DE1620110A1

DE1620110A1 - Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Cabamyltriazolen

Info

Publication number: DE1620110A1
Application number: DE19651620110
Authority: DE
Inventors: Roland John Richard
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1964-08-11
Filing date: 1965-08-06
Publication date: 1970-03-12
Also published as: GB1099043A; NL6510386A; DK116219B; US3376306A; AT257596B; LU49296A1; SE320381B

Description

Köln, uen 21_o7o1965 • AvK/Ax

E.I ₁. du l?9nt_de_ Nemours^ &_ Company^
Wilmington^ Delaware^ 1 0828. _(V_. S t^ A_. >_

j3ur_Herstellung vpn_ tertn ären, .Carbörni'ltri a_zpü eru (Zusatz zu Patent ,..»,,.,. (Baten-tanceWung P 33 104- IVd/ 12p)) ^: -

Gegenstand des HauptpatentCo_uo»»_uD(Patentanmeldung P 33 104 IVd/12p) ist ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Carbanivltriazolen., d.ac dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Triazole das Wasserstoff am Ringstickstoff und wenigstens eine Amino-., substituierte Aminogruppe oder eine dazu hydrolysierbare Gruppe am Ringkohlenstoff hat, mit einem Garbamyl- oder Thiocarbamy!halogenid umgesetzt wird, dessen Stickstoff durch zwei gegebenenfalls Sauerstoff enthaltende Kohlenwasserstoffreste disubstituiert ist, die nur aromatisch ungesättigt^:sind und zusammen bis 1-2 Kohlenstoff atome haben, wobei beide Beste auch einen· Ring mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen bilden könnerr_? urid dessen an das Kohlenstoffatom doppelt gebundener.Substituent Sauerstoff; Schwefel oder die Aimidinogruppe ist, · wobei iii letzterer der Wasserstoff durch einen Rest mit Ί bis zu 6 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann., oder daß · e'in Triazol, das am Ringstickstoff Wasserstoff trägt., * -^ zuerst mit Phosgen oder Thiophosgen und dann mit einen ·

0 0 9811/16BO . ' : · ;

'entsprechenden sekundären Amin umgesetzt v>ird_o

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen des vorstehend genannten Typs, die als substituierte Aminogruppe eine Formylaminogruppe enthalten., Bie neuen ^erbindungen gemäß der Erfindung- können durch die folgende Formel ' dargestellt v/erden:

In dieser Formel haben.die einzelnen Glieder folgende Bedeutung:

A) X ist Sauerstoff oder Schwefel«

B) R₁ und R₂ ^sind

1) einzeln aliphatisch^ Reste., wobei R^ Lie thy I und Rp "Alkyl, Alkenyl^ Alkoxyalkyl_? Hydroxyalkyl oder

i e d e s
Kethylalkylamino^iait insgesamt nicht mehr als 6 C-Atomen, Alkylaminoalkyl mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen, Carbalkoxyalkyl mit bis zu 4 C-Ator.cn im Alkoxyrest und bis zu 6 C-Atomen in Alkylrest, Carbonamidoalkyl mit bis zu 6 C-Atomen im Alkylrest und nicht mehr als 5 C-Atomen in der Amido komponente und Cyanoalkyl mit bis zu 6 C-Atomen im Alkylrest ist;

2)R^ und Rp bilden gemeinsam mit dem Carbamylstickstoff einen.heterocyclischen Ring mit bis zu / 12 C-Atomen,, nämlich

Morpholino

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BAD ORIGINAL

Pyrrolidyl

Piperidyl

Eehydropiperidyl

z.B.

-3-Azabicyclo (3 »2,2) nonyl

und

monosubstituiertes piperidyl der Formel

wobei Y in zwei Fällen Wasserstoff ist und der verbleiben

den Rest Y so gewählt wird, daß Y₁ = H oder

C₉H

^₅ oder COOR₃

wobei R₃ ein Alkylrest

ill, OH₅ Alkyl_? Cycloalkyl alkyl., Hydroxyalkyl, AlkoxyalkyH mit biö zu 9 C---Atomen- Trifluormethyl;; Carbalkoxy (COOR₃) mit bis zu 4 C~/.toir.en im Alkoxy re si _P Carboxyalkyυ_r Carbonanido (-COlIRgP₇) nit bis zu zwei an den Amidstickstoff gebundenen Alkylresten mit 1-4 C-Atoiten_r Hialkylcarbonanidoalky! und Dialkylaninoalky^ _r wobei jedes Alkyl des üiaikylteils bis zu 2 C-Atome und das restliehe Alkyl bis zu 4 C-Atome enthält, Pyrrolidinomethyl und Arylalkyl mit bis zu 9 C-Atomen oder

009811 /1650 BADOTlQINAL

disubstituierte Piperidine gemäß den vorstehenden Formeln,, wobei Y₁ Wasserstoff ist und Y₂ und Y^ kein Wasserstoff sind und aus den vorstehend genannten Substituenteh gewählt sind;
j C) R ist Formylamino;

D) R₁- ist Wasserstoff, Halogen (Fluor., Chlor oder Bron) _y Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen?-Alkoxy mit bis zu 4 C-At one η r Carboxy oder C.arbamyl (COItH₂)» ■

Besonders bevorzugt wegen ihrer analgetischen Värkscm- !0 keit werden 1,2,4-Triazole, in denen B₂ Hydrocai-byl mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen ist? insbesondere solche_? in denen R^ für CH-^ steht und R₂ ein Alkylrest mit 1~4'C-Atomen-und. R^ Wasserstoff ist, d_oh„ Verbindungen der Struktur _#

Il M

HI

Il M

lI N

worin η eine ganze Zahl von 1-4 ist_o

Die neuen substituierten Triazole können durch die gleichen Reaktionen hergestellt werden? die in der Hauptanineldung beschrieben sind_o

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben hervorragende Wirksamkeit als Analgetika., wie die üblichen Tests ergeben haben_e Einige der Verbindungen sind sogar wirksamer alß Morphine Die; Verbindungen zeigen keine narkotischen Wirkungen bei Tieren_o Sie sind verhältnismäßig ungiftig' und haben im allgemeinen eisis sehr hohe therapeutische Indices. Beispielsweise .hat i-(N-Hethyl-ir-sek„-butylcarbnrayl)-3~formamido~1_?2j4"triazol (Beispiel 5) beim Eeizplattentest an Mäusen wenigstens die 200-fache Wirksamkeit vjon Korphiiio Ferner hat diese Verbindung therapeutische Indices - -von 4200-'0000 gegenüber :0-60 für

BAD ORIGINAL

. .. Die analgetische Wirkung wird χϊί einem Standard-Pheny1~ ''■· chinontest nachgewiesen, der von Siegraund und Mitarbeitern '·'*■*· in Proco ßoco Exp.'Biol. Mod»? ^₉ 729-31 (1957) beschriften ·. ' "ist; Ein weiterer Test zum Nachweis der anaige tischen V '-Wirkung ist der Heizplattentest, der von Eddy in J₀P₀E₀T,? \. 98, 121-137 (1950) beschrieben wird» Die Anwendung von "-Strahlungswärme auf Versuchstiere wurde von-Bass und 'Brook angewandt (J^AmeroPharmaeeut,, Assoc_e?4J_ jfJjO) _?569 · (1952) _o' -

Für analgetische Eigenschaften ist es erforderlich,"daß das an Stickstoff gebundene Kohlenstoffatom beider Reste R₁ und R₂ ein aliphatisches Kohlenstoffatom ist,, denn wenn R^ und R₂ Wasserstoff isi^p wie .in Palle von 1-Itethyl~ carbamyl-i,2,4~triazol, wurde beim Heisplattenteat keine analgetische Wirkung festgestellt* ferner wurde gefunden., daß durch Anlagerung einer Aminogruppe in 5-Stellung des Triazole, wie beispielsvreise in 1-IT_?H-rDiniethylcarbaE>yl-5~ amino-1,2,4-triazol,eine analgetische Wirkung nicht in dem Maße erzielt wird,- daß-diese Verbindungen als brauch-

) bare analgetische Mittel bezeichnet werdeh^; können»

.Heben der analgetischen Wirkung weisen die geirüß "der Erfindung hergestellten Verbindungen eine entzündungshemmende Wirkung auf_o Mit Hilfe des" Cotton Pellet Granuloma-Testesj der von Dulin in Proc Soc, Exp_o Biolo I'edo; 90». 115. (1955) beschrieben .wird_P wurde nachgewiesen,, daß diese Wirkung bei einigen dieser neuen Triazole stärker ist als bei den Adrenocorticalsteroideno :

Pur die pharmazeutische Anwendung der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen werden diese oral_? parenteral und nach anderen Methoden verabfolgte Die Dosierung hängt - .ab von Paktören_? wie dem jeweiligen JCrankheitsbildV den Alter und Ge\vicht des Patienten,, dem Ansprechen des Patienten, einer vorherigen? gleichzeitigen und beabsichtigten •anschließenden Medikation und Behandlung, den. allgemeinen /Gesundheitszustand des Patienten., der.;Häufigkeit-der Ee₅- - handlung und natürlich von der Art der^; gewünschten t/irkung*

00981M/1650 ^; - ■ v; J

BADORiGJNAt -

ν 6 — » ·

Ler 'Wir kit off wird im allgemeinen in. einer jbyEiclogitcli vorteilhaften LIenge gegeben, lie rehcr.dlur.g kcr.n ir.it einer Einceldcsis oder rr.it mehreren Γοεεη Lber eine längere Zeit erfolgen* iratürlich ist die wirkecme Iccis nicht für alle erfir.dungsgcmUCen Verbindungen gleich. d.ho zur Erzielung optimaler Wirkung cind die eincelren

. i

Verbindungen in, vcrcchiedcr.en losen anzuwenden.- Ferner kann die Therapie, falls zulässig., mit einer oder mehreren hohen Dosen eingeleitet werden, wenn ein schnelles Ansprechen durch verhältnismäßig hohe Anfangsgaben gewünscht wird, worauf die wirksame Mindestdosis oder Erhaltungsdosis ermittelt wird»

Eine Einzeldosis ist selten höher als etwa 100. oder 2CO m=g des erfindungsgeinäßen Wirkstoffs, jedoch können auch höhere Mengen verwendet'werden., wenn dies die Umstände erfordern= Ein gewisser Erfolg wird bereits bei extrem kleinen Gaben erzielt„ jedoch wird in der Praxis eine Einzeldosis von weniger als etwa 0_?5-1 mg selten angewendet» Bei der Behandlung kleiner Tiere mit starker physiologischer Reaktion können jedoch bei Verwendung . sehr aktiver Verbindungen viel geringere losen für den Dauergebrauch in Frage kommen,, Die Gaben können in der gleichen oder in größerer oder geringerer LIe η ge über eine gewisse Zeit wiederholt werfen? so lange eine Besserung des Behandelten festzustellen ist,, oder solange es die Umstände erfordern»

Die Verbindungen'werden gewöhnlich mit einem ungiftigen pharmazeutischen Hilf.sstoff in'den verschiedensten Formen zubereitet* Als Hilfs~ oder Trägerstoffe eignen sich■ Flüssigkeiten, wie Wasser,, aromatisches \7asser-Alkohole, Sirupe j Elixieres pharmazeutische Schleime_: z.So Akazienschleim und Traganthgummi. öle aus Erdöl sowie tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ur--,.•eprungs, . ZoBp Erdnußöl^·.Sojabohnenöl., Fischöl._; wie Lebertran G„,dglo, fiir die orale Behandlung„ Für die Behandlung

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BADORIG)NAl

~ 7 —

durch Injektion kommen Wasser, Salzlösung., wässrige Lactose, wässrige Maltose? wässrige Glucose (Dextroee)_? wässrige Saccharose ο „dgl,, in Frage« Geeignete feste Träger sind Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln, Pillen oder Kapseln mit langsamer oder verzögerter Freigäbe des Wirkatoffs, Pulver., Tablettenhiifsstoffe u„dgl„ Geeignete feste oder flüssige,, ungiftige pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe sind allgemein bekannt., Eine große Zahl dieser Stoffe ist in dem Buch »Remington-s Practice of Pharmacy» von Ε,,Υ/V Martin und E₀P₀ Cook, 12oAuflage 196% herausgegeben durch Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania/ beschrieben,-

In. der Praxis enthalten die Zubereitungen den Wirkstoff in einer Menge von wenigstens etwa O₃ 02 Gev/_O~^₅ bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung,- Für die orale Earreicliung in Wasser oder anderen flüssigen I'edien liegt die. Konzentration gewöhnlich in Bereich von etwa 0,02^5,0 Gem-56 des Wirkstoffs,, Für die injektion konren Konzentrationen von O₅015-5_?0$ in Frage,, In Tabletten;* Pulvern» Kapseln u_odgl_o kann die !'enge des Värkstaffs gegebenenfalls bis zu 95 oder 98 Gevr₀-^c/o der Zubereitung insgesamt betragen«

Die Wirkstoffe gemäß der Erfindung können gegebenenfalls zur Erzielung von kombinierten Wirkungen und für"kombinierte Behandlungen zusammen mit einen oder mehreren pharmazeutisch wirksamen Stoffen verarbeitet werden,, Solche Stoffe sind beispielsweise Vitamine., schnierzstillende Mittel. Sedativa, Antibiotika_? Hustenstiller us\y„ Die Zubereitungen können natürlich geeignete pharmazeutische modifizierende Mittel, wie Farbstoffe, Süßstoffe oder andere Aromastoffe, Lösungsvermittler usw„ enthalten.

In den folgenden Beispielen werden spezielle pharmazeutische Zubereitungen beschrieben.,

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BAD ORIGiNAt

NNHO' - H

**- . - ***	·■ *	•
.■»·''.'	T
■ -^: :Ä
. ■. ■'"·

Sin Gemisch von 31Og 1-li,lT-Diniethylcar"bamyl-3-ainino~1,2j4-triazol, 600 ml Toluol und etwa 195 ml Ameisensäure wurde insgesamt 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wobei das Wasser durch eine Falle entfernt wurde,, Nach der Abkühlung wurde das Toluol dekantiert und der Feststoff zweimal aus" Äthanol umkristallisiert, wobei 240 g 1-DimethylcarbaiDyl~3-for!naraido-.1_?2-.4~triazol vom Schmolzpunkt 126-126y6⁰C erhalten wurden, Anal£se_£_ ' * Sl HN

Berechnet für O₆HgN₅O₂: 39₇4 5_?0 38_?3 % Gefunden: . ·, 39,7 5_?0 38,4

Die gleiche Verbindung wurde ferner durch Umsetzung von Dimethylcarbamylchlorid mit 3~rormainido-1_?2_?4-triazo.l hergestellte Die letztgenannte Verbindung wurde wie folgt hergestellt Zu 336 g 3-Amino~1-2_?4-triazol wurden. ' 400 al 98?bige Ameisensäure gegeben_o Das" Gemisch wurde 4,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, worauf 200 ml Flüssigkeit durch Destillation entfernt wurden; Der ver-J bleibende Sirup wurde in Wasser gegossen und' gekühllö Das kristalline S-Formaraido-i^^-triazolwurde lait ab- ■ ßolutem Alkohol"gev;aschen und getrocknet« Sein Schmelzpunkt betrug 202-203⁰G₀

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BAD ORIGINAL

Q —' ' ■"■■■■■^;-

"'" kziR- /FzB~ £*^r °P2^piP^{e r} id lnoTca rbonyl'Jl -75-f oiling mi do -1,2 ₃ 4 ■"/.' ■ ir— ^HHO^ H ■■■;"-', - ■""-■. '. ■■: :·'.'.;

. I- ■ - «J L

^{ /j ^CHq~CH«-

Ein Gemisch von 23 g 4-Propylpiper±aylcarbor]ylohloriä. (hergestellt durch Umsetzung von 4~Prqpylpiperidiii. und. Phosgen), 4₃6 g einer 53/Sigen Natriurchydriddispersion_? 11_S2 g 3-i'ormamido~1₃2_:)4-triäzol und 100 ml. Tetrahydrofuran wurde etwa 60 Stunden am Rückflußkühler erhitzt_D Das Gemisch wurde filtriert? das lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Benzol umkristllisiert_? wobei 9,2g 1~(N-^4-n-Propylpiperidino7carbonyl)~3~forraamido™. 1,2,4-triazol vo0 Schmelzpunkt 153 ·, 6-154? O⁰G erhalten wurden= - ^ _:. . , -."

Analvj3e_£ . .C. H * N

Berechnet für C₁₂H₁QN₅O: 54_?3 1 _?£4 2.6,A Gefunden: . 54₃5 7_S29 26_?2 '".■-■

V^ (N-IIe th^l-N-isojiroOyl.carbamjl) -λ-f ormamido-1.2 i 4-trio.zol

σ ν ν- OH(CH₃;) ₂

Das im vorigen Beispiel beschriebene allgemeine Verfahren wurde mit Methylisopröpylcarhamylchlorid wiederholt« Produkt wurde 1—(N-^ethyl-li-isopropyn carbamyl)-3-fprmamido-i^^-triazol von Schmelzpunkt "120;,5-121 _?8⁰C erhaltene'

ä£§2-2ß!§±	für	-	0	H₁₃N₅O₂: ; :■	0	H	I	p2
Berechnet				45p 5.	6_;J2O	'33	p4
Gefunden:			0981 1/1650	45p 6	6,52	^:33
		BAD ORIGINAL

Xitl I? il^Ar

rJH^Mteüril··!^ J ^r

Das in Eeispiel 2 beschriebene allgemeine Verfahren wurde rait Kethyläthylcarbamylchlorid wiederholte Hierbei wurde 1~(N-LIethyl-lT-äthylcarbamyl)™3~formanido-1 ?2,4~ ."triazol von Schmelzpunkt 91~92_?4°C erhalten« Λ η SlL^ se j_ c H JI

Berechnet für ■ O₇II₁ -,IT₅O₂; 42_y 7 5_?64 35,5

Gefunden: ' ' 42_?7 5_?86 35_:,9

1-(!i-IIethyl'_:-N-sek₀-butylcarbainyl)-3^formainido--1 .2,4

tricizol,, ^

JJHO^. H

■■·■■■■■ ' "

Das in Beispiel 2 becchriebene allgemeine Verfahren wurde mit Llethyl-seko-butylcarbanylchlorid wiederholt wobei die oben genannte Verbindung erhalten wurde_o Schmelzpunkt 1i8~t20⁰Co'

• Berechnet .für C₉H₁5F₅O₂; -....48_?O 6_?71 3.1 _? 1 Gefunden: ; . ^ 47?6 6_?8 31_?2

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BAD ORIGINAL

-3-f ormamido-1<■2 - 4-triazole - η

CH₂CHo CH₂CH₂

CH₂

Durch Wiederholung des in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Verfahrens wurde die oben genannte Verbindung erhaltene Schmelzpunkt 126-127⁰C

AnalysejL	für	OqH₁₃H₅O₂;	C	5	H	3	E	4
Berechnet			48_?4	VJl	;,87	3	h	6
Gefunden;		48, Q	-78	h

Das in Beispiel 2 beschriebene allgemeine Verfahren wird mit anderen Carbamy!halogeniden (die durch Umsetzung von Phosgen mit dem gev/Unschten sekundären Amin leicht erhältlich sind) wiederholte Die erhaltenen Verbindungen und die verwendeten Carbamylhalogenide sind in der fol-

genden Aufstellung angegeben:
·'.#■■■

1-(!MIethyl~ii-sek.~hexylcarbainy!) -3~f ormamido^i, 2,4~trJ azol aus Hethyl-sekc-hexylearbamylchlorid; 1~(N-Kethyl~lT-allylcarbarayl)~3-formamiäo·-1,2_?4~triazol aus Methylallylcarbamylchlorid j

1 - (N-lIethy l-N-2-nethoxy äthy lcarbtmy 1) -3~f ormänido-1 - 2 _? 4 *· ti^iazol aus nethyl-2-äthoxyäthylcarbamylchlorid; . .

tria-zol aus Iuethyl-2~n-butoxyäthy3.carbamy.1chlorid j 1--(!i-Kethyl-N-2~hydroxy~n-.hexylcarbaBiyl)~3-fornainido-1,2,4—triazol aus Methyl^-hydroxy-n-hexylcarbamylchloridi 1'~(ir-Kethy 1-N-dime thy lamihocarbany 1) -3*-f ormaraido-1 _? 2 - Λ-triazol aus. Methyl-K-dimeiihylaminocarbamylchloriä; 1 ~(N-i.Iethyl-N--1-me thyl-2-carboäthoxyäthy learbarayl) -3-forcamido-1,2,4-triazol aus Kethy3--1-methyl~2~carboäthoxy-v

BAD. ORIGINAL

. ' - 12 — ' ■·.■■■■:■ , -.-

1 -(N-netfcyl-lT-fi-cyer-oätfcylc^rtBttyl)-3-iOriLfiiLidc-i _s 2_,4-triasol aus netbyl-1-(IT-IIethyl-i:-2-IT,IH
forn£n:idc-',2,ii-tria£oi aus
doäihylcarbsirylchlorid j ·

fömi£iniäo-1,2_f4"-tria£ol aus r-lTettyl-lT-Ci-itettyl-B-ecrlox- ., amiäopropyl)-carbamylchloridj '

!-(N-lilethyl-ir-i-methyl^-oarboäthoxybutylcarbanyl)^·- formaraido-1,2_?4~triazoil aus N~IIethyl~Ii-1~methyl~4~carto~ athoxybutylcarbaipylchlorid;

1 - (HWIe thy 1-N~ 1 ~ät hy l~2-cy anopr opy Ic arbamy 1) -3 -formamid o~- 1,2,4-triazol aus N-IIethy 1-11-1 ~äthyl"-2-cyanopropylcarbamylchloridj * ' ·

1 - (N-IIe thy l-IT-1 -methyl-4-H, N-diäthylcarboxamidobutylcarbamyl)-3-iOrmaniiäo-i5 2,4-tria2ol aus N-Hethyl-4~ N,N-diäthylcarboxaraidobutylcarbamylchlorid} 1 ~, (N_ne thy l-N-3 -d iät hy larainapropylcarbainyl) -3 -formanid o-1,2,4-triazol aus N-IIethyl-N-3-diäthylaininopropylcarbamylchlorid j

1 -(N-/T> 2,3 i 6-Tetrahydropyridino7<3arbonyl) "3~iOrmamido-1,2,4-triazol aus 1j2_?3_?6-Tetrahydropyridinocarbonyl~ chlorid (auch als Dehydropiperidine. bezeichnet) j i - (N-_/J~He thy 1-1 -piperidino/carbonyl) -3-f ormamido-1 _? 2₅ 4^m triazol aus S-lIethylpiperidinocarbonylchlorid} 1 - (N-_/3"-Äthy 1-Ί -piperidin^Tcarbonyl) ~3~f ormami.do-1₅ 2 _P 4-triazol aus 3~Äthylpiperidinocarbonylchloridj 1 - (N-_/T-Äthy inipccotatoJcarbonyX) ~3-f ormamido-1,2,4-trj.azol aus 1 -Äthylnipecotatocarbonylchlörid; 1 -(N-_j/T-Athylisonipecotato7carbonyl)~3-l^>orinariidO'--1,2 ₉ 4~ triazol ausi-Äthylisonipecotatocarbonylchlorid; 1 -(IWT-Hethylpiperidinpycarbonyl) -3-f ormanido-1,2,4-triazol aus 4-IIethylpiperidinocarbonylchloridj 1 - (N-/T-n-Buty Ipiperidino7carbonyl) -3 -f oraamid o-1,2,4-aus 4-n-Butylpiperidinocarbonylchlorid;

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BAD ORIGIMAl.

' "V-(N~_/4~TriiluormetbylpiperidinoTcarbbnyl) ~3-formamidο-■("1,2,4~triazol aus 4-Trifluormethylpiperidinocarbonyl-

ehlorid;"""."' .

." 1 -(N-^M-Cyclohexyliiiethylpiperidinojcarbonyl)-3-f ormamido-•1.,2,4-triazol aus 4~Cyclohexylmethylpiperidinocarbonyl~ chlorid. I

1 -(N-^T-BenzylplperidinoTcarbonyl) -3-f ormaraido-T ₃ 2,4-triazol aus 4-Benzylpiperiäinocarbonylchlorid; . -

do-1,2,4~triazol aus 4~IIjII-Dlmethylcar'boxyaniidoriperiäino carbonylchlorid;

triazol aus 4~Hydroxypiperidinooarbonylohloridj 1 - (li=^"-IIe thy 1-4-äthy lpiperidin£7^cartionyl) -~3~f ornamido-1,2,4--triazol aus 3-IIethyl-4-äthylρiperidinocar^^onylchlorid;

1-N~(4-n-Nonylpiperidinocarl3oryl)-3'-.formaiiiido-1_?2₃4-^! triazol aus 4-n-lionylpiperidinoöartionylGhlorid; 1"N'-(4~Diäthylaininoäthylpiperid±nocartOnyl)-3-formainidO" 1,2:,4-triazol aus 4-Diäthylaininoäthylpiperidinocarl!onylchlorid;

triazol aus 4-Äthoxyäthylpiperidinocarbonylchloridj 1-N-(4-Carbamylpiperidinocarbonyl)-3-foriijaEiido~1 _?2_?4-triazol aus 4-Carbainylpiperidinocarbonylchloridj -j „jf_ ^ 4-Diäthylcarbainy lathy lpiperidinocarbonyl) -3-f orna.rido-1,2,4~triazol aus 4~Diäthylcarbamyläthylpiperidinocarbony1-chlorld; '.¹^.:

1-H-(4~PyrrolidinoKiethylpiperidinocarbonyl)'"3-iOTmai'iäo-. 1,2 j, 4-triaztfl aus 4-!Pyrrolidinoinethy!lpiperidinocartoriyl-

1—l_lT-(4_Oarbäthoxyäthylpiperidinocarbonyl)~3-fofineiniäo-' 3 ,'2,4-trlazol aus 4-Carboäthoxyäthylpiperidinocarbony3:-r chloride ^; - ■ , "-...- ~ .. ■-

0098 1 1 /1650 , '^;

BAD. ORIGINAL V

Durch Verwendung verfügbarer und geeigneter Zwischenver- . bindungen können die folgenden Verbindungen auf die beschriebene Weise hergestellt werden:

1 ~N~5-Carboxypentyl~Ti-methylcarbamyl-3--formamiäo~1 _?2_?4" *"' '^v triazol, '

i-lT-IIethyl-IT^-pentenylcarbamyM-formamido-i^^-triazoly 1 -N-He thyl-lT-sek, -hexylcarbamyl~3-f ormamido-1,2 _P 4~triazol_?

i-N-IIethyl-N-seko-hexylthiocarbamyl^-formamido-i;^^-- triazol,

1-W-IIe thyl-sek»~buty lthiocarbamyl-3"formamido-"1_?2_?4-tria"

1-l·WIethyl·-N-äthylthiocarbamyl»3"'formamido~1_?2_?4-tria£Ol_?

1 _ij~ (4-if3opropy !piperidino )thiooarbonyl-3~ll-inethy If ornanido-1,2,4-triazol und

1-N-Pyrrolidinothiocarbonyl->3~formainido-1₃2_?4~triazolü

Beispiel^ 2

1-(If-IIethyl-ll-sekο-butylcarbamyl)~3~formainidO"1 j 2,4-triazol kann in Weichgelatinekapseln eingearbeitet werden., indem die Verbindung in Polyäthylenglykol (Kolekulargewicht etwa 400} in·Konzentrationen von 1 *10 Gew_o-?S/V0J. gelöst wird ο Die Lösung der Verbindung wird zur Bildung der Kapsel: unter Verwendung einher Verdrängerpumpe eingespritzt_? die so eingestellt ist_f daß sie ein bestimmtes Volumen je.nach der erforderlichen Dosis abgibt_o Die Kapseln werden dann vor dein Gebrauch getrocknet,, Auf diese Weise hergestellte Kapseln können einmal bis sechsmal täglich zur Stillung verechiedener Schmerzarten verabfolgt werden*» ·

00981 1/165 0 "■
BAD ORIGJNAL

Claims

Patentansprüche

)]Verfahren zur Herstellung von 1,2,A-Triazolen der allgemeinen Formel

JJ i—Q _

H N

₂
in der die.einzelnen Symbole folgende Bedeutung haben:

(A) X ist Sauerstoff oder Schv/eXel,

(B) einzeln betrachtet ist R^ Methyl und B₂ Alkyl "mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 6 ö-· Afomen, Alkoxyalkyl mit 2' bis 6 C-Atoiaen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Methylalkylamino mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkylaminoalkyl mit 2 bis 8 C-Atomen, Carbalkoxyalkyl mit 1 bis 4 G~Atonen im Alkoxyrest und 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest, Carbonamidoalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen _ψ im Alkylrest und 1 bis 5 C-Atomen im Amidcrest, oder Gyanoaikyl mit .1 bis 6 C-Atomen oder

(C) R.j und B₂ sind miteinander verbunden und bilden gemeinsam mit dem Carbemylstickstoff einen heterocyclischen Ring, nämlich Morpholino. Pyrrclidyl. PiperidVl, Dehydropiperidyl, 3-Aza~ bicyclo(3,2,2)nonyl_f monosubstituiertes Piperiöyl

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BAD ORIGINAL

der allgemeinen formel

worin X^ Wasserstoff oder -CH* ist, Yp Wasserstoff, -CH^, -C₂H₅ oder -COOR* ist, wobei E^ Alkyl mit 1 "bis-4 C-Atomen ist und X₃ ist Wasserstoff . Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 9 C- -Atomen_? öycloalkylalkyl mit 4 bis 9 C-Atomeny Hydroxyalkyl mit 1 bis *9 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 2 "bis 9 C-Atcmen, Trifluormethyl, -COOR₅, wobei R₅ Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen iöt,

9 ^Ri ■

worin R^ und R^ Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sind; Carboxyalkyl mit 2 bis 5 C-Atomen, Dialkylaminoalkyl mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen, Pyrrolidinoaethyl und Arylalkyl mit 7 bis 9 C-Atcmen oder

disubstituiertes Piperidyl der allgemeinen Formel

0 0 9 8 11/1650

BAD ORIGINAL·

-¹⁷~ '" "~44Ό

, in.der Y^ und T^ die gleiche Bedeutung wie oben

angegeben haben, und

(D) E₆ ist Wasserstoffj Halogen,, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy nit 1/bis 4 C-Atomen, Carboxy oder -COlIHpi ' ^:

. dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triazol der allgemeinen iOrmel * . -
- '■ - - ^: ' O

11

Cj ~ HH ~ CH

\s.

in der Eg die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem N-disubstituierten Carbamylhalogenid der allgemeinen Formel

in der X, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen is-t, oder ' . .

ein T3?iazol der allgemeinen Pormel '

- τ

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BAD OfIiGlNAI.

mit einem Amin der allgemeinen Formel

η ·- ir

umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

Y - G *- Y Ii X

mit einem Triazol und einem Amin der oben genannten Formeln umsetzte

2₀) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reakts erhitzt werdenc

dass die Reaktanten auf Temperaturen τοη O "bis 100⁰C

3o) Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet* dass das Triazol zuerst mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem ΕΓ-dis'ubstltuierten OarbamyliLSl-ogenid umgesetzt wirdo

40 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeiQhr^e^_f dass ein entsprechendes 4~Aminotriazol mit Ameisensäure umgesetzt wird« ■

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