DK145376B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1'-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-benzamider eller syreadditionssalte,kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1'-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-benzamider eller syreadditionssalte,kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf Download PDF

Info

Publication number
DK145376B
DK145376B DK86875AA DK86875A DK145376B DK 145376 B DK145376 B DK 145376B DK 86875A A DK86875A A DK 86875AA DK 86875 A DK86875 A DK 86875A DK 145376 B DK145376 B DK 145376B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyrrolidinylmethyl
benzyl
methoxy
benzamide
benzamides
Prior art date
Application number
DK86875AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK86875A (da
DK145376C (da
Inventor
G Bulteau
J Acher
J-C Monier
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7407535A external-priority patent/FR2262966A1/fr
Priority claimed from FR7503799A external-priority patent/FR2299862B1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of DK86875A publication Critical patent/DK86875A/da
Publication of DK145376B publication Critical patent/DK145376B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145376C publication Critical patent/DK145376C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

& (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT di) 145376 B
(19) DANMARK
DIREKTORATET FOR PATENT· OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 868/75 (51) Int.CI.3 C 07 D 207/09 (22) Indleveringsdag 4. mar. 1975 (24) Løbedag 4. mar. 1975 (41) Aim. tilgængelig 6. Bep. 1975 (44) Fremlagt 8. nov. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 5. mar. 1974, 747555, FR 7- feb. 1975, 755799, FR
(71) Ansøger SOCIETE D*ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE- FRANCE, 75540 Paris Cedex 07, FR.
(72) Opfinder Gerard. Bulteau, FR: Jacques Acher, FR: Jean-CIaude
Monier, FR.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
Analogifremgangsmåde til frem= stilling af N-(1 1-benzyl-2'-pyr= rolidinylmethyl)-benzamider eller syreadditionssalte, kvaternære ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-Cl'-benzyl^'-pyrrolidinyl-
methyl)-benzamider med den i kravets indledning anførte formel I
^ eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kvaternære q ammoniumsalte, eller højredrejende og venstredrejende isomere "· deraf.
O
O
* Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
t
^ Fra DK-patentskrift nr. 124 402 og FR-patentskrift nr. 5916M
kendes strukturelt nærstående substituerede benzamider med 2 145376 antiemetisk virkning og blokerende virkning over for betinget afværgereaktion, og fra DE-offentliggørelsesskrift 1 937 515 kendes heterocycliske benzamider, der ligeledes udviser antiemetisk virkning.
De her omhandlede forbindelser udviser i lighed med de fra ovennævnte skrifter kendte forbindelser en høj antiemetisk virkning og en modificerende virkning på centralnervesystemet, men de har den yderligere fordel, at de også er antiulcerøse, ligesom de i flere tilfælde udviser en bedre antiemetisk virkning i kombination med en lavere toxicitet og lavere kataleptisk virkning, hvilket påvises nedenfor ved sammenligningsforsøg.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan det eventuelle, reaktive phosphortrichloridderivat af aminen omsættes med syren in situ eller ved forudgående isolering.
Det er også muligt at foretage omsætningen mellem den fri syre og den fri amin i nærvær af et kondenseringsmiddel, såsom silicium-tetrachlorid, phosphorsyreanhydrid eller et carbodiimid, såsom dicyclohexylcarbodiimid.
Amidificeringsreaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres i nærværelse eller i fraværelse af opløsningsmiddel.
Som opløsningsmidler kan anvendes sådanne, der er inerte over for amidificeringsreaktionen, f.eks. vand, alkoholer, glycoler, ketoner, f.eks. methylethylketon og acetone, pyridin, tetrahydrofuran, benzen, toluen, dioxan, chloroform og diethylenglycol-dimethylether.
Det er også muligt som opløsningsmiddel at anvende et overskud af den som udgangsmateriale anvendte amin. Det kan være fordelagtigt at opvarme reaktionsblandingen under amidificeringen, f.eks. op til opløsningsmidlets kogepunkt.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan om ønsket omsættes med pharmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, oxalsyre, eddikesyre, vinsyre, citronsyre eller methansulfonsyre til dannelse af syreadditionssalte.
Man kan også foretage en omsætning med alkylsulfater eller -halo- 3 1453 76 genider til dannelse af kvaternære ammoniumsalte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1 N-(1’-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonyl-benzamid-hydrochlorid_ 2160 ml methylethylketon og 400 g N^benzyl-2-aminomethylpyrrolidin indførtes i en 6 liter reaktionsbeholder forsynet med en mekanisk omrører og et termometer. Ler tilsatt es 540 g 2-metho:xy-5-ethyl-sulfonyl-benzoylehlorid, idet temperaturen holdtes ved 15-20° 0, Omrøringen af blandingen fortsattes i 3 timer ved omgivelsestemperaturen. Le dannede krystaller sugedes fra, udvaskedes med iskold methylethylketon og tørredes ved 50° C. Ler opnåedes 850 g af et produkt, som opløstes i 4250 ml 9isopropanol. Efter filtrering afkøledes opløsningen. Le dannede krystaller sugedes fra, udvaskedes og tørredes. Ler dannedes 700 g N-(1'-benzyl-21-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonylbenzamid-hydro-chlorid (udbytte 75,5$. Smp.: 170° C.
EKSEMPEL 2 N-( 11 -benzyl-2 ’ -pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-me thylsulfonyl-benzamid-hydrochlorid________________________________
En 10 liter reaktionsbeholder forsynet med mekanisk omrører og termometer indførtes 3 liter methylethylketon og 431 g N-benzyl- 2-aminomethyl-pyrrolidin og derpå, idet temperaturen holdes ved 15-20° C, 555 g 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoylchlorid,
Omrøring af reaktionsblandingen fortsattes i 2 timer ved omgivelse s tempera turen. Let dannede faste stof sugedes fra og behandledes med iskold methylethylketon og tørredes derpå ved 50° C.
Ler opnåedes 935 g produkt.
Rensningen af dette produkt gennemførtes ved omdannelse af det dannede hydrochlorid til en base ved behandling med ammoniak, 4 145376 hvorpå hasen gjordes sur ved hjælp af en syre. Udsaltningen foretoges med saltsur ethanol,efter at hasen var opløst i 3 liter ethanol.
Det dannede hydrochlorid sugedes fra, udvaskedes med iskold ethanol og tørredes ved 50° C. Der opnåedes 825 g N-(1,-henzyl-2,-pyr-rolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylhenzamid-hydrochlorid (udbytte 84,3$, smp.: 153-156° C).
EKSEMPEL· 5 N-( 11 -benzyl-21 -pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4-amino-5-sulf amoyl-henzamid^ghosphat_^_______________________________________________ 500 g methyl-2-methoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzoat, 510 ml vand og 547 g 1-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin indførtes i en 4 liter rundbundet kolbe forsynet med mekanisk omrører, termometer og tilbagesvaler. Efter tilsætningen opvarmedes blandingen til 90-95° 0 i 20 timer. Det faste stof, der udfældedes efter afkøling, ekstra-heredes 3 gange med 700 ml methylenchlorid.
Ekstraktionsvæskerne kombineredes, udvaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes under reduceret tryk.
Det opnåede produkt (450 g) opløstes ved kogepunktet i 1350 ml vand, og der tilsattes 250 ml 85$ phosphorsyre (pH 1). De dannede krystaller blev ved afkøling genopløst i 1350 ml vand ved kogepunktet, hvorpå der tilsattes 40 g aktivt kul. Efter filtrering i varmen Og afkøling af den opnåede opløsning sugedes de dannede krystaller fra, udvaskedes med vand og tørredes i en ovn ved 50° C. Der opnåedes 380 g N-(1 ,-benzyl-2,-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino- 5-sulfamoylbenzamid-phosphat (smp. 184-186° C).
EKSEMPEL· 4 N-£l_J_-benz2l;2^-pyrrolidinylmethyl)-2-metho^-4-amino-5-chlorbenzamid 515 g methyl-2-methozy-4-acetamino-5-chlorbenzoat, 1100 ml ethylen-glycol og under omrøring 1140 g N-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin 5 145376 indførtes i en 6 liter rundbundet kolbe forsynet med mekanisk omrører, tilbagesvaler, termometer og gastilledningsrør. Blandingen opvarmedes til 120° 0 i 2 timer under en argonatmosfære, og efter afkøling til 100° C tilsattes 500 ml af en vandig 2,5 N natrium-hydroxidopløsning, der først opvarmedes til 95-100° C. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter tilsætning af en liter vand afkøledes blandingen til 0-5° C. Den organiske olie, som separerer ud, dekanteredes fra og opløstes i 800 ml methylenchlorid, der anvendtes til ekstraktion af den vandige fase. Efter tørring over magnesiumsulfat afdampedes opløsningsmidlet under vakuum. Den opnåede remanens omkrystalliseredes fra acetone.
De opnåede krystaller sugedes fra og tørredes i en ovn ved 50° 0.
Der opnåedes 350 g N-(1,-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy- 4- amino-5-chlorbenzamid (udbytte 474, smp. 142-144° C).
EKSEMPEL· 5 N-(1'-benzyl-2 *-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonylbenz- ____________________________________________ 7,3 g 2-methoxy-5-ethylsulfonylbenzoesyre, 200 ml tetrahydrofuran og 7,3 g carbonyldiimidazol indførtes i en rundbundet kolbe forsynet med omrører og tilbagesvaler. Efter omrøring af blandingen ved omgivelsestemperaturen i 30 minutter tilsattes 9,2 g N-benzyl- 2-aminomethylpyrrolidin. Omrøring af blandingen fortsattes ved omgivelsestemperaturen, og derpå afdampedes opløsningsmidlet under vakuum.
Remanensen opløstes i saltsyre. Den filtreredes opløsning behandledes med natriumhydroxid indtil pH 12-13. Blandingen ekstrahere-des med chloroform, den organiske fase tørredes og filtreredes, og opløsningsmidlet afdampedes under vakuum.
Det dannede benzamid omdannedes derpå til hydrochloridet ved opløsning i ethanol og behandling med saltsur ethanol.
Efter den sædvanlige behandling (filtrering, udvaskning, tørring i ovn) opnåedes 8,5 g N-(1'-benzyl-2,-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy- 5- ethylsulfonylbenzamid-hydrochlorid (udbytte 63$, smp. 170° C).
145376 6 EKSEMPEL· 6 N-( 1 '-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulf-________________ 220 g 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyrbenzoesyre, 217 ml vand og 85,5 g triethylamin Indførtes i en 5 liter rundbundet kolbe forsynet med omrører, termometer og skilletragt. Blandingen opvarmedes til ca. 50° C, indtil blandingen var opløst. Efter at der var tilsat 520 ml acetone til blandingen, afkøledes den opnåede opløsning til 0° C, og der tilsattes dråbevis 92 g ethylchlorfor-miat ved en temperatur på 0-5° C. Omrøringen af blandingen fortsattes ved 0-5° C i 1,5 timer, hvorpå der tilsattes 92 g 1-benzyl- 2-aminomethylpyrrolidin.
Efter at temperaturen var hævet til omgivelsestemperaturen, fortsattes omrøringen af blandingen i 2 timer.
Acetonen destilleredes derpå fra, og remanensen genopløstes i 2 liter vand. Blandingen gjordes basisk ved tilsætning af 15 ml 20$ ammoniak, og basen fældede ud. Produktet rensedes ved dannel-. se af phosphatet ved tilsætning af 85$ phosphorsyre, hvorpå basen genudfældedes ved tilsætning af 20$ ammoniak. Der opnåedes 228 g N-( 1 '-benzyl -2' -pyrrolidinylme thyl) -2-methoxy-4-amiro-5-methylsul-famoylbenzamid (udbytte 62%, smp. 88-92°C).
EKSEMPEL· 7 N-( 1 '-benzyl -2' -pyrrolidinylmethyl)-2,5-dimethoxy-5-sulfamoylbenz-amid-hydrochlorid__ _________________ ________________________ 1 liter acetone og 200 g N-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin indfør- og termometer. Blandingen afkøledes til O" 0, og der tilsattes 280 g 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid, idet temperaturen af reaktionsblandingen holdtes under 10° C. Omrøringen fortsattes i 4 timer, og det dannede bundfald sugedes fra, udvaskedes på et filter og tørredes ved 50° C. Rensning af det dannede stof gennemførtes ved opløsning ved kogepunktet i 600 ml dimethylformamid.
Efter filtrering af opløsningen og afkøling sugedes de opnåede krystaller fra, udskylledes og tørredes derpå ved 60° C. Der opnåe- 145376 7 des 190 g N-(1 '-benzyl-2'-pyrrolidinyImethyl)-2,3-dimethoxy- 5-sulfamoylbenzamid (udbytte 38,5%, snip.: 208-209° C).
EKSEMPEL 8 N-(1'-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid_______________________ _____________________ I en 2 liter rundbundet kolbe indførtes 500 g ethylenglycol, hvori der var opløst 124 g methyl-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzoat ved 50° C. Ler tilsattes 98 g 1-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin, og den opnåede opløsning holdtes ved 50° 0, indtil en prøve opløstes fuldstændigt i fortyndede syrer. Efter fortynding af reaktionsblandingen med 2 liter vand gjordes sur med 70 ml koncentreret saltsyre, og opløsningen behandledes med aktivt kul og filtreredes. Basen fældedes med 205¾ ammoniak.
Let ved tilsætning af lidt ether dannede faste stof sugedes fra og udvaskedes med vand og tørredes. Ved omkrystallisation fra absolut ethanol opnåedes 127 g N-(1'-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2,3-di-methoxy-5-methylsulfamoylbenzamid (udbytte 84,5%, smp. 121-122° C).
EKSEMPEL 9 N-(11-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-méthoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid______________i_____________________________________________ 238 g ethyl-2-methoxy-5-methylsulfamoylbenzoat, 78,5 g vand og 198 g 1-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin indførtes i en 1 liter rundbundet kolbe forsynet med tilbagesvaler. Len opnåede suspension opvarmedes til 90° C, indtil en prøve var fuldstændigt opløselig i fortyndede syrer. Blandingen behandledes derefter med 1550 ml vand og gjordes sur med koncentreret saltsyre. Len resulterende opløsning behandledes med aktivt kul og filtreredes, og gjordes derpå basisk med 20% ammoniak. Let ved tilsætning af en smule ether dannede faste stof sugedes fra, vaskedes med vand og tørredes ved 45°C.
Omkrystallisation af basen fra kogende absolut alkohol gav 211 g N-(1'-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid (udbytte 58,55$, smp. 117-118° C).
145376 8 •EKSEMPEL 10 N-( 11 -benzylr2/ -pyrrolidinyimethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chIorben_zamid
En opløsning af 1,4 g phosphortrichlorid i 8 ml pyridin sattes dråbevis under omrøring , idet temperaturen holdtes ved 0-5° 0, til en opløsning af 3,5 g 1-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin i pyridin. Omrøringen fortsatte ved 0-5° C, og derpå ved omgivelsestemperaturen.
Efter tilsætning af 2 g 2-methoxy-4-amino-5-ehlorbenzoesyre til den fremstillede opløsning opvarmedes blandingen under omrøring i flere timer.
Efter afkøling af blandingen og fjernelse af opløsningsmidlet opløstes remanensen i chloroform. Len resulterende opløsning behandledes med vandigt natriumcarbonat og tørredes over vandfri magnesiumsulfat.
Let resulterende faste stof omkrystalliseredes efter koncentration ved reduceret tryk fra acetone, og der dannedes 2,2 g N-(1'-benzyl-2’-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid (udbytte 59,3*, smp. 142-144° C).
EKSEMPEL 11 N-(1'-benzyl-21-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenz-• amid-hydrochlorid___________________________________________ 571 g ethyl-2-methoxy-5-sulfamoylbenzoat og 1320 ml ethylen-glycol indførtes i en 4 liter rundbundet kolbe. Blandingens temperatur hævedes til 70° C, hvorpå der tilsattes 420 g N-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin. Blandingen holdtes ved 120° C i 4 timer. Efter afkøling suspenderedes det opnåede stof i vand, bundfaldet filtreredes og behandledes med en opløsning af 300 ml 36% saltsyre i 5 liter vand, idet omrøringen af blandingen fortsattes i 2 timer.
Det dannede hydrochlorid sugedes fra, udvaskedes med vand og 9 145376 tørredes i en ovn ved 50° C. Der opnåedes 900 g N-(l'-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid-hydro-chlorid (udbytte 93*6, snip. 232-235° C).
Pharmakologiske undersøgelser
De omhandlede forbindelser udviser i lighed med de strukturelt nærstående forbindelser beskrevet i DK-patentskrift nr.
124402, FR-patentskrift nr. 5916M og DE-offentliggørelsesskrift nr. 1.937.515 en betydelig antiemetisk virkning.
Til forskel fra de kendte forbindelser udviser de omhandlede forbindelser imidlertid endvidere en betydelig anti-ulcerøs virkning, der har stor betydning ved anvendelse af midler af den omhandlede art. Denne anti-ulcerøse virkning er undersøgt med standardprøven overfor serotonin og er bestemt som ED^q ved subkutan indgivelse. Der er her bestemt følgende værdier: N-(1 *-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsul-famoyl-benzamid: 74 mg/kg N-(1'-benzyl-2’-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methyl-sulfamoyl-benzamid: 12,6 mg/kg N- (11-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonyl-benzamid: 82,7 mg/kg
Hvad angår den antiemetiske virkning, der som nævnt er en fælles egenskab ved de omhandlede forbindelser og de kendte forbindelser, er det fastslået ved forsøg, at virkningen for en række af de her omhandlede forbindelser bestemt som ED^q ved subkutan indgivelse over for apomorphin er større end virkningen af nærstående forbindelser, kendt fra de ovennævnte skrifter, som det fremgår af nedenstående resultater.
1. Omhandlet forbindelse N-(1'-benzyl-2 *-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-sulfamoyl-benzamid: 4yug/kg, 145376 10
2. DK-patentskrift 124.402 og FR-patentskrift 5916M
N-(1'-ethyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-benzamid: 13,4/ug/kg, N- (1 *-ethyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-3,5-dichlorbenz-amid: 7/Ug/kg, N-(l'-ethyl-2’-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid: 5,4yug/kg, 5. DE-offentliggørelsesskrift nr. 1 957 515 N-(11-ethyl-2’-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-chlor-benzamid: 12 ^ug/kg N- (1'-ethyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlor-benzamid: 5,8^ug/kg.
De omhandlede forbindelser har herudover den fordel, at de generelt er væsentligt mindre toxiske end de kendte forbindelser.
Således har en bestemmelse af LD^q ved intravenøs indgivelse givet følgende resultater: 1. De omhandlede forbindelser . N-(1'-benzyl-21-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-sulfamoyl-benzamid: 92 - 101,2 mg/kg N- (1’-benzyl-2 *-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulfa-moyl-benzamid: 87,4 - 88 mg/kg N-(l'-benzyl-2 *-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methyl-sulfamoyl-benzamid: 90 - 96,8 mg/kg
2. DK-patentskrift nr. 124.402 og FR-patentskrift nr. 5916M
N-(1'-ethyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxybenzamid: 54 mg/kg

Claims (2)

145376 11 N-(l'-ethyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-3,5-dichlorbenz-amid: 28,8 mg/kg N-(l’-ethyl-2*-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid: 65 mg/kg
5. DE-offentliggørelsesskrift 1 957 515 N- (1 *-ethyl-2 *-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-chlor-benzamid: 29 mg/kg N- (1 ’-ethyl-2 *-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlor-benzamid: 141 mg/kg. Blandt de anførte sammenligningsforbindelser er det således kim den sidstnævnte, der er en smule mindre toxisk end de omhandlede forbindelser, men til gengæld har denne en så betydelig kataleptisk virkning (ED^q s.c.) = 5 mg/kg, at den er væsentlig mindre anvendelig end f.eks. N-(l ’-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl ) -2, 3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid, hvis kataleptiske virkning kun er 2090 ved en dosis på 200 mg/kg ved subkutan indgivelse. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(l*-benzyl-2’ pyrrolidinylmethyl)-benzamider med den almene formel: CO-NH-CH^J f\T0k Mf 7 I Y hvori: A betegner hydrogen, C-^ alkyl eller C2-5 X betegner hydrogen, alkoxy, C1_^ alkyl, C 2-3 alkenyl- oxy eller alkenyl, Y betegner hydrogen, halogen, C-^ alkyl, C1_^ alkoxy, amino,
DK86875A 1974-03-05 1975-03-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1'-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-benzamider eller syreadditionssalte,kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf DK145376C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7407535A FR2262966A1 (fr) 1974-03-05 1974-03-05 Nouveau benzamide hétérocyclique et son procédé de fabrication
FR7407535 1974-03-05
FR7503799 1975-02-07
FR7503799A FR2299862B1 (en) 1975-02-07 1975-02-07 Substd. N-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)benzamides - used as antiemetics, anti-ulcer agents and CNS active

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK86875A DK86875A (da) 1975-09-06
DK145376B true DK145376B (da) 1982-11-08
DK145376C DK145376C (da) 1983-04-11

Family

ID=26218209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK86875A DK145376C (da) 1974-03-05 1975-03-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1'-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-benzamider eller syreadditionssalte,kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4029673A (da)
JP (1) JPS6058750B2 (da)
AR (1) AR212960A1 (da)
AT (1) AT350546B (da)
BG (1) BG25072A3 (da)
CA (1) CA1060029A (da)
CH (1) CH605793A5 (da)
CS (1) CS189691B2 (da)
DD (1) DD117451A5 (da)
DE (1) DE2508045C2 (da)
DK (1) DK145376C (da)
EG (1) EG11971A (da)
ES (1) ES435273A1 (da)
FI (1) FI58494C (da)
GB (1) GB1466646A (da)
HK (1) HK13978A (da)
HU (1) HU172091B (da)
IE (1) IE40860B1 (da)
IL (1) IL46695A (da)
LU (1) LU71948A1 (da)
NL (1) NL184617C (da)
NO (1) NO144740C (da)
OA (1) OA04967A (da)
PH (1) PH14207A (da)
PL (1) PL96942B1 (da)
RO (1) RO73247A (da)
SE (1) SE411753B (da)
SU (1) SU602116A3 (da)
YU (1) YU51775A (da)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189495A (en) * 1974-09-17 1980-02-19 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4163789A (en) * 1976-02-17 1979-08-07 Anphar, S.A. Anti-psychotic (cycloalkenylalkylpiperidino) benzamides
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2386524A1 (fr) * 1977-04-05 1978-11-03 Choay Sa Amino-4 chloro-5 methoxy-2 n-(n-ethyl methyl-2 pyrrolidino)benzenesulfonamide, procede de preparation et medicaments le contenant
FR2387218A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Ile De France Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
FR2440946A2 (fr) * 1978-01-20 1980-06-06 Ile De France Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
IT1095415B (it) * 1978-02-16 1985-08-10 Ravizza Spa Processo per la produzione di una benzamide otticamente attiva,benzamide otticamente attiva cosi'ottenuta e composizioni
SE411118B (sv) * 1978-03-23 1979-12-03 Astra Laekemedel Ab Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper
FR2438650A1 (fr) * 1978-10-11 1980-05-09 Ile De France N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire
US4263316A (en) * 1978-10-11 1981-04-21 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile De France N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl benzamide and its derivatives, methods of preparing them and their application to the treatment of troubles of the lower part of the body
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2489327B1 (fr) * 1980-08-28 1984-05-18 Ile De France N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
JPS5970666A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
JPS62174017A (ja) * 1986-08-29 1987-07-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
JP4113602B2 (ja) * 1997-04-04 2008-07-09 株式会社資生堂 ピロリジン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
DE1785124A1 (de) * 1968-08-13 1971-11-11 Prym Werke William Reissverschluss
CS174885B2 (da) * 1972-06-01 1977-04-29
US3923829A (en) * 1972-06-13 1975-12-02 Fratmann Ag Preparation of N-(1-ethyl-{60 -pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzamide
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL7502607A (nl) 1975-09-09
AR212960A1 (es) 1978-11-30
FI750619A7 (sv) 1975-09-06
IE40860L (en) 1975-09-05
NL184617C (nl) 1989-09-18
PH14207A (en) 1981-04-02
CA1060029A (en) 1979-08-07
YU51775A (en) 1983-02-28
PL96942B1 (pl) 1978-01-31
DD117451A5 (da) 1976-01-12
JPS6058750B2 (ja) 1985-12-21
CH605793A5 (fr) 1978-10-13
AU7868875A (en) 1976-09-02
FI58494C (fi) 1981-02-10
DE2508045A1 (de) 1975-09-11
FI58494B (fi) 1980-10-31
JPS50123667A (da) 1975-09-29
NO144740B (no) 1981-07-20
OA04967A (fr) 1980-10-31
GB1466646A (en) 1977-03-09
DE2508045C2 (de) 1986-11-06
ATA160675A (de) 1978-11-15
SE411753B (sv) 1980-02-04
HK13978A (en) 1978-03-23
AT350546B (de) 1979-06-11
RO73247A (ro) 1982-10-11
NO750714L (da) 1975-09-08
CS189691B2 (en) 1979-04-30
IE40860B1 (en) 1979-08-29
LU71948A1 (da) 1976-02-04
ES435273A1 (es) 1976-12-16
DK86875A (da) 1975-09-06
EG11971A (en) 1978-06-30
HU172091B (hu) 1978-05-28
BG25072A3 (bg) 1978-07-12
NO144740C (no) 1981-10-28
IL46695A0 (en) 1975-04-25
SU602116A3 (ru) 1978-04-05
DK145376C (da) 1983-04-11
IL46695A (en) 1979-01-31
US4029673A (en) 1977-06-14
SE7502341L (sv) 1975-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK145376B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1'-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-benzamider eller syreadditionssalte,kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf
EP0541798B1 (en) New diamine compound and brain protecting agent containing the same
KR20150020287A (ko) 특정 2-(피리딘-3-일)티아졸의 제조 방법
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
US3072653A (en) 5-amino derivatives of 4-thiazolidinones and process therefor
NO153530B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider.
HU198009B (en) Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles
AU644295B2 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
US3873558A (en) Process for preparing 1,5-substituted or 1,6-substituted benzimidazoles
NO146058B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte benzamider.
NO157330B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 3-metylflavon-8-karboksylsyreestere.
US20120316338A1 (en) Methods and Intermediates for the Preparation of Optionally Radio-Labeled Imatinib
FI57747C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi
HUT61002A (en) Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DK145377B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2'-pyrrolidinylmethyl)benzamider eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte eller optisk aktive isomere deraf
CA1193598A (en) 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
DE4127026A1 (de) Neue pyrazinderivate, ihre herstellung und verwendung
US3900476A (en) 2(2'-pyrimidylamino)quinazolines and their preparation
CA1247116A (en) 7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6h-dibenzo/b,d/pyranyloxy- propanes
US3887577A (en) Process for the preparation of 2-imino derivatives of substituted imidazoles
NO115704B (da)
US3378592A (en) Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide
CA1106851A (en) N.sup.2-substituted-l-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
FI59595C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner
FI62061C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya beta-reseptorer blockerande 2-hydroxi-3-(2-oxiimino-4-ureidofenoxi)-propylaminderivat samt deras salter