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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten
Alkylenpiperidinen und von deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Alkylenpiperidinen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich durch folgende Formel wiedergeben :
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Darin bedeutet Rl einen niederen Alkylrest, R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl-oder Cycloalkylrest, R einen Aryl- oder substituierten Arylrest oder einen aromatischen heterocyclischen Rest mit wenigstens 5 Ringatomen und nicht mehr als 4 Heteroatomen, der über ein Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom des Piperidinringes gebunden ist, und n 3 oder 4. Im Rahmen der Erfindung liegt ferner die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Salze der vorstehend beschriebenen Verbindungen.
Wenn 1\ einen Aryl- oder substituierten Arylrest bedeutet, kann dieser Rest beispielsweise ein Chlorphenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Acetamidophenyl-, Benzolsulfonamidophenyl-, Naphthyloder Aminonaphthylrest sein.
Wenn 1\ einen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, enthält der Heterocyclus nicht mehr als 4 Heteroatome, der Rest besteht aus Kohlenstoffatomen.
Zu den erfindungsgemäss erhältlichen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Maleate, Fumarate und l, l'-Methylen-bis- (2-naphthol-3-carboxylate) sowie quatemäre Salze.
Die freien Basen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen Öle oder niedrig schmelzende Feststoffe, die etwas löslich in Wasser und leicht löslich in niederen Alkanolen, Benzol, Toluol, Aceton oder Chloroform sind.
Die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind durch Löslichkeit in Wasser und andem hydroxylierten Lösungsmitteln gekennzeichnet und gewöhnlich in nicht-polaren Lösungsmitteln unlöslich.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin Rl.. Rz und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
R3Z worin Z Halogen bedeutet und R3 wie oben definiert ist, hergestellt. Gewöhnlich wird diese Umsetzung in bekannter Weise durchgeführt. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, z. B. einem 8 -Alkoxy- alkanol, einem niederen Alkanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Phenol od. dgl., durchgeführt, indem man gewöhnlich die Reaktionsmischung in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise eines Bicarbonats oder von Triäthylamin erwärmt.
Zubereitungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten können in Dosierungen von 1 bis 500 mg an erfindungsgemäss erhältlicher Verbindung oder einem Salz davon pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Warmblüters verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen inhibieren wirksam das Wachstum von Protozoen.
Sie zeigen besonders gute inhibierende Wirkung gegenüber Protozoen des Genus Trypanosoma, von dem verschiedene Species bekanntermassen die ursächlichen Erreger schwerer parasitärer Erkrankungen beim
Menschen und bei Tieren sind (z. B. Trypynosomiasis oder"Schlafkrankheit").
Die oben beschriebenen substituierten Piperidine können als Wirkstoffe in Zubereitungen aus einer solchen Verbindung und einem essbaren Träger eingebracht werden. Zwar hängt die täglich zu verab- reichende Wirkstoffmenge von zahlreichen Faktoren, z. B. Grösse, Gewicht und Alter des Warmblüters, ab, es wurde jedoch gefunden, dass eine tägliche Aufnahme von 1 bis 500 mg/kg Körpergewicht gute
Ergebnisse bei Warmblütern liefern. Die Dosierung kann in Form einer einzigen Einheit pro Tag oder in
Form kleinerer Einheiten zur mehrmaligen Anwendung pro Tag erfolgen. So können Tabletten grösser ausgebildet und zur ein-oder mehrmaligen Verabreichung pro Tag als Teileinheiten eingekerbt sein.
Die Zubereitungen können in weich- oder hartschalige Gelatinekapseln eingeschlossen werden. In den Kapseln können ausserdem Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Stärke, Magnesiumoxyd und Magne- siumstearat enthalten sein. Die Kapseln können so gross sein, dass sie der gewünschten täglichen Dosierung entsprechen, oder zur Anwendung in mehreren Dosen pro Tag kleiner ausgebildet sein.
Ferner können die Zubereitungen als Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Anwendung ausgebildet sein. Wenn mit kleinen Mengen grössere Dosen verabreicht werden sollen, kann in manchen
Fällen die Verwendung von parenteralen Suspensionen erforderlich sein.
Die Zubereitungen können ferner in Form von Sirupen oder pediatrischen Tropfen hergestellt werden. Solche Formulierungen enthalten gewöhnlich einen oder mehrere der folgenden Zusätze : suspen- dierende Mittel, Puffersalze, Stabilisatoren, konservierende Mittel u. dgl.
Die Prüfung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegen T. cruzi wird folgendermassen durchgeführt :
7 bis 8 Wochen alte weibliche weisse Mäuse (Manor-Stamm) werden subkutan mit etwa 50000 Parasiten (aus infizierten Spendermäusen) beimpft. Die mittlere Überlebensdauer unbehandelter Mäuse liegt bei 13 bis 16 Tagen. Die zu prüfenden Zubereitungen werden im Futter in der Zeit von 6 bis 12 Tagen nach dem Beimpfen verabreicht. Das Hauptkriterium für die chemotherapeutische Aktivität ist die Überlebensdauer von behandelten Mäusen in bezug auf unbehandelte Mäuse ; daneben werden jedoch auch in einigen Versuchen Untersuchungen von peripherem Blut und verschiedenen inneren Organen auf Parasiten durchgeführt.
Die Wirksamkeit bleibt davon unbeeinflusst, ob die Verbindungen durch Schlundsonde oder durch subkutane oderintraperitoneale Injektion verabreicht werden. Wenn mit T. cruzi in der beschriebenen Weise infizierten Mäusen erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen verabreicht werden, sind über 80% der Tiere 30 Tage nach dem Zeitpunkt der Injektion gesund und frei von Parasiten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : Herstellung von 4- (3-Dimethylaminoprppyl)-l- (4-nitrophenyl)-piperidin.
Eine Mischung von 30, 9 g 4- (3-Dimethylaminopropyl)-piperidin, 26, 2gl-Fluor-4-nitrobenzol, 20, 1 g Natriumbicarbonat und 500 ml Toluol wird 24 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf
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Zimmertemperatur filtriert man die anorganischen Feststoffe ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Umkristallisieren des erhaltenen gelben Feststoffs aus siedendem Äthylacetat liefert die reine Verbindung vom F. 93 bis 950C.
Die Behandlung der freien Base mit einer Lösung von Maleinsäure in Aceton ergibt das Monomaleatsalz vom F. 132 bis 134 C.
Zur Herstellung der gewünschten Verbindung kann das als Ausgangsstoff verwendete 1-Fluor-4-ni-
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l-Jod-4-nitrobenzol- hydrochlorid.
Die Verbindung wird nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei an Stelle von 4- (3-Dimethylaminopropyl)-piperidin 4- [3- (N-Methylbutylamino)-propyl]-piperidin verwendet wird.
Die Verbindung schmilzt bei 149 bis 1520C.
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din-maleat.
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 4- [3- (N-Methyl-n-octylamino)- - propyl]-piperidin an Stelle von 4- (3-Dimethylaminopropyl) -piperidin hergestellt. Sie schmilzt bei 75 bis 77 C unter Zersetzung.
Beispiel 4 : Herstellung von 7-Chlor-4- [4- (3-dimethylaminopropyl)-l-piperidino] -chinolin.
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt im wesentlichen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wobei statt l-Fluor-4-nitrobenzol eine äquivalente Menge 4, 7-Dichlorchinolin verwendet wird. Die Verbindung schmilzt bei 69 bis 72 C, das Trifumaratsalz bei 159 bis 1610C.
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ter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Chlorpyridin an Stelle von l-Fluor-4-nitrobenzol herge- stellt. Die reine Verbindung schmilzt bei 111 bis 1140C unter Zersetzung.
Beispiel6 :Herstellungvon2-[4-(3-Dimethylaminopropyl)-1-piperidino]-benzthiazol-maleat.
Zur Herstellung der Verbindung wird die Arbeitsweise von Beispiel 1 angewendet, wobei l-Fluor- - 4-nitrobenzol durch eine äquivalente Menge 2-Chlorbenzthiazol ersetzt wird. Die reine Verbindung schmilzt bei 170 bis 1720C unter Zersetzung.
Beispiel 7 : Herstellung von 2- [4- (3-Dimethylaminopropyl)-l-piperidino]-5-nitropyridin-di- maleat.
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Chlor-5-nitropyridin an Stelle von l-Fluor-4-nitrobenzol hergestellt. Die reine Verbindung schmilzt bei 150 bis 1510C.
Beispiel8 :Herstellungvon1-[4-(3-Dimethylaminopropyl)-1-piperidino]-4-methylthioxanthon.
Zur Herstellung dieser Verbindung wird die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise angewendet, wobei 1-Fluor-4-nitrobenzol durch eine äquivalente Menge l-Chlor-4-methylthioxanthon ersetzt wird.
Die reine Verbindung schmilzt bei 78 bis 80 C.
Beispiel 9 : Herstellung von 3-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-nitrophenyl)-piperidin-mateat.
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 3- (3-Dimethyl- aminopropyl)-piperidin statt 4- (3-Dimethylaminopropyl) -piperidin hergestellt und schmilzt bei 126 bis 1270C.
Beispiel 10 : Herstellung von 3-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(2-benzthiazolyl)-piperidin-maleat.
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 unter Verwendung von 3- (3-Dimethyl- aminopropyl)-piperidin an Stelle von 4- (3-Dimethylaminopropyl)-piperidin hergestellt und schmilzt bei 128 bis 129 C.
Beispiel 11 : Herstellung von 3-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(5-nitro-2-pyridyl)-piperidin-hydrochlorid.
Die nach der Arbeitsweise von Beispiel 10 mit 2-Chlor-5-nitropyridin statt 2-Chlorbenzthiazol hergestellte Verbindung schmilzt bei 180, 5 bis 181, 50C.
Beispiel12 :Herstellungvon2-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-nitrophenyl)-piperidin-maleat.
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 2- (3-Dimethylaminopropyl)-piperi- din statt 4- (3-Dimethylaminopropyl) -piperidin hergestellt und schmilzt bei 123 bis 1250C.
Beispiel 13 : Herstellung von 4- (4- Dimethylaminobutyl) -1- (4-nitrophenyl) -piperidin -hydro- chlorid.
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maleat.
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 unter Verwendung von 4- (4-Dimethyl- aminobutyl)-piperidin an Stelle von 4- (3-Dimethylaminopropyl) -piperidin hergestellt und schmilzt bei 178 bis 180 C.
Beispiel 15 : Herstellung von 4- (3- Dimethylaminopropyl) -1- (4-nitro-l-naphthyl) -piperidin- - maleat.
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt, wobei man 1-Jod-4-nitronaphthalin an Stelle von 1-Fluor-4-nitrobenzol verwendet.
Beispiel16 :Herstellungvon4-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(1-phenyl-5-tetrazolyl)-piperidin- - maleat.
Die nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 5-Brom-l-phenyltetrazol an Stelle von 1-Fluor-4-nitrobenzol hergestellte Verbindung schmilzt bei 155 bis 157 C.
Beispiel 17 : Herstellung von 4- (3 - Dimethylaminopropyl) - 1- (5 -nitro-2 -thiazolyl) -piperidin- - maleat.
Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt, wobei 1-Fluor-4-nitrobenzol durch 5-Nitro-2-bromthiazol ersetzt wird. Die Verbindung schmilzt unter 60 C.
Beispiel 18 : Herstellung von 4- (3-Dimethylaminopropyl) -1- (3-chlor-2-chinoxalinyl) -piperi- din-hydrochlorid.