrahidrobenzo C 8,7Jciclooc ta L~1,2-b 31 i o fene-8,11-i m i na-12~ác i do c a rbox i1i c o

A uma solução do composto do Exemplo 10 <100 mg, 0,293 mmol) em THF seco (5 ml) a -73 °C juntamos uma solução de n-BuLi (2,5 M) em hexano (0,14 ml, 0,35 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 0,5 horas. -Juntamos uma quantidade adicional de n-BuLi em hexano (0,14 ml, 0,35 mmol) e a agitação a -78 °C continuou durante mais 1 hora. A solução foi a seguir tratada com sulfato de dimetilo (99 ,ul , 1,05 mmol). Após agitação a -78 °C durante 0,5 horas, a solução foi agitada â temperatura ambiente durante a noite e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi processado em EtOAc e a solução foi sucessivamente lavada com solução saturada, de NH.Cl, H.-.O e ãgua salgada. Após secagem CNa.-,80 _ ) , a solução foi concentrada para obtermos um óleo viscoso o qual foi submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel usando como eluente EtOAc a 5%/he.xanos. -Juntamos as fracções contendo só o composto em titulo e concentramos in vacuo para obtermos um óleo (40 mg, 38%).

	*H NMR; έ 7.26-7.20	<m, 3 H), 7,03-7,02 <m, 1	H ) , 6,29
( 5 j	1 A	Η) ,	c	,36 (br s, 0,6 Η),	5,30 <br s, 0,4 H), 2,60-	2,40 <m, 2
Η) ,	2.	, 34	<s	t ·- H j > z.' j ζ.ιήΞ* í s j	1,2 Η), 2,16 <s, 1,8 Η),	1,86-1 , -56
< ω,	2	H),	1	,44 Cs, 3,6 Η), 1,	36 <s, 5,4 H).

EXEMPLO 12

2,11-Pimeti 1-4,5,6,1l-tetrahidrobenzoC6,73c icloocfcaC1,2-b3tiofene-6,11-imina

Uma solução do composto do Exemplo 11 <40 mg, 0,113 mmol) em CH.-.Cl.-, <5 ml) a 0 °C·' foi borrifada com gás H8r e a seguir agitada a 0 °C durante 0,5 horas. Após remoção do HBr e CH.C1. in vacuo», o residuo foi processado em EtOAc e sucessivamente lavado duas vezes com solução saturada de NaHC0_o, e uma vez com água salgada. A solução resultante foi seca <Na.-,SÕ„) e

concentrada para obtermos o	composto	em	titulo em	bruto na forma
de	um óleo castanho escuro.
	ΧΗ NMR; (Parcial)	S 7,28-7	,20	< m, 3 H) ,	7,08-7,04 Cm, 1
H),	6,35 <s, 1 H), 4,88 <t,	J=3 Hz,	3 H)	, 2,84 (s,	3 Η), 1,98 < s ,

H) .

produto em bruto foi submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel usando EtOAc como eluente. Juntamos as fracções contendo só o produto desejado e concentramos para obtermos um óleo castanho. Este foi processado em MeOH e a solução foi tratada com gás HCI. Após remoção do solvente e HCI em excesso in vacuo, o sal cloreto foi dissolvido em H...0. A solução foi filtrada através de um filtro Miilipore de 22 ;jm e seca por congelação para obtermos o sal cloreto sólido castanho pálido <20 mg, 61%).

na forma de um

- 30 MS: ro/z (percentagem relativa) 2-5-5 (100). Massa e?<act-a calculada para C^H^NS: 255,1081. Observada! 255,1058.

EXEMPLO 13

Ester de ácido-1 , 1-d imeti Ieti 1 2-meti 1 tio-11-meti i~4,5,5·, ll~te~ trahi drobenzoíE·, 73c i c looc taC 1,2-b 3 t-iof ene-5·, 11-iroi na-12-àc ido carboxi1i co

A uma solução do composto do Exemplo 10 (200 mg, 0,585 mmol) em t'HF seco (7 ml) a -78 °C juntamos uma solução de n-EiuLi (2,5 M) em bexano (0,58· ml, 1,40 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 1 hora e foi a seguir tratada com disulfureto de metilo acabado de destilar (125 ;j1 , 1,33 mmol). Após agitação a -78 °C durante 0,5 horas, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e arrefecida com solução saturada de NH^Cl. ft mistura foi diluida com EtOAc e a camada organica foi sucessivamente lavada com H.-,Ο e água salgada. Após secagem (MgSO^), a solução foi concentrada para obtermos um óleo viscoso o qual foi submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel usando como eluente EtOAc a 5%/he.xanos. Juntamos as fraccôes contendo só o composto em titulo e concentramos in vacuo para obtermos um óleo (134 mg, 59%).

*Η MMP! (parcial) 8 7,30-7,20 (m, 3 H), 7,08-7,02 (ro, 1 H), 8·,5·8·-5·, 50 (ro, 1 H), 5,37 (br s, 0,7 H), 5,31 (br s, 0,3 H).

EXEMPLO 14

2-Met i 1 tio-l 1-meti1-4,5,5, 11-tetrahidrobenzoLS,73c i clooc taí 1,2-b 31 i of ene-5,11 - i m ina

Uma solução do composto do Exemplo 13 (134 mg, 0,345 mmol) em CH.-,C1._ (10 ml) a 0 °C foi borrifada com gás H3r e a seguir agitada a 0 °C durante 2 horas. Após remoção do HBr e CH-,C1._, in va cuo, o residuo foi processado em EtOAc e sucessivaA· mente lavado duas vezes com solução saturada de NaHCO.-,, uma vez com Η,.,0 e uma vez com água salgada. A solução resultante foi seca (MgSO^) e concentrada para obtermos o composto em titulo em bruto na. forma de um óleo castanho. Este foi submet ido a cromatograf ia de expansão sobre silica gel usando como eluente EtOAc. Juntamos as fracções contendo só o produto desejado e concentramos para obtermos um óleo castanho pálido (23 mg, 23%).

^ΧΗ NMR,¹ & 7, C s, 1 H), 4,32 (t, J=

7,20 (m, Hz, 1 H),

H), 7,03—7,03 Cm, 1 H), 5,57

2,55 (br s, 1 H), 2,55 (dt-,

J=15, 3 Hz, 1 H),	2,42 (s,		H), 2,12-2,04 (m, 2 H),	1,94 (s
H), 1,90-1,73 Cm,	1 H) .
0 produt	o livre	em	titulo foi processado em	MeOH e
t r a t- ado c om uma	solução	de	HCl em metanol. Após	remoção

solvente e HCl em excesso in va cuo, o resíduo foi azeotropado foi do }

c om éter para obtermos um sólido branco. Este foi dissolvido em Η,.,0. A solução foi filtrada através de um filtro Millipore de 22 wm e seca por congelação para obtermos o sal cloreto na. forma de um sólido branco (13 mg).

MS * m/z (percentagem relativa.) 237 (100). Massa exacta calculada para C^H^NS..,; 237,0302. Observada; 237,0753.

EXEMPLO 15

Ester de ácido-1,1-dimetileti1 2-bromo-ll-metil-4,5,6,ll-tetrahidrobenzoCS, 73c ic looc t-aIZ 1,2-bl t· iof ene-6, 1 l-iroina-12-àc ido carboxílico e 2-bromo-l1-roeti1-4,5,6,1l-tetrahidrobenzoC6,73cic1ooc ta í1,2-b11 i o fene-6,11-im i na

A uma solução do composto do Exemplo 10 (146 mg, 0,428 mmol) em CH.-.Cl.-, <4 ml) e AcOH (4,4 ml) a 0 °C juntamos bromo (22

JL. À.

àj 1 , 0,427 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas e a seguir à temperatura ambiente durante a noite. Após remoção dos so1ventes in vacuo, o residuo foi processado em EtOAc e sucessivamente lavado duas vezes com solução saturada de NaHC0._,, uma vez com H.-.O e uma vez com água salgada. A solução resultante foi seca (Na.-,S0^) e concentrada para obtermos um óleo castanho. Este foi submetido a cromatografia de expansão' sobre silica gel usando como eluente EtOAc. Primeiro eluiu o carbamato, um óleo (34 mg, 2 3%) após remoção do solvente.

H NMR ' (parcial) £ 7,30-7,20 Cm, 3 H)

H), 6,53 (s, 1 Η), 5,36 (br, s, 0,6 H), 5,30 (br < s, 1,2 H), 2,14 (s, 1,3 H), 1,44 (s, 3,6 Η), 1,

7,06-7,00 (m, 1 s, 0,4 H), 2,23 (s, 5,4 H).

amina mais polar (também um óleo) foi subsequentemente e1u i da.

^XH NMR; £ 7,33-7,24 Cm, (s, 1 H), 4,84 Ct, ,T=3 Hz, 1 H), (br s, 1 H), 2,18-2,08 (m, 2 H),

H) .

H), 7,13—7,07 Cm, 1 H), 6,68 ,61 (dt, J=15, 3 Hz, 1 H), 2,43 i,36 (s, 3 Η), 1,34-1,84 (m, 1

A amina livre foi processada em MeOH e foi tratada com uma solução de HCl em metanol . Após remoção do solvente e HCl eni excesso in vacuo. o resíduo foi azeotropado tres vezes com éter para obtermos um sólido branco. Este foi dissolvido em H.-,0 <5 ml). A solução foi filtrada através de um filtro Millipore de 22 ,um e seca por congelação para obtermos o sal cloreto na forma de um sólido branco <29 mg, 197).

MS I m/z (.'percentagem relativa.) S‘21 <100), 240 <97).

Massa exacta calculada para PrNS..,: 321,0010. .Observada!

321,0050.

EXEMPLO 15

2-Cloro-l1-meti1-4,5,6,1l-tetrahidrobenzoí6,73c iclooctaC1,2-b3t iof ene-6,11-i m i na

A uma solução do carbamato do Exemplo 15 <33 mg, 0,079 mmol) em DMF seco <1 ML) juntamos CuC'1 anidro <23 mg, 0,237 mmol). A solução foi aquecida a refluxo suave durante a noite. Após arrefecimento, a solução foi diluida com H.-.0 e extraida tres vezes com EtOAc. 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado duas vezes com H...0 e duas vezes com água salgada. A solução resultante foi seca <Na..,S0_Λ ) e concentrada para obtermos um óleo castanho. Este foi submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel usando acetato de etilo como eluente. Juntamos as fracções contendo· só o produto· desejado e concentramos in vacuo a de um ó 1 e o* c a s t a n ho . com uma solução de HCl em excesso 1 n va c uo, o· éter para obtermos um < 5 m1). A solução foi de 22 .um e seca por na forma de um sólido para obtermos o composto em titulo· na form A amina foi processada em MeOH e tratada em metanol. Após remoção do solvente e HCl resiouo· foi azeo>tropsdo ouas vezes com sólido branco. Este foi dissolvido em H...0 filtrada através de um filtro Millipore congelação· pa.ra obtermos o sal cloreto branco <7 mg, 237).

- 34 MS ' m/z (percentagem relativa.) 275 <100), 240 <28).

oc

Massd cAdetd calculada para ^'ic^i4 C-iNS. ^.75-, 05*14. observada: 275,0420.

EXEMPLO 17

Ester de ác ido-2,2,2-t-r i c loroet i 1 Íl-Metil-6,Íl-dihidrobenzoC 6,7 3 c i c1ooc t a C1,2-b31- i o f ene-6, ί1-i m i na

Orna suspensão de W-bromosuccinimida <210 mg, 1,17 mmol) em CCl^ <12 ml) foi levada a refluxo. Juntamos então azobisisobutironitrilo <10 mg) seguido pouco tempo depois por uma solução de um composto do Exemplo 8 <45:6 mg, 1,17 mmol) em CCl^. 0 aquecimento a refluxo continuou durante 0,25 horas. A mistura foi arrefecida e filtrada através de terra de diatomãceas CCelite (nome comercial)! lavando com éter. A filtrado foi concentrado para obtermos um óleo contendo algum sólido Csuccinimida). Juntamos éter e a mistura foi de novo filtrada para remover o sólido. Após remoção do solvente in vacuo o residuo oleoso <ainda contendo sólido) foi processado em tolueno <55 ml) e tratado com

1,8-diazobiciclo C5.4.03undec-7-eno <DBU) <700 mg, 4,59 mmol). A solução resultante foi a seguir aquecida a refluxo durante 0,3 horas. Durante este periodo, formou-se um óleo escuro sobre as paredes do frasco. Após arrefecimento, a solução de tolueno foi decantada do frasco, lavando com éter. 0 residuo que fica no frasco foi dissolvido em H.-.0 e a solução resultante foi extraída com éter. A fase etérea foi lavada com água salgada, junta com a solução de tolueno e concentrada in vacuo. 0 produto oleoso em bruto foi a seguir submetido a cromatografia de expansão sobre duas colunas sucessivas de silica gel. A primeira coluna utilizou como eluente EtOAc a 14%/hexanos e serviu para remover da mistura o DBU que não reagiu. Efect-uamos cuidadosamente a segunda coluna usando como eluente EtOAc a 5%/hexanos e separando sucessivamente os dois produtos principais da reacção. 0 produto menos polar (144 mg, 21%) foi identificado como sendo etil carbamato de ácido 2,2,2-tr i c loro 1 l-met-i 1-6, 1 l-dihidrobenzoC6,73c i c looc taC 1,2-b3tiofen-6,1í-imina-12-carboxi1ico e foi posto de lado. 0 componente mais polar (205 mg, 36%) foi identificado como o composto em titulo e foi realizado na etapa seguinte. Ambos os produtos eram ó1eos.

*H NMR: S 7,2-3-7,24 (m, 3 H), 7,14-7,10 <m, 1 H), 6,99 (d, J=5 Hz, 0,6 H), 6,95 (d, J=5 Hz, 0,4 H), 6,77—6,74 <m, 1 H),

6,31-6,22 <m, 2 H), 5,72-5,67 <m, 1 H), 4,76-4,59 <m, 2 H), 2,37 <s, 0,4 H), 2,36 <s, 0,6 H) .

EXEMPLO 13

11-Mmeti1-6,1l-dihidrobenzoC6,73c i clooc taC1,2-b3 tiofene-6,11- i m i na

A uma solução do carbamato do Exemplo 17 (205 mg, 0,43 mmol) em ácido acético glacial <7 ml) juntamos zinco em pó (700 mg, 6,1 mmol). A mistura foi agitada sob azoto num banho de óleo a 55 °C durante 7 horas e a seguir arrefecida â temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas CCelite (nome comercial)! (lavagem com éter) para remover o excesso de zinco e concentrada. 0 residuo oleoso foi diluído com éter e lavado com solução saturada de NaHC»3._,. A solução resultante foi seca <Na.-,S0 ) e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel usando EtOAC como eluente para obtermos um óleo castanho <95 mg, -31%).

		H NMR;	$	7,2	5-7,	20 < m,
< d,	•J=5 Hz,	, 1 H) ,	e,	, 61	<d,	J=5 Hz
<d,	J=5 Hz,	, 1 H ) ,	Z. )	ι 23	< b r	s, 1 H

H), 7,13-7,06' <m, 1 H), 6,97

H), 6,37-6,27 <m, 2 H), 5,02

2,01 <s, 3 H).

□ sal brometo foi preparado por adição de uma solução da KEir em éter a uma solução de amina em éter a 0 °C e recrista1izada a partir de MeOH/éterm. p. 287-289 °C.

M8; m/z (percentagem relativa) 239 (100), 224 (28), 212 (44), 197 (41). Massa exacta calculada para Cjj-Hj-.NS: 239,0769. Observada! 239,0728.

Análise calculada para C^H^EirNSC, 56,26; H, 4,41;

? N, 4,37. Observada: C, 55,91; H, 4,35; N, 4,38.

EXEMPLO 19

11,12~Dimeti1-4,5,6,11-tetrahidrobenzoCS,73c i c1ooc taí1,2-bJtiofene-6,11-imina mmo1) e

A uma solução do composto do Exemplo 9 (75 mg, 0,311 ãcido fumárico (36 mg, 0,31 mmol) em CH.-.CN (2,5 ml) juntamos solução de formaldeido a 37% <120 ;jl) e c ianoborohidreto de sódio <28 mg, 0,41 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e a seguir tornada básica com uma solução de NaOH 1 Ν. A solução resultante foi extraída duas vezes com EtOAc e o conjunto dos extractos foi lavado com água salgada, seco (Na..,50^) e concentrado para obtermos um óleo viscoso. Este foi submetido; a c romatograf í a de expansão sobre silica gel usando EtOAC a 25%/he.xanos como eluente. Juntamos as fracções contendo

SÓ	o composto em	titulo e	concentramos par	a obtermos	um	óleo	<46
mg,	51%) .	*H NMR	£ 7,24-	7,16 < m, 3 H), 7,	06-7	,02 < m,	1	Η) ,	c o o
< d,	J=5 Hz	, 1 H),	6,63 < d	, J=5 Hz, 1 H),	4,55	< b r s,	1	H),	2,47
< br	d, J=1	5 Hz, 1 H), 2,	37-2,259 <m, 1 H)	, 2	,22 <s,		H),	1,88
<s,	3 H),	1,76-1	57 (m, 2	H) .

- 37 0 sal cloreto foi preparado numa mistura de isopropanol/ét-er <37 mg); m. p. maior do que 240 °C.

MSm/z (percentagem relativa) 255 <100), 240 (88), 158 < 82) .

EXEMPLO 20

N-t-E:uti ldi f eni lsi 1 i 1-4-f luoro-q-meti I-benzenemet-anamina

A uma solução de 4-f luoro-«-meti I-benzenemet-anamina racémico <2,95 g, 21,2 mmol) e trietilamina <4,3 mL, 30,9 mmol) em acetonitrilo <75 mL) num frasco seco à chama sob azoto juntamos gota a gota t-buti1clorodifenilsilano <5,5 mL, 21,1 mmol). A mistura, foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e a seguir filtrada para remover o precipitado branco insolúvel (cloreto de tr iet-i lamina) . Após remoção do solvente in vacuo, o produto em bruto foi processado em éter e lavado sequencialmente com H-jO, solução saturada de NaHCO.., e áqua salgada. A solução foi seca < Na.-,S0^/1(.-,00..,) e concentrada para obtermos um óleo límpido o qual foi destilado sob vácuo elevado. A fracção principal formada pelo composto puro em titulo <3,8 g, 47%) destilou entre 123 e 143°0 a 0,15 mm de Hg.

ÍHJMMR; S 7,72-7,55 <m, 2 H), 7,50-7,44 <m, 2 H), 7,40-7,28 <m, 4 H), 1,33 <d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,30 (br s, 1 H), 1,04 < s, 9 H).

!

y

EXEMPLO 21 β-Γ2-<1-Aminceti1)-4-fluorofeni13-4H-C iclopentaCb3 tiofeno

Uma solução do composto do Exemplo 20 <3,8 g, 10,1 mmol) e N,N-N',N'-tetrametxletilenediamina <0,75 mL, -5,0 mmol) em éter seco <70 ml) foi arrefecida a 0°C e tratada com uma solução de n-BuLi <2,5 M) em hexano <8,0 mL, 20 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 0,2-5 horas e a seguir à temperatura ambiente durante mais 3 horas. Nesta altura a mistura foi arrefecida a -78°C. Juntamos então gota a gota uma solução do composto do Exemplo -5 <1,4 g, 10,0 mmol) em THF seco <15 ml) e a mistura resultante foi agitada de -78 a -60°C durante í hora. A reacção foi arrefecida por adição de solução saturada de NH^Cl <40 mL) e foi deixada a aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter e H._,0. A camada de éter foi separada e concentrada para obtermos um óleo o qual foi processado numa mistura de HC1 IN <70 ml) e THF <10-5 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi a seguir diluída com H..,0 e extraída duas vezes com éter. Os extractos

X foram postos de lado para recuperação posterior do composto do Exemplo 5 que não reagiu enquanto a camada aquosa foi tornada básica por adição de NaOH sólida e extraída duas vezes de novo com éter. Juntamos os extractos, secamos (Na.-.S0,> e concentramos in vacuo para obtermos um óleo escuro. Este foi colocado sob um vácuo elevado e aquecido para remover 4-fluoro- -«-meti1-benzenemetanamina. 0 produto em bruto foi a seguir submetido a cromatografia de expansão sobre Si0._, usando sucessivamenteg CHC1.., e MeOH

x. O a 2%/CHCl.., como eluentes. Juntamos as fracções contendo o composto em título e concentramos para obtermos um óleo, -540 mg <21%).

		H NMR: 6	7,59	< d d,	j=	=6, 9	,5 Hz, 1	H), 7,21 <d, -J=5 Hz,
1	H), 7,	09 < d, J=5	Hz, 1	Η) ,	7,	03-7	ι U4 í íyí f	2 H), 6,33 < m, 0,25
h:	' j 4,4-8	: <q, .J=6,5	Hz, 1	H),	• n ·-* 1	,39	< s , 2 H)	, 1,60 <br s, 2 H),
1 ,	30 <d,	J=6,5 Hz,	3H ) .

EXEMPLO 22

S-Fluoro-1 1-meti 1 4,5,6,1 1-tetrahidrobenzoL6,73c i c looc taC 1,2-t» 3t i of ene-6, 11 - i mi na

A uma solução do composto em titulo do Exemplo 21 <540 mg, 2,03 mmol) e 4-dimetilaminopiridina <366 mg, 3,0 mmol) em CH.-,C1.., (50 mL) a 0°C juntamos 2,2,2-tricloroeti1cloroformato <0,43 ml, 3,12 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora, borbulhamos H6'r gasoso através da solução para obtermos a saturação. A agitação a 0°C continuou durante mais 0,5 horas em cujo momento o solvente foi removido in vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel usando CHC1.., como eluente.

Juntamos todas as fracções do produto e concentramos para obtermos um óleo. 0 espectro NMR deste material mostrou que ele era formado de uma mistura (cerca de 1:1) de ester 3-fiuoro-ll-metil-4,5,6,11-tetrahidroC6,73c i clo-oc taE1,2-b3 tiofen-6,11-imina-1,2— carboxi1ico-2,2,2-tricloroeti1 e ester de ãcido 2,2,2-tricloroeti1 6'-fluoro-4,5,2'-3'-tetrahidro-spi roL6H-ci clopentaLbltiofen-6,1'-íÍH3isoíndole3-2'-carboxi1ico (os componentes principais da reacção). A mistura foi de novo processada, em CH.-,C1._, <56 ml). A solução resultante foi arrefecida a 0°C e saturada com HBr gasoso. Após agitação a 0°C durante mais 6 horas, os voláteis foram removidos in vácuo. 0 espectro 8 NMR neste momento mostrou gue tinha ocorrido pouco rearranjo adicional do ester S-fluoro-11-rneti1-4,5,6,11-tetrahidrot6,73c í clooctaC1,2-b3tiofen-6,11 —

-imina-1,2-carboxi1ico-2,2,2-1ric1oroetil. O residuo foi submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel usando como remoção do grupo agitada sob azoto eluente CHC1,,. A separação dos componentes principais da reacção não foi feita com sucesso. A mistura oleosa (460 mg, 61%) foi assim dissolvida em ãcido acético glacial (50 ml) e tratada com zinco em pó (653 mg, 10 ml) para efectuar a

2,2,2-t-r i c loroet-i loxi carboni 1 . A mistura foi num banho de óleo a 60 °C durante a noite e a seguir arrefecida à temperatura ambiente. 0 excesso de zinco foi removido por filtração através de terra de diatomãceas CCelite (marca cpmercial)3 (lavagem com CH._,C1.,) e os solventes foram evaporados in vacuo. 0 resíduo oleoso foi dissolvido em CH.~,C 1θ lavado saturada de NaHCCí-, e ãgua salgada concentrada in vacuo. A mistura de produto em bruto foi submetida a cromatografia de expansão sobre silica eluente. Foi conseguida a separação do

6'-fluoro-4,5,2'-3'-t-etrahidro-spi roí 6H-c iclopentaÍb3tiofen-6,1'-L1HJisoindoieJ. Juntamos as fraccões contendo sb o composto em titulo e concentramos para obtermos um óleo (54 mg, 10%). As fracções contendo o isoindole acima mencionado também originaram um óleo (36 mg, 16%).

com solução

A solução foi seca (MgSO^) e gel usando EtOAc como composto em titulo e

NMR: £ 7,01-6,90 ím, 3 H), 6,33 6,67 (d, J=5 Hz, 1 H), 4,76 ít, J=3 Hz, 1 H), (d, J=5 Hz, 1 H),

2,66 (dt, J=15, 3

Hz, 1 H), 2,17 (br

H), 2,08-1,90 Cm, 3 H), 1,34 Cm, 3 H).

Uma amostra do sal cloreto foi preparado por adição de uma solução da HCl em éter a uma solução arrefecida por gelo de amina em éter. 0 precipitado foi recristalizado a partir de uma mistura de éter e 2-propanol; m. p. maior do gue 250 °C.

MS: m/z (percentagem relativa) 259 <100), 244 (30).

Massa exacta calculada para Cjt-Hj^FNS: 259,0331. Observada: 259,0341.

Análise calculada para ,-H j-CIFNS: C, 80,91; H, 5,11; N, 4,74. Observada: C, 80,63; H, 8,04; N, 4,71.

EXEMPLO 23

N-t-Buti ldifeni lsi 1 i l-»a, 4-dimet-i 1-benzenemetanamina

A uma solução de <x, 4-dimet-i l-benzenemetanamina racémica <4,00 g, 30,0 mmol) e trietilamina (6,1 mL, 43,3 mmol) em acetonitrilo <100 mL) num frasco seco á chama sob azoto juntamos goata a gota t-butilclorodifenilsilano (7,7 mL, 29,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e a seguir filtrada para remover o precipitado branco insolúvel (cloreto· de t-rietí lamina) . Após remoção do solvente in vacuo, c· produto· em bruto foi processado em éter e sequencialmente lavado· com H.-.0, solução saturada de NaHC0._, e água salgada. A solução foi seca (Na..,83^/K.-,80.-,) e concentrada para obtermos um óleo limpido o qual foi destilado sob vácuo elevado. A fracção principal formada pelo produto em titulo <6,7 g, 60%) destilou entre 134 e 165 °C a c e r c a. de 0, 1 mm de Hg .

H NMR,¹ S 7,75-7,72 <m, 2 H), 7,57-7,54 (m,

H),

7,41-7,22 (is, 6 H), 7,12-7,04 <m, 4 H), 3,93-3,33 (m, 1 H), 2,35

H), 1,36 (br s, ÍH), 1,31 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,03 Cs,

EXEMPLO 24

6- L~ 2- (1 - Am i noe til) -4-me t· i 1 f en i 1! -4H- c i c 1 open ta C b 31 i o f eno

Orna solução do composto do Exemplo 23 <3,7 g, 3,9 mmol) e Ν,N-N' ,N‘-tetrameti1 etilenediamina (0,75 mL, 5,0 mmol) em éter seco (70 ml) foi arrefecida a 0°C e tratada com uma solução de η-5'uLi <2,5 M) em hexano (5,0 mL, 20,0 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 0,25 horas e a seguir à temperatura ambiente durante mais 3 horas. Nesta, altura a mistura foi arrefecida a -73°C. Juntamos então gota a gota uma solução de 4,5-dihidro-6H-c ic lopent-aCb! tiof en-6-ona (1,40 g, 10,1 mmol) em THF seco <15 ml) e a mistura resultante foi agitada de -78 a -60°C durante 1 hora. A reacção foi arrefecida por adição de solução saturada de NH^Cl e foi deixada a aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter e H...0. A camada de éter foi separada e concentrada para obtermos um óleo o qual foi processado numa mistura de HC1 IN (70 ml) e fHF (105 ml). A solução resultante foi agitada â temperatura ambiente durante a noite. Após remoção do i'HF in vacuo, a solução foi extraída duas vezes com éter. Os extractos foram postos de lado para recuperação posterior do

4,5—d ι hi dro—6H—c i c 1 openta Cb J t· i of en—6—ona que não reagiu enquanto a. camada aquosa foi tornada básica por adição de NaOH sólida e extraída duas vezes de novo com éter. Juntamos os extractos, secamos (Na..,50 ) e concentramos in vacuo para obtermos um óleo. Este foi colocado sob um vácuo elevado e aquecido para remover

4-dimeti1-benzenemetanamina. Após cromatografia de expansão sobre silica gel usando EtOAc como eluente, o composto em titulo foi isolado na forma de um óleo <180 mg, 7%).

*H NMR; (300 MHz) Ô 7,68-7,58 <m, 1 H), 7,44-7,18 <m, 4 H), 7,10 (d, 7=4,5 Hz, 1 H), 6,37 (t, J=2 Hz, 0,7 H), 4,46 <q, J=6,5 Hz, 1 H), 3,39 (d, -J=2 Hz, 2 H), 1,65 (br s, 2 H), 1,33 (d, J=6,5 Hz, 3 H).

EXEMPLO 25

Ester de àcido-2,2,2-tricloroeti1 6,ll-dimetil-4,5,6,ll-tetrahidrobenzoES,73c ic looc taí 1,2-b3 tiof ene-β, 11-imina-12-carboxi i i co

A uma solução do composto do Exemplo 24 <160 mg, 0,705 mmol 3 e 4-dimetilaminopiridina <122 mg, 1,0 mmol) em C'H.-,C'l,-, (15 ml) a 0°C juntamos 2,2,2-tricloroeti1cloroformato <0,14 mL, 1,0 mmol). Após agitação a 0°C durante 0,25 horas, borbulhamos H6r gasoso através da solução para 0 ° C con t i nuou du r an te foi remo vido in vacuo. expansão sobre silica •Juntamos as fracções para obtermos um material mostrou obtermos a saturação. A agitação a horas em cujo momento o solvente subme t i do a cr orna tog r a f i a de como eluente. concentramos deste ma is 0,5 0 residuo foi gel usando EtOAc a ontendo ó 1 eo < que ele o produto

10%/hexano em titulo, mg, 76%). 0 espectro e r a 1evemente i mpu r o.

^!H NMR

		NMR 6 7,09-6,36	(m,	4 H), 6,6	3—6,59 (m	, 1 H),
< b r	5 j 0 / t* H }	, 5,45 (br s, 0,4	H)	, 4,62 (d,	•J=12 Hz,	0,4 H)
(d,	J=12 Hz,	0,6 H), 4,66 (d,	J=1	2 Hz, 0,6	H3, 4,61	(d, J=1
0,4	H ), 2,6E-	4. j 4 ú ζ fn J 40. f*f ) f }	67	(s, 3 H ) ,	2,33 (s,	1,2 H),
(s,	1,6 H), 2	:,03-1,76 (m, 2 H)

5,46 4,74 Hz, > '.‘4

EXEMPLO 26

6,11 -0imeti 1-4,5,6,11 -tetrahidrobenzot.6,73 c i c 1 ooc t-aE 1 ,2-b3 tiofene~6,11-imi na

A uma solução do carbamato <260 mg, 0,564 mmol) em zinco em pó <326 mg, 5,0 ãcido acético glacial <20 ml 3 juntamos mmol). A mistura foi agitada, sob azoto num banho de óleo a 50 durante a noite e a sequir arrefecida à temperatura ambiente mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas °C A

ECelite (marca comercial)] (lavagem com CH..,C1.-,) para remover o excesso de zinco e concentrada. 0 resíduo oleoso foi diluido com CH.-,C1.-, e

X. X.

lavado com solução saturada de NaHCO,,. A solução foi seca (MgSO ) e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel usando como eluente EtOAc a 20%/hexanos. Juntamos as fracções contendo o produto desejado e concentramos para obtermos um óleo.

NMR;	õ	7 > 0 7 *“ 71 U1 π t # Hf £	93	(d, J=5 Hz, 1 H),
6,66 ( d, -J =5 Hz,	1	H), 4,75 Ct, J=3 Hz,	1	H)	, 2,63	(dt, 7=15,
3Hz, 1 H), 2,34 (	s,	3 H), 2,10-1,85 (m, 4	H),	1	, 94 (s	, 3 H).
A amina	f	oi convertida no seu	sal	c	loreto	por adição
cuidadosa de uma	so	lução de HCl em éter a	uma	s	olução	da amina eni

éter a O	°C.	0 p rec i p itado f o i	recristalizado a par	t i r	de	um
MeOH/éter,	; m.	p. maior do gue 250	°C. 0 rendimento foi	de	30	mg
(19% ) .
	M8;	rn/ζ (percentagem relativa) 255 (100). Mas	sa	exa	c ta
calculada	par	a C H?FN8; 255,1082	. Observa d a ; 2'55, 1090
	Από	li se calculada para C	16h1scins; c, 65,85;	H,	6,	22;

W, 4,80. Observada; C, 65,11; H, 6,11; N, 4,59.

EXEMPLO 27

Decomposi cão de 11 -met-i 1-4,5,6, 11-tetrahi robenzoi.6,73cic looc ta-C1,2-b11 i o f en-6, 11 - i rn i na

A uma solução do composto do Exemplo 9 (202 mg, 0,837 mmol) em tetrahidrofurano anidro (10 mL) juntamos gota a gota uma solução agitada de isocianato de CR)-(-)-( 1-naf ti 1 )et-i 1 (147 mL , 0,838 mmol) em tetrahidrofurano anidro (10 mL). A mistura resultante foi agitada á temperatura, ambiente durante a noite. 0 /5 C solvente foi a seguir removido in vacuo para obtermos um óleo viscoso castanho o qual foi cristalizado a partir de acetonitrilo. Recolhemos um sólido branco (138 mg) por filtração ao passo que o filtrado foi concentrado para obtermos uma espuma castanha (233 mg). Roa análise HPLC (cromatografia liquida de alta pressão), mostrou-se que o sólido estava enriquecido num derivado ureia diastereomérico do composto em titulo (diastereómero A) ao passo que a espuma mostrou-se estar enriquecida no outro diastereómero (diastereómero B) . 0 sólido foi recristalizado a partir de acetonitrilo quente (8 mL) e o material recristalizado foi digerido com acetonitrilo (8 mL) á temperatura ambiente durante 2 minutos. 0 diastereómero A puro (113 mg) foi a seguir recolhido por filtração. -Juntamos os filtrados da recristal ização/digestão do diasterómero A com a espuma castanha anterior e concentramos. 0 residuo, em poções de cerca de 30 mg, foi submetido a HPLC de escala preparativa usando uma coluna Dznamax (marca comercial) 21,4 mm x 25 mm 300A 12 ,um e 1 ; 1 acetonitrilo/âgua como a fase móvel corrente com 15 mL/minuto. Recolhemos o material que elui entre 43,3 e 50 minutos, juntamos e concentramos para obtermos o diastereómero B puro na forma de uma espuma branca (74 mg). As fraccões menos puras de diastereómero B que eluiram a seguir, foram de novo submetidas a HPLC preparativa como anteriormente para fornecer, após concentração, uma quantidade adicional do diastereómero B puro (20 mg).

Diastereómero A ^ΧΗ NMR (CDCl.) é 7,94-7,92 Cm, 1 H),

7,72-7,68 Cm, 1 H), 7,60 Cd, J=8,5 Hz, 1 H), 7,38-7,32 Cm, 2 H),

7,23-7,16 Cm, 4 H), 6,98-6,94 (ro, 1 H), 8,81 Cd, -J=8 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=5 Hz, 1 H), 6,43 Cd, J=5 Hz, 1 H), 5,72-5,63 (ro, 1 H),

5,41 Cs, ί H), 4,86 (d, J=7 Hz, 1 H), 2,51—2,43 (m, 1 H), 2,36-2,27 Cm, 1 H), 2,19 Cs, 3 H), 1,83Hz, 3 H).

1,62 Cm, 2 H), 1,51 (d, •J=7

		Diastereómero BA *H	NMR <CDC1._;) £	7,94	Cd, J=7,5 Hz, 1
Η) ,	7,76	<d, J=3,5 Hz, 1 H),	7,70 Cd, J=8,í	j Hz,	1 H), 7,42-7,32
< m,	4 Η) ,	7,20-7,12 <m, 3 H)	, 6,99-6,94 < m,	1	H), 6,92 Cd, J=5
Hz,	1 Η) ,	6,63 <d, J=5 Hz, 1	H), 5,74-5,65	< m,	1 H), 5,31 Cs, 1
H),	4,67	Cd, J=7 Hz, 1 H), 2	,50-2,43 < m, 1 H),	2,25-2,10 < m, 1
H),	2, 14	< s, 3 H), 1,74-1,62	< m, 2 H), 1,43	Cd,	J=7 Hz, 3 H).
		0 diastereómero A	<113 mg, 0,26	mmo 1	) foi dissolvido

numa mistura de p-dioxano <5(0 mL) e água <10 mL) . Após adição da solução de NaOH IN <2,32 mL, 2,32 mmol), a mistura foi aquecida a refluxo durante 6 dias e a seguir arrefecida. Os solventes foram removidos in vacuo para obtermos um residuo o qual foi submetido a crorsatografia de expansão sobre silica gel usando acetato de etil como eluente. Juntamos as fracções contendo o produto dese j ado E <·+·> — 11 -me t i1-4,5,6, 11 - te t r ah i d r obenzo £6,73cicl ooc ta£ 1,2-bj-tiofen,6,11-iminal e concentramos para obtermos um óleo < 53 mg, 35%) , £ oc 3 = +234, 9 ⁰ C .

diastereómero B <94 mg, 0,215 mmol) foi dissolvido numa mistura de p-dioxano <23 mL) e água <3 mL). Após adição da solução de NaOH IN <1,93 mL, 1,93 mmol), a mistura foi aquecida a refluxo durante 6 dias e a seguir arrefecida. Os solventes foram removidos in vacuo para obtermos um residuo o qual foi submetido a cromatográfia de expansão sobre silica gel usando acetato de etil como eluente. Juntamos as fracções contendo o produto desejado £<-)-! 1-meti 1-4,5,6,11- tetrahi drobenzo£6,73c i c looc t-a£ 1,2-b3-tiofen,6,1l-imina3 e concentramos para obtermos um óleo <40 mg, 77%), C«3 = +257,9°C.

Os enantiómeros < + ) e <-) apresentou cada um espectros ^XH NMR idênticos aos do material racèmico e foram separadamente convertidos nos seus sais cloreto respectivos como descrito na Exemp1 o 9.

enantiómero < + ) foi observado ser oito vezes mais activo que o enantiómero quando testado no ensaio de ligação

-‘‘h-tcf· .

Exemp1o 28

Suspendemos membranas F'2 da parte anterior do cérebro dos ratos em tampão cloreto de tristhidroximeti1lamino^tano 5 mM <pH 7,4). Juntamos uma solução do composto em teste em H.-.0 ou DM80/H.-,0 seguida por uma solução de '‘H-TCF’. A mistura foi incubaX da durante 20 minutos a 30°C e a seguir injectada num filtro de fibra de vidro. Os filtros foram lavados com tampão frio e colocados em frascos para posterior espectrometria de cintilação liquida. Os foram calculados a partir da quantidade de labelos de tricio que ficaram nos filtros. Os compostos em titulo dos Exemplos 9, 22 e 26 foram testados no seu ensaio de ligação 'H-TCF' e foi observado apresentarem um não superior a 40 nanomolar. Neste ensaio, os compostos em titulo deos Exemplos 4, 14, 15 (amina livre), 16 e 18 foi observado apresentarem um não superior a 2 micromolar.

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES.¹ lâ. - Processo para a. preparação de uni composto de fórmula (I):

   em que a linha a tracejado representa uma ligação saturada ou uma ligação olefinica

   Ffi e R‘4 sSo cada um hidrogénio ou C'^ a. Cr. alquilo, e R*“ e R' são cada um hidrogénio, C^ a alquilo, halogénio, a CG- alcoxi ou Cj a C^ alquiltio, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de compreender a remoção do grupo de protecção de um composto de fórmula (II):
2. 2â . - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac4 terizado pelo facto de R ser metilo.
3. 3ê. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de R^ ser hidrogénio, me tilo, me til t- i o, ou dor o .
4. 4â. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de R ser hidrogénio e R'”’ ser hidrogénio ou metilo.

   O
5. 5à. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi1 2 3 4 cações anteriores, caracterizado pelo facto de R , R , R , e R serem hidrogénio.
6. 6§. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, terizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula carac< 11):

   em gue a 1i nha a ligação olefínica flúor ou metilo, tracejado representa uma ligação , FO* é um grupo de protecção, R 4

   R é hidrogénio ou metilo.

   saturada ou uma é hidrogénio,
7. 7a. - processo de acordo com a Reivindicação 6, cara4 4 cterizado pelo facto de R ser metilo e R ser hidrogénio ou R

   3 3 4 ser metilo e R* ser flúor ou R‘ e R serem metilo.

   Lisboa, 30 de Maio de 1990