DE2408603A1

DE2408603A1 - Substituierte (5,6,e)oxazinindole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2408603A1
Application number: DE19742408603
Authority: DE
Inventors: Claude Fauran; Claude Gouret; Guy Raynaud; Michel Turin
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1973-03-21
Filing date: 1974-02-22
Publication date: 1974-09-26
Also published as: IT1059819B; FR2222086B2; FR2222086A2; CA1016546A; GB1417381A; BE811263R; JPS49126698A; LU69436A1; DE2462471A1; ES424221A2; NL7403863A; CH560704A5

Description

DELALANBE SA

32, rue Henri Regnault

92402 COUEBEVOIE (Frankreich)

Substituierte (5,6,e)Oxazinindole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

[Zusatz zu P 22 27 489.1]

Die Erfindung betrifft neue substituierte (5,6,e)0xazinindole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.·

In dem Hauptpatent (Patentanmeldung P 22 27 489.1)

sind substituierte (5,6,e)0xazinindole der Formel beschrieben

I
ο

COOC₂II₅

409839/1011

in der R einen ggf. durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Dialkylaminogruppen, in denen der Alkylrest höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweist, substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen höchstens 3 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkenylrest oder einen höchstens 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Cycloalkylrest bedeutet (wobei die Bedeutung R = dialkylaminosubstituiertes Alkyl nur durch 3-(Diäthylaminoäthyl)-5-äthoxycarbonyl-6-methyl-2,4-dihydro-(5,6,e)oxazinindol erläutert ist), die interessante therapeutische Eigenschaften aufweisen und insbesondere für die Behandlung von Schmerzen, z.B. inflaramatorisehen Schmerzen, Eingeweidespasmen, Kreislaufinsuffizienzen, Hypertensionen und Ödemen sowie respiratorischen Störungen verwendet werden können.

Es wurden nun weitere neue, substituierte (5,6,e)Oxazinindole der gleichen Struktur gefunden, die ebenfalls interessante therapeutische Eigenschaften, insbesondere diuretische, antihypertensive, antiulceröse, antiinflammatorische, sedative und analgetische Eigenschaften aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge neue substituierte (5,6,e)Oxazinindole, die durch die allgemeine Formel gekennzeichnet sind:

GOOR₁

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in der R, einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R₉ eine ggf. durch einen Diälkylaminorest oder einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe der Pyrrolidino- und Morpholinoreste substituierte Alky!kette bedeuten, mit der Maßgabe, daß R₉ keinen Äthyl-, Propjrl- oder Diäthylaminoäthylrest bedeutet, wenn R, die Äthylgruppe bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen, das dadurch.gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Methyl-3-alkoxycarbonyl-5-hydroxy-indol der allgemeinen Formel

II

mit einem primären Atnin der allgemeinen Formel

R₂ N H₂ III

worin R₁ und R₃ die gleichen Bedeutungen wie in der Formel I haben, und mit einem Überschuß an Formaldehyd, vorzugsweise mit einem Überschuß einer wässrigen, 35 bis 4-Oprozentigen Formaldehydlösung, umsetzt.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine/gemaS§^Sneue Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I enthalten. Liese Arzneimittel

- L₁. _

eignen sich für die Behandlung von Ödemen, Hypertensionen, Gastroduodenalgeschwüren, der Angst, der Nervosität, von inflammatorisehen Schmerzen und Schmerzen verschiedenen Ursprungs.

Unter den bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a.ls Ausgangsprodukten verwendeten Verbindungen der oben angegebenen Formel II sind diejenigen Verbindungen, bei denen R, den Methyl- oder n-Propylrest bedeutet, aus der deutschen Offenlegungsschrift 1 814 760 bzw. der polnischen Patentschrift 59 222, deren Inhalt in Kurzfassung in "Chemical Abstracts", 72. (1970), Seite 307, beschrieben ist, bekannt. Die Verbindungen der Formel II, in denen R, eine Isopropyl- oder n-Buty!kette bedeutet, sind neu und können nach Nenitzescu durch Umsetzung der ß-Aminocrotonate der allgemeinen Formel

C = CH - COOR₁ IV

in der R- den Isopropyl- oder n-Butylrest bedeutet, mit p-Benzochinon hergestellt werden. Diese Zwischenprodukte und das Verfahren zu ihrer Herstellung bilden einen v/eiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

403839/ΊΟΊ1

Beispiel 1

S-Isopropyl-S-isopropyloxycarbonyl-e-methyl-^^-dihydro-' (5,6_ie)oxazinindol__(COdG-Nr_1-^2^792)

1. Stufe; 2-Methyl-3-isopropyloxycarbonyl-5-hydroxyindol (Code-Nr. 72 777)

Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 0,25 Mol

3
p-Benzochinon in 100 cm Dichloräthan wurden innerhalb von

6 Stunden 0,2 Mol Isopropyl-ß-aminocrotonat, gelöst in

200 cm Dichloräthan, zugegeben. Das gebildete Wasser

wurde bei seiner Bildung jeweils sofort entfernt. Nach zusätzlichem 1 1/2-stündigem Kochen unter Rückfluß wurde gekühlt und das gebildete Isoprop}>'l-2-methyl-5-hydroxy-3-indol-carboxylat wurde abfiltriert, Ausbeute 30 %, F. 234 C. Analyse für C₁₃H₁₅NO₃ ber.: G 66,94 H 6,48 N 6,01

gef.: 67,13 6,44 6,21 %

2. Stufe; S-Isopropyl-S-isopropyloxycarbonyl-ö-methyl-2,4~dihydro-(5,6,e)oxazinindol (Code-Nr. 72 792)

In einen 1 Liter-Kolben wurden 50 ml Dioxan und 18 ml einer 40 %igen Formaldehydlösung gegeben. Anschließend wurden 9 g ' Isopropylamin bei einer Temperatur unterhalb 10 C und schließlich 23 g 2-Methyl-3-isopropyloxycarbonyl~5-hydroxyindol zugegeben. Es wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt und dann aus absolutem Alkohol umkristallisiert, Ausbeute 44 %, F. 165°C.

Analyse für C₁₈H₂₄N₂O₃: ber.: C 68,33 H 7,65 N 8,86

gef.: 68,46 7,59 8,76

Beispiel 2

3-Isopropyl-5-n-butoxycarbonyl-6-methyl-2,4-dihydro-(5,6,e)-oxazinindol^CCode^Nr. 72 813)

1. Stufe: 2-Methyl-3-butoxycarbonyl-5-hydroxyindol (Code-Nr. 72 799)

Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 0,25 Mol p-Benzo-

chinon in 150 cm Dichloräthan wurden innerhalb von 16 Stunden

0,2 Mol Butyl-ß-aminocrotonat, gelöst in 150 cm Dichloräthan, zugegeben. Das gebildete Wasser wurde sofort bei seiner Bildung jeweils entfernt. Nach weiterem 1-stündigen Sieden unter Rückfluß wurde gekühlt und das gebildete Butyl-2-methyl-5-hydroxy-3-indolcarboxylat wurde abfiltriert, Ausbeute 23 %, F. 183°C.
Analyse für ^ci4^Hi7^N03^: ber.: C 67,99 H 6,93 N 5,66

gef.: 68,80 6,87 5,82 %

2. Stufe: 3-Isopropyl-5-n-butoxycarbonyl-6-methyl-2,4-dihydro-(5,6,e)oxazinindol

Diese Stufe entsprach der 2. Stufe des Beispiels 1. Das dabei in einer Ausbeute von 37 % erhaltene Produkt hatte die folgenden Eigenschaften: F. 138 C

Analyse: ber.: C 69,06 H 7,93 N 8,48

gef.: 68,28 8,12 8,37 %

Die in der folgenden Tabelle I angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt.

COO R,

Tabelle I

Code·

■72572	C₂H₅
72549	C₂H₅
73 550	C₂H₅
?2393	C₂H₅
72439	C₂H₅
72394	C₂H₅
72365	C₂H₅
72564	CK_

72723

CH

-CH,

-C₄H₉ (n)
-C₄H₉ (t)

Summenformel Moleku- Schmelz- Auslargepunt beuwicht (⁰C) te

Elementaranalyse

^C15^H18^N2°3 274,31 170 C₁₅₃H₀₇N₀O, 316,39 144

^C18^H24^N2°3 ³¹⁶'^{39 175}

-(CH₀)₀-N(CH_)₀ C_löH_0qN_o0, 331,40 170

3'2

18

3 3

(i)

C₂₀H₂₇N₃O₃

^C16^H2O^N2°3

373,48 106

357,44 194

373,44 189

288,34 212

345,43 108

berechnet (%) gefunden (%)

JM

51 65,67 6,61 10,21 65,73 6,50 10,23

45 68,33 7,65 8,85 68,44 7,66 8,90

61 68,33 7,65 8,85 68,31 7,66 9,01

45 65,23 7,60 12,68 65,08 7,59 12,7 5

16 67,53 8,37 11,25 67,62 8,31 11,06

67,20 7,61 11,76 67,00 7,50 11,81 64,32 7,29 11,25 64,18 7,43 11,06 ^ 66,64 6,99 9,72 66,46 7,19 9,77 66,06 7,88 12,17 66,07 8,04 ΓφΊ

Fortsetzung der Tabelle I

72762 CH -(CHp₂-N^O ^Ci9^H25^N3°4 ³⁵⁹>^{41 192 40 63}>^{49 7}'^{01 n}>^{67 63}>^{59 6}'^{93 n}>⁵⁷

72780 C₀H^ (η)' -C-HL (i) C₁₀H₀.N₀O₀ 316,39 160 53 68,33 7,65 8,85 68,30 7,87 8,98

72786 C₃H₇ (η) -(CH₂)₂-N(C₂H₅)₂ C₂₁H₃₁N₃O₃ 373,48 116 48 67,53 8,37 11,25 67,46 8,34 11,37

72730 C₃H₇ (η) -(CH^-lf^JD ^C21^H29^N3°4 ³⁸⁷>^{47 152 28 65}'^{09 7}'^{54 1O}»⁸⁵ 64,96 7,65 11,01

S 72800 C_H_ (i) -(CH₉) -N(C H) C H -N,0- 373,48 152 47 67,53 8,37 11,25 67,66 8,17 11,28 <

QQ

^ω 72807 C₀H^ (i) -(CH₀) -N 0 C₀₁H_0nN₀O. 387,47 197 60 65,09 7,54 10,85 65,29 7,65 10,82

co 6i zz ν—j zi zy ο η-

-» 72824 C. H_Q (η) -(CH₀)„--Ν 0 C₀₀H₀₁N-O, 401,49 139 56 65,81 7,78 10,47 65,98 7,79 10,67

CO CD O CO

Die Verbindungen der Formel I wurde an Versuchstieren untersucht und dabei zeigte sich, daß sie diuretische,. antihypertensive, antiulceröse, antiinflammatorisc?ie, sedative und analgetische Eigenschaften aufwiesen*

1. Diuretische Eigenschaften

Die zusammen mit eincmVolumen von 1 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung auf 25 g Körpergewicht auf-oralem Wege einer Maus und zusammen mit einem Volumen von 2,5 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung auf 100 g Körpergewicht auf oralem Wege einer Ratte verabreichten Verbindungen der Formel I riefen eine Erhöhung des abgegebenen Urinvolumens in bezug auf Vergleichstiere hervor, wobei dieses Volumen innerhalb der auf die Verabreichung folgenden 3 Stunden gemessen wurde.

In der folgenden Tabelle II sind die bei Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.

Tabelle II

Code-Nr.. der unter suchten Verbindung	Tier	zur Verdoppelung des abgegebenen Urinvo- luiaens erforderliche Dosis (mg/kg/p.o.)
72 550	Maus	14
72 572	Il	40
72 393	Il	11

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Fortsetzung der Tabelle II

72 365 . Maus 4,3

Ratte 0,5

72 394 ·■ Maus 20

72 564 " 25

72 723 ^rt 14

72 730 η ₈

72 762 " 9

72 780 " 35

72 800 " " 20

72 807 " 12

72 824 " 16

Aus den vorstehenden Ergebnissen ist zu ersehen, daß die Verbindungen der Formel I und insbesondere die Verbindungen mit der Code-Nr. 72 550, 72 393, 72 365, 72 394, 72 564, 72 723, 72 730, 72 762, 72 800, 72 807 und 72 824 diuretische Eigenschaften aufweisen, die denjenigen der den Gegenstand der Hauptanmeldung.bildenden Verbindungen überlegen sind, da darin beispielsweise für die Verbindung mit der Code-Nr.

71 134 bei ihrer Verabreichung in einer Dosis von 20 mg/kg/p.o, nur eine Diurese-Erhöhung um 65 % angegeben ist.

Die vorstehende Tabelle zeigt außerdem, daß bestimmte Verbindungen der vorliegenden Zusatzanmeldung, insbesondere die Verbindungen mit der Code-Nr. 72 393, 72 730, 72 762 und

72 365 aktiver (wirksamer) sind als das Furosemid der Formel

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COOH

Da diese zuletzt genannte Verbindung zur Erzielung einer Erhöhung der Urinabscheidung um 90 % der Ratte in einer Dosis von 10 mg/kg/p.o. und zur Verdoppelung der Diurese der Maus in einer Dosis von 12,5 mg/kg/p.o. verabreicht werden muß.

2. Antihypertensive Eigenschaften

Bei oraler Verabreichung an eine Ratte mit Hypertension bewirkten die Verbindungen der Formel I eine Senkung des systolischen Arterienblutdruckes. So wurde beispielsweise durch Verabreichung der Verbindung mit der Code-Nr. 72 in einer Dosis von 50 mg/kg/p.o. der systolische Arterienblutdruck einer Ratte mit Hypertension bei 43 % der behandelten Tiere auf den Normalwert zurückgeführt.

'■to*¹

3. Antiulcerö'se Eigenschaften

Bei intraduodenaler Verabreichung verringerten die Verbindungen der Formel I die Oberfläche von durch Pylorusligatur bei einer Ratte hervorgerufenen Geschwüren (Shay-Geschwür). So führte beispielsweise die Verabreichtung der Verbindung mit der Code-Nr. 72 439 in einer Dosis von 50 mg/kg/i.d.

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zu einer Verkleinerung des Shay-Geschwürs um 35 %.

4. Antiinflammatorische Eigenschaften

Diese Eigenschaften äußerten sich in einer Verkleinerung des durch subkutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carraghenin, bei der Ratte hervorgerufenen lokalen Ödems als Folge der oralen Verabreichung der Verbindungen der Formel I. So wurde beispielsweise durch Verabreichung der Verbindungen mit den Code-Nr. 72 786 und 72 800 in einer Dosis von 100 mg/kg/p.o. das durch Carraghenin hervorgerufene subkutane Ödem um 55 bzw. 45 % verkleinert.

5. Sedative Eigenschaften

Durch Verabreichung der Verbindungen der Formel I an eine Maus auf oralem Wege wurde die Anzahl der Ausflüge aus einem Fluchtkäfig verringert. So wurde beispielsweise durch Verabreichung der Verbindung mit der Code-Nr. 72 800 in einer Dosis von 100 mg/kg/p.o. die Anzahl der Ausflüge aus dem Fluchtkäfig um 30 % verringert.

6. Analgetische Eigenschaften

Durch Verabreichung der Verbindungen der Formel I an eine Maus auf oralem Wege konnte die Anzahl der als Folge der intraperitonealen Injektion von Essigsäure auftretenden Schmerzstreckungen verringert werden. So wurde beispielsweise durch Verabreichung der Verbindungen mit den Code-Nr.

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72 723 und 72 786 in einer Dosis von jeweils 100 mg/kg/p.o. die Anzahl der SchmerzStreckungen um 43 bzw. 40 % herabgesetzt.

Wie ein Vergleich zwischen den vorstehend angegebenen pharmakologisch wirksamen Dosen und den in der folgenden Tabelle III angegebenen letalen Dosen zeigt, ist der Abstand zwischen diesen Dosen ausreichend groß, um eine therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zu gestatten.

Tabelle III

Code-Nr. der untersuchten Verbindung

72 550 72 393 72 365 72 394 72 439 72 564 72 723 72 730 72 762 72 786 72 800 72 807 72 824

^DL50	1	(mg/kg/p.ο.)
	1	435
		600
		540
	1	720
	1	900
	650
	000
800
955
250
200
920
720

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Wie bereits weiter oben angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I indiziert für die Behandlung von Ödemen, I-Iyper tens ionen, Gastroduodenalgeschvmren, der Angst, der Nervosität, von inflaminatorisehen Schmerzen und Schmerzen verschiedenen Ursprungs..

Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die 12,5 bis 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten (1 bis 4 pro Tag), auf parenteralemUege in Form von injizierbaren Ampullen, die 10 bis 100 mg des aktiven Bestandteils enthalten (1 bis 2 pro Tag), und auf rektalem Wege in Form von Suppositorien, die 20 bis 150 mg des aktiven Bestandteils enthalten (1 bis 2 pro Tag),verabreicht.

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Claims

Patentansprüche

'.. Substituierte (5,6,e)Oxazinindole nach Patent (Patentanmeldung P 22 27 489.1), gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

COOR₁ (ι)

in der R-, einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R- eine ggf. durch einen Dialkylaminorest oder einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe der Pyrrolidino- und Morpholinoreste substituierte Alkylkette bedeuten, mit der Maßgabe, daß R keinen Äthyl-, Propyl- oder Diäthylaminoäthylrest bedeutet, wenn R, die Äthylgruppe bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R, den Äthylrest bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R₉ einen Methyl-, Butyl-, Dimethylaminoäthyl-, Diäthylaminopropyl-, Pyrrolidinoäthyl- oder Morpholinoäthylrest bedeutet.

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4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R, einen Methyl- oder n-Propyl· rest bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in dex· allgemeinen Formel I R, den Isopropyl- oder n-Butylrest bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 4 und/oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R einen Isopropyl-, Diäthylaminoäthyl- oder Morpholinoäthylrest bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung der substituierten (5,6,e)Oxazinindole nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Methyl-3~alkoxycarbonyl-5-hydroxyindol der allgemeinen Formel

(H)

mit einem primären Amin der allgemeinen Formel

I₀ N H₀ (III)

worin R₁ und R₀ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

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haben, und einem Überschuß an Formaldehyd umsetzt.
8. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einem substituierten (5,6,e)-0xazinindol nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 und üblichen pharmakologisch verträglichen Trac-erstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. 2-Methyl-3~butoxycarbonyl-5-hydroxyindol.
10. 2-Methyl-3-isopropyloxycarbonyl-5-hydroxyindol.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch

9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Amino-crotonate der allgemeinen Formel

C = CII - COOR₁ (IV)

in der R.. den Isopropyl- oder n-Butylrest bedeutet, mit p-Benzochinon umsetzt.

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