DE2462471A1 - 2-methyl-3-alkoxycarbonyl-5-hydroxy- indole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

2-methyl-3-alkoxycarbonyl-5-hydroxy- indole und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2462471A1
DE2462471A1 DE19742462471 DE2462471A DE2462471A1 DE 2462471 A1 DE2462471 A1 DE 2462471A1 DE 19742462471 DE19742462471 DE 19742462471 DE 2462471 A DE2462471 A DE 2462471A DE 2462471 A1 DE2462471 A1 DE 2462471A1
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DE
Germany
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methyl
hydroxy
isopropyl
alkoxycarbonyl
indoles
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DE19742462471
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English (en)
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Glaude Fauran
Claude Gouret
Guy Raynaud
Michel Turin
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Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A. GRÜNECKER
DSFL-ING
H. KINKELDEY
DR-INK
W. STOCKMAiR
OR-INa -AoEIOU-TEXH)
K. SCHUMANN
DR RER. NOT. - DtPl. -PHYS
P. H, JAKOB
KPU-UMG.
G. BEZOLD
Ausscheidung aus Patentanmeldung;
P 24 08 603.1-44 a München 22
MAXIMILIANSTRASSE 43
Zusatz zu P 22 27 489-1-44
DELALANDE S.A. . 10. November 1976
P 7359 I-64/ku 32, rue Henri Eegnault
!■-92402 Courbevoie FBAHEEEICH
2-Methyl-3-alko3^carbonyl-5-hydroxy-indole und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 2-Methyl-3-alkoxycarbonyl-5-hydroxyindole und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Aus der DT-OS 814 760 bzw. der PL-PS 59222, deren Inhalt in Kurzfassung in Chemical Abstracts £2 (1970) Seite 307 beschrieben ist, sind 2-Methyl-3-alkoxyearbonyl-5-hydroxy-indole bekannt, bei denen der Alkoxyrest einen Methyloxy- bzw. n-Propyloxyrest bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind 2-Methyl-3-alkoxycarbonyl-5-hydroxy-indole der allgemeinen Formel (I)
(D
7098 21/0957
TELEFON (089) 22 28 63 TELEX O6-S9SBO TELEeRAMME MONAPAT TELKKOPIERER
1
in der E eine.Isopropyl- oder n-Butylkette bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen, das darin besteht,
daß man ß-Aminocrotonate der allgemeinen Formel (II)
CH2
C = CH - COOE1
in der E-1 den Isopropyl- oder n-Butylrest bedeutet, mit p-Benzochinon umsetzt. Dieses Verfahren ist an sich bekannt und von Nenitzescu beschrieben worden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwiselenverbindungen für die Synthese substituierter (5,6e) Oxazinindole, die in der DT-OS 2 408 603 beschrieben werden und wertvolle
Arzneimittel darstellen.
Die erfindungsgemäßen 2~Methyl-3-alkoxycarbonyl-5-hydroxy-indole werden zur Herstellung des Endprodukts mit einem primären Amin der allgemeinen !Formel (III)
E2 N H2 . (III), -
•worin E2 eine gegebenenfalls durch einen Dialkylaminorest oder einen heterocyclischen Eest aus der Gruppe der Pyrrolidino- und Morphoinoreste substituierte Alky!kette bedeutet, und mit einem
709821/0957
Überschuß an Formaldehyd, vorzugsweise mit einem Überschuß einer wässrigen, 35- bis 40 %igen Formaldehydlösung, umgesetzt, Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
709821/09 5 7
Beispiel 1
1,- Stufe; 2 -Me thy 1 - 3 - i s opr opy 1 oxy carbonyl- 5-hyd roxy indo (Code-Nr. 72 777 , erfindungsgemäßes Zwischenprodukt).
Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 0,25 Mol
3
p-Benzochinon in 100 cm Dichloräthan wurden innerhalb von 6 Stunden 0,2 Mol Isopropyl-ß-aminocrotonat, gelöst in
3
200 cm Dichloräthan, zugegeben. Das gebildete Wasser
wurde bei seiner Bildung jeweils sofort entfernt. Nach ztisätzlichem 1 1/2-sWindigem Kochen unter Rückfluß wurde gekühlt und das gebildete Isopropyl-2-methyl~5-hydroxy-3-indol-carboxylat wurde abfiltriert, Ausbeute 30 %, F. 234 C, Analyse für C13H15NO ber.: C 66,94 H 6,48 N 6,01
gef.: 67,13 6,44 6,21 c/
2. Stufe: 3-Isopropyl-5-isopropyloxycarbonyl-6~methyl-2,4-dihydro-(5,6,e)oxazinindol (Code-Nr. 72 792 , Endprodukt)
In einen 1 Liter-Kolben wurden 50 ml Dioxan und 18 ml einer 40 %igen Formaldehydlösung gegeben. Anschließend wurden 9 g Isopropylamin bei einer Temperatur unterhalb 10 C und schließlich 23 g 2-Methyl-3-isopropyloxycarbonyl-5~hydroxyindol zugegeben. Es wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt und dann aus absolutem Alkohol umkristallisiert, Ausbeute 44 %,
F. 165°C.
709821/0957
Analyse für C, oHo/No0o: bef.Y C 68,33 H 7,65 N 8,86
Io Z4· Z J
gef.: 68,46 7,59 8,76 Beispiel 2
1. Stufe: 2-Methyl-3-butoxycarbonyl~5«hydroxyindol (Code-Nr. 72 799 , erfindungsgemäßes Zv/ischenprodukt)*
Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 0,25 Mol p-Benzo-
3
chinon in 150 cm Dichloräthan wurden innerhalb von 16 Stunden
3
0,2 Mol Butyl-ß-arainoerotonat, gelöst in 150 cm Dichloräthan, zugegeben. Das gebildete Wasser wurde sofort bei seiner Bildung jeweils entfernt. Nach weiterem 1-stündigen Sieden unter Rückfluß wurde gekühlt und das gebildete Butyl-2-methyl-5-hydroxy-3-indolcarboxylat wurde abfiltriert, Ausbeute 23 %, F. 183°C.
Analyse für C14H17NO3: ber.: C 67,99 H 6,93 N 5,66 .'
gef.: 68,80 6,87 5,82 %
2. Stufe: 3-Isopropyl-5-n-butoxycarbonyl-6-methyl-2,4-dihydro~(5,6,e)oxazinindol (Code-Nr. 72813, Endprodukt).
Diese Stufe entsprach der 2. Stufe des Beispiels 1. Das dabei in einer Ausbeute von 37 % erhaltene Produkt hatte die folgenden Eigenschaften: F. 1380C
Analyse: ber.: C 6.9,06 H 7,93 N 8,48 gef.: 68,28 8,12 .8,37 %
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Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren aus den erfindungsgemaßen Zwischenverbindungen hergestellt.
709821/0957
COO R,
Tabelle I
O CD OI
Code-
Nr.
co
0072572
^72549 72550 72393 72439 72394 72365 72564 72723
R,
C2H5
C2H5 C2H5
C2H
■)"5
C2H5
C2H5 C2H5
CI-U
CH
Summenformel Molelcu- Schmelz- Auslargepunt beuwicht (°C) te
Elementaranalyse
-CH,
■C4Hg (η)
■C4H9
(CH2)2-N(CH3)2
• (CH2) 2-N w° -C3H7 (i)
C18H24N2°3
18 25 3 3
C20H27N3O3
C16H2ON2°3
274,31 170
316,39 144
316.39 175
331.40 170
373,48 106
357,44 194
373,44 189
288,34 212
345,43 108
berechnet (%) gefunden (%)
51 45
61 45 16
64 62 85 48
65,67 6,61 10,21 65,73 6,50 10,23
68,33 7,65 8,85 68,44 7,66 8,90
68,33 7,65 8,85 68,31 7,66 9,01
65,23 7,60 12,68 65,08 7,59 12,76
67,53 8,37 11,25 67,62 8,31 11,06
67,20 7,61 11,76 67.00 7,50 ILHl
64,32 7,29 11,25 64,18 7,43 1L06'
66,64 6,99 9,72 66,46 7,19 9,77 σ>
66,06 7,88 12,17 66,07 8,04 11,97 ^
Fortsetzung der Tabelle I
ο
co
cn
72762 72780 72786 72730 72800
72807 72824
72792 72813
CH,
C3H7 Cn)1-C3H7
N^O Ci9H25N3°4 359'41 192 40 63>49 7'01 11>67 63'69 6>93 l1'57 (i) C10H0.N0O, 316,39 160 53 68,33 7,65 8,85 68,30 7,87 8,98
Io Z 4· Z ο
C3H7 Cn) -(CH2)2-N(C2H5)2 C21H31N3O3 373,48 116 48 67,53 8,37 11,25 67,46 8,34 11,37 C,H^ (n) -CCH0)O-N Ο C91H0QN,0, 387,47 152 28 65,09 7,54 10,85 64,96 7,65 11,01
'21"29"3W4
C3H7 (i) -(CH2)2-N(C2H5)2 C21H31N3O3 373,48 152 47 67,53 8,37 11,25 67,66 8,17 11,28 C3FL7 (i) -(CH0) -N 0 C91H90N-O, 387,47 1.97 60 65,09 7,54 10,85 65,29 7,65 10,82
j / ZZ > ' ZL Zv J H-
C4H9 Cn) -
1-C3H7 1-C3H7
C22H31N3Ö4 401'49 139 56 65'81 7'78
(Beispiel 1)
(Beispiel 2)
65'98 7>79 1Oj67
-Ρα) ro
Die pharmakologischen Wirkungen der aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten erhaltenen Endprodukte sowie geeignete Darreichungsformen werden in der DT-OS 2 4-08 603 beschrieben.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    viL/ 2-Methyl-5-alkoxycarbonyl~5-hydroxy-indole der allge meinen Formel
    COOR1
    in der E einen Isopropyl- oder n-Butylrest bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man in an sich bekannter Weise ß-Aminocrotonate der allgemeinen Formel
    CH2
    C = CH - COOE1 (II) ,
    in der E7. einen Isopropyl- oder n-Butylrest bedeutet, mit p-Ben zochinon umsetzt.
    5· Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Synthese substituierter (5,6e)-0xazinindole der allgemeinen Formel
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    COOR,
    (IV)
    in der E,, einen Isopropyl- oder n-Butylrest und Ep eine gegebenenfalls durch einen Dialkylaminorest oder einen heterocyclischen Eest aus der Gruppe der Pyrrolidino- und Horpholinoreste substituierte Alkylkette bedeuten.
    709821/0957
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NL (1) NL7403863A (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007136300A2 (fr) 2006-05-23 2007-11-29 Alla Chem, Llc Indoles substitués et procédé de production et d'utilisation de ceux-ci

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