FI98462B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,11-tetrahydrobentso[6,7]syklo-okta[1,2-b]tiofeeni-6,11-imiinien ja 6,11-dihydrobentso[6,7]syklo-okta[1,2-b]tiofeeni-6,11-imiinien valmistamiseksi ja siinä käyttökelpoinen välituoteyhdiste - Google Patents

Description

- 98462

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,11-tetra-hydrobentso[6,7] syklo-okta[l, 2-bl tiofeeoi-6, 11-lsiinlen ja 6,ll-dihydr6bentso[6,7]syklo-okta[l,2-b]tiofeenl-6,liisi inlen valmlstaMiseksl ja siinä käyttökelpoinen välituo-5 teyhdiste

Keksinnön tausta US-patentti 4 414 154 kuvaa yhdisteitä, joilla on kaava 10 R1

Yhdisteiden Mainitaan olevan käyttökelpoisia kou- 20 ri8tustenvastaisina, anksiolyytteinä ja antidepressant teinä. Edelle olevilla yhdisteille el ole tiofeenlrengasta osana trisyklistä rengassysteemie.

US-patentti 4 252 810 kuvaa yhdisteitä, joilla on kaava •••e 1 •s :·. r3 • *· e ··· *·** Yhdisteiden Mainitaan olevan käyttökelpoisia ahdistuk-*:··: senvaetaisina aineina ja lihasrelaksantteina. Patentin 35· 4 242 810 yhdisteissä on erilainen tlofeenirenkaan orien- • •e ··♦ m ♦ • ♦ •s· es · • · · • · • » 2 98462 taatlo kuin tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä kuten myös syklohepta- eikä syklo-okta-rengas osana silloittu-nutta, trisyklistä rengassysteemiä.

Keksinnön yhteenveto 5 Tämä keksintö koskee kaavan x mukaisia yhdisteitä R« R3 r2—^'X'Vj 1 l1 jossa pilkkuviiva esittää valinnaista kaksoissldosta, R1 ja R4 valitaan itsenäisesti vedystä ja C^-Cj-alkyylistä, ja R* 15 ja R3 valitaan itsenäisesti vedystä, C^-Cj-alkyylistä, halogeenista (esimerkiksi fluori, kloori, bromi ja jodi), Cj-Cg-alkoksista ja Cj-Ce-alkyylitiosta, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Edullisia yhdisteitä ovat kaavan 1 mukaiset yhdis-20 teet, joissa R1 on vety. Edullisemmin R1 on vety ja R4 on metyyli.

Erityisen edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: *'ϊ*’ ll-oetyyli-4,5,6, ll-tetrahydrobentso[6,7]syklo-ok- ./.ϋ5 ta[l,2-b]tiofeeni-6,11-imiini; • v 8-fluori-ll-metyyli-4,5,6, ll-tetrahydrobentso[6,7] - i(i‘j syklo-okta[l, 2-b] tiofeeni-6,11-imiini; ja 8, ll-dimetyyli-4,5,6, ll-tetrahydrobenteo[6,7]syklo- okta[ 1,2-b] tiofeeni-6,11-imilni.

30 ll-metyyli-4,5,6,ll-tetrahydrobentso[6,7]syklo-ok- ··. ta[l, 2-b]tiofeeni-6,11-imilnin (*)-isomeeri on erityisen ·· edullinen.

\ Tämä keksintö koskee myös farmaseuttisia koostumuk- sla aivohalvauksen, Alzheimerin taudin tai kouristusten *3& hoitoon käsittäen kaavan X mukaisen yhdisteen tai sen far- m ·* : : »*· 9 * - ".I-·#* - 98462 3 maseuttisesti hyväksyttävän suolan määrän, joka on tehokas estämään neuronaallsla vauriolta, jolta seuraa aivohalvauksen jälkeen tai Alzheimerin taudin etenemisen aikana, tai kouristusten estämisessä, ja farmaseuttisesti hyväk-5 syttävän kantajan. Edulliset tämän keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät edellä olevia edullisia ja erityisen edullisia yhdisteitä.

Tämä keksintö koskee myös menetelmää aivohalvauksen, Alzheimerin taudin tai kouristusten hoitamiseksi, kä- 10 eittäen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan määrän annostelemisen, joka määrä on tehokas estämään neuronaalista vauriota, jotka seuraavat aivohalvausta tai Alzheimerin taudin etenemisen aikana, tai estämään kouristuksia.

15 Tämä keksintö koskee myös menetelmää kaavan I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.

Tämä keksintö koskee myös kaavan 1 valmistamisessa käytettäviä uusia välituotteita. Sellaiset välituotteet ovat yhdisteitä, joilla on kaava 20 R4 j^V^R3

Y

Y 25 ^ R5 aea *·· : jossa R4 on vety tai metyyli, R* on vety, fluori tai me tyyli ja Rs on euojaryhmä kuten C02CHaCCl3.

**·· 30 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus T: Tämän keksinnön aukaiset yhdisteet voidaan valmis- *t. taa kuten on näytetty alla olevassa reaktlokaavlossa: • e •ee »a * e • aa saa t : ·;· saa - a a a a # a a a a a

"'"I

4 98462 R*.

NHSttuPh, 5 S r4

3 A) Dllltlaatio ^jf| «aCHjCOCOCI

II B) IXI emäs

10 · IljTS

jossa Y « Hj tai D2 C) H30 + * 15 r3w^.

V^As^NHCOjCHjCCI, r* /^Vr3 R4 » <ij — i

cOjCHjCa, R

w vi i : 25 • \ eilikageeli / ! \ · / : \ ./ HBr R4 / 30 CfcCHjCOCON^i^l ; <&** \ :- .--. i V j ’-35 • it • - . j • t| • .... .... ......- Ί • a

• J

:i -r- * -;. .- · -- - .. f"'· ' · ··„ - .-:-- „ , =- \ - ί ---- - .- . [i - 98462 5

Ensimmäinen sarjan valhe käsittää sopivan kaavan II Mukaisen N-sllyyllbentseenlmetanamllnljohdannaisen dili-tlolnnln käsittelemällä kaavaa 11 ainakin 2 ekvivalentilla alkyylilitiumreagenssia, edullisesti kaupallista n-butyy-5 lllitlumia, jota myydään heksaaniliuoksena. Sopivat liuottimet käsittävät vedettömät dialkyylieetterit, tetrehydro-f uraanin, tyydyttyneet hiilivedyt tai minkä tahansa niiden seoksen. Litioinnln helpottamiseksi voidaan käyttää 0,5 - 1,0 ekvivalenttia tetrametyylietyleenldiamllnia rinnak-10 kaislluottimena. Litiointiprosessi suoritetaan yleisesti lämpötiloissa liikkuen noin 0 *C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen, vaikka alle -78 *C:n lämpötiloja voidaan käyttää haluttaessa. Kun reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa, noin 2 tunnin aika on yleisesti sallittu 15 täydellisen dilitloinnin aikaansaamiseksi; pitemmät ajat (esim. noin 12 tuntia) ovat hyväksyttäviä. Syntynyttä di-litlo-N-sllyyllbentseenlmetaaniamiiniJohdannalsta el yleensä eristetä ja sen voidaan antaa reagoida sopivan 4,5-dihydro-6H-syklopenta[b]tiofen-6-onin kanssa samassa 20 astiassa, jossa dilitiointi suoritetaan. 4,5-dihydro-6H-syklopenta[b]tiofen~6-on± tyypillisesti saatetaan lluok- .·. seen käyttämällä sellaisen tyyppistä vedetöntä inerttiä • · *·. liuotinta, jota käytetään dilitiointiprosessissa. Tämä ‘**a vaihe suoritetaan ulkoisen hauteen lämpötiloissa vaihdel- ·*·* 25 Ien noin -100 *C:sta noin 0 *C:seen, vaikka -78 *C on -· · edullinen lämpötila. Seuraavan reaktion annetaan tapahtua noin 0,5 - noin 3 tunnin ajan. Tässä pisteessä reaktioseos .:: sakeutetaan ylimäärällä kylläistä NH«C1-liuosta ja annetaan tasapainottua huoneenlämpötilaan. H20:lla laimentamista 30 seuraavana seos tyypillisesti uutetaan kahdesti dietyy- lleetterlllä. Sitten yhdistetyt dietyylieetteriuutteet * ^ \ konsentroidaan alennetussa paineessa liuottimien poistami- *..* seksi. Öljyinen jäännös liuotetaan laimean mineraallhapon *.··* ja inertin sekoittuvan liuottimen, edullisesti tetrahydro- »***: 35 f uraanin, seokseen, ja annetaan sekoittua huoneeniämpöti- see ΓΛ • e - 98462 6 laesa noin 2 - noin 24 tunnin ajan; pidennät ajat ovat hyväksyttäviä. Suurimman osan rinnakkaisliuotinta poista-ninen suoritetaan sitten alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt jäännös laimennetaan H}0:lla ja uutetaan dietyyli-5 eetterillä ja uutteet heitetään pois» Lisäämällä emästä (tyypillisesti NaOH, KOH ja/tai NaHCOa) vesikerroksen pH säädetään ainakin 9: ään. Saos uutetaan taas kahdesti eet-terillä ja yhdistetyt uutteet kuivataan kiinteän Νβ,βΟ^η tai K^COjtn päällä. Suodatuksen jälkeen liuotin halhdute-10 taan alennetussa paineessa. Jäännös laitetaan tyypillisesti alennettuun paineeseen, jotta poistetaan liuottimen jäänteet ja jotta poistetaan bentseenlmetaaniamiinl tai sen johdannaiset. Halutun kaavan lii mukaisen yhdisteen eristäminen voidaan sitten saavuttaa kromatografisesti 15 silikageelillä, yleisesti käyttämällä »etanolin ja kloroformin yhdistelmää eluenttina.

Seuraava sarjan vaihe käsittää sopivan kaavan III mukaisen yhdisteen asyloimisen 2,2,2-trikloorietyyliklo-roformiaatllla ja sitä seuraavalla hapon katalysoimalla 20 tolsiintumisella vastaavaksi kaavan VI mukaiseksi yhdis- I

teeksi. Siten standardeissa asylointiolosuhtelssa kaavan III mukaista yhdistettä yleisesti käsitellään noin 1 - j noin 1,5 ekvivalentilla 2,2,2-trikloorietyyliklorofor-miaattia 1-2 ekvivalentin tertiääristä amiinia, pyridii-25 niä tai muuta emästä läsnä ollessa, joka on liukoinen käytettävään liuottimeen, joka ei reagoi 2,2,2-trlkloorletyy-likloroformaatin kanssa. Edullinen liuotin on dikloorime-taani, vaikka muut liuottimet, kuten kloroformi, hillitet-raklcrldi, bentseeni ja muut aproottisen liuottimet ovat . 30 myös sopivia. Reaktio suoritetaan yleisesti 0 *C:ssa, ; vaikka jopa niin korkeaa lämpötilaa kuin liuottimen kiehu- > mispiste tai alle -78 *C voidaan käyttää. Reaktioajat, jotka valhtelevat noin 5 minuutista useisiin tunteihin, voidaan käyttää, kun reaktio käy 0 *C:ssar Kaavan IV mu-: 35 kaista välituotetta, W-2,2,2-trikloorietyylioksikarbonyy- e 7 98462 liJohdannaista ei tarvitse eristää, kun asylointireaktio suoritetuen liuottinisea kuten dikloorimetaani t*>i muut halogeroidut hiilivedyt. Näissä tapauksissa, seuraten asy-loirtlvaiheen täydentämistä, reaktioseosta käsitellään 5 suoraan HBr-kaasulla, jota kuplitetaan liuokseen riittävän pitkän ajan (tyypillisesti 5 minuuttia), jolloin saavutetaan täydellinen reaktioseoksen kyllästyminen. Edullinen lämpötila tälle valheelle on noin 0 *C; kuitenkin muita lämpötiloja vaihdellen -78 *C:sta liuottimen klehualspls-10 teeseen voidaan käyttää. HBr:n liittämistä seuraavana reaktioseosta sekoitetaan aika, joka vaihtelee noin 0,5 tunnista useisiin päiviin, tyypillisesti reaktioaika on noin 2 tuntia. Tässä pisteessä liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Haluttu kaavan VI mukainen yhdiste voi-15 daan sitten eristää jäännöksestä nestekromotograflsesti silikageelillä. Etyyliasetaatin ja heksaanin seosta käytetään tavallisesti eluenttina.

Vaihtoehtoinen menettely voi seurata 2,2,2-trikloo-rletyylikloroformiaatin reaktion kaavan ΙΣΙ mukaisen yh-20 disteen kanssa täydentyrni sen jälkeen. Tämä on edullinen menetelmä, kun asylointivaihe suoritetaan muissa liuottl-: missä kuin halogenoiduissa hiilivedyissä. Sitten kun reak- • tlo 2,2,2-trlkloorietyylikloroformaatln kanssa on täydel- . Iinan, liuotin poistetaan haihduttamalla alennetussa pai- . 25 noessa· Kaavan IV mukaisen yhdisteen välituote N-2,2,2- • trikloorietyylioksikarbonyylijohdannainen eristetään sit-ten, tyypillisesti käyttämällä nestekromatografiaa silikageelillä. Sillä aikaa kun suoritetaan kromatografolnti silikageelillä, hapon katalysoima johdannaisen sykiisoitumi- ** 30 nen voi tapahtua, jolloin saadaan kaavan V mukainen iso- • * : meerlnen spiroeyklinen amiinijohdannainen. Spirosyklisen yhdisteen, kaavan IV mukaisen välituoteyhdlsteen tai kah-*. den isomeerin käsittely HBr-kaasulla tehdään sitten, ku- m ’ ten edellä on kuvattu, käyttämällä halogenoitua hiilive- .: 35 tyä (esimu dikloorimetaani) liuottimena. j ... > - . CV '***'*·-'>*>*-1 /e- ' ** - * . -L· * - -- - f,**.: .' , ^ >. :/-/ - ^ 1,1 1'« il ^ l": - | ' r ' ' -1 * v C.: ‘ ’ --j 98462 8

Lopullinen vaihe kaavan I mukaisten yhdisteiden valmi8tamise8ea käsittää 2,2,2-trikloorietyylioksikarbo-nyy 1 i suoJ aryhmän poistamisen kaavan VI mukaisesta väli-tuo teyhdisteestä. Tämä voidaan saavuttaa käyttämällä stan-5 dardeja menetelmiä, joita on kuvattu kemiallisessa kirjallisuudessa. Tyypillisesti kaavan VI mukainen yhdiste liuotetaan etikkahappoon ja käsitellään ylimäärällä sinkki jauhetta. Reaktio tapahtuu tavallisesti noin 50 *C:ssa, vaikka lämpötiloja etikkahapon jäätymiä- ja kiehumispisteiden 10 välillä voidaan käsittää. Kun reaktio tapahtuu 50 *C:ssa, reaktloaikoja noin 1 ja noin 24 tunnin välillä käytetään tavallisesti. Reaktion lopussa reagoimaton sinkki poistetaan suodattamalla ja suurin osa etikkahaposta poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 15 dietyylieetteriin tai metyleeniklorldiin ja pestään NaHC03-lluoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Liuos kuivataan (Na3S04, KjCOj tai MgS0«), suodatetaan ja haidutetaan, jolloin saadaan raaka kaavan I mukainen yhdiste. Puhdistus saavutetaan tavallisesti käyttämällä nestekromatograflaa 20 elllkageellllä. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat usein öljyjä, mutta ne voidaan muuttaa kiteisiksi suoloiksi stan-dardeilla menetelmillä.

m ·

Dilitloidun kaavan II, jossa R4 on muu kuin vety tai metyyli, mukaisen hentseenimetanamiinijohdannaisen addltio *** 25 4,5-dihydro-5H-syklopenta[b]tiofen-6-oniin, jolloin saa- • · ·* * daan kaavan III mukainen yhdiste, ei tapahdu edellä kuva- * * tuissa olosuhteissa. Vaihtoehtoinen reitti kaavan ZZI mu- ··· .:: kaiseen yhdisteeseen, jossa R4 on muu kuin vety tai metyy li, on seuraava: * e »e·;.-·- - •e# I · · I e e • φ e »e··· • · ··* i : ··· m *·♦ i : ··· #· · i·: e * ;*·; L . ·’ ‘ 1,- ' ' ; ··;. /y,- J <*' V . ./ ''^ Λ ' , . . ...... ,4 9 98462

O

te ......

« \ o £ o

\_ J» M

ΓΖΣΖ « « CO \ Ä Ä \ \h cm ^=1 \ V Ά Λ. \l V-O · u 'Cu \=J b" /=^ co^__

H CM

I ~°ΰ I 3 i i <°£ , i . ~ — *r : ~ «s ·: · \ ·· r fs V-o :i Ί * » Λ \

f „& /N

* [o] w ϋδ ** l I >y\ < en

Ϊ i /v \/ \ O

·.·...· <1 b ä«'l * / _ \ u \o/-« ·· x f * · ........

• ...

• ........ .......

...... . A&almä&ky ^νί,·;^·.-· ·:.: ~|ΐ:ί| Λ. ..·3ί·..χ3* • 98462 10 Tästä kaaviosta voidaan vetää seuraava yhteenveto: 2-(2-bromifenyyli)-l,3-dloksolaania (A) käsitellään 2 ekvivalentilla tert-butyylilitiumia, jotta vaikutetaan halo-geenimetyylivaihtoon. 2-(2-litiofenyyli) -1,3-dioksolaani 5 (B) saatetaan sitten reagoimaan in situ 4,5-dihydro-6H~ syklopenta£b]tlofen-6-onin kanssa. Vesipitoisen happotyös-kentelyn jälkeen 2-(4H-syklopenta£b]tiofen-6-yyli)bentsal-dehydi (C) eristetään flash-kromatografisesti. Tätä käsi-: tellään Grlgnardln reagenssllla (R4MgBr), jolloin saadaan 10 6-£2-(l-hydroksialkyyli)fenyyli]-4-H-syklopenta£b]tiofee-niä (D), joka sitten seuraavassa hapetetaan 6-£2-(alkyyli-karbonyyli)fenyyli]-4H-syklopenta£b]tiofeeniksi (E). E:n pelkistävän aminoinnin pitäisi sitten antaa rakenteen III mukaisia yhdisteitä.

15 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttia sesti hyväksyttävät suolat ovat tehokkaita kiihottavia aminohapporeseptoriantagonisteja jr ovat siten käyttökelpoisia aineina estämään neuronaalisia vaurioita aivoissa. Erityisesti yhdisteet ovat käyttökelpoisia estämään aivo-20 halvauksen jälkeisiä ja Alzheimerin taudin etenemisen aikana syntyviä neuronaalisia vaurioita. Lisäksi yhdisteet :*> toimivat antlkonvulsantteina.

Erilaisten edellä kuvattujen tilojen hoitamista **. varten kaavan X mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti- 25 sesti hyväksyttävät suolat voidaan annostella hoidon tar-'* l peessa olevaan kohteeseen erilaisten tavanomaisten aiwos- telureittien kautta, käsittäen oraalisen, tooppisen, rek-** * taalleen, parenteraallsen reitin ja inhalaation aerosoli- muodossa. Yleisesti nämä yhdisteet annostellaan oraallses- ·· : *·· 30 ti tai parenteraalisesti annoksissa välillä noin 0,01 - • t l noin 50 mg/kg käsiteltävän kohteen ruumiin painokiloa koh- ti päivässä, edullisesti noin 0,05 noin 10 mg:aan/kg. Kui- • e tenkin jotkin variaatiot annoksissa ovat tarpeellisia riippuen hoidettavan kohteen tilasta ja käytettävän yhdis- • •e .....

35 teen aktiivisuudesta. Annostelemisesta vastuussa oleva »e · i ·: • e "' 98462 11 henkilö määrittää Joka tapauksessa sopivan annoksen yksittäiselle kohteelle.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan annostella yksin tai 5 yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa, joko yksittäisenä tai useana annoksena. Sopivat farmaseuttiset kantajat käsittävät inert!t kiinteät laimentlmet tai täyteaineet, steriilit vesiliuokset ja erilaiset orgaani-set liuottimet. Farmaseuttiset koostumukset, jotka on muo- : 10 dostettu yhdistämällä uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ja farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat, annostellaan sitten heti erilaisissa annosmuodoissa kuten tabletit, pulverit, pastillit, siirapit. Injektoitavat liuokset ja sellaiset. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaes-15 ea sisältää lisäaineosia kuten makuaineet, sitojat, täyteaineet ja sellaiset. Siten oraalista annostelemista varten tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten natriumsitraatti, kalsiumkarbonaatti ja kalsiumfosfaatti, voidaan käyttää erilaisten hajottaja-aineiden kanssa, ku-20 ten tärkkelys, alglnilnihappo ja tietyt komleksisilikaa-tit, yhdessä sitomisaineiden kanssa kuten polyvinyy 1 ipyr-rolidoni, sukroosi, gelatiini ja akaasia. Lisäksi natrium-lauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyödyllisiä table-tointitarkoituksiiA. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia 25 voidaan käyttää täyteaineina pehmeissä ja kovissa täyte- \ tyissä gelatlinikapseleissa. Edulliset materiaalit tähän sisältävät laktoosin tai maitosokerin ja korkean molekyy-: lipalnon polyetyleenlglykollt. Kun vesisuspensiot tai eliksiirit ovat haluttuja oraaliseen annostelemiseen, . 30 olennainen aktiivialneosa siinä vedaan yhdistää erilais- : ten makeutus- ja mausteainelden kanssa, värjäysaineen tai . väriaineiden kanssa, ja haluttaessa emulgointl- tai sus- pendointlainelden kanssa yhdessä laimentimien kanssa kuten vesi, etanoli, propyleenlglykoli, glyseriini ja niiden : 35 yhdistelmät.

12 98462

Parenteraalista annostelemista varten kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan liuosta seesaml- tai maapähkinäöljyssä, propyleeniglykolin vesiliuoksessa tai steriilissä vesiliuoksessa 5 voidaan käyttää. Sellaiset vesiliuokset pitäisi sopivasti puskuroida tarvittaesssa ja nestemäinen laimennln ensin tehdä isotoniseksi riittävällä määrällä salllnla tai glukoosia. Nämä erityiset vesiliuokset ovat erityisen sopivia intravenööeiin, lihaksensisäiseen, ihonalaiseen tai 10 vatsakalvonslsäieeen annostelemiseen. Tässä yhteydessä käytettävät steriilit veeiväliaineet ovat helposti saatavissa standardeilla tekniikoilla, jotka ovat alan ammatti-miehille tunnettuja.

Kaavan Z mukaisten yhdisteiden aktiivisuus aineiden 15 neuronaalisten vaurioiden) estämisessä aivoissa ja antikon-vulsantteina voidaan määritellä erilaisilla standardeilla biologisilla tai farmakologisilla kokeilla. Sopiviin testeihin kuuluvat in vivo -kokeet (kuten audiogeenisen hal-vauskohtauksen estäminen DBA/2-hiirissä ja NMDA-indusoi tu-20 jen halvauekohtausten estäminen CF-l-hiirissä) yhtä hyvin kuin in vitro -kokeet (kuten 3H-TCP:n korvaaminen aivoleik-keistä ja NMDA-indusoidun syklisen GMP:n lnhibitio).

·1 Tätä keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.

*. On kuitenkin ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu näiden *. 25 esimerkkien erityisiin yksityiskohtiin.

.· Reaktiot, jotka vaativat vedettömiä olosuhteita, 9 % suoritettiin liekklkuivatuiesa laslastioissa typpi-ilma- kehässä. Reaktioita, joissa käytettiin n-BuLisa (n-butyy-lilitium) emäksenä, varten eetteri tislattiin tuoreeltaan 30 L1A1H4:stä ja vedetöntä THF:ää (tetrahydrofuraani) käytet- »· :: tiin vasta-avatuista pulloista. Muita liuottimia ja kerni- ... kaaleja käytettiin sellaisenaan kuin valmistajat ne toi- **. niittivät ilman enempiä puhdistuksia. 4,5-dihydro-6H-syklo- ·1 penta]b]tiofen-6-oni valmistettiin kuten on kuvattu viit- 35 teessä MacDowell et ai., J. Or g. Cheat., 32, 1226 (1967).

9 π-ι-ιΐ-Γ --r.-n 9 98462 13 4 - f luor 1 - α-metyy1ibentseenimetanami ini Ja a, 4-dimetyyli-bentseenlmetanamilni valmistettiin kuten on kuvattu viitteessä Roocker ja de Radzitsky, Bull. Soc. China. Beiges, 72, 195 (1963). Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Kalkki 5 NMR-spektrit mitattiin käyttämällä liuottimena CDCl,:a. NMR-arvot ilmoitetaan miljoonasosina (6) ja ne ovat suhteessa liuottimen näytteen deuteriumpiikkiln. Flash-kroma-tografia suoritettiin kuten on kuvattu viitteessä Still et ai.. J. Ora. Chem.. 43, 2923 (1978) käyttämällä 32 - 36 pm 10 slllkageeliä.

Esimerkki 1 N-t-butyylldlfenyylisilyylibentseenimetanamilnl

Liuokseen, jossa oli bentseeniaetanamilnla (21,8 ml, 0,20 mol) ja trietyyliamilnla (41,2 ml, 0,30 mol) ase-15 tonitrllllssä (400 ml), lisättiin tlpolttain t-butyyli-klooridifenyylisilaania (52 ml, 0,20 mol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja sitten suodatettiin liukenemattoman valkoisen saostuman poistamiseksi (trletyyliamiinihydrokloridi). Liuottimen poistamisen va-20 kuumissa jälkeen raakatuote liuotettiin 4:1 eetteri/hek-saani-seokseen ja pestiin sarjassa H,0:lla, kylläisellä *: NaHCOj-liuokeella ja H30:lla. Liuos kuivattiin (NaaS04/K2C0,) :. ja konsentroitiin, jolloin jäi öljyä. Joka tislattiin kor- ». keasea vakuumissa. Pääfraktio sisälsi puhdasta tuotetta 25 (45,9 g, 66 %) tislattuna 140 - 160 #C:ssa noin 0,1 - j 0,2 mmHg:ssä Ja kiteytyi seisoessaan huoneenlämpötilassa, / sp. 34 - 36 *C.

: *H NMR: 6 7,84 - 7,72 (m, 4H), 7,50 - 7,28 (ra, 11 H), 3,98 (d, J - 8 Hz, 2 H), 1,28 (leveä m, 1 K), 1,10, '·· 30 (S, 9 H).

Esimerkki 2 6- [ 2- (aml nometyyli ) - fenyyli ] -4H-syklopenta [b ] tlo- feenl » ** Liuos, jossa oli esimerkin 1 otsikon yhdistettä 35 (3,45 g, 10,0 mmol) ja N,N N’,N*-tetrametyylietyleenidi- • » e e m ‘ ··" - ............... .-τ*ν-*Μ??·*-··.*«*.—--------- - ------------- --------γ-..... ........ . ---- 98462 14 amiinia (0,75 ml, 5,0 mol) kuivassa eetterissä (70 ai), jäähdytettiin O *Csseen ja käsiteltiin n-BuLi:n (2,5 M) liuosta hekeaanissa (8,0 ai, 20 mmol). Seosta sekoitettiin 0 *C:ssa 0,25 tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa vielä 3 5 tuntia. Tässä pisteessä seos jäähdytettiin -78 "Csseen.

Sitten lisättiin liuos, jossa oli 4,5-dihydro-6H-syklopen-ta(b]tiofen-6-onia (1,5 g, 10,8 maol) kuivassa THFsssä (15 ai), tipoittain ja syntynyttä liuosta sekoitettiin 78 - -60 *C:8ea yli 1 tunti. Reaktio sammutettiin llsää-10 mällä kylläistä NH4Cl-liuosta ja sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos laimennettiin eetterillä ja HaO:lla.

Betterikerros erotettiin ja konsentroitiin, jolloin jäi Öljyä, joka liuotettiin seokseen, jossa oli 1 N HCl:ää (70 ai) ja THF:ää (105 ml). Syntynyttä liuosta sekoltet-15 tiin huoneenlämpötilassa yön yli. Sitten seos laimennettiin H20:lla ja uutettiin kahdesti eetterillä. Uutteet laitettiin sivuun myöhempää reagoimattoman ketonln talteenottoa varten sillä alkaa kun veslkerros tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää Na0H:ta ja uutettiin jälleen kah-20 desti eetterillä. Nämä uutteet yhdistettiin, kuivatttlin (Na aS04) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin jäi tummaa öljyä. Tämä laitettiin korkeaan vakuuaiin ja lämmitettiin • e 50 *C:ssa 1 tunti bentseenlmetanaaiinln poistamiseksi, Ί jolloin jäi 540 ag (23 %) otsikon yhdistettä. Tämän aineen *; 25 NMR-spektrl osoitti sen olevan riittävän puhdasta käytet- ί · täväksl suoraan seuraavassa vaiheessa. Muissa tämän reak- e tlon ajoissa kuitenkin tämä aine voitiin puhdistaa flash- • s kromatograflsesti 810,: 11a käyttämällä peräkkäin 1) CHCl,:a ja 2) 10 % MeOH/CHCljja eluentteina.

·„ 30 lH NMR: ö 7,46 - 7,42 (a, 2 H), 7,36 - 7,16 (m, 3 ·$*« H), 7,07 (d, J - 4,5 Hz, 1H), 6,44 (t, J - 2 Hz, 1 H), I.s 4,94 (e# 2 H>' 3,40 (d* J " 2 Hz' 2 H>* \9’ MS: a/z (suhteelliset prosentit) 227 (82), 212 (62), 209 (77), 85 (100) . Tarkka massa laskettuina kaavalle ***: 35 CuHjjNS: 227,0769. Havaittu: 227,0754.

.· e - e e • 98462

IsiMrkkl 3 4,5,6,ll-tetrahydrobentso[6,7]syklo-okta[l,2-b]tio- feenl-6,ll-imilni-12-karboksyylihappo-2,2,2-tri- kloorietyyllesteri 5 Liuokseen, jossa oli esiioerkln 2 otsikon yhdistettä (540 «g, 2,37 mmol) ja 4-dlmetyyliaminopyrldllniä (579 mg, 4,74 mmol) CH3Cl2:eea (50 ml) 0 *C:ssa, lisättiin 2,2,2-trikloorietyyllkloroformaattia (0,49 ml, 3,56 mmol).

0 *C:ssa 0,25 tuntia sekoittamisen jälkeen HBr-kaasua kup-10 litettiln liuoksen läpi kyllästymisen saavuttamiseksi. Sekoitusta 0 *C:ssa jatkettiin 1 tunti ja huoneenlämpötilassa vielä 0,5 tuntia. Liuos poistettiin vakuumissa Ja Jäännös flash-kromatografoitiln sllikageellllä käyttämällä CHCljSa eluenttlna. Kaikki tuotefraktlot yhdistettiin ja 15 konsentroitiin, jolloin jäi kullanruskeaa öljyä. Tämän aineen *H NMR -spektri osoitti sen sisältävän seoksen sil-loittuneita haluttuja tuotteita ja reagoimatonta splrosyk-listä välituotetta suhteessa noin 3:1. Siten seos liuotettiin jälleen CH2Cl3:een (50 ml). Syntynyt liuos Jäähdytet-20 tiin 0 *C:seen ja kyllästettiin HBr-kaasulla. 0 *C:sea 0,5 tuntia sekoittamisen jälkeen ja huoneenlämpötilassa vielä *: 1 tunti, haihtuvat poistettiin vakuumissa. Jäännös flash- :· kromatografoltiin sllikageellllä käyttämällä 10-%:ista Φ .*· BtOAcrtä (etyyliasetaatti)/heksaanla eluenttlna. Fraktiot, 25 jotka sisälsivät vain otsikon yhdistettä, yhdistettiin ja ’.· konsentroitiin vakuumissa. Jolloin saatiin kirkasta öljyä ./ (660 mg, 69 %).

** ‘H NMR: 6 7,34 - 7,10 (m, 4 H), 6,95 - 6,91 (m, i H), 6,66 (d, J - 5 H*, 1 H), 6,02 (s, 0,6 H), 5,99 (s, 0,4 30 H), 5,53 - 5,47 (m, 1 H), 4,78 (d, J - 12 Hr, 0,6 H), 7,73 I*8 (s, 0,8 H), 4,61 (d, J - 12 Hs, 0,6 H), 2,70 - 2,61 (m, 1 H), 2,49 - 2,37 (m, 1 H), 2,14-2,00 (m, 1 H), 1,98 - 1,84 (», 1 H).

·* IR: (CHClj) 1712, 1414, 1121 cm*1.

• .......

*·♦ * e e m .......

s _ ...... ...... '··- - ......... · - · 5 - 98462 16 MS: m/z (suhteellisina prosentteina) 403 (65), 401 (65), 254 (22), 226 (100), 211 (65), 210 (94), 184 (48).

Tarkka massa laskettuna kaavalle C^H^’Cl 3N0jS: 400,9837.

Havaittu: 400,9824. ^ 5 Esimerkki 4 4,5,6, ll-tetrahydrobentso[6,7] syklo-okta[l, 2-b] tio-feenl-6,11-lmlini

Liuokseen, jossa oli esimerkin 3 otsikon yhdistettä > (600 mg, 1,49 maol) jääetikassa (30 ml), lisättiin sinkki- j 10 jauhetta (974 mg, 14,9 mmol). Seosta sekoitettiin typessä ]

Oljyhauteessa 50 1C:ssa yön yli ja sitten jäähdytettiin j huoneenlämpötilaan. Seos suodatettiin piimään läpi [Cellte (tavaramerkki)] (pesten CH3Cl,:lla) ylimäärän sinkin poistamiseksi ja konsentroitiin, öljyinen jäännös lainennet-15 tlln CH3Cl2:lla ja pestiin kahdesti kylläisellä NaHCO,-liuoksella ja kerran suolaliuoksella. Liuos kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa. Raaka tuote flash- | kromatografoltiin sillkageelillä käyttämällä 25-%tietä \

BtQAe/heksaania eluenttlna. Fraktiot, jotka sisälsivät ha- l 20 luttua tuotetta, yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä (230 mg, 68 %).

: lH NMR: 6 7,31 - 7,10 (m, 4 H), 6,88 (d, J - 5 Hz, . 1 H), 6,69 (d, J - 5 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 4,80 (t, J - , { 3 Hz, 1 H), 2,62 (dt, J - 15, 3 Hz, 1 H), 2,42 (leveä s, 1 j . 25 H), 2,18 - 1,86 (m, 3 H).

} MC NMR: 6 142,4, 142,3, 141,6, 136,4, 131,5, 127,6, [ 122,2, 122,5, 121,8, 120,3, 63,1, 60,9, 37,1, 25,6. j MS: m/z (suhteellinen prosentti) 227 (100), 212 (81).

• 30 Hydrobromidisuolan näyte valmistettiin lisäämällä 5 HBrzää eetterissä jääkylmään amiinin eettariliuokseen, jo- ,t ka sisälsi pienen määrän Me0H:ta; sp. 268 - 274 (haj.).

·. Analyysi laskettuna kaavalle CuHl4BrNS: C, 54,55; H, 4,58; *' N, 4,54. Havaittu: C, 54,20; H, 4,39; N, 4,37.

* - · ..... ; t 17 98462 TOmOn yhdisteen rakenne Määritettiin yksiselitteisesti hydrobroeidieuolan röntgensade-kristallografisella analyysilla.

Esimerkki 5 5 5,5-dideutero-4,5-dihydro-68-syklopeata[b]tlofen- 6-oni

Liuokseen, jossa oli 4,5-dlhydro-6H-syklopenta[b]-tlofen-6-onla (10,4 g, 75 anoi) kuivassa bentseenlssa (100 ai), lisättiin kiinteää K,CO,:a. Seosta kuumennettiin pa-10 lautusjaOhdytykseen typpi-llaakehaesa, CD,0D:ta (10 g) lisättiin varovasti. Ja kuumentaslsta palautus jAOhdytysiaa-pOtilassa jatkettiin 1 tunti. TislauspOOn reaktiopulloon asentaaisen jälkeen metanoll poistettiin kuunentaaalla, kunnes tisleen lämpötila saavutti 77 *C. Toinen annos 15 CD,0D:t& lisättiin sitten, palautusjttOhdytystiivlstaja laitettiin uudelleen paikalleen ja kuumentamista palautus-jäähdytys lämpötilassa jatkettiin 0,5 tuntia. Tämä prosessi toistettiin vielä kaksi kertaa. Viimeisen »etanolin poistamisen jälkeen tumman purppura seos laimennettiin CHa-20 Clt:lla, käsiteltiin aktivoidulla hiilellä ja suodatettiin piinaan läpi [Cellte (tavaramerkki)]. Syntynyt kirkas *: liuos konsentroitiin vakuualssa, jolloin jäi vaaleankel- ·· täistä kiinteää aine (10,5, g, 100 %).

•j ‘H KMH: 6 7,87 (d, J - 4,5 Ha, 1 H), 7,02 (d, J - ·. 25 4,5 Ha, 1 K), 3,02 (s, 2 H).

J Esimerkki 6 M-t-butyylidif anyyl £ si lyy 11 -α-metyy libent seenias- φΜ>—4 Inl

Liuokseen, jossa oli raseeaiata a-aetyylibentseenl-30 matananlinia (24,2 g, 0,2 mol) ja trietyyliamlinia (42 ml, ** 0,30 mol) asetonitriillssa (400 ml) liekkikuivatussa pul- .·: lossa typpl-ilmakehOssa, lisättiin tipoittaln t-butyyli- ·*. kloorldifenyyllsllaania (47 ml, 0,18 mol). Seosta sekoi- ·* tattiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja sitten suodatat- Λ #*8 35 tlln liukenemattoman valkoisen saostuman poistamiseksi f '·:« 1 j i 'i 18 98462 - i i . 1 {trietyyliaaiinihydrokloridi ). Liuottimen vakuumissa poistamisen jälkeen raaka tuote liuotettiin eetteriin ja pestiin sarjassa HaO:lla, kylläisellä NaHC03-liuoksella ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin (Na3S04/X2C03) ja konsen-5 troltlln, jolloin jäi kirkas öljy, joka tislattiin korkeassa vakuumissa. Pääfraktio sisälsi puhdasta otsikon yhdistettä (30,5 g, 47 %) tislattuna 160 - 165 *C:ssa noin 0,4 aaHg:ssä.

lH NMR: 6 7,80 (a, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 7,50-7,16 10 (a, 10 H), 4,01 (a, 1 H), 1,44 (leveä s, 1 H), 1,39 (d, J - 6,5 Hz, 3 H), 1,09 (s, 9 H).

Esimerkki 7 6-[2-(l-aainoetyyli ) f enyyli] -4H-syklopenta [b]tio- feeni 15 Liuos, jossa oli esimerkin 8 yhdistettä (7,3 g, 20,3 aaol) ja N,N,N'N,-tetraaetyylietyleenidiamiinia (1,65 ai, 10,9 aaol) kuivassa eetterissä (120 ml), jäähdytettiin 0 *C:seen ja käsiteltiin n-BuLi:n liuoksella (2,5 M) heksaanleea (17,5 ai, 43,8 aaol). Seosta sekoitet-20 tiin 0 'Cissa 0,5 tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa vielä 1,5 tuntia. Tässä valheessa seos jäähdytettiin -78 *C:eeen. Esi jäähdytetty esimerkin 5 yhdisteen liuos (2,63 g, 18,8 aaol) kuivassa THFsssä lisättiin sitten suoraan slirtokanyyllllä ja aikaansaatua seosta sekoitettiin 25 -78 - 60 *C:ssa 0,5 tuntia. Reaktio sammutettiin lisäämäl lä kylläistä NH4Cl-liuoeta (40 ai) ja sen annetun lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos laimennettiin eetterillä ja H,0:lla. Eetterlkerros erotettiin ja konsentrotiin, jolloin jäi öljyä, joka liuotettiin seokseen, jossa oli 1 N HCl:ää 30 ( 200 ml) ja THP:ää (250 ml). Syntynyttä seosta sekoitet tiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seuraten enimmän THF:n poistamista vakuumissa liuos uutettiin kahdesti esterillä.

Uutteet laitettiin syrjään myöhemmän reagoimattoman esimerkin 5 yhdisteen taiteenottaaiseksi, kun veslkerroe teh-35 tiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää NaOH:ta ja uutettiin t • .......... ‘ -·· - ... ,. .·. ,·. ·. - ' ’’ v' ' · .. .Λ ν', ,·;Γ·'·· Vv ;'·v' ‘:, .

a- . —«tii—- - _ - ..... , ~ * 1 __ .^ ..Ί. ..

98462 19 jälleen kahdesti eetterillä. Nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na3S04) ja konsentroitiin vakuumisea, jolloin jäi punainen öljy. Tämä laitettiin korkeaan vakuumiin, lämmitettiin a-metyylibentseenlmetanamiinin poistamiseksi 5 ja flash-kromatografoitiin silikageelillä. Kolonni eluoi-tiin aluksi CHCl3:lia ei>haluttujen ei-polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi. Sitä seuraava eluointi 2-%:isella ja sitten 5-%:iseila MeOH/CHCl3:lla antoi, liuottimien poistamisen jälkeen, otsikon yhdistettä (1,19 g, 26 %).

10 XH NMR: (300 MHz) 6 7,68 - 7,58 (m, 1 H), 7,44 - 7,18 (m, 4 H), 7,10 (d, J » 4,5 Hz, 1 H), 6,37 (t, J - 2 Hz, 0,7 H), 4,46 (q, J - 6,5 Hz, 1 H), 3,39 (d, J - 2 Hz, 0,7 H), 4,46 (q, J - 6,5 Hz, 1 H), 3,39 (d, J - 2 Hz, 2 H), 1,65 (leveä s, 2 H), 1,33 (d, J - 6,5 Hz, 3 H).

15 “C NMR: (75 MHz) 6 147,8, 147,4, 146,0, 140,8, 133,9, 132,1, 129,0, 128,6, 126,8, 125,6, 122,5, 46,9, 35,8, 25,6.

MS: m/z (suhtellinen prosentti) 242 (37), 241 (61), 223 (48), 209 (100), 208 (94), 113 (52). Tarkka massa las- 20 kettuna kaavalle C^H^NS: 241,0926. Havaittu: 241,0927.

Esimerkki 8 .·. ll-metyyli-4,5,6, ll-tetrahydrobentso[6,7]syklo-ok- I;, ta£l,2-bJ tiofeeni-6, ll-imiini-12-karboksyylihappo- ^ 2,2,2-trikloorietyyliesteri l 25 Liuokseen, jossa oli esimerkin 7 yhdistettä ·* (1,17 g, 4,38 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,88 g, | 1 7,20 mmol) CHaCl2:ssa (75 ml) 0 *C:ssa, lisättiin 2,2,2- trikloorietyylikloroformaattia (0,83 ml, 6,06 mmol).

0 *C:ssa 1 tunnin sekoittamisen jälkeen HBr-kaasua kupll-*·· 30 tettlin liuoksen läpi kyllästymisen savuttamiseksl. Sekoi-

Tl tueta 0 *C:8sa jatkettiin vielä 1,75 tuntia, missä pis- * * teessä liuos poistettiin vakuumisea. Jäännös liuotettiin ... minimimäärään CHaCla:ta ja flash-kromatografoitiin sllika- ·;* geelillä käyttämällä 20-%:ista EtOAc/heksaanla eluenttina.

ees 35 Fraktiot, jotka sisälsivät vain haluttua tuotetta, yhdls- »I · i9: • · 98462 20 tettiln, konsentroitiin ja taas flash-kromatografoitiin sillkageelillä käyttämällä 10-%:sta BtOAc/hekeaanla eluenttina. Fraktiot, jotka sisälsivät vain haluttua tuotetta, yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 5 puhdasta otsikon yhdistettä (1,23 g, 61 %) kirkkaana öljynä. Epäpuhtaat fraktiot yhdistettiin, konsentroitiin ja laitettiin kolmanteen kolonniin. Tämä eluoitiin 5-%:isella EtOAc/heksaanilla, jolloin saatiin lisämäärä puhdasta kar-bamaattia (0,35 g, 18 %).

10 lH NMR: δ 7,36 - 7,24 (m, 3 H), 7,14 - 7,04 (m, 1 H), 6,94 (d, J - 5 Hz, 0,6 H), 6,90 (d, J - 5 Hz, 0,4 H), 6,68 - 6,60 (m, 1 H), 5,56 (leveä s, 0,6 H), 5,52 (leveä S, 0,4 H), 4,84 (d, J - 12 Hz, 0,4 H), 4,75 (d, J - 12 Hz, 0,6 H), 4,67 (d, J - 12 Hz, 0,6 H), 4,63 (d, J - 12 Hz, 15 0,4 H), 2,70 - 2,46 (m, 2 H), 2,36 (s, 1,2 H), 2,35 (s, 1,8 H), 2,10 - 1,75 (m, 2 H).

IR: (CHClj) 1720, 1400, 1350, 1295, 1135 CM'1.

MS: m/z (suhteellinen prosentti) 417 (10), 415 (12), 240 (41), 223 (25), 224 (100), 198 (44), 131 (38), 20 97 (57), 95 (49). Tarkka massa laskettuna kaavalle CieHie35- CI3MO2S: 414,9967. Havaittu: 414,9815.

.·. Esimerkki 9 * · ll-metyyli-4,5,6,ll-tetrahydrobentso[6,7]syklo-ok- ta[l,2-b]tiofeeni-6,ll-imiinl ’** 25 Liuokseen, jossa oli esimerkin 8 yhdistettä (659 »* · mg, 1,58 mmol) jääetikassa (25 ml), lisättiin sinkkijau- l”** hetta (994 mg, 15,2 mmol). Seosta sekoitettiin typpi-ilma- kehässä öljyhauteessa 55 *C:ssa yön yli ja sitten jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Seos suodatettiin piimään läpi **·· 30 [Celite (tavaramerkki)] (pestiin CH2Cl2:lla) sinkin yli-

Vi määrän poistamiseksi ja konsentroitiin. Öljyinen jäännös \ laimennettiin CH2Cl2:lla ja pestiin kahdesti kylläisellä ... NaHC03-liuoksella ja kerran suolaliuoksella. Liuos kuivat- ·;** tiin (MgSO«) ja konsentroitiin vakuumissa. Raakatuote r: 35 flash-kromatografoitiin sllikageelillä käyttämällä t ·: » e ' ' .;“."· Trq :' . . ·-,·-· - ·.. . ·--·.-· :- -- r ' "' " ' ; • * -. ' --- - . .',· .-= ' —r·' "" _Λ.*^ν*Λ£ - 98462 " 21 25-%:1sta EtOAc/heksaania eluenttina. Fraktiot, jotka sisälsivät otsikon yhdistettä, yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä (276 mg, 72 %). ,-::--,..-.:¾¾ 5 lH NMR: δ 7,27 (m, 3 H), 7,07 - 7,04 (m, 1 H), 6,88 (d, J - 5 H*, 1 H), 6,67 (d, J « 5 Hs, 1 H), 4,80 (t, J -3 Hz, 1 H), 2,64 (dt, J - 15, 3 Hz, 1 H), 2,35 (leveä s, 1 H), 2,18 - 1,84 (m, 3 H), 1,97 (s, 3 H).

13C NMR: δ 148,1, 145,1, 142,8, 137,6, 131,7, 127,8, J

10 127,0, 121,7, 121,2, 119,5, 65,2, 62,6, 36,8, 26,7, 26,0.

Hydrobromidisuolanäyte valmistettiin lisäämällä HBr:n liuosta eetterissä jääkylmään amiinin eetteri liuokseen. Saostuma uudelleenkiteytettiin eetterin ja metanolin seoksesta; sp. suurempi kuin 250 *C.

15 Analyysi laskettuna kaavalle C15H16BrNS: C. 55,90; H, 5,00; N, 4,35. Havaittu: C, 55,79; H, 5,02; N, 4,38.

Samalla tavalla valmistettiin hydrokloridisuolan näyte eetterissä 0 *C:sea ja se uudelleenkiteytettiin eet-teri/metanollsta; sp. 265 - 268 *C.

20 MS: m/z (suhteellinen prosentti) 241 (100), 226 (44).

Analyysi laskettuna kaavalle C15H16ciNf ,i20: C, 62,81; H, 5,97; N, 4,88. Havaittu: C, 62,35; H, 5,45; N, 4,59.

25 Esimerkki 10 : ll-metyyli-4,5,6,ll-tetrahydrobentso[6,7]syklo-ok- ta 11 / 2-bJ tiofeeni-6 , ll-imiini-12-karboksyylihappo- : 1,1-dimetyylietyyllesteri . Liuokseen, jossa oli esimerkin 9 yhdistettä (205 30 mg, 0,85 matoi) Q^Cl2:ssa (10 ml), lisättiin di-t-butyyli-dlkarbonaatln liuos (250 mg, 1,15 mmol). Seosta sekoitet- * tiin huoneenlämpötilassa kuusi päivää. Liuottimen haihdu- • . - - ----- '--7-·- ;·'·' tukeen jälkeen jäännös flash-kromatografoltiin silikagee- *: Iillä käyttämällä sarjassa 5-%:ista ja 10-%:ista EtOAc/ *: 35 heksaania eluenttlna. Fraktiot, jotka sisälsivät otsikon

» . . . . J

m ..........

# . ...

s .......

-· : , vr-iH' ' · .λ .γ:·-A*. - J

*» - ’ι -~ τ* - * ·- - - ·. *·» ·- ... >. τ· :·Υ- £*-¾¾ 98462 22 yhdistettä, yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin jäi öljyä (242 mg, 83%).

lH NMR: 6 7,25 - 7,23 (m, 3 H), 7,06-7,03 (β, 1 H), 6,89 (d, J - 5 Hz, 1 H), 6,62 (d, J - 5 Hz, 1 H), 5,38 5 (leveä s, 0,7 H), 5,32 (leveä s, 0,3 H), 2,62 - 2,52 (ia, 2 H), 2,30 (s, 0,9 H), 2,20 (s, 2,1 H), 1,84 - 1,68 (m, 2 H), 1,42 (s, 2,7 H), 1,33 (s, 6,3 H).

Esimerkki 11 2,ll-dlmetyyli-4,5,6,ll-tetrahydrobentso[6,7]syklo-10 okta[l,2-b]tiofeeni-6, ll-i*iini-12-karboksyylihap- po-l,l-dlmetyylietyyliesteri

Liuokseen,jossa oli esimerkin 10 yhdistettä (100 mg, 0,293 mmol) kuivassa THFtssä (5 ml) -78 *C:ssa, lisättiin n-BuLl:n liuos (2,5 M) heksaanlssa (0,14 ml, 0,35 15 mmol). Liuosta sekoitettiin -78 *C:ssa 0,5 tuntia. Lisämäärä n-BuLi:ä heksaanlssa (0,14 ml, 0,35 mmol) lisättiin ja sekoitusta -78 *C:ssa jatkettiin vielä 1 tunti. Sitten liuosta käsiteltiin dimetyylisulfaatilla (99 μΐ, 1,05 mmol). -78 *C:ssa 0,5 tuntia sekoittamisen jälkeen liuosta 20 sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja konsentroitiin vakuumisea. Jäännös siirrettiin EtOAc:hen ja liuos pestiin peräkkäin kylläisellä NH4Cl-liuoksella, H20:lla ja suolaliuoksella. Kuivaamisen (Na2S04) jälkeen liuos konsentroi-tiin, jolloin jäi viskoosia öljyä, joka flash-kromatogra- ·· 25 f oltiin 8ilikageellllä käyttämällä 5-%lista EtOAc/heksaa- * ·. nia eluenttina. Fraktiot, jotka sisälsivät vain otsikon *. yhdistettä, yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, j Jolloin jäi öljyä (40 mg, 38 »).

*H NMR: 6 7,26 - 7,20 (m, 3 H), 7,08 - 7,02 (m, 1 · 30 H), 6,29 (s, 1 H), 5,36 (leveä s, 0,6 H), 5,30 (leveä s, 0,4 H), 2,60 - 2,40 (a, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,26 (s, 1,2 H), 216 (s, 1,8 H), 1,86 - 1,56 (a, 2 K), 1,44 (s, 3,6 H), 1,36 (s, 5,4 H).

* • e : e· • ♦e • se e •: 98462 23

Esimerkki 12 2,ll-dimetyyli-4,5,6, ll-tetrahydrobents<c.[6,7]syklo-okta[1,2-b]tiofeeni-6,11-imiini

Liuos, jossa oli esimerkin 11 yhdistettä (40 mg, 5 0,113 mmol) CH2Cl2:ssa (5 ml) 0 1C:ssa, perfusoitiin HBr- kaasulla ja sitten sekoitettiin 0 1C:ssa 0,5 tuntia. HBr:n ja CH2Cl2:n poistamista vakuumissa seuraavaksi jäännös siirrettiin EtOAcshen ja peräkkäin pestiin kahdesti kylläisellä NaHCOj-liuoksella, kerran suolaliuoksella. Synty-10 nyt liuos kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin, jolloin jäi raaka otsikon yhdiste tummanruskeana öljynä.

lH NMR: (osittainen) 6 7,28 - 7,20 (m, 3 H), 7,08 - 7,04 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,88 (t, J - 3 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H).

15 Raakatuote flash-kromatografoltiin silikageelillä käyttämällä Bt0Ac:tä eluenttina. Fraktiot, jotka sisälsivät vain haluttua tuotetta, yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin jäi ruskeaa Öljyä. Tämä siirrettiin Me0H:hon ja liuosta käsiteltiin HCl-kaasulla. Liuottimen ja ylimää-20 rän HCl:n vakuumissa poistamisen jälkeen hydrokloridisuola liuotettiin H20:hon. Liuos suodatettiin 22 pm Millipore-suodattimen läpi ja jäädytyskuivattlln, jolloin saatiin hydrokloridisuolaa kalpean kullanruskeana kiiteänä ainee- ·1 na (20 mg, 61 %).

• 25 MS: m/z (suhteellinen prosentti) 255 (100). Tarkka m· massa laskettuna kaavalle CX6H17NS: 255,1081. Havaittu: 255,1058.

·; Esimerkki 13 ;·. 2-metyylitio-ll-metyyli-4,5,6,11-tetrahydrobentso- 30 [6,7] syklo-okta[ 1,2-b] tiofeeni-6, ll-imiini-12-kar- boksyylihappo-l,l-dimetyylietyyliesteri Liuokseen, jossa oli esimerkin 10 mukaista yh-I1 distettä (200 mg, 0,586 mmol) kuivassa THF:ssä (7 ml) ··: -78 eC:ssa, lisättiin n-BuLiin liuosta (2,5 M) heksaanissa 35 (0,56 1, 1,40 mmol). Liuosta sekoitettiin -78 1C:ssa yksi ·· »·· I · # · 98462 24 tunti ja sitten käsiteltiin vasta tislatulla metyylidisul-fidillä (125 μΐ, 1,39 mmol). -78 *C:ssa 0,5 tunnin sekoituksen jälkeen liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja sammutettiin kylläisellä NH4Cl-liuoksella. Seos 5 laimennettiin EtOAc:llä ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäin H20:lla ja suolaliuoksella. Kuivaamisen jälkeen (MgS04) liuos konsentroitiin, jolloin jäi viskoosi öly, joka flash-kroraatografoitiin silikageelillä käyttämällä 5-%:ista EtOAc/hekeaania eluenttina. Fraktiot, joktasi-10 söisivät vain haluttua tuotetta, yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin jäi öljyä (134 mg, 59 %).

*H NMR: (osittainen) 6 7,30 - 7,20 (m, 3 H), 7,08 - 7,02 (m, 1 H), 6,66 - 6,60 (m, 1 H), 5,37 (leveä s, 0,7 H), 5,31 (leveä s, 0,3 H).

15 Esimerkki 14 2-metyylitio-ll-metyyli-4,5,6,11-tetrahydrobentso- [6,7] syklo-okta (1,2-b] tiofeeni-6,11-imiini Liuos, jossa oli esimerkin 13 yhdistettä (134 mg, 0,346 mmol) CH3Cl3:ssa (10 ml) 0 *C:ssa, perfusoitiin HBr-20 kaasulla ja sitten sekoitettiin 0 *C:ssa 2 tuntia. HBr:n ja CH2C1j:n vakuumissa poistamisen jälkeen jäännös siirrettiin EtOAc:hen ja pestiin peräkkäin kahdesti kyläisellä NaHC03-1 iuokeella, kerran H30:lla ja kerran suolaliuoksel-la. Syntynyt liuos kuivattiin (MgSOt) ja konsentroitiin.

If 25 jolloin jäi raakaa otsikon yhdistettä ruskeana öljynä. Se /·’: £lash-kromatogra£oitiin silikageelillä käyttäen EtOAc:tä eluenttina. Fraktiot, jotka sisälsivät vain haluttua tuo- »· · :·*; totta, yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin jäi kalpean kullanruskeaa öljyä (23 mg, 23 %).

30 ‘H NMR: 6 7,28 - 7,20 (m, 3 H), 7,09 - 7,03 (m, 1 ... H), 6,67 (s, 1 H), 4,82 (t, J - 3 Hz, 1 H), 2,65 (leveä s, :..V 1 H), 2,56 (dt, J - 15, 3 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,12 - S\ * 2,04 (m, 2 H), 1,94 (s, 3 H), 1,90 - 1,79 (m, 1 H).

Vapaa otsikon yhdiste siirrettiin MeOH:hon ja sitä i**’: 35 käsiteltiin HCl:n metanolilluoksella. Liuottimen ja yli- ··· 9·· • · • · • 99 99 · • · · • m m * 25 984621 määrän HCl:n vakuumissa postamisen jälkeen jäännös atseo- tropoltlln kahdesti eetterin kanssa, jolion jäi valkois- ...... ' ta sakkaa. Tämä liuotettiin H20:hon. Liuos suodatettiin ä

22 μη:n Millipore-suodattlmen läpi ja jäädytyskuivattiin, H

5 jolloin saatiin hydrokloridisuolaa valkoisena sakkana (18 mg).

MS: m/s (suhteellinen prosentti) 287 (100). Tarkka nassa laskettuna kaavalle Ci6H17NS2: 287,0802. Havaittu:

287,0763. I

10 Esinerkkl 15

2-broal-ll-metyyli-4,5,6,ll-tetrahydrobentso(6,7]- J

8yklo-okta[l,2-b]tlofeenl-6,ll-lmiinl-12-karboksyy-lihappo-l,l-dimetyylletyyllesteri ja 2-bro*i-ll-netyyli-4,5, 6, ll-tetrahydrobentso[6, 7 ] «yklo-okta-15 [1,2-b]tiofeeni-6,11-iniini

Liuokseen, jossa oli esinerkin 10 yhdistettä (146 mg, 0,428 mmol) CH2Cl2:ssa (4 ml) ja AScOH:ssa (4,4 ml) 0 *C:ssa, lisättiin bromia (22 μΐ, 0,427 mmol). Seosta sekoitettiin 0 *C:ssa 2 tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa 20 yön yli. Liuottimen poistamista vakuumissa seuraavaksi jäännös siirrettiin EtOAc:hen ja pestiin peräkkäin kahdesti kylläisellä NaHCOj-liuoksella, kerran H20:lla ja kerran suolalluksella. Liuos kuivattiin (Na2S04) ja konsentroi-tlln, Jolloin jäi ruskeaa öljyä. Tämä flash-krooatografoi-;** 25 tiln silikageellllä käyttämällä Et0Ac:tä eluenttina. Ensin eluoitui karbamaatti, öljynä (34 mg, 19 %) liuottimen poistamisen jälkeen.

lH NMR: (osittainen) ö 7,30 - 7,20 (m, 3 H), 7,06 -f. 7,00 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 5,36 (leveä s, 0,6 H), 5,30 30 (leveä s, 0,4 H). 2,23 (s, 1,2 H), 2,14 (s, 1,8 H), 1,44 .. (s, 3,6 H), 1,37 (s, 5,4 H).

..* Polaarisempl emiini (myös öljynä) eluoitiln seu- : : .......

*. rasvaksi.

:**: lH NMR: 6 7,33 - 7,24 (m, 3 H), 7,13 - 7,07 (m, 1 «’**: 35 H), 6,68 (s, 1 H), 4,84 (t, J - 3 Ha, 1 H), 2,61 (dt, J « ··· ··· : : ··· ·· · • ·

. . .. ..... .......; .... ...'.5·;: . · :\;,J

26 - 98462 ^ 15, 3 Hz, 1 H), 2,49 (leveä 8, 1 H), 2,18 - 2,08 (m, 2 H), 1,96 (s, 3 H), 1,94 -1,84 (e, 1 H).

Vapaa amiini siirrettiin MeOH:hon ja sitä käsitel-tiln HCl:n metanoliliuoksella. Liuottimen ja ylimäärän ·=.

5 poistamisen vakuumissa jälkeen jäännös atseotropoitlln kolme kertaa eetterillä, jolloin jäi valkoinen sakka. Tämä liuotettiin Ha0:hon (5 ml). Liuos suodatettiin 22 pm Milli-pore-suodattimen läpi ja jäädytyskuivattiln, jolloin saa-tlin hydroklorldleuolaa valkoisena sakkana (29 mg, 19 %). f|

10 MS: m/z (suhteellinen prosentti) 321 (100), 2,40 ' W

(97). Tarkka massa laskettuna kaavalle Cj5Ht4MBrKS: I

321,0010. Havaittu: 321,0050.

Esimerkki 16 2-kloori-ll-metyyli-4,5,6, ll-tetrahydrobentso£6,7] -15 syklo-okta£ 1,2-b]tiofeenl-6,11-imiini

Liuokseen, jossa oli esimerkin 15 karbamaattia (33 mg, 0,79 mmol) kuivassa DMF:ssä (1 ml), lisättiin vedetöntä CuCliää (23 mg, 0,237 mmol). Liuosta kuumenettiin varo- ' vaeti palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Jäähdytyksen 20 jälkeen liuos laimennettiin H20:lla ja uutettiin kolme kertaa BtOAc:llä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kahdesti Ilolla ja kahdesti suolaliuoksella. Liuos kuivattiin Na3S04:llä ja konsentroitiin, jolloin saatiin ruskeaa öljyä. Tämä flash-kromatografoitlln sllikageelillä köyttä- e 25 mällä etyyliasetaattia eluenttlna. Fraktiot, jotka slsäl-;* eivät vain haluttua tuotetta, yhdistettiin ja konsentroi- : tiln vakuumissa, jolloin jäi otsikon yhdistettä kalpean kullanruskeana öljynä. Amiini siirrettiin Me0H:hon ja sitä J käsiteltiin HC1:n metanoliliuoksella. Liuottimen ja HC1- 30 ylimäärän vakuumissa poistamisen jälkeen jäännös atseotro-poitiin kahdesti eetterin kanssa, jolloin jäi valkoinen *. sakka. Tämä liuotettiin H,0:hon (5 ml). Liuos suodatettiin 22 \m Milllpore-suodattimen läpi ja jäädytyskuivattiln, jolloin jäi hydroklorldleuolaa Valkosena sakkana (7 mg, ./* 35 28 «). 3 • . rri ·· • · · - • S .....

• · _____p ....... . ,, : ' - '‘ ' ... . 'j' >' : - j 27 98462 ! MS: a/z (suhteellinen prosentti) 275 (100), 240 (28)· Tarkka aassa lasksettuna kaavalle C^H^’CINS: 275,0514* Havaittu: 275,0420. |

Eslaerkkl 17 ; 5 ll-aatyyli-4,5,6,ll-tetrahydrobeatso[6,7]syklo-ok- | ta[l,2-bJtiofeeni-6,ll-lmllni-12-karbok*yyllhappo- 2,2,2-trikloorletyyliesteri \ N-bronisukklnlaldin (210 ag, 1,17 aaol) suspensio |

CCl4:ssä (12 ml) saatettiin palautusjäähdytykseen. Atso- I

10 bieisobutyronitrilliä (10 ag) lisättiin sitten, alta seu- I

rasi pian liuos, jossa oli eelaerkln 8 yhdistettä (486 ag, 1 1,17 maol) CCl4:esä. Kuumentamista palautusjäähdytysläapö- « tilassa jatkettiin 0,25 tuntia. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin piimään läpi [Cellte (tavaramerkki) ] pesten eet-15 terillä. Suodos konsentroitiin, jolloin jäi öljyä, joka sisälsi hieman sakkaa (sukkinimldia). Eetteriä lisättiin ja seos suodatettiin taas sakan poistamiseksi. Liuottimen poistamisen vakuualssa jälkeen öljyinen jäännös (yhä sisältäen sakkaa) siirrettiin tolueenlin (55 ai) ja sitä 20 käsiteltiin 1,8-dlatsobisyklo[5.4.0]undek-7-eenlllä (DBU) (799 ag, 4,59 aaol). Syntyttä liuosta kuumennettiin sitten palautusjflähdytysiampötliassa 0,5 tuntia. Tämän ajan aikana muodostui tummaa öljyä pullon reunustoille. Jäähdytyk-sen jälkeen tolueenlliuoe dekantoitiln pullosta, pestiin :* 25 eetterillä* Pulloon jäljelle jäänyt jäännös liuotettiin H^hon ja syntynyt liuos uutettiin eetterillä. Eetterifaa-*: si pestiin suolaliuoksella, yhdistettiin tolueenlliuoksen kanssa ja konsentroitiin vakuualssa. Sliten raaka öljy-f. tuote flash-kroaatografoitlln kahdella peräkälsellä sili- 30 kageelikolonllla. Ensimmäinen kolonnl käytti 14-%:lsta BtOAc/heksaanla eluenttina ja se palveli reagoimattoman ·· DBU:n poistamiseksi seoksesta. Toinen kolonnl ajettiin va-. rovasti käyttämällä 5-%:iata EtOAc/heksaania eluenttina ja onnistuneesti erotettiin reaktion kaksi päätuotetta. Vä-‘**s 35 heoaän polaarinen tuote (144 ag, 21 %) identifioitiin 11- s ........ \ »e* .........

. . j e e *: • ......

98462 28 etyyli”1# 5,6, ll-tetrahydrobentso[6,7] syklo-okta[ 1,2-b) -tiofeeni-6,ll-imiini-12-karboksyylihappo-2,2,2-trikloo-rietyylikarbamaatiksi ja laitettiin syrjään. Polaarisempi komponentti (205 mg, 36 %) tunnistettiin otsikon yhdis-5 teeksi ja se siirrettiin seuraavaan vaiheeseen. Molemmat tuotteet olivat öljyjä.

lH NMR: 6 7,28 - 7,24 (m, 3 H), 7,14-7,10 (m, 1 H), 6,99 (d, J - 5 H1, 0,6 H), 6,95 (d, J - 5 Hz, 0,4 H), 6,77 - 6,74 (m, 1 H), 6,31 - 6,22 (m, 2 H), 5,72 - 5,67 10 (a, 1 H), 4,76 - 4,59 (a, 2 H), 2,37 (s, 0,4 H), 2,36 (s, 0,6 H).

Esimerkki 18 ll-metyyli-4,5,6, ll-tetrahydrobentso[6, 7] syklo-ok- ta(l,2-b]tlofeeni-6,11-iaiini 15 Liuokseen, jossa oli esimerkin 17 yhdistettä (205 mg, 0,49 antoi) jääetlkassaa (7 ml), lisättiin sinkklpulveriä (700 ag, 6,1 aaol). Seosta sekoitettiin typpi-llmake-hässä Oljyhauteessa 55 1C:ssa 7 tuntia ja sitten jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Seos suodatettiin piimään läpi 20 [Cellte (tavaramerkki)] (pesten eetterillä) sinkin ylimäärän poistamiseksi ja konsentroitiin, öljyinen jäännös laimennettiin eetterillä ja pestiin kylläisellä NaHCO,-liuokselle. Liuos kuivattiin (NajS04) ja konsentroitiin vakuu-*: missä. Raaka tuote flash-kromatografoitlin sillkageellllä ·· 25 käyttämällä BtOAo:tä eluenttlna. Fraktiot, jotka sisälsi- *. vät otsikon yhdistettä, yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin vaaleanruskeaa öljyä (95 ag, 81 %).

lH NMR: ö 7,25 - 7,20 (m, 3 H), 7,13 - 7,08 (a, 1 r1 H), 6,97 (d, J - 5 Hz, 1 H), 6,81 (d, J - 5 Hz, 1 H), i: 30 6,37 - 6,27 (m, 2 H), 5,02 (d, J · 5 Hz, 1 H), 2,29 (leveä S, 1 H), 2,01 (S, 3 H).

Bydrobromidlsuola valmistettiin lisäämällä HBr-•5 liuosta eetterissä amiinin eatteriliuokseen 0 1C:ssa ja uudelleenkitäytettiin MeOH/eetterlstä; sp. 287 - 289 1C.

♦ * ··· •ee a a »e1 e es e e 29 98482^ MS: m/z (suhteellinen prosentti) 239 (100), 224 828), 212 (44), 197 (41). Tarkka massa laskettuna kaavalle 4

CjjHj^NS: 239,0769. Havaittu: 239,0728. j

Analyysi laskettuna kaavalle Cj5H14BrNS: C, 56,26; H, 5 4,41? H, 4,37. Havaittu: C, 55,91; H, 4,35? N, 4,38. |

Esimerkki 19 -:~J

11,12-dimetyyli-4,5,6, ll-tetrahydrobentso[6,7] syk- · j lo-okta[l,2-b]tiofeenl-6,ll-imlini

Liuokseen, jossa oli esimerkin 9 yhdistettä (75 mg, ;-| 10 0,311 anoi) ja fuaaarihappoa (36 mg, 0,31 mmol) CH3CN:ssä (2,5 ml), lisättiin 37-%:ista formaldehydllluosta (120 μΐ) ί ja natriuBqraaniboori^fdridie (28 mg, 0,45 mmol). Seosta sekoitettiin huon «enläapötilassa 4 tuntia ja tehtiin aittaa emäksiseksi 1H NaOH-liuoksella. Liuos uutettiin kah-15 destl EtOAoillä ja yhdistetyt uutteet pestiin suolalluok- | salia, kuivattiin (N4,S04) ja konsentroitiin, jolloin jäi .

viskoosia öljyä. Tämä flash-kromatografoltiin sllikagee- |

Iillä käyttämällä 25-%:ista EtOAc/heksaania eluenttina. |

Fraktiot, jotka sisälsivät vain otsikon yhdistettä, yh-20 distettiin Ja konsentroitiin, jolloin jäi öljyä (46 mg, 51 *).

‘H NKR: 6 7,24 - 7,16 (m, 3 H), 7,06 - 7,02 (a, 1 * H), 6,88 (d, J - 5 Hz, 1 H), 6,63 (d, J · 5 Hz, 1 H), 4,55 < (leveä s, 1 H), 2,47 (leveä d, J - 15 Hz, 1 H), 2,37 - 1 25 2,25 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 1,76 - 1,57 (m, 2 H).

Hydrokloridlsuola valmistettiin isopropanoli/eet-terin seoksessa (37 mg); sp. suurempi kuin 240 *C.

: MS: m/z (suhteellinen prosentti) 255 (100), 240 30 (88), 158 (82). |

Esimerkki 20 I

* ·ί K-t-butyylldlfanyyllsllyyll-4-fluorl-g-matyyHJbent- gaanfmatanamilnt : Liuokseen, jossa oli raseemista 4-fluori-a-raetyy- 1

* 35 libentsaeniaetanamiinia (2,95 g, 21,2 mmol) ja trietyyli- J

·; :-1 9 , r 1 : - s ‘ .

-;ν'" · '“' ' ' ---- „ ______...

98462 3 30 amiinia (4,3 ml, 30,9 mmol) asetonitriillssä (75 ml) liek-kikuivatussa pullossa typpi-ilmakehässä, lisättiin tipoit-tain t-butyylikloorldifenyylisllaahla (5,5 ml, 21,1 mmol).

Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja sitten 5 suodatettiin liukenemattoman valkoisen saostuman poistamiseksi (trletyyllamiinlhydrckloridia). Liuottimen poistamisen vakuumissa jälkeen raakatuote siirrettiin eetteriin ja pestiin sarjassa H,0:lla, kylläisellä NaHCOj-liuoksella ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin (Na2S04/KaC03) ja koneen-10 troitiin, jolloin jäi kirkasta öljyä, joka tislattiin korkeassa vakuumissa. Pääfraktlo sisälsi puhdasta otsikon yhdistettä (3,8 g, 47 %) tislattuna 123 - 143 eC:ssa 0,15 mmHgsssä.

lH NMR: ö 7,72 - 7,65 (ra, 2 H), 7,50 - 7,44 (m, 2 15 H), 7,40 - 7,28 (m, 4 H), 1,33 (d, J - 6,5 Hz, 3 H), 1,30 (leveä s, 1 H), 1,04 (s, 9 H).

Esimerkki 21 6-(2-(1-aminoetyyli)-4-fluorlfenyyll]-4H-sykiopen- ta[b] tlofeeni 20 Liuos, jossa oli esimerkin 20 yhdlstttä (3,8 g, 10,1 matoi) ja Ν,Ν,Ν',Ν’-tetrametyylietyleenldiaallnia (0,75 ml, 5,0 mmol) kuivassa esterissä (70 ml), jäähdytettiin 0 *C:seen ja käsiteltiin n-BuLl:n liuoksella j/ (2,5 M heksaanleea (8,0 ml, 20 mmol). Seosta sekoitettiin 25 0 *C:ssa 0,25 tuntia Ja sitten huoneenlämpötilassa vielä ; 3 tuntia. Tässä pisteessä seos jäähdytettiin -78 *C:seen.

m e . Sitten lisättiin liuos, jossa oli esimerkin 5 yhdistettä (1,4 g, 10,0 mmol) kuivassa THF:ssä (15 ml), tipolttaln ja ·$·. syntynyttä seosta sekoitettiin -78 *C - -60 *C:ssa yli * 30 tunnin ajan. Reaktio sammutettiin lisäämällä kylläistä tt NH4Cl-liuosta ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpö- • ** tilaan. Seos laimennettiin eetterillä ja H,0:lla. Eetteri-

Vs kerros erotettiin ja konsentroitiin, jolloin jäi öljyä, •fl joka siirrettiin 1 N HCl:n (70 ml) ja THF:n (105 ml) seok- ,***. 35 seen. Syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa •se Λ #·· r:« .. . , - . ν': H y\i;r· ‘'-Λν \"· · ‘ · ‘ ! ,, .. --- ' --·*··. v:- ... .. . .......v - · γ/: : ™ - ' - - —.....- ,--. „ .-.; - .. .--.,....... ·,.-,. _______________

-* ! ' " J

98462 1 31 yön yli. Sitten seos laimennettiin 11,0:11a ja uutettiin kahdesti eetterillä. Uutteet laitettiin sivuun myöhemmän reagoimattoman esimerkin 5 yhdisteen talteenott«uniseksi, kun taas vesikerros tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiin-5 teää NaOHita ja uutettiin kahdesti eetterillä. Nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumiesa, jolloin jäi tummaa öljyä. Tämä laitettiin korkeaan vakuumiin ja lämmitettiin 4-£lubri-a-metyyllbentsee- 4 nimetanamiinin poistamiseksi. Raakatuote flash-kromatogra- = 10 foitiin Si02:11a käyttämällä peräkkäoin CHC1S:a ja 2-%:ista

MeOH/CHCls:a eluetteina. Fraktiot, jotka sisälsivät otsikon yhdistettä, yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä, 540 mg (21 %).

lH NMR: ö 7,59 (dd, J - 6, 9,5 Hz, 1 H), 7,21 (d, 15 J - 5 Hz, 1 H), 7,09 (d, J « 5 Hz, 1 H), 7,08 - 7,04 (m, 2 H), 6,33 (m, 0,25 H), 4,42 (q, J - 6,5 Hz, 1 H), 3,39 (s, 2 H), 1,60 (leveä s, 2 H), 1,30 (d, J - 6,5 Hz, 3 H).

Esimerkki 22 ·.? 8-f luori-ll-metyyli-4,5,6, ll-tetrahydröbentso[6,7J-20 syklo-ökta[l, 2-bJ tiofeeni-6,11-imiini

Liuokseen, jossa oli esimerkin 21 yhdistettä (540 mg, 2,08 mmol) ja 4-dimetyyliamlnopyrldliniä (366 mg, 3,0 mmol) CH2Cl2:ssa (50 ml) 0 *C:ssa, lisättiin 2,2,2-trlkloo-*/ rletyylikloroformaattia (0,43 ml, 3,12 mmol). 0 *C:ssa 1 r 25 tunnin sekoittamisen jälkeen HBr-kaasua kuplitettiin ·*: liuoksen läpi kyllästymisen saavuttamiseksi. Sekoitusta . e .*. 0 *C:ssa jatkettiin vielä 0,5 tuntia, missä pisteessä 1: liuotin poistettiin vakuumiesa. Jäännös flash-kromatogra- t ..·. foitiin slllkageelillä käyttämällä CHC13: a eluenttina.

* 30 Kaikki tuotefraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jol- „ loin jäi öljyä. Tämän aineen lH NMR-spektrl osoitti sen :..Γ sisältävän 8-fluori-ll-metyyli-4,5,6, ll-tetrahydrobentso- 5 C6,7]syklo-okta[l,2-b]tiofeeni-6,ll-iailnl-l,2-karboksyy- ·*·*: 1.1-2,2,2-trlkloorletyyliesterin ja 6r-fluori-4,5,2',3*- ,···. 35 tetrahydro-spiro£6H-syklop€»ntaCb]tiofeeni-6,l,-ClH]isoin- •ee eee * : . . . - - . · ’· ' '· : ..... . ·. :i : ^r-y' 'V- . ·· - - ·. _.

~ — äv-VI ' ; * '-L·. ----Λ*. - 32 98462 doll] -2 * -karboksyyllhappo-2,2,2-trikloorietyyllesterin (reaktion pääkomponentit) seoksen (noin 1:1). Seos siirrettiin jälleen CH2Cl2:een (50 ml). Syntynyt liuos jäähdytettiin 0 *C:seen ja kyllästettiin HBr-icaasulla. Vielä 6 5 tuntia huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen haihtuvat poistettiin vakuumissa. XH NMR-spektri osoitti tässä vaiheessa, että vähän lisätoislintumista 8-fluori-l 1-metyyli- 4,5,6,ll-tetrahydrobent8o[6,7]8yklo-okta[l,2-b]tiofeenl-6, ll-iniinl-12-karboksyyli-2,2, 2-trikloorietyylieeteriksi 10 oli tapahtunut. Jäännös flash-kromatografoltiin silikagee-lillä käyttämllä CH,Cl:ää eluenttina. Reaktion pääkompo-nenttlen erotus ei onnistunut, öljyinen seos (460 mg, 51 %) liuotettiin sitten jääetikkaan (50 ml) ja sitä käsiteltiin sinkkijauheella (653 mg, 10 mmol) 2,2,2-tri-15 kloorietyyliokeikarbonyyllryhmän poistumiseen vaikuttamiseksi. Seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä öljyhauteessa 60 *C:ssa yön yli ja sitten jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Sinkkiylimäärä poistettiin suodattamalla piimään läpi [Celite (tavaramerkki)] (pesten CH2Cl2:lla) ja liuot-20 timet haihdutettiin vakuumissa. öljyinen jäännös liuotettiin CH3Cl2:een ja pestiin kylläisellä NaHC03-liuoksella ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin (MgS0«) ja konsentroitiin . vakuumissa. Raaka tuoteseos £lash-kromatogra£oitiin sili- kageelillä käyttämällä BtOAc:tä eluenttina. Otsikon yhdis--j 25 teen ja 6' -fluori-4,5,2', 3' -tetrahydro-spiro[6H-syklopen-V ta[b]tlofeenl-6,l’-[lH]lsoindolln] erottaminen saavu- I: tettiin. Fraktiot, jotka sisälsivät otsikon yhdistettä, yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä Γ: (54 mg, 10 %). Fraktiot, jotka sisälsivät edellä mainittua 30 isoindolia, antoivat myös Öljyä (86 mg, 16 %).

lH NMR 6 7,01 - 6,90 (m, 3 H), 6,88 <d, J - 5 Hz, 1 $*. H), 6,67 (d, J - 5 Hs, 1 H), 4,76 (t, J « 3 Hs, 1 H), 2,66 • [ (dt, J - 15, 3 Hs, 1 H), 2,17 (leveä s, 1 H), 2,08 -1,90 "· (m, 3 H), 1,94 (m, 3 H).

»·· e e *·· ......

9 •ee e e ►e# e · ... -.....

9 • . . .

..... ·’....." ....... . . · ; .I.,;.*.'' · ; ~~ · — * - ...... : _ ·...... "'·";·*$ 98462- 33

Hydrokloridisuolanäyte valmistettiin lisäämällä HCl:n eetterilluosta jääkylmään amiinin eetteri1luokseen.

Saostumauudelleenkiteytettlln eetterin ja 2-propanolIn seoksesta, sp. suurempi kuin 250 *C.

5 MS: m/z (suhteellinen prosentti) 259 (100), 244 (30). Tarkka massa laskettuna kaavalle C15hj,4FHS; 259,0831. Havaittu: 259,0841.

Analyysi laskettu kaavalle CjsH^CIFNS: C, 60,91; H, 5,11; N, 4,74. Havaittu: C, 60,68; H, 5,04; N, 4,71.

10 Esimerkki 23 N-t-butyylidilenyylisilyyli-a,4-dimetyylibentseeni- metansmiinl

Liuokseen, jossa oli raseemista a, 4-dimetyylibent-seendLmetanamiinla (4,00 g, 30,0 mmol) ja trietyyliamiinia 15 (6,1 ml, 43,8 mmol) asetonitrlilissä (100 ml) llekklkuiva- tussa pullossa typpi-ilmakehässä, lisättiin tipoittain t-butyyliklooridifenyylisilaania (7,7 ml, 29,6 mmol).

Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja sitten suodatettiin liukenemattoman valkoisen saostuman poistaml-20 seksi (trietyyliamiinlhydrokloridi). Liuottimen poistamisen vakuumiesa jälkeen raaka tuote siirrettiin eetteriin ja pestiin sarjassa H20:lla, kylläisellä NaHCO,-liuoksella ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin (Na2S04/K2C03) ja kon-l sentroitiin, jolloin jäi kirkasta öljyä, joka tislattiin is· ; 25 korkeassa vakuumiesa. Pääfraktlo, joka sisälsi otsikon yh- *·* distettä (6,7 g, 60 %), tislattiin 134 - 165 *C:ssa 0,1 :: mmHg:s8ä.

lH NMR: 6 7,75 - 7,72 (m, 2 H), 7,57 - 7,54 (m, 2 Γ: H), 7,41 - 7,22 (m, 6 H), 7,12 - 7,04 (m, 4 H), 3,98 - 30 3,88 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,36 (leveä s, 1 H), 1,31 (d, J - 6,5 Hz, 3 H), 1,03 (S, 9 H).

·:·. Esimerkki 24

Se * 6- [ 2- (1-aminoe tyyli ) -4-metyylifenyyli] -4H-syklopen- 1 * ta(b]tiofeeni ··· ...: 35 Liuos, jossa oli esimerkin 23 yhdistttä (3,7 g, ***· 9,9 mmol) ja N,N,H’ ,N'-tetrametyylletyleenidiamiinia (0,75 •ee ....

»•e ϊ *: » e » ·'··· ·'.... ^ ^ ..... , f r i. ' ' _ ’ ' ........ v , -r · .-.,5- ^ ·.;_·' . >.

....... ---........ , . < ^ Tj3^: »*~*j*~j f i&r ’ ............:.,. - -- -.,------.....-..„ ·ν-·-""'' '"'- ...... : '- “- ^ -· ‘ : ΐ| 98462 34 ml, 5,0 mmol) kuivassa eetterissä (VO ml), jäähdytettiin 0 "C:seen ja käsiteltiin n-BuLi:n liuoksella (2,5 M) hek-saanissa (8,0 ml, 20 mmol). Seosta sekoitettiin 0 *C:ssa 0,25 tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa vielä 3 tun-5 tia. Tässä pisteessä seos jäähdytettiin -78 *C:seen. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 4,5-dihydro-6H-syklopenta- [b]tiofen-6-onia (1,40 g, 10,1 mmol) kuivassa THF:ssä (15 ml), tipolttain ja syntynyttä seosta sekoitettiin ; -78 - -60 *0; saa yli tunnin ajan. Reaktio sammutettiin li-10 eäämällä kylläistä NH4Cl-lluosta ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos laimennettiin eetterillä ja K20:lla. Eetterikerros erotettiin ja konsentroitiin, jolloin jäi Öljyä, joka siirrettiin 1 N HCl:n (70 ml) ja THF:n (105 ml) seokseen. Syntynyttä seosta sekoitettiin 15 huoneenlämpötilassa yön yli. Sitten seos laimennettiin H20:lla ja uutettiin kahdesti eetterillä. Uutteet laitettiin sivuun myöhempää reagoimattoman 4,5-dihydro-6H-syklo-penta[b]tiofen-6-onin talteenottamiseksi, kun taas vesi-kerros tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää HaOH:ta ja 20 uutettiin kahdesti eetterillä. Nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin jäi öljyä. Tämä laitettiin korkeaan vakuumiin ja lämmitet-. tiin a, 4-dimetyylibentseenimetanamiinin poistamiseksi.

Flash-kromatografointia siikageelillä, käyttäen Et0Ac:tä 25 eluenttina, seuraavaksi otsikon yhdiste eristettiin öljynä * (180 mg, 7 %).

\ *H NHR: 6 7,49 (d, J - 8 Hz, 1 H), 7,22 - 7,18 (m, *s 2 H), 7,08 (d, J - 4,5 Hz, 1 H), 6,36 (t, J - 2 Hz, 1 H), ’s 4,41 (q, J - 6,5 Hz, 1 H), 3,40 (d, J · 2 Hz, 2 H), 2,35 30 (S, 3 H), 1,33 (d, J « 6,.5 Hz, 3 H).

.. Esimerkki 25 *· 8,ll-dimetyyli-4,5,6,ll-tetrahydrobentso[6,7]syklo- . okta[l,2-b]tiofeeni-6,ll-imiini-12-karboksyylihap- po-2,2,2-trikloorietyyllesteri >·* 35 Liuokseen, jossa oli esimerkin 24 yhdistettä **: (180 mg, 0,705 mmol) ja 4-diemtyyliamipyridiiniä (122 mg, •: 98462 35 1,0 mmol) CH2Cl2:s.3a (15 ml) 0 *C:ssa, lisättiin 2,2,2-tri-kloorietyylikloroformaattia (0,14 ml, 1,0 mmol). 0 *C:ssa 0,25 tuntia sekoittamisen jälkeen HBr-kaasua kuplltettlin liuoksen läpi kyllästymisen saavuttamiseksi. Sekoittamista 5 0 *C:ssa jatkettiin vielä 0,5 tuntia, jossa pisteessä liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös flash-kromatogra-foitiin silikageelillä käyttämällä 10-%:ista EtOAc/heksaa-nla eluenttina. Fraktiot, jotka sisälsivät otsikon yhdistettä, yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin jäi öljyä 10 ( 230 mg, 76 %). Tämän aineen *H NMR-spektri osoitti sen olevan hieman epäpuhdasta.

JH NMR: 6 7,09 - 6,86 (m, 4 H), 6,63 - 6,59 (m, 1 H), 5,48 (leveä s, 0,6 H), 5,45 (leveä s, 0,4 H), 4,82 (d, J - 12 Kz, 0,4 H), 4,74 (d, J - 12 Hz, 0,6 H), 4,66 (d, 15 J « 12 Hz, 0,6 H), 4,61 (d, J - 12 Hz, 0,4 H), 2,65 - 2,43 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,33 (s, 1,2 H), 2,32 (s, 1,8 H), 2,03 - 1,78 (m, 2 H).

Esimerkki 26 8, ll-dimetyyli-4,5,6, ll-tetrahydrobentso[6,7] syklo-20 okta[l,2-b]tiofeeni-6,ll-imiini

Liuokseen, jossa oli karbamaattia (230 mg, 0,534 mmol) jäetlkassa (20 ml), lisättiin sinkkijauhetta (326 mg, 5,0 mmol). Seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä öljy-hauteessa 50 'Crssa yön yli ja sitten jäähdytettiin huo-\ 25 neenlämpötllaan. Seos suodatettiin piimään läpi [Cellte j’ (tavaramerkki)] (pesten CH2Cl2:lla) sinkkiylimäärän poista- I miseksi ja konsentroitiin, öljyinen jäännös laimennettiin '· CH2Cl2:lla ja pestiin kylläisellä NaHCOj-liuoksella. Liuos S kuivattiin (MgSo4) ja konsentroitiin vakuumissa. Raaka- 30 tuote flash-krooatografoltiin silikageelillä käyttämällä „ 20-%:ista BtOAc/heksaanla eluenttina. Fraktiot, jotka si- ;*· söisivät haluttuja tuotteita, yhdistettiin ja konsentroi- ·. tlin, jolloin saatiin öljyä.

"S *H NMR: δ 7,0? - 7,01 (m, 2 H), 6,93 (d, J - 8 Hz, ,.5 35 1 H), 6,86 (d, J - 5 Hz, 1 H), 6,66 (d, J - 5 Hz, 1 H), s »« s #· e •: e -......

36 98462 ä 4,75 (t, J « 3 Hz, 1 H), 2,63 (dt, J - 15, 3 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,10 - 1,85 (m, 4 H), 1,94 (s, 3 H).

Amiini muutettiin hydrokloridisuolakseen varovasti lisäämällä HC1:n eetteriliuosta amiinin eetteriliuokseen 5 0 1C:ssa. Saostuma uudelleenkiteytettiin MeOil/eetteristä; sp. suurempi kuin 250 1C. Saanto oli 30 mg (19 %).

MS: m/z (suhteellinen prosentti) 255 (100). Tarkka massa laskettuna kaavalle C16H17NS: 255,1082. Havaittu: 255,1090.

10 Analyysi laskettuna kaavalle Cj^H^ClMS: C, 65,85; H, 6,22; N, 4,80. Havaittu: C, 65,11; H, 6,11; N, 4,59.

Esimerkki 27 11-metyyli-4, 5,6, ll-tetrahydrobent«o[6,7]«yklo-ok-ta(l,2-b]tiofeeni-6,11-imiinln resoluutio 15 Liuos, .jossa oli esimerkin 9 yhdistettä (202 mg, 0,837 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli (R)-(-)-(l-na£tyyli)etyyli-isosyanaattia (147 μΐ, 0,838 mmol) vedettömässä tetrahydrof uraanissa (10 ml). Syntynyt-20 tä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa, Jollolon jäi viskoosi rus-. kea öljy, joka kiteytyi asetonitrillistä. Valkoinen sakka (138 mg) kerättiin suodattamalla, kun taas suodos konsen-troitiin, jolloin saatiin kullanruskeaa vaahtoa (233 mg).

9 · · - · · - .........

25 HPLC-analyyeillä(korkeapaineinen nestekromatografia) sa- 1 kan osoitettiin olevan rikas yhden otsikon yhdisteen dia- »···· ..........

etereomeerieen urea johdannaisen suhteen (dlastereomeeri :·1 1 A), kun taas vaahdon osoitettiin olevan rikas toisen dia- stereomeerin suhteen (dlastereomeeri B). Sakka uudelleen- ·· ....

: ’·· 30 kiteytettiin kuumasta asetonitriilistä (8 ml) ja uudel- leenkiteytettyä ainetta trituroitiin asetonitriilin kanssa (8 ml) huoneenlämpötilassa 2 minuuttia. Puhdas dlastereo- * · .....

... meeri A (113 mg) kerättiin sitten suodattamalla. Suodok- Γ set dlastereomeeri A:n uudelleenklteytys/trituroinnista ··· ...

!.,/ 35 yhdistettiin edellä mainitun kullanruskean vaahdon kanssa • s · • · · ... ...

9 · .... . ...... .........

' 98462 37 ja konsentroitiin. Jäännöksille, noin 30 mg:n erät, suoritettiin preparatlivlsen asteen HPLC käyttämällä Dynaraax (tavaramerkki) 21,4 mm x 25 mm 300 A 12 μο ^-kolonnia ja 1 s 1 aeetonitriili/vettä liikkuvana faasina ajaen 15 ml/mi-5 nuutissa. Aine, joka eluoitiin 43,3 ja 50 minuutin välillä, kerättiin, yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin jäi puhdas diastereomeeri B valkoisena vaahtona (74 mg). Seu-raavaksi eluoidut vähemmän puhtaat diastereomeeri B:n fraktiot taas preparatilvisesti HPLC-kromatografoitiin, 10 kuten edellä, jolloin saatiin, konsentroinnin jälkeen, lisämäärä diastereomeeriä B (20 mg).

Diastereomeeri A *H NHR (CDCl,) 6 7,94 - 7,92 (m, 1 H), 7,72 - 7,68 (m, 1 H), 7,60 (d, J - 8,5 Hz, 1 H), 7,38 - 7,32 (m, 2 H), 7,23 - 7,16 (m, 4 H), 6,98 - 6,94 15 (m, 1 H), 8,81 (d, J - 8 Hz, 1 H), 6,64 (d, J - 5 Hz, 1 H), 6,43 (d, J - 5 Hz, 1 H), 5,72 - 5,63 (m, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 4,86 (d, J - 7 Hz, 1 H), 2,51 - 2,43 (m, 1 H), 2,36 - 2,27 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,83 - 1,62 (m, 2 H), 1,51 (d, J - 7 Hz, 3 H).

20 Diastereomeeri B 1H NMR (CDC13) 6 7,94 (d, J - 7,5 . Hz, 1 H), 7,76 (d, J - 8,5 Hz, 1 H), 7,70 (d, J - 8,5 Hz, 1 H), 7,42 - 7,32 (m, 4 H), 7,20 - 7,12 (m, 3 H), 6,99 - f 6,94 (m, 1 H), 6,92 (d, J - 5 Hz, 1 H), 6,63 (d, J - 5 Hz, 1 H), 5,74 - 5,65 (m, 1 H) 5,31 (s, 1 H), 4,67 (d, J - 7 25 Hz, 1 H), 2,50 - 2,43 (m, 1 H), 2,25 - 2,10 (m, 1 H), 2,14 *: (s, 3 H), 1,74 - 1,62 (m, 2 H), 1,43 (d, J - 7 Hz, 3 H).

Γ: Diastereomeeri A (113 mg, 0,26 mmol) liuotettiin p-dioksaanin (30 ml) ja veden (10 ml) seokseen. 1 N NaOH- liuoksen (2,32 ml, 2,32 mmol) lisäyksen jälkeen seosta :·. 30 kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 6 päivää ja • · ......

> a sitten se jäähdytettiin. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin jäi jäännös, joka flash-krooatografoltiin sillka-geelillä käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina. Frak-*·. tlot, jotka sisälsivät haluttua tuotetta [ (+ )-11-metyyli- !·. 35 4,5,6,ll-tetrahydrobentso[6,7]syklo-okta(l,2-b]tlofeeni- f.·:··:τ:.: r.^ S'' V. <·· ;·, ..... ...... " 984621 38 6.11- imliniä] yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä (53 mg, 85 %), [<x]D - +234,9*.

Diastereomeeri B (94 mg, 0,215 mmol) liuotettiin ! p-dioksaanin (23 ml) ja veden (8 ml) seokseen. 1 N NaOH-5 liuoksen (1,93 ml, 1,93 mmol) lisäyksen jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 6 päivää ja sitten se jäähdytettiin. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin jäi jäännös, joka flash-kromatografoltiin silika-geelillä käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina. Frak-10 tlot, jotka sisälsivät haluttua tuotetta [(-j-ll-metyyli-4,5,6, 11-tetrahydrobentso [ 6,7]syklo-okta[l, 2-b] tiofeeni- 6.11- imllniä] yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä (40 mg, 77 *), [a]D - +257,9*.

(+)- ja (-)-enantiomeerit kumpikin osoittivat 15 *H NMR-spektrit, jotka olivat Identtisiä raseemisen materiaalin spektrille, ja ne muutettiin erikseen vastaaviksi hydrokloridisuoloikseen kuten esimerkissä 9 on kuvattu.

(+)-enantiomeerin havaittiin olevan arviolta kahdeksan kertaa niin aktiivinen kuin (-)-enantiomeeri, kun 20 testattiin ^-TCP-sitoutumismäärityksessä.

Esimerkki 28 P2-membraanit rotan etuaivoista suspendoitiin 5 mM:seen tris( hydroks ime tyyli )aminometaanihydrokloridi-V puskuriin (pH 7,4). Koeyhdlsteen liuos H20:ssa tai DMSO/ 25 H20:ssa lisättiin, mitä seurasi 3H-TCP. Seosta inkuboitiin » · ··: 20 minuuttia 30 *C:ssa ja sitten injektoitiin lasikuitu- suodattlmeen. Suodattimet pestiin kylmällä puskurilla ja laitettiin pulloihin seuraavaa nestetuikespektrometriaa varten. IC^ laskettiin suodattlmlin jääneen tritiummerkln 30 määrästä. Esimerkkien 9, 22 ja 26 otsikoiden yhdisteet * * testattiin tässä ^-TCP-sitoutumismäärityksessä ji. niiden **i havaittiin osoittavan el suurempaa kuin 40 nancsmolearista **: ICgQ-arvoa. Tässä määrityksessä esimerkkien 4, 14, 15 (va- paa amiini), 16 ja 18 otsikoiden yhdisteiden havaittiin ΓΙ* 35 osoittavan ei suurempaa kun 2 mlkromolaarlsta lC«o-arvca.

• · · ... m mmm: ..... >. · ; '4- .·:

Claims (7)

39 98462 '

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdis- j teen valmistamiseksi, jolla on kaava |

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että R* on metyyli.

·’ * 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on vety, metyyli, metyyli-tio tai kloori. s e·· λ

4. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu-/.‘I 35 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rl on vety : ·’ ja R3 on vety tai metyyli· .. v. . . '.H:·ι-.:;«·ι...-.=· .';1 40 98462

5. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen suksinen menetelmä, tunnettu siltä, että R*, R1, R* Ja R4 ovat vetyjä.

5 S :l r4. i r2_/ nn 1 | ,3 jossa pilkkuviiva esittää tyydyttynyttä tai olefUnista sidosta, Rl ja R4 ovat kukin vety tai Cj-Cj-alkyyli, ja R* 15 ja R* ovat kukin vety, Cj-C4-alkyyli, halogeeni, C^-CVal- :i koksi tai Ct-C^-alkyylitio, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu sii- | tä, että yhdisteestä, jolla on kaava T

20 A ^ Ί r4 A 25 R5 jossa R2, R3 Ja R* ovat edellä määriteltyjä Ja R9 on suoja-ryhmä, poistetaan suojaryhmä.

6. Yhdiste, tunnettu siltä, että sillä on 5. kaava ....... . * - » R4 i^N^R3 10 *2—11 :ts Jossa pllkkuvilva asittää tyydyttynyttä tai olefilnista 15 sidosta, R3 on suojaryhmä kuten C02CH2CC13, R3 on vety# fluori tai metyyli Ja R* on vety tai metyyli.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R4 on »etyyli Ja R* on vety tai R4 on metyyli Ja R9 on fluori tai R3 Ja R4 ovat metyylejä. Jr : e a .···· sTs e ·· ... s s: e m •s··: ··· ; s ·♦· ... 999 ..... : : ··· - ... * — · *ie^iäUr . J .k itof * j,·-- , ·Γ·_ 98462 41