AT275522B

AT275522B - Verfahren zur Herstellung von neuen subtituierten Alkylenpiperidinen und von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen

Info

Publication number: AT275522B
Application number: AT578568A
Authority: AT
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1965-03-19
Filing date: 1966-03-18
Publication date: 1969-10-27

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Alkylenpiperidinen und von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Alkylenpiperidinenund von pharmazeutisch verwendbaren Salzen dieser Verbindungen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben : 
 EMI1.1 
 worin 
 EMI1.2 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> einen <SEP> niederen <SEP> Alkylrest,
<tb> R <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> einen <SEP> Alkylrest <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 12 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> einen <SEP> Aralkyl-oderCycloalkylrest,
<tb> R <SEP> einen <SEP> Aryl- <SEP> oder <SEP> substituierten <SEP> Arylrest <SEP> oder <SEP> einen <SEP> aromatischen <SEP> heterocyclischen <SEP> Rest <SEP> mit
<tb> wenigstens <SEP> 5 <SEP> Atomen <SEP> im <SEP> Ring, <SEP> der <SEP> nicht <SEP> mehr <SEP> als <SEP> 4 <SEP> Heteroatome <SEP> enthält,
<tb> m <SEP> 0 <SEP> oder <SEP> 1, <SEP> und <SEP> im <SEP> Falle <SEP> m <SEP> gleich <SEP> 1 <SEP> ist, <SEP> R <SEP> auch <SEP> eine <SEP> Aroyloxy-,

   <SEP> Alkoxy-oder <SEP> gegebe- <SEP> 
<tb> nenfalls <SEP> substituierte <SEP> Alkylgruppe <SEP> sein <SEP> kann <SEP> und
<tb> n <SEP> 3 <SEP> oder <SEP> 4
<tb> 
 bedeuten. Im Rahmen der Erfindung liegt ferner die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Salze der vorstehend beschriebenen Verbindungen. 



   Wenn Reinen Aryl- oder substituierten Arylrest bedeutet, kann dieser Rest beispielsweise ein Chlorphenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Acetamidophenyl-, Benzolsulfonamidophenyl-, Naphthyloder Aminonaphthyl-rest sein. 



   Wenn R3 an eine Carbonylgruppe gebunden ist, so bedeutet es vorzugsweise einen Phenyl-, Biphenyl-, Halogenphenyl-, Dichlorphenyl-, Phenyltriazolyl-, Phenylazophenyl-, Benzoyloxy-, Nitrofuryl-, Alkoxy- oder Trihalogenmethyl-rest. 



   Wenn    R   einen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, enthält der Heterocyclus nicht mehr als 4 Heteroatome, der Rest besteht aus Kohlenstoffatomen. 



   Zu den erfindungsgemäss erhältlichen, pharmazeutisch verwendbaren Salzen   gehören beispielsweise   die Hydrochloride, Sulfate, Maleate,   Fumarate und 1, 1'-Methylen-bis-(2-naphthol-3-carboxylate),so-   wie quaternäre Salze. 

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   Die freien Basen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen Öle oder niedrigschmelzende Feststoffe, die etwas löslich in Wasser und leicht löslich in niederen Alkanolen, Benzol, Toluol, Aceton oder Chloroform sind. Die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind durch Löslichkeit in Wasser und andern hydroxylierten Lösungsmitteln gekennzeichnet, und gewöhnlich in nichtpolaren Lösungsmitteln unlöslich. 



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin Y Halogen, OH,   OSO-Alkyl   oder OSO2-Aryl bedeutet und R3, m und n die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin Rl   undR   wie oben definiert sind, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt. 



   Man führt die Umsetzung gewöhnlich in der Weise durch, dass man den Hydropyridinreaktionsteil- 
 EMI2.3 
 infonylchlorid, behandelt und das als Zwischenprodukt erhaltene 1-(R3-substituierte) bzw.   l- (R-CO-sub-   stituierte)   4-Halogen-   (alkylsulfonyloxy- oder -arylsulfonyloxy)-alkylpiperidin anschliessend mit Am- 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 



   Die vorstehend dargestellte Halogenierung oder Sulfonierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, und die anschliessende Aminierung vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. 
 EMI2.7 
 

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Trägerche Verbindung oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon enthalten, können in Dosierungen von
1 bis 500 mg an erfindungsgemäss erhältlicher Verbindung oder einem Salz davon pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Warmblüters verabreicht werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen inhibieren wirksam das Wachstum von Protozoen. 



  Sie zeigen besonders gute inhibierende Wirkung gegenüber Protozoen des Genus Trypanosoma, von dem verschiedene Species bekanntermassen die ursächlichen Erreger schwerer parasitärer Erkrankungen beim
Menschen und bei Tieren sind (z. B. Trypanosomiasis oder "Schlafkrankheit"). Beispielsweise hat sich   die Verbindung 4'- [4- (3-Dimethylaminopropyl)-l-piperidinyl]-acetanilid als hochwirksam   gegenüber mit Trypanosoma cruzi bei Mäusen induzierten Infektionen erwiesen. Trypanosoma cruzi ist der Erreger der Chagas-Krankheit in Südamerika, einer amerikanischen Trypanosomiasis. 



   Die oben beschriebenen substituierten Piperidine können als Wirkstoffe in Zubereitungen aus einer solchen Verbindung und einem geniessbaren Träger eingebracht werden. Zwar hängt die täglich zu ver-   abreichende Wirkstoffmenge   von zahlreichen Faktoren, z. B. Grösse, Gewicht und Alter des Warmblüters ab, es wurde jedoch gefunden, dass eine tägliche Aufnahme von 1 bis 500   mg/kg   Körpergewicht gute Ergebnisse bei Warmblütern liefern. Die Dosierung kann in Form einer einzigen Einheit pro Tag, oder in Form kleiner Einheiten zur mehrmaligen Anwendung pro Tag erfolgen. So können Tabletten grösser ausgebildet und zur ein-oder mehrmaligen Verabreichung pro Tag als Teileinheiten eingekerbt sein. 



   Die Zubereitungen können in weich- oder hartschalige Gelatinekapseln eingeschlossen werden. 



  In den Kapseln können ausserdem   Verdünnungsmittel,   z. B. Lactose, Stärke, Magnesiumoxyd und Magnesiumstearat enthalten sein. Die Kapseln können so gross sein. dass sie der gewünschten täglichen Dosierung entsprechen, oder zur Anwendung in mehreren Dosen pro Tag kleiner ausgebildet sein. 



   Ferner können die Zubereitungen als Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Anwendung ausgebildet sein. Wenn mit kleineren Mengen grössere Dosen verabreicht werden sollen, kann in manchen Fällen die Verwendung von parenteralen Suspensionen erforderlich sein. 



   Die Zubereitungen können ferner in Form von Sirupen oder pediatrischen Tropfen hergestellt werden. Solche Formulierungen enthalten gewöhnlich einen oder mehrere der folgenden Zusätze : suspenderende Mittel, Puffersalze, Stabilisatoren, konservierende Mittel u. dgl. 



   Die Prüfung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegen T. cruzi wird folgendermassen   durchgeführt :   7 bis 8 Wochen alte weibliche weisse Mäuse (Manor-Stamm) werden subkutan mit etwa   50000   Parasiten (aus infizierten Spendermäusen) beimpft. Die mittlere Überlebensdauer unbehandelter Mäuse liegt bei 13 bis 16 Tagen. Die zu prüfenden Zubereitungen werden im Futter in der Zeit von 6 bis 12 Tagen nach dem Beimpfen verabreicht. Das Hauptkriterium für die chemotherapeutische Aktivität ist die Überlebensdauer von behandelten Mäusen in bezug auf unbehandelte Mäuse ; daneben werden jedoch auch in einigen Versuchen Untersuchungen von peripherem Blut und verschiedenen inneren Organen auf Parasiten durchgeführt.

   Die Wirksamkeit bleibt davon unbeeinflusst, ob die Verbindungen durch Schlundsonde oder durch subkutane oder intraperitoneale Injektion verabreicht werden. Wenn mit T. cruzi in der beschriebenen Weise infizierten Mäusen erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen verabreicht werden, sind über 80% der Tiere 30 Tage nach dem Zeitpunkt der Injektion gesund und frei von Parasiten. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 
 EMI3.1 
 gibt man einen Überschuss von Dimethylamin und erhitzt die Mischung in einem Druckgefäss 10 bis 20 h auf 100 bis 120  C.   Dann entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation. Umkristallisieren des erhal-   tenen gelben Feststoffes aus siedendem Äthylacetat liefert die reine Verbindung vom F. 93 bis 95 C. 



   Die Behandlung der freien Base mit einer Lösung von Maleinsäure in Äthanol ergibt das Monomaleatsalz vom F. 132 bis 134 C. 
 EMI3.2 
 
2 : Herstellungvon4- [3- (N-Methylbutylamino)-propyl]-1- (4-nitrophenyl)-piperidin-hydrochlorid. 



   Die Verbindung wird nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei an Stelle von überschüssigem Dimethylamin überschüssiges Methyl-butylamin eingesetzt wird. Die Verbindung schmilzt bei 149 bis   1520 C.   



   In analoger Weise wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, wurden aus den   entspre-   chenden Verbindungen der allgemeinen Formel II und den entsprechenden Aminen der allgemeinen Formel III folgende Verbindungen hergestellt : 

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 EMI4.1 
 (4-aminophenyl)-piperidin-4- (3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-acetamidophenyl)piperidinmaleat vom F. 145 bis   1480   C (Zers.)   4   (3-Dimethylaminopropyl)-1-(3-lauramidophenyl)-piperidin-hydrochlorid ; F. 185 bis 1900 C (Zers.) 4- (3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-carbäthoxyaminophenyl)piperidin-dihydrochlorid ; F. 2250 C (Zers.) 
 EMI4.2 
 (3 - Dimethy laminopropy I) -1- (4-benzamidophenyl) -pi -4- (3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-benzolsulfonamidophenyl)piperidin-hydrochlorid ;

   F. 190 bis 1920 C 4- (3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-phenyl-ureido-phenyl)piperidinmaleat ; F. 140 bis    1420   C   4   [3- (N-Methylbutylamino)-propyl]-1-acetamidophenyl)piperidinmaleat ; F. 98 bis   1020   C   (Zers.)   
 EMI4.3 
    - (N - Methyl-n -octylamino) -propyl] -1- (4-nitro-4   (3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-phenylazobenzoyl)-pi-   peridin-hydrochlorid ; F.   180 bis 181    C     4   [3-   (N-Methylbutylamino)-propyl]-l- (2-phenyl-2H-   1,   2, 3-triazol-4-oyl)-piperi-   dindimaleat ; F. 165 bis 1670 C   (Zers.)   7-Chlor-4- [4-(3-dimethylaminopropyl)-1-piperidino]chinolin ;

   F. 69 bis 72    C   (Trifuma-   ratsalz F. 159 bis 1610 G)    
 EMI4.4 
 (3 -Dimethylaminopropyl) -l-piperidino] -thioxanthon ; F. 78 bis 80  C 3- (3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-biphenyloyl)-piperidinhydrochlorid ; F. 150 bis 152  C 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1

Claims

EMI5.2 EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekenn- EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5