DE3004700A1 - Verfahren zur herstellung von tryptaminderivaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten. Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten mittels einer Kondensations-Cyclisierungs-Reaktion einer Phenylhydrazinverbindung mit einem 4-Aminobutyraldehyddialkylazetalderivat in einem begrenzten pH-Wertebereich von 0,8 bis 4,0 geschaffen.

Es ist bekannt, daß mehrere Tryptaminderivate für sich eine pharmakologische Wirksamkeit, wie eine blutdrucksteigernde Wirkung, aufweisen. Es ist auch bekannt, daß die Tryptaminderivate als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Indolderivaten und Alkaloidverbindungen nützlich sind.

Ferner ist es bekannt, daß die Tryptaminderivate nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise kann Tryptamin durch die Decarboxylierung oder Reduktion von IndoIderivaten hergestellt werden. Dieses Verfahren ist jedoch darin nachteilig, daß das Verfahren aus vielen Verfahrensschritten zusammengesetzt ist, so daß das Verfahren kompliziert ist und die Ausbeute des hergestellten Tryptamins gering ist. Daher ist dieses Verfahren für die Praxis in der chemischen Industrie nicht geeignet. Die Tryptaminderivate

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können auch unter Anwendung der Fischer-Synthese hergestellt werden, bei welcher ein Phenylhydrazinderivat in einer Kondensations-Cyiclisierungs-Reaktion mit einem Butyraldehydderivat nach den folgenden Verfahren zur Umsetzung gebracht wird:

1. Ein Verfahren zur Herstellung von Tryptamin durch Kondensations-Cyclisierung von 4-Aminobutyraldehyddialkylacetal mit Phenylhydrazin in Gegenwart eines hohen Überschusses an wasserfreiem Zinkchlorid.

Das vorstehend genannte Verfahren ist in J.C.S. ^9, 270 (1971) beschrieben. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es notwendig ist/ das wasserfreie Zinkchlorid in sehr großem Überschuß zu verwenden, und die Ausbeute des entstandenen Tryptamine ist gering. Daher ist dieses Verfahren in der Praxis nicht in technischem Maßstab durchführbar.

2. Ein Verfahren zur Herstellung substituierter Tryptaminderivate durch Kondensations-Cyclisierung von 4-Chlorbutyraldehyd mit einem substituierten Phenylhydrazin.

Das vorstehend genannte Verfahren ist beschrieben in I.I, Grandberg et al., Khim. Geterotsikl. Soedim. 1973, (2)213-18 und in CA. 78., 124389P (1973). Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es schwierig ist, das 4-Chlorbutyraldehyd

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in wirtschaftlicher Ausbeute herzustellen. Daher ist dieses Verfahren für den praktischen Gebrauch in der chemischen Industrie nicht geeignet.

3. Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten durch Kondensations-Cyclisierung von 4-Aminobutyraldehyddialkylacetal mit einem Alkylrest-substituierten Phenylhydrazin, gelöst in einer 25%-wässrigen Essigsäurelösung oder einer Lösung von Salzsäure in Methylalkohol, bei erhöhter Temperatur.

Das vorstehend genannte Verfahren wurde beschrieben von D. Desaty et al in Croatica Chemica Acta, ^3, 83 (1961), und 32, 25 (1965), und in CA. 5_6 4710g (1962) und 6J3, 8294d (1965). Dieses Verfahren ist nur wirksam, wenn die Substituenten an dem Benzolring des substituierten Phenylhydrazins Alkoxylreste, wie Methoxy- und Äthoxyreste,darstellen, die als starke Elektronendonatoren dienen. Wenn jedoch das Tryptaminderivat keinen Substituenten oder einen schwach elektronenliefernden Substituenten hat, wie einen Methylrest oder ein Wasserstoffatom, so kann das nicht-substituierte oder substituierte Phenylhydrazin nicht mit dem Butyraldehydderivat durch Kondensations-Cyclisierung zur Umsetzung gebracht werden.

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Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten in einfachen Arbeitsgängen und bei hoher Ausbeute zu schaffen, bei dem weiterhin Tryptaminderivate mit verschiedenartigen Substituenten hergestellt werden können, ohne daß dabei eine Zersetzung der Substituenten eintritt.

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensations-Cyclisierungs-Reaktion des Phenylhydrazinderivates der Formel (II) mit dem 4~Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat der Formel (III) in einem Medium, das aus Wasser und/oder einem hydrophilen organischen Lösungsmittel besteht, und bei einem pH-Wert von 0,8 bis 4,0 durchgeführt wird.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann das zu reagierende Phenylhydrazinderivat in Form eines Salzes einer starken Säure vorliegen. Auch das 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat, welches umgesetzt werden soll, kann in Form eines Salzes einer starken Säure vorliegen, wenn das Acetalderivat ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin aufweist, oder in der Form eines acylierten Amins vorliegen.

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Die Umsetzung kann durch gesondertes Lösen des Phenylhydrazinderivates bzw. des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivates in den jeweiligen Reaktionsmedien und durch anschließende tropfenweise Zugabe der einen Lösung zu der anderen durchgeführt werden. Es können auch das Phenylhydrazinderivat und das 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat gemeinsam in einem Reaktionsmedium gelöst werden, so daß die Derivate miteinander reagieren können. In beiden Fällen, in denen die Reaktion durchgeführt wird, beträgt die Temperatur des Reaktionsgemisches vorzugsweise 60 bis 140⁰C, vorzugsweise 90 bis 120⁰G, über eine Zeitdauer von 30 Minuten bis 6 Stunden. In diesen Fällen ist es wesentlich, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches bei 0,8 bis 4,0, vorzugsweise 1,5 bis 3,5 gehalten wird. Wenn der pH-Wert des Reaktionsgemisches 4,0 überschreitet, findet die gewünschte Reaktion des Phenylhydrazinderivates mit dem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetal nicht statt. Vielmehr wird in diesem Fall nur das anfängliche Phenylhydrazinderivat und 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat aus dem Reaktionsgemisch zurückgewonnen. Andererseits führt ein pH-Wert des Reaktionsgemisches unterhalb 0,8 zu verschiedenen Nebenreaktionen, die dazu führen, daß die Ausbeute an dem hergestellten Tryptaminderivat gering ist. Es ist daher sehr wichtig, den pH-Wert des Reaktionsgemisches im Bereich von 0,8 bis 4,0 während der gesamten Umsetzungsdauer zu halten.

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Das Verfahren zum Aufrechterhalten des pH-Wertes des Reaktionsgemisches innerhalb des vorstehend angegebenen Bereiches ist nicht auf ein spezielles Verfahren beschränkt. D.i., der pH-Wert des Reaktionsgemisches kann nach einem der folgenden Wege auf den erwünschten Wert eingestellt werden.

1. Während des Vorgangs, bei welchem eine Lösung des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivates zu einer Lösung eines Salzes des Phenylhydrazinderivates mit einer starken Säure zugetropft wird, wird gleichzeitig eine wässrige, verdünnte Lösung einer starken Säure dem Reaktionsgemisch zugetropft, so daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf die gewünschte Höhe eingestellt wird.

2. Die pH-Werte der getrennten Lösungen des Phenylhydrazinderivates und des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivates werden jeweils auf einen entsprechenden Wert eingestellt, und dann wird die eine dieser Lösungen zu der anderen Lösung zugetropft.

3. Sowohl das Salz des Phenylhydrazinderivats mit einer starken Säure als auch das des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivats werden gemeinsam in einem Reaktionsmedium gelöst, und dann wird der pH-Wert des resultierenden Reaktionsgemisches aui ainen gewünschten Wert durch Zugabe einer

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verdünnten wässrigen Lösung einer starken Säure eingestellt, s daß die Derivate miteinander reagieren können.

4. Eine saure Lösung mit einem pH-Wert kleiner als 4,0, vorzugsweise von 0,8 bis 3,8, wird durch Zugabe einer starken Säure zu einer Lösung eines Salzes des Phenylhydrazinderivates mit einer starken Säure in einem Reaktionsmedium hergestellt. Dann wird eine einen pH-Wert von mehr als 4,0, vorzugsweise 4,0 bis 10,0, aufweisende Lösung des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivates tropfenweise zu der oben angegebenen sauren Lösung zugegeben, so daß das resultierende Reaktionsgemisch den gewünschten pH-Wert in dem Bereich von 0,8 bis

4,0 aufweist.

5. In dem Fall, in welchem ein Salz des Phenylhydrazinderivates mit einer starken Säure mit dem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat in einem Reaktionsgemisch zur Umsetzung gebracht wird, wird ersteres in einer Menge verwendet, die größer als die zur Reaktion erforderliche theoretische Menge ist', wodurch das Reaktionsgemisch den gewünschten pH-Wert in dem Bereich von 0,8 bis 4,0 aufweist.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Phenylhydrazinderivate sind auf diejenigen der Formel (II) beschränkt:

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und die verfahrensgemäß eingesetzten 4-Aminobutyraldehyddialkylderivate sind auf diejenigen mit wenigstens einer Gruppe der Formel (III) beschränkt:

;CH(-CH₂)₃Nv J (III)

-CH₂-O "R³'

1 2 In den Formeln (II) und (III) haben die Reste R, R , R und R die in den Patentansprüchen angegebene Bedeutung.

Das Phenylhydrazinderivat der Formel (II) kann insbesondere vorliegen als Phenylhydrazin, Tolylhydrazin, Nitrophenylhydrazin_# Chlorphenylhydrazin, Bromphenylhydrazin, 1,1-Diphenylhydrazin, 1-Benzy1-1-phenylhydrazin, 1-Methyl-1-phenylhydrazin, 1-Benzoy1-1-phenylhydrazin und 1-Acetyl-phenylhydrazin.

Das 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat mit der Gruppe der Formel (III) kann insbesondere vorliegen als 4-Aminobutyraldehyddimethy!acetal, 4-Aminobutyraldehyddiäthylacetal, 4-Morpholin-butyraldehyddimethylacetal, 4-Piperidinobutyralde-

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hyddimethylacetal, 3,9- Bis-(3-aminopropyl)-2,4,8,1O-tetraoxaspiro [5,5"] -undecan, das hier im folgenden ATU genannt wird und die nachstehende Formel hat:

NH₂ (CH₂) ₃CH<

/0-CH₉

O-CH,

CH₂-O,

'CH(CH₀) -.NH₀ / ZiZ

CH₂-O

und als N-Methyl-, N-Äthyl-, Ν,Ν-Dimethyl-, Ν,Ν-Diäthyl-, N-Cyclohexyl-, N-Toluyl-, N-Benzyl-, N-Acetyl-, N-Propionyl-, N-Benzoyl-, N-Hydroxyäthyl-, N-Hydroxypropyl- und N-Hydroxybutyl-substituierte Derivate der oben angegebenen Verbindungen.

Das 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat kann beispielsweise nach den folgendem Verfahren hergestellt werden: ß-Cyanpröpionaldehyd, der durch OXO-Umsetzung von Acrylnitril hergestellt wurde, wird mit Alkohol acetalisiert, und dann wird die Cyangruppe des entstandenen Derivates reduziert, so daß 4-Aminobutyraldehyddialkylacetal erhalten wird. Um ein N-substituiertes 4-Aminobutyraldehyddialkylacetal zu erhalten, wird die Aminogruppe des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetals in üblicher Weise alkyliert, aryliert oder acyliert. In der Grupj: der Formel (III) ist die -CH^O-Gruppe ein Rest, der von acetalisiertem Alkohol abgeleitet ist. Der zu acetalisierende

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Alkohol kann einen einwertigen Alkohol darstellen, beispiels- j weise Methyl-, Äthyl- oder Propyl-Mkohol, oder einen mehr- * wertigen Alkohol, z.B. Äthylenglykol, 1,3-Butandiol oder Pentaerythrit.

In der Kondensations-Cyclisierungs-Reaktion gemäß der Erfindung kann das Phenylhydrazinderivat in einer äquimolaren Menge bezüglich des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalder.ivates verwendet werden. Jedoch kann sowohl das Pheny!hydrazin- als · , auch das 4-AminobutyraldGhyddialkylacetalderivat in einer ',

Menge verwendet werden, die mehr als die oben erwähnte äqui- '.' molare Menge ist. Vorzugsweise wird das Phenylhydrazinderi- I vat in Form eines Salzes mit einer starken Säure in solch einer überschüssigen Menge verwendet. Dies liegt daran, daß die Lösung des im Reaktionsmedium eine schwache Base darstellenden PhenyIhydrazinderivates in Form eines Salzes mit einer starken Säure schwach sauer (pH etwa 2 bis 4) reagiert und sich daher gut zur Einstellung des pH-Werts des Reaktionsgemisches auf den erwünschten Wert in dem Bereich .von 0,8 bis 4,0 eignet.

Der pH-Wert des Reaktionsgemisches kann auf einen gewünschten Wert dadurch eingestellt werden, daß man mindestens eine starke Säure verwendet, beispielsweise aus der Gruppe der anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder

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tryptaitiin, N-Toluyltryptamin, N-Acetyl-N-Benzyltryptamin, N-Butyltryptamin, N-Benzyltryptamin, N-Cyklohexyltryptamin, N,N-Dimethyltryptamin, 1-Phenyltryptamin, 1-Benzyltryptamin, 1-Methyltryptamin, 7-Methyltryptamin, 5-Chlortryptamin, 7-Chlortryptamin, 5-Bromtryptamin, 4-Methyltryptamin, 6-Methyltryptamin, 5-Nitrotryptamin, 5-Brom-N-benzoyltryptarnin, 5-Chlor-Ν,Ν-dimethyltryptamin, 5-Methyl-N-benzyltryptamin und N-Hydroxyamyltryptamin.

Der Grund dafür/ daß die Kondensations-Cyclisierungsreaktion bei dem Verfahren gemäß der Erfindung sehr leicht durchgeführt werden kann, ist nicht vollständig klar. Jedoch wurde beobachtet, daß bei einem pH-Wert von 4,0 oder weniger im Reaktionsgemisch die Umsetzung des Phenylhydrazinderivates mit dem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat zum gewünschten Tryptaminderivat führt, während ein pH-Wert von weniger als 0,8 im Reaktionsgemisch zu unerwünschten Kondensationsreaktionen des erhaltenen Tryptaminderivates mit dem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat führt, so daß ein Nebenprodukt entsteht, das hetero-tricyclische Verbindungen enthält. Zur Herstellung des Tryptaminderivates mit hoher Ausbeute ist es daher erforderlich, nicht nur die Kondensations-Cyclisierungs-Reaktion des Phenylhydrazinderivates mit dem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat zu fördern, sondern auch die Nebenreaktionen auszuschließen, welche zur

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Bildung des unerwünschten Nebenproduktes führen. Um dem oben angegebenen Erfordernis Genüge zu tun, ist es wesentlich, daß der pH-Wert des Reaktionsgemischs in einem Bereich von 0,8 bis. 4,0 gehalten wird.

Das Verfahren zur Isolierung des erfindungsgeraäß hergestellten Tryptaminderivates aus dem Reaktionsgemisch hängt von der Art der eingesetzten Phenylhydrazinderivate, der 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivate und des Reaktionsmediums ab. Beispielsweise kann das Tryptaminderivat von dem Reaktionsgemisch in derartiger Weise getrennt werden, daß das Reaktionsgemisch durch Verwendung von Eis gekühlt wird, so daß das entstandene Tryptaminderivat in der Form eines Salzes mit einer starken Säure ausfällt. Das Reaktionsgemisch kann auch eingedampft werden, so daß es konzentriert wird, wonach eine wässrige Alkalilösung dem konzentrierten Reaktionsgemisch zugegeben wird, so daß das Säuresalz des Tryptaminderivates in die freie Base desselben umgewandelt wird. Das entstandene Tryptaminderivat in der Form einer freien Base wird aus dem Reaktionsgemisch durch Verwendung eines organischen Lösungsmittels, z.B. Chloroform und Dichlormethan, extrahiert, worauf das organische Lösungsmittel von dem Extrakt bei Normaldruck oder unter vermindertem Druck abdestilliert wird, oder das Tryptaminderivat wird aus dem Extrakt auskristallisiert.

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Das Verfahren gemäß der Erfindung ist neu und erlaubt es, eine Mehrzahl von Tryptaminderivaten mit ausgezeichneter Ausbeute und hohem Reinheitsgrad herzustellen. Daher ist das Verfahren gemäß der Erfindung extrem nützlich für die industrielle Herstellung von Tryptaminderivaten.

Die Merkmale und Vorteile der Erfindung werden ferner durch die folgenden Beispiele erläutert, welche zur Erläuterung dienen.

In den Beispielen ist die Ausbeute des hergestellten Tryptaminderivates ein theoretischer Wert, der auf die Menge des verwendeten 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivats bezogen ist. Die pH-Werte der Lösungen des Phenylhydrazinderivates und des 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivates wurden unter Verwendung einer Glaselektrode gemessen, wohingegen der pH-Wert des Reaktionsgemisches während der Reaktion mit einem Thymolblau-pH-Testpapier und/oder einem Bromphenolblau-pH-Testpapier gemessen wurde.

Beispiel 1 N-Äcetyltryptamin Eine Lösung wurde durch Lösen von 2,89 g (20 mM) Salzsäure-

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salz von Phenylhydrazin in einem Lösungsgemisch aus 40 ml Wasser mit 40 ml Äthylenglykol hergestellt und dann unter Rühren auf eine Temperatur von 97⁰C erwärmt. Eine andere Lösung wurde durch Lösen von 3,50 g (20 mM) 4-(N-Acetylamino)-butyraldehyddimethylacetal in 50 ml Wasser hergestellt und der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde durch Zugabe einer 10%-igen wässrigen Lösung Salzsäure auf einen Wert von 2,73 eingestellt. Als die Temperatur der ersteren Lösung 97°C erreichte, wurde die letztere Lösung zu der ersteren Lösung während einer Zeitperiode von 1 Stunde zugetropft. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden kontinuierlich weitergerührt, während die Temperatur auf einem Wert von 98 bis 101⁰C, und der pH-Wert auf einer Höhe von 1,5 bis 2,3 gehalten wurden. Nachdem die oben angeführte Reaktion beendet war, _r wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde das resultierende Produkt von dem Reaktionsgemisch zweimal extrahiert, wobei 150 ml Chloroform in jedem Extraktionsschritt verwendet wurde. Die resultierenden Chloroformphasen aus den beiden Extraktionsschritten wurden miteinander vermischt und dann mit Wasser gewaschen, bis das verwendete Waschwasser neutral wurde. Die gewaschene Chloroformphase wurde unter reduziertem Druck destilliert, um Chloroform aus der Phase abzuziehen. Der Destillationsrest in einem gelb-braunen, öligen, flüssigen Zustand wurde dreimal extrahiert, indem jedesmal 30 ml heißes Benzol verwendet

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wurde. Die resultierenden Benzolphasen wurden miteinander und dann mit einer geringen Menge Petroläther gemischt. Das resultierende Gemisch wurde eine Nacht lang stehen gelassen, so daß das resultierende N-Acetyltryptamin auskristallisieren konnte. Die Kristalle des N-Acetyltryptamins wurden aus dem Gemisch abfiltriert. Das Produkt in Form blaß-gelber nadelartiger Kristalle wurde in einer Menge von 2,82 g erhalten, was einer Ausbeute von 69,6% entspricht, und hatte einen Schmelzpunkt von 73 bis 74,5⁰C.

Beispiel 2 N-Propionyltryptamin

Die gleichen Verfahrensgänge wie die in Beispiel 1 wurden durchgeführt, ausgenommen daß 4,35 g (20 mM) 4-(N-Propionylamino)-butyraldehyddialkylacetal statt 4-(N-Acetylamino)-butyraldehyddimethylacetal verwendet wurde und der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einem Wert von 1,7 bis 2,5 gehalten wurde. Aus dem Chloroformextrakt wurde ein Destillationsrest in Form einer braunen öligen Flüssigkeit erhalten. Der Destillationsrest wurde mit 60 ml heißem Toluol extrahiert. Die resultierende Toluolphase wurde durch Verwendung von Eis gekühlt. Das resultierende N-Propyionyltryptamin in der Form weißer prismaartiger Kristalle wurde in einer Menge von 2,83 g erhalten, was

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einer Ausbeute von 65,5% entspricht, und hatte einen Schmelzpunkt von 82 bis 83⁰C.

Beispiel 3 N-Benzoyltryptamin

Eine Lösung wurde durch Lösen von 2,16 g (20 itiM) Phenylhydrazin in einem Lösungsmittelgemisch aus 100 ml Wasser mit 50 ml n-Propylalkohol hergestellt und dann wurde der pH-Wert der Lösung auf 3,15 eingestellt, indem 50% einer wässrigen Schwefelsäurelösung zugegeben wurden. Danach wurden der Lösung 4,80 g (10 mM) 3,9-Bis-(3-N-benzoylaminopropyl)-2,4,8, lO-tetraoxaspiroCs^J-undekan zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Rückflußerhitzen für 3 Stunden auf seinen Siedepunkt erwärmt, wobei der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einem Wert von 2,1 bis 3,0 gehalten wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit jeweils 70 ml Chloroform extrahiert. Die resultierenden Chloroformphasen wurden miteinander gemischt und mit Wasser gewaschen, bis das verwendete Waschwasser neutral wurde,

Die gewaschene Chloroformphase wurde unter reduziertem Druck destilliert, so daß Chloroform abgezogen wurde. Der resultierende Destillationsrest in Form einer braunen öligen

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Flüssigkeit wurde mit 85 ml heißen Toluols extrahiert. Die Toluollösung wurde gekühlt, so daß sich das resultierende N-Benzoyltryptamin aus der Lösung ausscheiden konnte. Das resultierende N-Benzoyltryptamin in Form blaß-gelber plattenartiger Kristalle fiel in einer Menge von 3,24 g an, was einer Ausbeute von 61,4% entspricht, und zeigte einen Schmelzpunkt von 141 bis 142,5⁰C.

Beispiel 4 N-ToIyltryptamin

3,18 g (22 mM) Salzsäuresalz von Phenylhydrazin und 5,11 g 10 mM) 3,9-Bis-(3-N-tolylaminopropyl)-2 ,4 ,8 ,10-tetraoxaspiro-(j>, 53 -undekan wurden in 80 ml n-Propylalkohol suspendiert. Die Suspension wurde bei ihrer Siedetemperatur für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, während ihr pH-Wert auf einem Wert von 1,0 bis 2,2 gehalten wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert, so daß ein Teil des Reaktionsgemisches, welches nicht in n-Propylalkohol gelöst war, entfernt wurde. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert, so daß n-Propylalkohol abgezogen wurde. Der Destillationsrest in Form eines Feststoffes wurde mit 100 ml heißen Toluols extrahiert. Die resultierende Toluollösung wurde abgekühlt, so daß das resultierende N-ToIyI-

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tryptamin in Form blaß-gelber prismatischer Kristalle sich aus der Lösung absetzen konnte. Das resultierende N-Tolyltryptamin lag in einer Menge von 2,56 g vor, was einer Ausbeute von 46,0% entspricht, und zeigte einen Schmelzpunkt von 124 bis 126°C.

Beispiel 5 N-Azetyl-N-Benzyltryptamin

Die gleichen Verfahrensgänge wie die in Beispiel 4 wurden durchgeführt, ausgenommen daß 4,91 g (10 mM) 3,9-Bis-(3-N-acetyl-N-benzylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro£5, 53~undekan als 4-Aminobutyraldehyddialkyacetal verwendet wurde und der pH-Wert des Reaktionsgemisches in einem Bereich von 1,2 bis 2,0 gehalten wurde. Der feste Destillationsrest wurde mit einem Gemisch von 50 ml Wasser mit 100 ml Chloroform gemischt und dann wurde die resultierende Chloroformschicht von der Wasserschicht getrennt. Die dadurch erhaltene Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral wurde. Die gewaschene Chloroformlösung wurde unter reduziertem Druck destilliert, so daß Chloroform aus der Lösung abgezogen wurde. Der resultierende Destillationsrest in Form einer rötlich-braunen öligen Flüssigkeit wurde in 100 ml Methylalkohol bei erhöhter Temperatur gelöst und dann wurde die Lösung mit

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Eis gekühlt, so daß sich das resultierende N-Acetyl-N-benzyltryptamin in Form blaß-gelber nadelartiger Kristalle aus der Lösung absetzen konnte. Das resultierende Produkt fiel in einer Menge von 4,37 g an (entsprechend einer Ausbeute von 74,7%) und zeigte einen Schmelzpunkt von 120 bis 121⁰C.

Beispiel 6 N-Butyryltryptamin

2,38 g (22 Millimol) Phenylhydrazin wurde in 100 ml Isopropylalkohol gelöst, und dann wurden 4,38 g (23 mM) p~ Toluolsulfonsäure und 4,15 g (10 mM) 3,9-Bis-(3-N-butyrylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiroj_5,53-undekan zu der Lösung zugegeben. Das in dieser Weise hergestellte Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und gerührt, während sein pH-Wert auf einem Wert von 1,5 bis 3,0 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert, um den ungelösten Stoff aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Das Filtrat wurde bei einem reduzierten Druck destilliert, so daß Isopropylalkohol abgezogen wurde. Der Destillationsrest in Form einer braunen öligen Flüssigkeit wurde mit 100 ml heißem Benzol extrahiert und dann wurde die Benzollösung auf Raumtemperatur abgekühlt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, so daß

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Eis gekühlt, so daß ©in blaß-roter k©rn£ö^mif®r !£#&§£ aus dem Reaktionsgemisch ausfiel. Der Ni#d©rgehisf dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Dgr abfiltriert© schlag lag in einer Menge von 3,10 g v©r, wag eism; ÄtJgfe@öt© von 54,0% entspricht. Der kernförmig© Niederschlag ward© ms Äthylalkohol umkristallisiert. Weiße plattenartig© Kristall© <äes Salzsäuresalzes von N-Benzyltrlyptamin mit @in@m Sefeft@Xz> punkt von 232 bis 233⁰C wurden erhalten.

Beispiel 8 N-Zyklohexyltryptamin

Die gleichen Verfahrensschritte wie die in Beispiel 7 wurde« durchgeführt, ausgenommen daß 4,39 g (10 mM) 3,9-Bis-(3~fJ-Cyclohexylaminopropyl) -2,4,8,10-tetraoxaspirof 5,5~}-unaekan als 4-Aiftinobutyraldehyddialkylacetalderivat verwendet wurde* Während der Reaktion wurde der pH-Wert auf einem Wert von 0,8 bis 1,8 gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und die resultierenden festen Körner wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Die abfiltrierten Körner bestanden aus N-Cyklohexyltryptamin in der Form eines orange-roten Pulvers und in einer Menge von 3,52 g, was einer Ausbeute von 63,1% entspricht. Das Pulver wurde aus Äthylalkohol umkristalli-

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siert. Man erhielt weiße plattenartige Kristalle von N-Cyklohexyltryptamin mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 244⁰C.

Beispiel 9 N/N-Dimethyltryptamin

Eine Lösung wurde durch Lösen von 3,30 g (10 mM) 3,9-Bis-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiroC5,53-undekan in 50 ml Wasser hergestellt und dann wurde der pH-Wert der Lösung auf 0,8 durch Zugabe einer 85%-igen Phosphorsäurelösung eingestellt. Gesondert wurde eine Lösung durch Lösen von 2,16 g Pheny!hydrazin in 50 ml Wasser hergestellt und dann wurde der pH-Wert der Lösung auf 3,67 durch Zugabe einer 85%-igen Phosphorsäurelösung eingestellt. Die Lösung wurde erwärmt und gerührt. Als die Temperatur dieser Lösung 100⁰C erreichte, wurde zu dieser Lösung die oben angegebene Undekanderivatlösung während einer Stunde zugetropft, während das resultierende Reaktionsgemisch gerührt und unter Rückfluß erhitzt wurde, und der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einem Wert von 0,10 bis 2,5 bei einer Temperatur von 100⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen 2,5 Stunden gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer 48%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung

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stark alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die resultierenden Chloroformlösungen wurden miteinander gemischt, mit Wasser gewaschen, bis das verwendete Waschwasser neutral wurde, und dann zur Entfernung von Chloroform einem Destilliervorgang unterworfen. Der resultierende Destillationsrückstand in Form einer braunen öligen Flüssigkeit wurde zweimal mit jeweils 50 ml heißem η-Hexan extrahiert. Die so erhaltene n-Hexanlösung wurde 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, so daß sich das resultierende N,N-Dimethyltryptamin in Form blaß-gelber nadelartiger Kristalle aus der Lösung absetzen konnte. Die Kristalle wurden von der Lösung abfiltriert. Die abgetrennten Kristalle des Ν,Ν-Dimethyltryptamins wurden in einer Menge von 2,67 g erhalten, was einer Ausbeute von 84,1% entspricht, und hatten einen Schmelzpunkt von 44,5 bis 46°C.

Beispiel 10 1-Phenyltryptamin

Eine Lösung von 2,21 g (10 mM) Salzsäuresalz von 1,1-Diphenylhydrazin in 40 ml Wasser wurde unter Rühren auf eine Temperatur von 90° erwärmt. Als die Temperatur der Phenylhydrazinderivatlösung 90⁰C erreichte, wurde eine Lösung von 1,33 g

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(10 niM) 4-Aminobutyraldehyddimethylaeetal in 40 ml Wasser und rait einem pH~Wert von 1,90, der mit 10%-iger wässriger Salzsäurelösung ©ingestellt wurde, in die Phenylhydraginderivatlöaung während einer Stunde zugetropfit, während der pH-Wert und die Temperatur des resultierenden Reaktionsge-* misehes auf einem Wert von 1,5 bis 2,6 bzw. bei 100⁶G gehalten wurde. Das Reaktionsgemiseh wurde zusätzlich für drei Stunden unter den oben angegebenen Bedingungen gehalten, während es gerührt wurde. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und die resultierenden schwarzen sehuppenförmigen Kristalle wurden aus dem Reaktionsgemische abfiltriert. Die schwärzen Kristalle wurden aus Isopropy!alkohol umkristallisiert. Die erhaltenen weißen plattenartigen Kristalle des Salzsäuresalzes von 1-Phenyltryptamin fielen in einer Menge von 2,00 g an, was einer Ausbeute von 73,3% entspricht, und hatten einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von 268^eC.

BelBBlel_1_l

Dieselben Verfahrenssehritte wie diejenigen in Beispiel 10 wurden durchgeführt, ausgenommen daß 2,35 g (10 mM) 1-Beniyl 1-pheny!hydrazin und 2,17 g (10 mM) 4»Aminobutyraldehyddi-

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äthylacetal verwendet wurden, und daß während der Reaktion der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einem Wert von 2,0 bis 3,0 gehalten wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die resultierenden Chloroformlösungen wurden miteinander gemischt und dann unter einem reduzierten Druck zur Entfernung von Chloroform aus der Lösung destilliert. Der Destillationsrückstand, welcher in Form einer blaß-gelben Flüssigkeit vorlag und bei Raumtemperatur verfestigt wurde, wurde in Äthylalkohol gelöst.

Die Äthylalkohollösung wurde mit einer kleinen Menge Äthylacetat gemischt und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Das resultierende Salzsäuresalz von 1-Benzyltryptamin in der Form weißer kleiner nadelartiger Kristalle wurde in einer Menge von 1,64 g erhalten, was einer Ausbeute von 57,1% entspricht, und zeigte einen Schmelzpunkt von 176,5 bis 178°C.

Beispiel 12 1-Methyltryptamin

Dieselben Verfahrensschritte wie die in Beispiel 10 wurden durchgeführt, ausgenommen daß 1,90 g (12 mM) 1-Methyl-lphenylhydrazin in 40 ml Wasser gelöst wurden; 1,37 g (5 mM)

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ATU (vgl. Seite 12, Zeile 2) wurden in 40 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde auf 2,48 eingestellt, und der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde auf einer Höhe von 2,3 bis 3,2 gehalten.

Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter einem reduzierten Druck konzentriert, bis das Volumen des Reaktionsgemisches auf ein Volumen entsprechend etwa 1/3 des Anfangsvolumens des Reaktionsgemisches verringert war, und dann wurde das konzentrierte Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Die resultierenden weißen plattenartigen Kristalle des Salzsäuresalzes von 1-Methyltryptamin wurden in einer Menge von 1,80 g erhalten, was einer Ausbeute von 85,3% entspricht. Die Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die umkristallisierten weißen nadelartigen Kristalle wiesen einen Schmelzpunkt von 200,5 bis 201⁰C auf.

Beispiel 13 5-Methyltryptamin

Eine Lösung (A) wurde durch Zugabe von 2,69 g p-Tolylphenylhydrazin zu 40 ml Wasser und durch Einstellen des pH-Wertes des Gemisches auf 2,65 durch Zugabe einer 10%-igen wässrigen

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Salzsäurelösung hergestellt. Die Lösung wurde auf eine Temperatur von 97⁰C unter Rühren erwärmt. Danach wurde eine Lösung (B), welche durch Lösen von 2,58 g (20 mM) 4-Aminobutyraldehyddimethylacetal in 30 ml Wasser und Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf einen Wert von 2,60 durch Zugabe einer 10%-igen wässrigen Salzsäurelösung hergestellt war, während einer Periode von einer Stunde in die oben erwähnte Lösung (A) des Salzsäuresalzes von p-Tolylphenylhydrazin zugetropft, während der pH-Wert des so hergestellten Reaktionsgemisches bei 1,7 bis 2,6 gehalten wurde.« Zusätzlich wurde das Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert von 1,7 bis 2,6 auf einer Temperatur von 100⁰C für drei Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, so daß orangerote plattenartige Kristalle des Salzsäuresalzes von 5-Methyltryptamin aus dem Reaktionsgemisch ausfielen. Die Kristalle wurden in einer Menge von 3,72 g aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, was einer Ausbeute von 88,3% entspricht. Die Kristalle wurden aus Äthylalkohol umkristallisiert. Die resultierenden blaß-grünen plattenartigen Kristalle des Salzsäuresalzes von 5-Methyltryptamin zeigten einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von 293⁰C.

Zusätzlich wurden dieselben Verfahrensschritte wie oben beschrieben durchgeführt, ausgenommen daß die Lösung (A) durch

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Lösen von 3,49 g Salzsäuresalz von p-Tolylphenylhydrazin in 50 ml Wasser hergestellt wurde. Das gleiche Ergebnis wie oben wurde erhalten.

Beispiele 14 bis 17

In jedem der Beispiele 14 bis 17 wurde ein substituiertes Tryptaminderivat, wie in Tabelle 1 angegeben, aus den Ausgangsderivaten, die in Tabelle 1 angegeben sind, gemäß Beispiel 13 hergestellt. Tabelle 1 zeigt auch die pH-Werte des Reaktionsgemisches während der Reaktion sowie die Ausbeute und den Schmelzpunkt der resultierenden Derivate in jedem Beispiel.

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Tabelle 1

CaJ

Beispiel Nr.	Phenylhydraz in- derivat	4-Aminobutyralde- hyddialkylacetal- derivat	pH-Wert des Reaktionsge misches	Resultierendes Tryptamin- derivat (*)	Ausbeute (%)	Schmelzpunkt (PC) (*)
14	OTolyl- hydrazin	ATU	18 - 2.6	7-Methyl- tryptamin	68.2	207 - 209
15	p-Chlorphenyl- hydrazin	ABM	1.0 - 2.1	5-Chlor- tryptamin	90.3	295 - 298
16	O-Chlorphenyl- hydrazin	ATU	1.1 - 2.3	7-Chlor- tryptamin	76.4	234 - 234.5
17	p-Branphenyl- hydrazin	ATU	0.9 - 1.8	5-Brcsn- tryptamin	92.9	255 (zersetzt)

Bemerkung: * ... Salzsäuresalz des Derivates

ATU ... H₀N (CH₀ KCH^ 2

^{LZ λ 6 N}CH.-J

OJ

ABM ... H₂N(CH₂)3CH(OCH₃)

•Q O

CZ) O

Beispiel 18 5-Brom-N-Benzoyltryptamin

Ein Reaktionsgemisch wurde hergestellt durch Zugabe von 1,87 g (10 inM) p-Bromphenylhydrazin und 2,40 g (5 mM) 3,9-Bis- (3-N-benzoylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiroC5,5j-undekan zu 80 ml eines Lösungsmittelgemischs aus 1 Gewichtsteil Wasser und 1 Gewichtsteil Äthylenglykol, und dann durch Einstellung des pH-Wertes des Gemischs auf einen Wert von 2,25 mit 85%-iger Phosphorsäure. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 110⁰C für 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 2,0 bis 2,7 gehalten wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zweimal jeweils mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die resultierenden Chloroformlösungen wurden miteinander gemischt und mit Wasser gewaschen. Die resultierende gewaschene Chloroformlösung wurde unter einem reduzierten Druck zur Entfernung von Chloroform aus der Lösung destilliert. Der Destillationsrückstand in Form einer braunen öligen Flüssigkeit wurde in 50 ml heißem Toluol gelöst und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultieren-.den leichten gelben prismaartigen Kristalle wurden aus der Lösung abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle, die aus 5-Brom-N-Benzoyltryptamin bestanden, fielen in einer Menge von 2,84 g

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an, was einer Ausbeute von 82,8% entspricht, und zeigten einen Schmelzpunkt von 173 bis 174⁰C.

Beispiel 19 5-Chlor-N ,N-dimethyltryptamin

Das Salzsäuresalz von p-Chlorphenylhydrazin in einer Menge von 1,79 g (10 mM) wurde in 40 ml Wasser durch Erhitzen gelöst.
Nachdem die Temperatur der Lösung 98⁰C erreichte, wurde eine Lösung von 1,65 g (5 mM) 3,9-Bis-(3-dimethylaminopropyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,53-undekan in 50 ml Wasser und mit
einem pH-Wert von 2,04, der mit 10%-iger wässriger Salzsäure eingestellt wurde, zu der oben erwähnten Lösung während einer Periode von 1 Stunde zugetropft. Das so hergestellte Reaktionsgemisch wurde auf einem pH-Wert von 1,3 bis 2,0 und einer Temperatur von 98°C während 3 Stunden gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, so daß das Volumen des Reaktionsgemisches auf ein Volumen
entsprechend 1/3 seines Anfangsvolumens reduziert wurde,
und dann wurde das konzentrierte Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt. Der ausgeschiedene feste kornförmige Niederschlag
wurde aus dem Gemisch abfiltriert und dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die resultierenden weißen kornartigen Kristalle bestanden aus dem Salzsäuresalz von 5-

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Chlor-N/N-dimethyltryptamin in einer Menge von 2,35 g, was einer Ausbeute von 90,7% entspricht, und hatten einen Schmelzpunkt von 192 bis 194⁰C.

Beispiel 20 5-Methyl-N-benzyltryptamin

Die gleichen Verfahrensschritte wie die im Beispiel 19 wurden durchgeführt, mit der Ausnahme, daß eine Lösung von 19,1g (12 mM) p-Tolylhydrazin-Salzsäuresalz und eine Lösung von 2,27 g (5 mM) 3,9-Bis-(3-N-benzylaminopropyl)-2,4,8,1O-TetraoxaspiroC5,53-undekan mit einem pH-Wert von 1,51 verwendet wurde und der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 0,8 bis 1,2 während der Reaktion gehalten wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt. Der abgeschiedene feste kornförmige Niederschlag wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Die Körner wurden mit einem Gemisch von 7 Gewichtsteilen Äthylalkohol mit 3 Gewichtsteilen Äthylacetat umkristallisiert. Die resultierenden weißen schuppenartigen Kristalle des Salzsäuresalzes von 5-Methyl-N-benzyltryptamin fielen in einer Menge von 2,49 g an, was einer Ausbeute von 83,0% entspricht, und hatten einen Schmelzpunkt von 196 bis 198⁰C.

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Beispiel 21 1-Methyl-N,N-dimethyltryptamin

Die gleichen Verfahrensschritte wie diejenigen in Beispiel 19 wurden durchgeführt, ausgenommen daß 1,49 g (12 mM) 1-Methyl-lphenylhydrazin in 40 ml Wasser gelöst wurden und der pH-Wert der Lösung mit 10%-iger wässriger Salzsäure auf 2,51 eingestellt wurde. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde auf einer Höhe von 1,8 bis 2,5 während der Reaktion gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer 48%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die resultierenden Chloroformlösungen wurden miteinander gemischt und dann unter einem reduzierten Druck destilliert, so daß Chloroform aus der Lösung abgezogen wurde. Der Destillationsrückstand in Form einer dunkelroten Öligen Flüssigkeit wurde in Äthylalkohol gelöst und eine Lösung aus Pikrinsäure in Äthylalkohol wurde der oben erwähnten Lösung zugegeben. Der resultierende feste Niederschlag wurde aus der Lösung abfiltriert. Die festen Teilchen wurden aus Äthylalkohol umkristallisiert. Die resultierenden, organefarbenen plattenartigen Kristalle des Pikrinsäuresalzes von l-Methyl-N,N-dimethyltryptamin fielen

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in einer Menge von 2,91 g an, was einer Ausbeute von 72,1% entspricht, und zeigten einen Schmelzpunkt von 180 bis 182⁰C.

Beispiel 22 Tryptamin

Ein Vierhalskolben von 200 ml, der mit einem Dimroth-Kühler, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem luftdichten Rührer ausgestattet war, wurde mit 50 ml wässriger 1.ON-SaIzsäure beschickt, welche 50 mM HCl und 4,33 g (40 mM) Phenylhydrazin enthielt, und das Gemisch wurde gerührt und auf eine Temperatur von 90⁰C erwärmt. Danach wurde eine Lösung aus 5,35 g (40 mM) 4-AminobutyrTdehyddimethylacetal in 40 ml wässriger 1.ON-Salzsäure, die 40 Millimol HCl enthielt, tropfenweise in das oben angegebene vorbereitete Gemisch durch den Tropftrichter über eine Zeitperiode von 2 Stunden hin zugegeben, während der pH-Wert und die Temperatur des resultierenden Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 0,8 bis 1,5 bzw. 90⁰C gehalten wurden. Nach dem Zugabevorgang wurde das Reaktionsgemisch für 2 Stunden unter den oben angegeben Bedingungen gehalten. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter einem reduzierten Druck konzentriert, bis das Volumen des Reaktionsgemisches auf ein der Hälfte des Anfangsvolumens

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entsprechendes Volumen reduziert war. Als das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt wurde, schied sich das Salzsäuresalz von Tryptamin in der Form kornartiger Kristalle aus dem Reaktionsgemisch ab. Die resultierenden Kristalle aus Tryptamin fielen in einer Menge von 5,59 g an, was einer Ausbeute von 69% entspricht, und hatten einen Reinheitsgrad von 97% und einen Schmelzpunkt von 248 bis 249⁰C.

Beispiel 23 Tryptamin

Die gleichen Verfahrensschritte wie die in Beispiel 22 wurden durchgeführt, ausgenommen, daß 6,5 g (40 mM) 4-Aminobutyraldehyddiäthylacetal statt 4-Aminobutyraldehyddimethylacetal verwendet wurden.

Das resultierende Salzsäuresalz von Tryptamin fiel in einer Menge von 5,02 g an, was einer Ausbeute von 61% entspricht, und hatte einen Reinheitsgrad von 96%.

Beispiel 24 Tryptamin

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Unter Verwendung der Reaktionsvorrichtung aus Beispiel 22 wurden 5,80 g (40 mM) Phenylhydrazin in 50 ml wässriger 0,1N-Salzsäure gelöst, welche 5 Millimol HCl enthielt, und die Lösung wurde gerührt und bei einer Temperatur von 78 bis 100⁰C erhitzt. Dann wurden 50 ml einer anderen Lösung aus 5,48 g (20 mM) ATU (vgl. Seite 12, Zeile 2) mit einem pH-Wert von 7,5, der mit wässriger Salzsäure eingestellt war, tropfenweise zu der anfangs angegebenen Phenylhydrazinlösung während 1,5 Stunden zugegeben. Danach wurde das resultierende Reaktionsgemisch für 3 Stunden gerührt, während der pH-Wert und die Temperatur des Reaktion.sgemisches auf einer Höhe von 0,8 bis 2,0 bzw. 98 bis 100⁰C gehalten wurden.

Nachdem der Reaktionsvorgang beendet war, wurde eine 48%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 10 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformlösung wurde unter einem reduzierten Druck zur Entfernung von Chloroform destilliert. Der Destillationsrückstand wurde einem weiteren Destillationsvorgang unterworfen. Durch die Destillation bei einer Temperatur von 163 bis 165⁰C unter einem reduzierten Druck von 0,5 Torr wurde Tryptamin in Form eines fahlgelben viskosen Öls in einer Menge von 4,54 g erhalten, was einer Ausbeute von 71% entspricht. Aus dem erhaltenen Tryptamin

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wurden plattenartige Kristalle durch Lösen in heißem Benzol mit darauf folgendem Abkühlen der Lösung erhalten.

Beispiel 25 Tryptamin

Eine Lösung wurde durch Lösen von 2,90 g (20 mM) des Salzsäuresalzes von Phenylhydrazin in 50 ml wässriger 0,2N-SaIzsäure, die 10 mM HCl enthielt, hergestellt. In diese Lösung wurde eine andere Lösung, welche hergestellt wurde durch Lösen von 2,7 g (10 mM) ATU (vgl. Seite 12, Zeile 2) in 50 ml n-Propylalkohol mit darauf folgendem Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf 9,0 mit 15%-iger wässriger Salzsäure, über eine Zeitperiode von 1 Stunde hin, tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei 88⁰C unter Rückfluß erhitzt, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 0,8 bis 2,0 gehalten wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch dem Konzentrationsvorgang aus Beispiel 22 und der pH-Wert-Einstellung, Extraktion, Verdampfung und dem Destillationsvorgang aus Beispiel 24 unterworfen. Tryptamin wurde in einer Menge von 2,02 g erhalten, was einer Ausbeute von 63% entspricht.

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Beispiel 26 Tryptamin

Unter Verwendung der Reaktionsvorrichtung aus Beispiel 22 wurden 7/23 g (50 mM) Salzsäuresalz von Pheny!hydrazin und 6,86 g (25 mM) ATU (vgl. Saite 12, Zeile 2) in 100 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde durch Zugabe von 18,32 g 101-iger wässriger Salzsäure, die 50,1 mM HCl enthielt, auf 3,03 eingestellt. Das so hergestellte Reaktionigemieeh wurde 4 Stunden gerührt, während der pH-Wert und die Temperatur des Keaktion§gemisches auf einer Höhe von 1,8 bis 2,8 bzw. 98 bis 100⁰C gehalten wurden. Nachdem die Reaktion bttndst war, wurde das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 24 behandelt. Das resultierende Tryptamin lag in einer Menge von 5,12 g vor, wai einer Ausbeute von 641 entspricht.

Vergleichsbeispiel 1

Verfahren gemäß Beispiel 25 wurden wiederholt, ausgenommen daß 10 ml wänriger 1N-SaIisäurt, die 50 mM HCl enthielt, itafet dir wäsirigsn 0,2N-SaIzsäure verwendet wurden und der pH-Weife des Reaktionsgamisehii auf linem extrem geringen Wirt von 0,08 bi§ 0,1 gehalten wurde. Nach dem Destillitrv©£fing wurd@ gifundtn, daS das resultierende Tryptamin in

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einer sehr kleinen Menge von 0/72 g angefallen war, was einer sehr geringen Ausbeute von 23% entspricht, und der Destillationsrückstand enthielt eine große Menge harzartiger Nebenprodukte .

Beispiele 27 bis 30 und Vergleichsbeispiele 2 und 3

Tryptamln

In jedem der Beispiele 27 bis 30 und Vergleichsbeispiele 2 und 3 wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in Beispiel 22 angewendet, ausgenommen daß die pH-Werte der wässrigen Lösung •der Salzsäuresalze von Phenylhydrazin und ATU (vgl. Seite 12, Zeile 2), und der pH-Wert des Reaktionsgemisches, entsprechend auf die Werte eingestellt wurden, die in Tabelle 2 angegeben sind. Aus Tabelle 2 sind auch der pH-Wert des Reaktionsgemisches nach Beendigung der Reaktion und die Ausbeute des resultierenden Tryptamins für jedes Beispiel und Vergleichsbeispiel ersichtlich.

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Tabelle 2

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Beispiel Nr.	pH-Wert der wässrigen Lösung des Salzsäure salzes von Phenyl- hydrazin	pH-Wert der wässrigen Lösung des Salzsäure salzes von ATU	pH-Wert des Reaktionsge- misches während der Reaktion	pH-Wert des Reak tionsgemisches nach der Reaktion	Ausbeute Tryptamin (%)
Beispiel 27	1.5	9.0	1.5 - 4.0	3.75	71
28	2.35	7.0	1.8 - 2.4	2.75	66
29	3.0	5.0	2.2 - 3.3	2.72	66
30	2.35	3.0	1.8 - 2.5	2.30	57
Vergleichs- beispiel 2	1,5	11.0	4.5 - 5.7	5.94	NULL
3	1.5	1.0	0.5 - 0.65	0.75	NULL *

Bemerkung: * Eine große Menge von Nebenprodukten wurde hergestellt.

Ui

CD CD

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Vergleichsbeispiel 4 Tryptamin

Ein Gemisch von 7,23 g (50 mM) Salzsäuresalz von Phenylhydrazin mit 80 ml 25%-iger wässriger Essigsäure wurde auf eine Temperatur von 80⁰C unter Rühren erhitzt, um eine Lösung herzustellen. Dann wurde in diese Lösung eine andere Lösung aus 6,86 g (25 mM) ATU (vgl. Seite 12, Zeile 2) in 20 ml 25%-iger wässriger Essigsäure während einer Periode von 1 Stunde tropfenweise zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden hindurch gerührt, während der pH-Wert und die Temperatur des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 6,0 bis 6,5 bzw. 80⁰C gehalten wurden. Nachdem die oben genannten Vorgänge abgeschlossen waren, wurde das resultierende Reaktionsgemisch einer Dünnschicht-Chromatographie unterworfen, indem ein Entwickler aus Äthylacetat, Iosopropylalkohol und 28%-igem wässrigen Ammoniak in einem Mischungs-Volumenverhältnis von 45:35:30, sowie ein Farbentwicklungsmitte1 aus einer Äthylalkohollösung von 0,2 Gew.-% Ninhydrin verwendet wurden. Als Ergebnis wurde gefunden, daß das resultierende Reaktionsgemisch Tryptamin in einer derart extrem kleinen Menge enthielt, daß die Menge quantitativ nicht bestimmt werden konnte.

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Beispiel 31 Tryptamin

Dieselbe Reaktionsanordnung wie die in Beispiel 22 wurde mit 50 ml einer wässrigen Lösung aus Salzsäuresalz von Phenylhydrazin beschickt, die durch Lösen von 4,33 g (40 mM) Phenylhydrazin in einer wässrigen 0,9 N-Salzsäurelösung hergestellt war und einen pH-Wert von 3,0 aufwies. Zu dieser Lösung wurden 50 ml einer anderen wässrigen Lösung, die durch Lösen von 5,48 g (20 mM) ATU (vgl. Seite 12, Zeile 2) in Wasser und durch Zugabe von Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 3,0 hergestellt war, tropfenweise bei einer Temperatur von 98 bis 100⁰C über eine Zeitdauer von 1,5 Stunden hin zugegeben. Zusätzlich wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden hindurch gerührt, während der pH-Wert und die Temperatur des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 2,0 bis 3,0 bzw. 98 bis 100⁰C gehalten wurden. Nach beendeter Umsetzung wies das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von 2,61 auf. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde auf 10,0 geändert, indem 25%-iges wässriges Natriumhydroxid zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die resultierende Chloroformlösung wurde unter einem reduzierten Druck verdampft, um Chloroform zu entfernen. Der Destillationsrückstand wurde bei reduziertem Druck bei

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einer Temperatur von 163 bis 165°C, und einem reduzierten Druck von 0,5 Torr destilliert. Das Destillationsprodukt war Tryptamin in einer Menge von 4,36 g, was einer Ausbeute von 68,0% entspricht.

Beispiel 32 Tryptamin

Eine Lösung von 5,42 g (37,5 mM) Salzsäuresalz von Phenylhydrazin, gelöst in 50 ml Wasser, wurde in die Reaktionsanordnung aus Beispiel 22 eingebracht und auf eine Temperatur von 90⁰C erhitzt. Eine Lösung von 3,23 g (25 mM) 4-Aminobutyraldehyddimethylacetal, gelöst in 50 ml Wasser und mit einem pH-Wert von 4,23, der mit 15%-iger wässriger Salzsäure eingestellt war, wurde tropfenweise der Phenylhydrazinsalzlösung während einer Zeitperiode von 1,5 Stunden zugegeben. Dann wurde das erhaltene Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 90⁰C 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während sein pH-Wert auf 2,0 bis 2,8 gehalten wurde. Als die Reaktion abgeschlossen war, wies das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von 2,27 auf. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte des Anfangsvolumens konzentriert. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, so daß das resultierende rohe Salzsäuresalz des Tryptamins aus dem Reaktionsgemisch aus-

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fiel. Das Rohprodukt wurde ans einem Gemisch von 85 Gew»-% Äthylalkohol mit 15 Gew.-% Wasser umkristallisiert. 3,61 g des Salzsäuresalzes von Tryptamin wurden in Form weißer prismaartiger Kristalle erhalten, die einen Schmelzpunkt von 247 bis 249⁰C hatten. Die Ausbeute an dem Salzsäuresalz des Tryptamins betrug 62,0%.

Beispiel 33 Tryptamin

Dieselben Verfahrensmaßnahmen wie die in Beispiel 31 wurden durchgeführt, mit der Ausnahme, daß der pH-Wert der ATU-Lösung (vgl. Seite 12, Zeile 2) auf 2,95 mit 85%-iger Phosphorsäure anstatt mit der wässrigen Salzsäure eingestellt wurde, und nachdem die Zugabe der ÄTU-Lösung abgeschlossen war, wurde die Reaktion in 5,5 Stunden durchgeführt, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 1,8 bis 2,5 gehalten wurde. Das resultierende Tryptamin fiel in einer Menge von 2,83 g und mit einer Ausbeute von 44,1% an.

Beispiel 34 Tryptamin

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Dieselben Verfahrensmaßnahmen wie in Beispiel 31 wurden durchgeführt, ausgenommen daß der pH-Wert der ATU-Lösung (vgl. Seite 12, Zeile 2) auf 2,37 durch Verwendung einer 50%-igen wässrigen Schwefelsäure anstelle der wässrigen Salzsäure eingestellt wurde, und nachdem die Zugabe der ATU-Lösung abgeschlossen war, wurde die Reaktion während 3 Stunden durchgeführt, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 1,2 bis 2,1 gehalten wurde. Das resultierende Tryptamin lag in einer Menge von 3,61 g und mit einer Ausbeute von 56,3% vor.

Beispiel 35 Tryptamin

Ein Reaktionsgemisch wurde hergestellt durch Lösen von 2,70 g (25 mM) Phenylhydrazin und 3,43 g (12,5 mM) ATU (vgl. Seite 12, Zeile 2) in 50 ml n-Propy!alkohol, und dann wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 3,5 durch Zugabe von p-Toluolsulfonsäure eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 97⁰C 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einer Höhe von 2,1 bis 3,0 gehalten wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, so daß die Kristalle des p-Toluolsulfonsäuresalzes von Tryptamin aus dem Reaktiongsgemisch aus-

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fielen. Die resultierenden Kristalle fielen in einer Menge von 4,00 g an, was einer Ausbeute von 48,1% entspricht. Die Kristalle wurden in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht, so daß die freie Base von Tryptamin aus der alkalischen Lösung ausfiel. Die resultierende Tryptaminbase wurde aus Benzol umkristallisiert,

O3G03W0687

Claims (4)

1. ΡΑΤΠνΠ ANWÄLTE

   VIERING & JENTSCHURA

   zugelassene Vertreter beim Europäischon Patentamt Dipl.-Ing. Hans-Martin Viering - Dipl.-Ing. Ro!i Jentschura · Steinsdorfstraße 6 ■ D-8000 München 22

   Anwaltsakte 3621

   8. Februar 1980

   KAWAKEN FINE CHEMICALS CO., LTD., Tokyo / JAPAN

   Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten

   PATENTANSPRÜCHE

   1y Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten der allgemeinen Formel (I):

   (D ,

   in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aryl- oder Aralkylrest oder eincj Nitrogruppe bedeutet,

   Stuinsdorlslcaliu (> D-ilOOO MQlicllun 22 Telefon. (OSD) 2934 (0 89) 29 34

   030034/0687

   Töiiu: 5 212 306 jDpa d roloijramm: Stoinp.it München rolckopk-rcr: (0 89) VZl 066 -(Siemens CCITT Norm Gruppe,2)'-.

   -2-

   ι o-.lsdiock München 3067 26-801 I .lyrische Veroinsbank München 567 ί .tilfeisenbank München 032 18 18 i'('ijtsche,Bnnfc München 2 711 687

   _ 2 —

   30Q4700

   R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-

   oder Aralkylrest darstellt,

   13 2

   R und R jeweils einen der für R angegebenen Reste

   4 bedeuten oder einen der allgemeinen Formel R -CO- be-

   deuten, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen oder einen Aryl- oder Aralkylrest darstellt,

   12 3
   wobei R , R und R gleich oder verschieden sein können, der Rest -N<^ ,) weiterhin die allgemeine Formel

   ) _ft^^^R '

   J^^-X aufweisen kann, in der η eine ganze Zahl

   von 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist, und X die Gruppe - oder ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel

   atom bedeutet,

   2
   und sofern R in der allgemeinen Formel (I) einen der vorstehend angegebenen Alkylreste bedeutet, R einen

   4
   Rest der allgemeinen Formel R -CO- darstellt, in der

   4
   R einen der vorstehend angegebenen Alkylreste bedeutet, und die Summe der Kohlenstoffatome in den Alkylresten

   R² und R⁴ 4 bis 8 beträgt,

   der Rest -N<^ , ι weiterhin die allgemeine Formel -N<7 j haben kann, in der t eine ganze Zahl von

   CO —'
   4 bis 8 ist,

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylhydrazinderivat der allgemeinen Formel (II):

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   ^NNH2 (II)

   in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem 4-Aminobutyraldehyddialkylacetalderivat, das wenigstens eine Gruppe der Formel (III) aufweist:

   CH₂ O^ R ^

   pti_Mpu fu fu M f /ttt\

   Un v_W₀Uil₀Cn₀iN / VIII/ ,

   -CH₂-O'

   2 3

   in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Wasser und/oder einem hydrophilen organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 0,8 bis 4,0 zur Um* setzung bringt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einem pH-Wert von 2,0 bis 3,5 durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 60 bis 140⁰C durchführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als hydrophiles organisches Lösungsmittel Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Äthylenglykol, Glycerin, Glykoläther oder Dioxan einsetzt.

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   -4-