DE1670572A1 - Neue Cinnamylpiperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DELALAWDE S.A., (Societe anonyee dite:),

rue Henri-Segnault, Courbevoie (Hauts-de-Seine)

Neue Cinnamylpiperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Torliegende Brfindung betrifft die Herstellung von neuen Cinnamylpiperazinen, die besondere als Arzneimittel verwendbar sind, insbesondere sur Verbeseerwng der Blutzirkulation und der Hyocard-rersorgung. Biese Verbindungen Qind deshalb besonders, wertroll für die Behandlung Ton Koronariniraffizienz und Ton bestimmen Herzinsuffiziehzen·

Λ ·

Die erfindungegeBäeeen Verbindungen enteprechen der allgemeinen

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209809/1195

BAD ORIGINAL

worin R₁, B₂ und R^ «in Wasserstoff- oder Halog«natoi&_t eine niedrig-Al&ylgruppe mit 1 bie 4 Kohlenetoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder verschiedene Alkoxygruppen und stickstoffhaltige Subetituenten (Amino oder. Kitro) und R eine Alkylkette mit 1 bie 6 Kohlenstoffatomen, die verschiedene funktionelle sauerstoffhaltig· oder.Stickstoff· baltige Gruppen aufweist, wie:

- (GH₂)_n-0H

C-(RVR"	)-0H	OB2OH
- COGS·
- CO - R	t
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- OHOH-

(a^ - c - ι

bedeuten_s wobei R euch eine Oarboneäuret»*ergrupp« το» typ - COOR¹ bedeuten kann.

Bti diesen Yerbindungen bedeuten η > 1 bie 4 und Ä^f» Waeeerstoff, «inen aliphatisohtn Rest mit 1 bie 4

209809/1685 BAD ORIGINAL

stoffBtOBMB oder einen aromatischen Rest (beispielsweise Phenyl oder Bensyl)· Iai Falle von R- •

können R* t R^H einen Heterocyclus rom Typ dee Morpholine, Piperidine, Pyrrolidine und dergl. darstellen·

Die oben definierton Verbindungen können naoh rereehiedenen Methoden hergestellt werden:

1.) Man atell-fc sueret daß Cinnamylpiperasitt her, indem. man ein* eubetituiertee oder· uneubetltuiesr-ioa Oinnamylchlorid mit überschüssigem Piperazin in Löeung in abeolutea Äthanol reagieren läset· Bann eetat man dieses Oinnamylpiperasin in AoetonluBHBg mit dem entsprechenden BalogenderiTat de« Re β tee R in (Gegenwart τοη waeeerfreie» Äatriumoarbonat oder in Methanollöining mit einer Xpoxydfertlndtmg το» Trpt

OH₂

2.) Aue einem durch den Rest R apnoeubetituierte» Piperaein, mit dem man in Aoeton das CinÄaeylhalögenid in Gegenwart τοη wasserfreiem Natriumcarbonat umeetBt.

209809/1685 BAD 0RK3INAL

3.) Die Derivate, bei denon R eine tertiäre AXkoholgrup^ J pierung rom Typ:

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L - C - OH

t werden aus dem entsprechenden Sater oder Keton» worin H die Bedeutung - (OH₂)_n-COQR* oder die Bedeutung - (CH₂)_n~C0 - R* hat» duroh Einwlrloing des geraiechten Organojn*gneeiuffid«riTate R^w-Mff-X in wft8««rfr«i«a Xtfaer er« halten· De* gleiche aSrp τοη Verbindungen kann durch Einwirkung eines EpoxydderiTate to« Typ i

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worin R* und R" aliphatieche oder eromatieohe Gruppen eind, anf das Clnnaeylpiperaxin. erhalten werden. .

4.) Wenn R eioji Carboneäureeetereruppe die eatepreohtnden Verbindungeä dttron Eimrirkaae 4#f Chlorcarbonate OICPOR* auf das entsprechende Cinnaeylpiperazin in allCalieche» Milieu erhalten·

209809/1685

BAD ORIGINAL

nachfolgend· Tabelle J fasst dl« verschiedenen Verbindungen snieammen, bei denen H₁, H₂ und R₅ alle drei Waseeratoff bedeuten♦ Die Tabelle II umfasst die Verbindungen, worin R₁ * OC¹H₅ und H₂, Rj * H.

209809/1685 BAD ORIGINAL

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2139809/1685

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209809/1685 Bad original

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Tabelle I (Fortsetzung) CEQL /RflfififlZ

Kr.	R	ITr.	Kp/P(°	C)	form«!	Hol- Salz gewicht	P	Formel
26	-CH2-CHOH-CH2-O-CH2C6H5	67 200				2HCl	230°	C23H32II202G12
27	-CH2-CHOH-CH2-O-C6K5	67131				2HCl	200°	C22H30N2°2012

28 -CH₂-CHOH-Ch₂-O-C₆II₄-CI(P) 67199

29 tCH₂CH0H-CH₂-0-.CH₂«*C₅CH 65125

2HCl 200^{p C}22^H29^N2°2^C13

2HCl 195

Tabelle II

(B₁ * OCH₃ , Bp

1 -

"2 -CH₂-CO-CH₃

66265 Kp_0f02200

31S.40 2HCl 2C0^c C₁₈H₂₉Cl

6707 P ■

^{2HC1 220}° ^ci7^H26^C12^li2⁰2

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		06*29	67,60	57,50	57,72		59,73	64,54
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		7,76	6,76		7,86	CO C-	CO	7,39
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		524,	372,	333,	333,	IA	561,	4091
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BAD ORIGINAL

Tabelle I (Fortsetzung) (τ> τ* ν w\

8891/60880* (weitere Kenndaten) ^{l 1}' ²* ■** * *

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8	389.36	•58,61	7,50	7,19	9.16	20.30	54,82	7,47	7,93	9,03	18,35
9	361,31	56,51	7,77	7,75	8.22	18.21	58,78	7,74	7,04	8,42	19,54
TO ■ "	347,28	55,33	7,25	8,07	8,86	19,63	56,71	7,40	7,62	9,07	20,34 ·
11	375,33	* 57,60	6,97	7,46		20,42	55,38	7,10	8,05		18,94
12	375,33	57,SO	7,52	7,46		4Q JDn	57,50	7,70	7,46		18,93
13	331,28	58,00	7,52	8,46	8,53	18,89.	57,81	7,70	7,24	8,43	21,29
14	314,26	57,33	7,30	13,37	4,83	21,41	57,96	7,22	8,54	5,05	22,58
15	371,42	64,67	6,73	11,31		22,57	57,24	6,84	13,25
16		6,78				64,54	6,96	11,27

Tabelle I ("gortoetsung) 9891/608602 (weitere Kenndaten)

R*

	Mol	C,	Elementarsnalyee, ber.	N O Gl	Elementaranalyse, gef.	C	H	N 0 01
Hr.	gewi oht	65,66	H	20,42	65,78	8,05	20,23
17	«	54,22	8,08	12,65	54,38	.6,89	12,61
18	332,27	56,71	6,98	10,44	56,78	7,05	10,35
19	402,36	57,75	7,27	11,23	57,52	7,73	11,05
20	374,35	59,06	7,81	10,88	59,18	7,68	10,70
21.	386,36	60,57	7,57	10,09	60,69	8,40	9,93
22	416,42	60,16	8,47	7,80	60,29	7,94	7,60
23	359,33	7,85

24 439,41 62,86 7,34 6,38 62,78 7,38 6,53

25 391,37 58,30 8,24 7,16 58,43 8,37 7,22

S89L/608603

Tabelle I (Fortsetzung)
(weitere Kenndaten)

(H₁, R₂, R₅ - H)

Kr.	Mol	Slonentaranalyβe,	. C	a	H	ber.	Cl	Elementar analyse	C	H	N	, gef..·
	gewicht	62,86	7»34	6,33	0		62,81	7,18	6,47	0 01
26	439,41	62,11	7,11	6,59			. 62,13	7,29	6,56
27	425,39	57,46	6,36	6,09			57,58	6,37	6,16
28	459,83	58,91	7,29	7,23			58,98	7,22	7,42
29	387,34

tabelle II

	391	,33	55,	24	7	,21	WW ί	Λ3 AOiHtUO ItVJ	■' (R1	= OGH5	»■»	2». Ι	I3 «= E )
1	361	,30	56,	51	7	,25	7	.16	•	55,05	7,	32	6,99
2						7	,75		♦56,44	7,	23	7>82

Die nachfolgend«! Beispiele sollen die Erfindung weiter Teranecheulichen, ohne eie; eu beschränken,

Beispiel 1

1-Qinnamyl«»4~(1 ♦-</<!'-phenyl-2 '-propanoi7)-piperazin-dihydröehiorid (651H).

Ia 100 ml Methanol 16et man 0,1 Mol Cinnaoylpiperazin_t dann fügt nan- unter Rühren 0,1 Hol G$-Hethylst?yroloxyd en und Mit 6 Stusflen lang en BUckfluse. Dann'wird.dae Methanol durch Destillation entfernt. Der erhaltene viskose Rückstand kann destilliert werden (Kp_{0 O}e * 210°). Im allgemeinen wird er in 250 al Ac ο ton gelöst und mit Chlorwasserstoff säure behandelt. Das Dihydroehlorld kristallisiert mit einem P » ⁰

Beieplel 2 i-Olnnanyl-A'-CN-pyrrolidinyl-aoatainidol-pi-perazindihydrochlorld (6757)

300 ml Aoetön löst men 0,3 Mol Cinnamylpiperasin und fügt 32 g waseerfreie« Natriumcarbonat au. Dann bringt man 0,3 KoI K-Pyrrolidinylchlor-acetamld ein und halt. 20 Stunden lang am Rückfluss·

209809/1685 BAD ORIGINAL

- is τ

Der Iftedersehlag wird abgesaugt und die Aoetonlusung wird ait Chlorwasserstoffsäure behandelt. Dae DihydroChlorid wird durch Absaugen abgetrennt;' P ■ 215⁰C.

Beispiel 3 1-Cinnamyl-4-(1 ^

dihydrochlorid (6571) I

0,1 Hol Oinnaaylpipereain werden in 80 al Methanol

dann gibt man O₉1 XoI Glycidol «u und hält 1 Stund· lang am Rückfluss. Das Methanol wird dann durcJh Destillation entfernt. Sie roh· Baa« wird In Aoeton in Lösung gebracht und alt Chlorwasserstoffsäure behandelt. Bm Dihydrochlorid wird · abgesaugt und in Alkohol mit 96° 0·ϊι. umkristallislertf

P ■ 224⁰O.

Beispiel 4

1 -Cinn8fflyl-4-( Λ · -^3 * -allyloxy-2 · -propanol7)-piperasindihydroohlorid (65124)

Man hält 150 ml methanoliBChe Lösung Ton 0,1 Hol Cinnaaylpiperasin und 0,1 Hol 3-Allyloaqr-i,^-eposy-propoii 9 Stunden lang am Rückfluss. Naoh der Entfernung dee Methanols wird die erhaltene viskose Base durch Destillation bei vermindert en Druck, gereinig ti Kp_{0 O}j » 175°Ο·

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BAD ORIGINAL

JJae Ditoydroohlorid irtrd dttroh ELnwirkung τοη ChlorwaeBer· etoffeäure auf die aoetoniephe Ißeung der Säet h«rgeeteiltj f · 23O⁰O.

Beispiel 5

-*-(proppnon-2 ^-piparagin^dihydrccftlorid ( 6367 )

Man hält «ine acetoniaöhe lösung τοη 0,1 Hol Cinntmylpiperexin

und 0,1. McL Chlor ac β ton in Gegenwart Ton 1p β waeeerfr«iem

... . . · . '■.■·■· Kaitriumcarbonat 4. Stunden lang am ftückflusB. Kaoh dem ViI* trierÄn wird da· Aceton duroh Destillation entfernt. Die Baae wird in Salzsäure gelOat und die widrige üuaimg wird naoh einer Srtraktion mit Xther ait Vatronlauge oehöndelt χαοΛ dreiaal äi% Xther extrahiert. HboIi der Entfernung df· LöeungeiBittelB wird dae erhaltene Produkt t&xroh fraktionierte Destillation gereinigt; Kp_{0 05} -157-158°C_f T m 48⁰C. X)as Dihydrochlorid wird dur^h Einwirkung τοη Chlorwastreretoff-

säure auf eine aeetonieohe Lösung der Baee P» 180^eC.

Beispiel 6 Jtan lullt in 100 ml. Aceton 0,% Hol Oinnaaylpiperaein

0,1 Hol Bromeselgaäureäthyleeter. Man hSlt in Gegenwart

209809/1665

BAD

iNW

yon 10 g waeeerfreien.Fatriimoarbonat 6 Stunden laus «* Bttekflues. Kaoh dem Abdeetillieren dee lösungsmittele wird das erhaltene Rohprodukt durch fraktionierte Destillation gereinigt; Kp₀ q,- * 151⁰C. Dan durch Einwirkung von Chlorwasserstoff oäure auf die aoetonisbhe Lösung der Base erhaltene Dihydro Chlorid wird in Äthanol mit 95° G.3J. um-•kristallioiert, P * ⁰

PharnafcodYnp*nisch08 Verhalten

■ ^# ■

Die beschriebenen Substaneen werden am Tier untersucht. Sie

sind besonders interessant wegen ihrer .Eigenschaften bestig« IiQh der,oardio-Tasouluren ^Syeteme, Atmungesyeteme, Zentral« nervensystems und bezüglich des Stoffwechsels· Die Su^:tansen weisen tatoäohlioh adrendlytisehe Eigensonaften, gefasserweiternd β Bigenschaften im peripheren Äiveau, koronar-erwei·.

ternde» hypotensire, ahtiapaßnodieohe, die Atmungstiattlieren*

■ . ' ■ . ·· · . ·.·-·;■ -· ■ ι de, p8y.ohoanaleptisohe_t antidepressive, harntreibende» hypo- ^

cholesterin&nisch^ und hypolipämische Eigenschaften

1« Adrenolytische Sigensohaftens ■ Die beschriebenen Stoffe können bei Bund, Katee tmd die Spannungseffekte des Adrenalins und des Woradrenalins· und die Erregung 4er Bingeweldenerren; anullieren. Bei ,.bestimmten Produkten liegt ο ο gar eine Umkehr der pressoritcbeB

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BAD ORIGINAL

Wirkung des Adrenalins vor·.Ausserdem können die beschriebe-, nen Substanzen die durch Adrenalin hervorgerufenen Kontraktionen der isolierten Same blase der Ratte Inhibieren.

2. Wirkung auf die periphere Zirkulations

Die in trä-art erteile oder intravenöse Verabreichung der vorliegenden Substanzen bei Hund und bei Kaninoben ruft eine periphere Vasodilatation hervor_v die sich durch eine Vergrösserung des Volumens der Arterie ftussert, die das betrachtete Gebiet versorgt· Ausserden kann die arterielle Verabreichung die eich aus einer vorhergehenden Adrenalininjektion ergebende Konstriktion beseitigen·

3* Koronar-erweiternde Wirkung:

Sie intravenöse Verabreichung der vorliegenden Substanzen, in einer einsigen Injektion oder duroh Perfueion« bei« Bund, sieht eine andauernde Erhöhung des Volumens der Koronarairkulstion nach sich, geneeeen an der Höhe des Koronarvenensinus· Bei den isolierten und perfundierten Kaninchenher κ teigt eich sine analoge Wirkung·

4· Wirkung auf das Herst

Sie beschriebenen Substanien rufen in geringer Dosis eine Vernehmung der kontraktilen Myoca'rdkraft hervor· Diese

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BAD ORlGINAt

I *

- 19 -

Wirkung wird bei !hind und Katae beobachtet· 5« Antiapeeaodieehe Slgensehaftens

Di t beschriebenen Sub&tamsen besitzen in situ eine inhibierende Wirkung etui die spontanen Kontraktionen dee Uterus und auf dio durch Sariumohlorid erhaltenen Kontraktionen eu isolierten ZwölffingerdarLi· Sei bestinaaten Produkten int dieoe Wirkung der dee Papaverine überlegen. Bei» ütörue in situ wird die Wirksamkeit sowohl bei Verabreichung auf oralem Weg als auch bei intravenöser Injektion beobachtet.

6. Atmungestimulierende Elgeneohafteni

Die beeohriebenen' Subetanstn rufen «ine Erhöhung der Atasun^eamplitude und der Atmungsfreotiens beim Xaninoh«it hervor» deesen .Ateur^g durch Morphin oder ein Barblturi>räparat doprimiert feordeh ist· .

?· Peyelio-analeptieehe imd enti-depresslve Elgonsohaftcnr

Bei Verabreichung dar b^sOhrielientn EutetejsasiB. em Kaue und Katse auf oralen Weg sind.dies« jLn 'dtr lage« ein&i* 2u* atand einer leichten Xssegimg des Tiere» liea^orsurufen den Wirkungen Ton Heeerpln uai Proohlorper&sin euttirken. .

209809/1685 BAD

ja·

8. Harntreibende Eigenschaften:

Bei der Hatte zieht eine einmalige oder wieierfc.o3.te itit; *- venöee öder orale Verabreichung dieser Substanzen ein«? *»r<raehrte Urinabsoheidung von Harnsäure und eine Venaindi*!M:r.g

der ÜrikäjDit nach eich.

9. Hypocholesterinäiaisohe und hypollpänischa Btgenaohnf-lun

Die beeohriebenen Substanzen sind in der Lege, die du ?d: Triton indue ierte Hyporlipämie -jnd Bypnrofc.cldste zu mindern.

10. Toxlzität:

Im Anblick auf die wirkeamen Doeen ist die akute

der Yorliegenden Subetanzen, bestimmt bei der Haue auf venösem und oralem Weg, gering.

Die folgenden Beispiele sollen die Eigenschaften der fol^e i5..-r Verbindungen im einzelnen erläutern, die Srfindung
nicht beschränken„

Beispiel 7

1 -Cinnamyl-4- (1 * - J?-p!ienyl~2' -i:3r<jpencl7)-plperazin-

dihydrochlorid

209609/1685 BAD ORIGINAL

Toxizität: DIi₅₀ intravenös s 45 mgAg ) _{bei de3r Mau},

oral : 400 ms/kg )

Adrenolytisehe Aktivität:

Bei der isolierten Semenblase der Ratto ißt die Akti'v'.tXt der von O₉25 Yohimbin äquivalent. .

Auf intravenösem Weg sind bei der Katze 4_f5 mg/äg der Verbindung 65I 14 in der Tißge, die Aärenalinhypertonie au f anullieren und.die Noradrenalinhj-pertonie zn verzinse:».,,

G-efäBserweiternde Wirkung:

•Die Injektion von 100 γ/kg der Subs tan» in die Ober-β0henkelarterie verdoppelt das Volumen dieser Arterie lilo'.t&i der erhaltenen peripheren Erweiterung und ist gleichzeitig in der Lage, die Adrenalin-Vaeolconetriktion fcu bestitigcn.

Auf intravenöeem Weg ruf en 2,5 aig/kg Substanz tfyt gleich« f gefässerwelternde Wirkung hervor.

Hypoteneive Wirkung:

Sine offenkundige Hypotension wird nach der Injektion vcn 4,5 mg/kg der gleichen Substanz erhalten.

BAD ORIGINAL

Antiepaeaodiache Wirkung:

An dem dureh Bariumehlorid kontrahierten isolierten Eitlenduodenum let die Wirkung der des Papaverine zweiical ü'k legen.

-Am Rattenuterus in situ ist die inhibierende Wirkung ~-ei spontanen Kontraktionen gleich der des Pftparerins.

Hypocholeeterinäraieehe und hypolipäaische Wirkung ι

Bei der mit Triton Behandelten Ratte iot eine auf or&Lon Weg rerabreiohte Dosle Ton 100 Kg/kg dar Verbindung 65114 in der Lage, flyperÜ-P⁰·*· und Hyp*roJiole»terinttmie »u eecktn,

Harntreibende Wirkung t

Sine orale Dosis tos 50 bis 100 mg/fcg Produkt ruft bei' der Ratte eine Erhöhung άβτ Harneäureaueecheidung hervor.

Beispiel 8

(-Tgnfrollndinyl—

dihydroohlprid (6757)

Toxiaitäti DL₅₀ i^tr&venOss 125 BgAg (Haus)

20tt09/16tS

BAD ORrGfNAL

Adrenolytische Aktivität:

Bei der isolierten Saraenblaee der Hatte der von 0,6 äquiralent.

10 ngA£E kehren die Sponnungswirkung des Adrenalins rx, anullieren die des Noradrenalins und die der Erregung fler: Bingeweidenerre.

ßefasserweiternde Wirkung:

Injlsiert in die ObersohenJcelarterie des Kaninchens vermehrt dl· Dosis Ton 250 f/kg das Yoluraen dieser Arterie $0 £. .

HypotenslT« Wirktmgi

Eine bemerkenswerte und snhaltcnde Vei?aindej?ung dee druoks wird durch intravenöoe Injektion von 5 mg/kg durch subkutane Injektion voa 10 mg/kg oder durch tSg:.:.;±t? orale Verabreichung von 25 ng/kg, eino Woche lang holt« der Substanz bsi Hund und Ratte erreicht.

20980 9/1685 BAD ORIGINAL·

" - 24 -

Beispiel 9

1 -Cinnamyl-4-( 1^f -^ *, 3' -propa«dioi7)-pipereeindihydroohlarid (6571)

Toxieitäti I)L₅₀ intraTenÖBi 160 s«/kg

oral: 680.

Koronarenreiternde und at&ungostiimlierende Wirkung t

Sie intrareneqe Znjelction von 8 mg/kg der Substanz ruft eine anhaltend· Vergrtoserung des Volteene des Koronar-Tenenbogenv toi 50 $ ohne bedeutsaaw Änderung in Bersrhythmrse hervor«· . · .· ■

Bei gleicher Soeis und auf gleiabe» feg wird eine Atmunge-Stimulierung beobachtet. " . ' .

Adrenolytieohe, epaanolytische und geiSBserweitemde Wirkui^on

Sie adrenolytische Wirkung dieser Substanz ist praktisch Full» die Bpeemolytisphe und die periphererwsiternde Wirkung sind gering»

209809/1685

BAD ORIGINAL

1S70572

Beispiel 10

1 -Ginnamyl-( 1 *·^5 »-allyloxy-^^f -propanoj/j-piperazindihydroohlorid (65124)

Toxizitat: DL₅₀ intravenous 66 mg/kg

DLe_n oral, : 520 mg/kg ^^ü angenähert

Die orale Verabreichung von 25 mg/kg kann Zittern aufgrund Ton Tresor und Katalepsie, hervorgerufen durch Eröehlor«· pe.ratün oder Reserpin, inhibieren«

Klinische Beobachtungen

1t

Vier Junge.frauen (30, 32, 35 uad 41 Jahre) alt der Raynaud'aohen Krankheit seigen all· eine lokale Asphyxic

der Finger unter dem Einfluss von Kalte· Die Anfälle sind I plötzlich: blutlose, farblose Finger mit sehr verminderter

Empfindlichkeit, die Anfälle dauern 1/4 Stunde bis 1 Stunde

naoh dem Eintauchen in kaltes Wasser:

Diese vier Frauen nehmen gleiohmässlg jeden lag 4 Dragees mit 40 mg Produkt pro Tag auf zweiaal auf«

209809/1685

BAD

Am 10. Teg βΐηβ drei von den Krenken gegenüber dem. Best mit kaltem Wasser reels tent. Me vierte Kranke besitzt nur noch das Kribbelgefühl und das Prickeln.

Alle vier sind alt der .Feststellung einverstanden, dass ihre Bewegungen viel weniger ungeschickt sind« Bine von ihnen gibt spontan an, "dass sie Gegenstände nicht mehr fallen läset·"

Beobachtung 2t

Bin fann mit 54 Jahren mit Mitraletenoee zeigt ein Raynaud-. Syndroa durch angiospastische stiamungslabile Anfälle, jedoch mit mindestens einem täglichen Anfall.

Der Kranke nissat Z Dragee» mit 40 mg Produkt pro lag auf·

Am 5. Sag sind die Anfülle von verminderter Intensität,. am 10. Sag. ist nur ein Anfall in den letsten vier Sagen aufgetreten.

Beobachtung 3t

Bin Mann mit 62 Jahren, der die Anzeichen von chronic eher Arteriitie arteroaetCaen Urspnaige aufweist« Sein B,lut-

20ÖÖ00/1685

BAD ORldfNAL

- 27 - .

cholesterin beträgt bei 63 ag HameMure 3,20 g. Sr klagt über Kribbolgeftihl tmd Erstarrung an beiden PUesen nach eelbst einem massigen Harsch.

Der Kranke wird mit 6 Bragees mit 40 mg Produkt pro Tag. auf dreimal behandelt·

Am 12. Tag ist die Toleranz gegenüber Marschieren sehr ge- ^ steigert· Der Kranke verlangt spontan die Bortsetsung der Verordnung. . sein Cholesterin liegt bei 2,60 gj die Harnsäure bei 62 mg.

Beobachtung At

Zwei Männer mit 62 und 66 Jahren «eigen die Solgen Ton Hers* Infarkt in ?o» you Anfällen τοπ Ifigfna pe«torte, die mindestens sweimal pro Tag .auftreten, und duroh Trlnitrin unmittelbar zurückgehen« Die Kranken werden mit 3 Tabletten λ mit 50 mg pro 24 Stunden behandelt·

Ergebnis, bei einem nach 20 Tagen, beim anderen nach 22 Tagent Der eine der beiden rerbraueht seit 5 Tagen kein Trinitrin mehr, der zweite verbraucht seit 3 Tagen nur einmal Trinitrin« und die Anfälle, die verbleiben, sind von sehr verminderter Intensität.

2096Öd/1685

BAD

Claims (1)

1. Patentansprüche

   I. Cinnamylpiperazine 4er allgemeinen Formel:

   H - CH - OH₂ - T ß - R

   worin R₁, R₂ und R* ein Wasser stoff atom, Halogenated, eine niedrlg-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenitoffatoaen, eine ·' Hydroxylgruppe, yereehiedene Alkoxygntppen oder stickstoffhaltige Sttbetituenten (Amino- oder Nitrogruppen) bedeuten und R eine AlkyLkette mit 1 bis 6 Kohlenotoffatomen dar-, stellt, die verschiedene funktionen« eauer^toffhaltige oder, stickstoffhaltige Gruppen trägt» vieι

   - (CHg)_nOH

   (CH₂)_nC-(R· R")~OH )_n- COOR¹

   209869/168S

   BAD ORieiNAL

   - (0H₂)_n- CO - R·

   - (CH₂J_n- CHOH - CH₂OH

   - (CH₂)_n- CHOH - CH₂OR'

   )J₁- C₂S

   R"

   wobei R auch eine Ccrbone&ureestergruppe von Typ·' -feoOR¹

   darstellen kann, und wobei η die Zahl 1 bis 4 und R¹ und R" .Wasserstoff, einen aliphatischen Rest mit 1 bi3 4 Kohlen«-' stoffatomen oder einen aromatischen Rest, beispielsweise Phenyl.oder Beheyl, bedeuten, wobei in .dem Pail, wenn

   R d^e Bedeutung -(CH_?)_T1CO-\ hat, R* . und R" einen

   ■ >R^H
   Hoterocyclus tob Korpholin-, Piperidin-, Pyrrolidintyp und

   dergl· Jaretelleri.

   ■ ... ■ .

   2, Verfahren gur Herstellung der Cinnamy!piperazine gemäee Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daes man

   a) in einer ersten Stufe das Oinnanylpiperazin durch Uo- . Setzung einea eubstltuierten oder unsubetituierten Oinnamylohlorids mit überschussigem Piperazin in Lösung in absolutem Äthanol herstellt und dann in einer zweiten Stufe das Cinnamylpiperazin in aoetpnieoher Lösung alt

   209809/1685 BAD ORtGfNAL

   den den Reet R entsprechenden halogeniert*]» Derivat in Gegenwart yoä wasserfreiem natriumcarbonat ttmaetsrt, oder .

   b) Abb Oimiamylhalogenid in Gegenwart τοη wasserfrei«* natriumcarbonat in Aceton mit einen durch den Heat R Bonoeubetitulerten Fiperazin umeetzt, oder

   o) zxxv Heretellung τοη Verbindungen des Anspruchs· 1₍ irorin der Rest R eine tertiär« Alkoholgruppe der ?orael«

   R¹ - (0H₂)_a -Cr OH

   R»

   aufwelet, date nan das gemischte prganoaagnesiuaderirat Rⁿ-3(gr0C in wasierfroiem Jither mit dea entsprechenden Beter oder dem entsprechenden Keton uasetst, worin R .die Bedeutung - (OHg)_n-OOOR* oder -(0H₂)_n-C0~R^v bat, oder ein BpoxyddoriTat der

   209809/1685

   BAD ORIGINAL

   wozln R* ttod S* sliphEtijfche oder aromatische Gruppen bedeuten, «it dem Cinnanylpipermtiin uasetst» oder

   d) eür Herstellung τοη Verbindungen genäse Anapruoh T, worin R eine Carbonoäureectergruppe der formel: - COOR* bedeutet, d&ee man das Chlorcarbonat 01-COOR¹ mit dem enteprechendon Cinnamylpiperasln in alkalischen Milieu umsetzt·

   3. Phantaseutieche Präparate, gekennseiolmet durch einon Gehalt an mindestens einem Cinnamylplper'azin genäse Anspruch 1·

   2G9809/1685 BAD ORIGINAL