CH642946A5 - Process for the preparation of tryptamine compounds - Google Patents
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Description
10 La présente invention concerne un procédé de production de composés de tryptamine. Elle concerne en particulier un procédé permettant de produire des composés de tryptamine par une réaction de cyclisation avec condensation d'un composé de phénylhydrazine avec un composé de 4-aminobutanal dialkylacétal à un pH 15 réduit, de l'ordre de 0,8 à 4.
On sait que divers composés de tryptamine présentent par eux-mêmes une activité pharmacologique, notamment une activité de va-sopresseur. Il est également connu que les composés de tryptamine présentent une utilité en tant que matière servant à la fabrication de 20 dérivés d'indole et de composés alkaloïdes.
On sait en outre que les composés de tryptamine peuvent être produits par différents procédés. Par exemple, la tryptamine peut être produite par la décarboxylation ou la réduction de dérivés d'indole. Ce procédé est toutefois désavantageux en ce sens qu'il 25 comporte un nombre relativement important de phases opératoires, ce qui le rend compliqué et a pour effet de donner un faible pourcentage de rendement en tryptamine. C'est la raison pour laquelle ce procédé ne se prête pas à être employé dans la pratique dans l'industrie chimique. On peut également produire les composés de trypta-30 mine en recourant à la synthèse de Fischer, selon laquelle un composé de phénylhydrazine est cyclisé avec condensation avec un composé de butanal par les procédés qui seront cités ci-après.
1. Procédé de production de tryptamine par la cyclisation avec 35 condensation de 4-aminobutanal diakylacétal avec de la phénylhydrazine en présence d'une quantité très importante de chlorure de zinc anhydre.
Le procédé indiqué ci-dessus est décrit dans le J.C.S. 99, 270 (1971). Ce procédé présente des inconvénients, en ce sens qu'il néces-40 site l'emploi de chlorure de zinc anhydre en une quantité très importante et que le rendement en tryptamine obtenu est faible. Par conséquent, ce procédé est, à proprement parler, sans utilité dans l'industrie chimique.
45 2. Procédé de production de composés de tryptamine substituée par la cyclisation avec condensation de 4-chlorobutanal avec une phénylhydrazine substituée.
Le procédé qui vient d'être cité est décrit par I.I. Grandberg et al., «Khim. Geterotsikl. Soedim.», 1973, (2)213-18, et G.A. 78, so 124389P (1973). Ce procédé présente un inconvénient pour la raison qu'il est difficile de produire le 4-chlorobutanal avec un rendement économique. En conséquence,ce procédé ne se prête pas à être employé de façon pratique dans l'industrie chimique.
55 3. Procédé de production de composés de tryptamine par la cyclisation avec condensation de 4-aminobutanal dialkylacétal avec une phénylhydrazine alkoxyl-substituée dissoute dans une solution aqueuse à 25% d'acide acétique, ou une solution d'acide chlorhydrique dans de l'alcool méthylique, à une température élevée.
60 Le procédé qui vient d'être cité est décrit par D. Desaty et al., «Croatica Chemisa Acta», 33, 83 (1961), et 37,25 (1965), et C.A. 564710g (1962) et 63, 8294d (1965). Ce procédé n'est efficace que dans le cas où les substituants de la chaîne de benzène fermée de la phénylhydrazine substituée sont choisis parmi les radicaux alkoxyl, 65 tels que les radicaux méthoxy et éthoxy, qui agissent comme de forts donateurs d'électrons. Toutefois, si le composé de tryptamine n'a pas de substituant ou a un substituant choisi parmi les radicaux faibles donateurs d'électrons, tels que les radicaux méthyl et les
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atomes d'hydrogène, la phénylhydrazine non substituée ou la phénylhydrazine substituée ne peuvent pas être cyclisées avec condensation avec le composé de butanal.
L'un des buts de la présente invention est de procurer un procédé permettant de préparer des composés de tryptamine, avec un rendement élevé, par une méthode simple.
Un autre but de la présente invention est de procurer un procédé permettant de préparer des composés de tryptamine qui puisse être appliqué à des composés de tryptamine ayant divers substituants, sans décomposition des substituants.
Les buts cités ci-dessus peuvent être réalisés grâce au procédé faisant l'objet de la présente invention qui permet de préparer des composés de tryptamine de la formule (I):
CH2CH2N( .}
r3
-ch,0
(I)
20
dans laquelle R représente un élément choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, des atomes d'halogènes, des radicaux alkyl comportant 1 à 6 atomes de carbone et des radicaux aryl,
aralkyl et nitro; R2 représente un élément choisi dans le groupe 25 comprenant un atome d'hydrogène, des radicaux alkyl et hydroxyal-kyl comportant 1 à 6 atomes de carbone et des radicaux aryl et aralkyl; R1 et R3 représentent respectivement un élément choisi dans le groupe comprenant les mêmes éléments que ceux qui sont définis pour R2 et des radicaux de la formule R4—CO —, dans la- 30 quelle R4 représente un élément choisi dans le groupe comprenant des radicaux alkyl comportant 1 à 6 atomes de carbone, des radicaux aryl et des radicaux aralkyl; R1, R2 et R3 peuvent être identiques l'un à l'autre ou être différents l'un de l'autre; ou le groupe
-n
./
r2
(CH2)„
/ \
■ correspond à la formule —N. „X,
\ y \ /
R3 (CH2)
dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 3, m représente un nombre entier de 2 ou 3 et X représente un élément choisi dans le groupe comprenant un radical —CH2 — et des atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et, si R2 représente l'un des radicaux alkyl sus- 45 mentionnés, si R3 représente un radical R4—CO—, dans lequel R4 représente l'un des radicaux alkyl susmentionnés, et si la somme des nombres d'atomes de carbone des radicaux alkyl représentés par R2 et par R4 est comprise dans une gamme allant de 4 à 8, le groupe r2
-n
./
I
\
r3
(CH2),
correspond à la formule — N
/ \
CO
;
dans laquelle 1 représente un nombre entier de 4 à 8, le procédé comportant la mise en réaction d'un composé de phénylhydrazine de la formule (II) :
NNH„
(II)
dans laquelle R et R1 sont tels qu'ils ont été définis plus haut, respectivement, par un composé de 4-aminobutanal dialkylacétal comprenant au moins un groupe de la formule (III):
\ /
ch-ch,ch,ch2n
/ \
r2
(III)
-chio r3
dans laquelle R2 et R3 sont tels qu'ils ont été définis plus haut, respectivement, dans un milieu comprenant au moins un élément choisi dans le groupe comprenant l'eau et des solvants organiques hydrophiles, à un pH de l'ordre de 0,8 à 4.
Le procédé qui fait l'objet de la présente invention se caractérise en ce que la réaction de cyclisation avec condensation du composé de phénylhydrazine de la formule (II) avec le composé de 4-amino-butanal-dialkylacétal comprenant le groupe de la formule (III) est effectuée dans un milieu comprenant au moins un élément choisi dans le groupe comprenant l'eau et des solvants organiques hydrophiles, à un pH de l'ordre de 0,8 à 4.
Selon le procédé qui fait l'objet de la présente invention, le composé de phénylhydrazine à mettre en réaction peut se présenter sous la forme d,'un sel d'un acide fort. De même, le composé de 4-aminobutanal dialkylacétal à mettre en réaction peut se présenter sous la forme d'un sel d'un acide fort si le composé comprend une amine primaire, secondaire ou tertiaire, ou sous la forme d'une amine acylée.
On peut produire la réaction en dissolvant séparément l'un des composés de phénylhydrazine et de 4-aminobutanal dialkylacétal dans le milieu de réaction et en ajoutant ensuite goutte à goutte l'une des solutions à l'autre. Autrement, on dissout à la fois le composé de phénylhydrazine et le composé de 4-aminobutanal dialkylacétal, ensemble, dans un milieu de réaction, de façon à permettre aux composés de réagir l'un avec l'autre. Selon chacun des modes indiqués plus haut de mener la réaction, la température du mélange de réaction est de préférence maintenue à un niveau de 60 à 140° C et, de préférence encore, à un niveau de 90 à 120°C, pendant une durée de 30 mn à 6 h. Dans ces cas, il est essentiel que le pH du mélange de réaction soit maintenu à une valeur de 0,8 à 4 et, de préférence, de 1,5 à 3,5. Si le pH du mélange de réaction dépasse 4, la réaction voulue du composé de phénylhydrazine avec le 4-aminobutanal dialkylacétal n'aura pas lieu, et, pour cette raison, seuls le composé de 4-aminobutanal dialkylacétal et le composé de phénylhydrazine de départ seront récupérés du mélange de réaction. De même, un pH du mélange de réaction inférieur à 0,8 aura pour effet de donner lieu à diverses réactions secondaires, ce qui engendrera un rendement faible en composé de tryptamine. Par conséquent, il est très important de maintenir le pH du mélange de réaction à une valeur de 0,8 à 4 pendant toute la durée de la réaction.
Les moyens de maintenir le pH du mélange de réaction à la valeur spécifiée plus haut ne se limitent pas à un seul procédé, c'est-à-dire que le pH du mélange de réaction peut être réglé de l'une ou l'autre des manières qui sont indiquées ci-après.
1. Pendant l'opération qui consiste à ajouter goutte à goutte une solution du composé de 4-aminobutanal dialkylacétal à une solution d'un sel du composé de phénylhydrazine avec un acide fort, on ajoute goutte à goutte une solution diluée aqueuse d'un acide fort au mélange de réaction, de façon à régler le pH du mélange de réaction à la valeur voulue.
2. Les pH des solutions séparées des composés de phénylhydrazine et de 4-aminobutanal dialkylacétal sont respectivement réglés à une valeur voulue et, ensuite, l'une des solutions susmentionnées est ajoutée goutte à goutte à l'autre solution.
3. A la fois le sel d'acide fort du composé de phénylhydrazine et celui du composé de 4-aminobutanal dialkylacétal sont dissous, ensemble, dans un milieu de réaction et, ensuite, le pH du mélange de réaction obtenu est réglé à une valeur voulue par addition d'une solution aqueuse diluée d'un acide fort, de telle manière que les composés puissent réagir l'un avec l'autre.
4. On prépare une solution acide ayant un pH inférieur à 4 et, de préférence, de 0,8 à 3,8, en ajoutant un acide fort à une solution d'un sel d'acide fort du composé de phénylhydrazine dans un milieu
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de réaction. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, à la solution acide susmentionnée, une solution du composé de 4-aminobutanal dialkylacétal dans le milieu de réaction, solution qui a un pH de plus de 4 et, de préférence, un pH de 4 à 10, de telle manière que le mélange de réaction obtenu ait un pH voulu, compris dans la gamme allant de 0,8 à 4.
5. Dans le cas où le sel d'acide fort du composé de phénylhydrazine est mis en réaction avec le composé de 4-aminobutanal dialkylacétal dans un milieu de réaction, le premier est utilisé en une quantité qui est supérieure à la quantité théorique nécessaire à la réaction et qui amène le mélange de réaction à présenter un pH voulu, compris dans la gamme allant de 0,8 à 4.
Les composés de phénylhydrazine pouvant être utilisés dans l'application de la présente invention se limitent à ceux de la formule
(II):
R NNH
(II)
et les composés de 4-aminobutanal dialkylacétal pouvant être utili- 20 sés dans l'application de la présente invention se limitent à ceux qui comportent au moins un groupe de la formule (III):
-ch2o r2
\ / *
y ch(ch2)3n
-ch2o rj"
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(III)
Dans les formules (II) et (III), R représente un élément choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, des atomes d'ha- 30 logènes, des radicaux alkyl comportant 1 à 6 atomes de carbone et des radicaux aryl, aralkyl et nitro; R2 représente un élément choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, des radicaux alkyl et hydroxyalkyl comportant 1 à 6 atomes de carbone et des radicaux aryl et aralkyl; R1 et R3 représentent respectivement un 35 élément choisi dans le groupe comprenant des mêmes éléments que ceux qui sont définis pour R2 et des radicaux de la formule R4—CO—, dans laquelle R4 représente un élément choisi dans le groupe comprenant des radicaux alkyl comportant 1 à 6 atomes de carbone, des radicaux aryl et dés radicaux aralkyl; R1, R2 et R3 40 peuvent être identiques l'un à l'autre ou être différents l'un de l'autre; le groupe
R2 (CH2)n
/ / \ 45
— N. 1 correspond à la formule — N X.
\ \ / R3 (CH2)m dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 3, m représente un nombre entier de 2 ou 3 et X représente un élément choisi dans le 50 groupe comprenant un radical — CH2— et des atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et, si R2 représente l'un des radicaux alkyl susmentionnés, si R3 représente un radical R4—CO—, dans lequel R4 représente l'un des radicaux alkyl susmentionnés, et si la somme des nombres des atomes de carbone des radicaux alkyl représentés par 55 R2 et par R4 est comprise dans la gamme allant de 4 à 8, le groupe r2 (ch2),
/ "N /
— N „ » correspond a la formule — N
;
\ \
r3 co'
dans laquelle 1 représente un nombre entier de 4 à 8.
Le composé de phénylhydrazine de la formule (II) peut comporter de la phénylhydrazine, de la tolylhydrazine, de la nitrophényl-hydrazine, de la chlorophénylhydrazine, de la bromophénylhydra-zine, de la 1,1-diphénylhydrazine, de la 1-benzyl-l-phénylhydrazine, de la 1-méthyl-l-phénylhydrazine, de la 1-benzoyl-l-phényldrazine et de la 1-acétyl-phénylhydrazine.
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Le composé de 4-aminobutanal dialkylacétal contenant le groupe de la formule (III) peut comporter du 4-aminobutanal di-méthylacétal, du 4-aminobutanal diéthylacétal, du 4-morpholinobu-tanal diméthylacétal, du 4-pipéridinobutanal diméthylacétal, du 3,9-bis(3-aminopropyl)-2,4,8,10-tétra-oxaspiro [5,5] undécane, qui seront appelés ci-après ATU et qui sont de la formule:
o-ch2 ch2-o
NH2(CH2)3CH ^ )c( ^CH(CH2)3NH2
o-ch2 ch2-o et les dérivés N-méthyl, N-éthyl, N,N-diméthyl, N,N-diéthyl, N-cyclohexyl, N-toluyl, N-benzyl, N-acétyl, N-propionyl, N-benzoyl, N-hydroxyéthyl, N-hydroxypropyl et N-hydroxybutyl substitués des composés mentionnés ci-dessus.
Les composés de 4-aminobutanal dialkylacétal peuvent par exemple être préparés par le procédé suivant. Celui-ci consiste en ce que le p-cyanopropionaldéhyde, qui a été préparé par la conversion OXO d'acrylonitrile, est acétalisé au moyen d'alcool et en ce qu'ensuite, le groupe cyano du composé obtenu est réduit, de façon qu'on obtienne le 4-aminobutanal dialkylacétal. Afin de donner un 4-aminobutanal dialkylacétal N-substitué, le groupe amino de 4-aminobutanal dialkylacétal est alkylé, arylé ou acylé d'une façon classique. Dans le groupe de la formule (III), le groupe — CH20— est un résidu dérivé d'un alcool acétalisé. L'alcool à acétaliser peut être choisi parmi des alcools monohydriques, par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthylique et l'alcool propylique, et parmi les alcools polyhydriques, par exemple l'éthylèneglycol, le 1,3-butane-diol et le pentaérythritol.
Pour la réaction de cyclisation avec condensation qui fait l'objet de la présente invention, le composé de phénylhydrazine peut être utilisé en une quantité molaire équivalente à celle du composé de 4-aminobutanal dialkylacétal. Toutefois, l'un ou l'autre des composés de phénylhydrazine et de 4-aminobutanal dialkylacétal peut être utilisé en une quantité qui soit supérieure à la quantité molaire équivalente mentionnée ci-dessus. En règle générale, il est préférable d'utiliser le sel acide fort du composé de phénylhydrazine en une telle quantité supérieure, cela pour la raison que la solution du sel acide fort du composé de phénylhydrazine, qui est une base faible dans le milieu de réaction, présente une faible acidité, d'un pH d'environ 2 à environ 4 et que, pour cette raison, elle est efficace pour régler aisément le pH du mélange de réaction à une valeur voulue comprise dans la gamme allant de 0,8 à 4.
On peut régler le pH du mélange de réaction à une valeur voulue en utilisant au moins un acide fort choisi parmi les acides inorganiques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, les acides organiques, par exemple l'acide benzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique, ou une résine échangeuse d'ions fortement acide.
Le milieu de réaction pouvant être utilisé pour la mise en œuvre du procédé qui fait l'objet de la présente invention est constitué par au moins un élément choisi parmi l'eau et des solvants organiques hydrophiles, par exemple les alcools hydrophiles tels que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique et l'alcool propylique, l'éthylèneglycol, le glycérol, les glycol éthers hydrophiles, tels que l'éthylèneglycol, monoéthyléther, l'éthylèneglycol monométhyléther et l'éthylèneglycol diméthyléther, et le dioxanne. On choisit le milieu de réaction en tenant compte des propriétés chimiques et/ou physiques des composés de tryptamine voulue. Par exemple, si le radical amino du composé de tryptamine voulu présente une propriété de base, le milieu de réaction comporte de préférence de l'eau comme composant principal. De même, si le radical amino du composé de tryptamine voulu est acylé, il est préférable que le milieu de réaction comporte au moins un solvant organique hydrophile ou un mélange d'au moins un solvant organique hydrophile et d'eau.
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Les composés de tryptamine de la formule (I) qui sont préparés par le procédé faisant l'objet de la présente invention comprennent la tryptamine, la N-acétyltryptamine, la N-propionyltryptamine, la N-benzoyltryptamine, la N-toluyltryptamine, la N-acétyl-N-benzyl-tryptamine, la N-butyltryptamine, la N-benzyltryptamine, la N-cyclohexyltryptamine, la N,N-diméthyltryptamine, la 1-phényltrypt-amine, la 1-benzyltryptamine, la 1-méthyltryptamine, la 7-méthyl-tryptamine, la 5-chlorotryptamine, la 7-chlorotryptamine, la 5-bro-motryptamine, la 4-méthyltryptamine, la 6-méthyltryptamine, la 5-nitrotryptamine, la 5-bromo-N-benzoyltryptamine, la 5-chloro-N,N-diméthyltryptamine, la 5-méthyl-N-benzyltryptamine et la N-hydr-oxyamyltryptamine.
La raison pour laquelle la réaction de cyclisation avec condensation du procédé qui fait l'objet de la présente invention peut être effectuée très doucement n'est pas tout à fait claire. Toutefois, il a été observé qu'un pH de 4 ou un pH inférieur à 4 du mélange de réaction permettait que la réaction du composé de phénylhydrazine avec le composé du 4-aminobutanal dialkylacétal ait lieu de façon à produire le composé de tryptamine voulu et qu'un pH de moins de 0,8 du mélange de réaction amenait le composé de tryptamine produit à se condenser de façon indésirable avec le 4-aminobutanal dialkylacétal, pour produire un sous-produit contenant des composés hétéro-tricycliques. Etant donné ces constatations, pour produire le composé de tryptamine avec un rendement élevé, il est nécessaire non seulement de favoriser la réaction de cyclisation avec condensation du composé de phénylhydrazine avec le 4-aminobutanal dialkylacétal, mais également de réduire la réaction secondaire ayant pour résultat la formation du sous-produit indésirable. Afin qu'il soit satisfait à la nécessité qui vient d'être exprimée, il est essentiel que le pH du mélange de réaction soit maintenu dans une gamme allant de 0,8 à 4.
Il convient de choisir le procédé de séparation du composé de tryptamine produit du mélange de réaction en tenant compte des types de composé de phénylhydrazine, du composé de 4-aminobutanal dialkylacétal et du milieu de réaction. Par exemple, le composé de tryptamine peut être séparé du mélange de réaction par un procédé tel que le mélange de réaction soit refroidi par utilisation de glace, de façon à permettre le dépôt du composé de tryptamine obtenu sous la forme d'un sel d'acide fort de celui-ci. Suivant un autre mode de travail, on soumet le mélange de réaction à évaporation, de façon à le concentrer; on ajoute une solution aqueuse d'alcali au mélange de réaction ainsi concentré, de façon à transformer le sel d'acide fort du composé de tryptamine en une base libre de celui-ci; on extrait le composé de tryptamine obtenu, sous la forme d'une base libre, du mélange de réaction en utilisant un solvant organique, par exemple du chloroforme et du dichlorométhane, et ensuite, on élimine le solvant organique de l'extrait par distillation, dans une atmosphère ambiante ou sous une pression réduite, ou on recristallise le composé de tryptamine à partir de l'extrait.
Le procédé qui fait l'objet de la présente invention est nouveau et il permet la production de divers composés de tryptamine d'un haut degré de pureté, avec un excellent rendement. C'est pourquoi le procédé qui fait l'objet de la présente invention est extrêmement utile dans la production industrielle des composés de tryptamine.
Les caractéristiques et les avantages du procédé qui fait l'objet de la présente invention seront exposés de façon claire et détaillée dans les exemples donnés ci-après, exemples qui ne sont donnés qu'aux seules fins d'illustration et qui ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de la présente invention.
Dans les exemples, le rendement du composé de tryptamine produit est un rendement théorique basé sur la quantité de composé de 4-aminobutanal dialkylacétal utilisée. On a mesuré les pH des solutions du composé de phénylhydrazine et du composé de 4-aminobutanal dialkylacétal en utilisant un pH-mètre à électrode de verre, tandis qu'on a mesuré le pH du mélange de réaction, au cours de la réaction, en utilisant du papier indicateur de pH bleu au thymol et/ou du papier indicateur de pH bleu au bromophénol.
Exemple 1 :
N-acétyltryptamine
On prépare une solution en dissolvant 2,89 g (20 mmol) de sel d'acide chlorhydrique de phénylhydrazine dans un mélange solvant se composant de 40 ml d'eau et de 40 ml d'éthylèneglycol et ensuite, on chauffe la solution à une température de 97° C, en l'agitant. On prépare une autre solution en dissolvant 3,50 g (20 mmol) de 4-(N-acétylamino)butanal diméthylacétal dans 50 ml d'eau et on règle le pH de la solution obtenue à une valeur de 2,73 en ajoutant à cette solution une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique. Lorsque la température de la première solution atteint 97° C, on y ajoute la seconde solution goutte à goutte pendant une période de 1 h. On agite ensuite de façon continue, pendant 2 h, le mélange de réaction obtenu, tout en maintenant la température à un niveau de 98 à 101°C et en maintenant le pH à une valeur de 1,5 à 2,3. Après que la réaction susmentionnée s'est achevée, on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante et ensuite, on extrait deux fois le produit obtenu du mélange de réaction en utilisant 150 ml de chloroforme pour chaque opération d'extraction. Les phases chloroforme obtenues des deux opérations d'extraction sont mélangées l'une à l'autre et sont ensuite lavées à l'eau jusqu'à ce que l'eau de lavage utilisée devienne neutre. On soumet la phase chloroforme lavée à distillation sous une pression réduite afin d'en éliminer le chloroforme. On soumet trois fois à extraction le résidu de distillation, qui se trouve à l'état de liquide huileux d'un brun jaunâtre, en utilisant chaque fois 30 ml de benzène chaud. Les phases benzène obtenues sont mélangées l'une à l'autre et sont ensuite mélangées à une petite quantité d'éther de pétrole. On laisse séjourner le mélange obtenu au repos pendant une nuit de façon à permettre à la N-acétyltryptamine obtenue de cristalliser. On sépare les cristaux de N-acétyltryptamine du mélange en filtrant celui-ci. Le produit, qui se présente sous la forme de cristaux en aiguilles d'un jaune clair, est obtenu en une quantité de 2,82 g, ce qui correspond à un rendement de 69,6%, et il a un point de fusion de l'ordre de 73 à 74,5° C.
Exemple 2:
N-propionyltryptamine
On effectue les mêmes opérations que celles qui sont indiquées dans l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 4,35 g (20 mmol) de 4-(N-propionylamino)butanal diéthylacétal au lieu de 4-(N-acétylami-no)butanal diméthylacétal et que l'on maintient le pH du mélange de réaction à une valeur de 1,7 à 2,5. On tire un résidu de distillation, à l'état de liquide huileux brun, de l'extrait de chloroforme. Le résidu de distillation est soumis à extraction au moyen de 60 ml de toluène chaud. On refroidit la phase toluène obtenue, en utilisant à cet effet de la glace. La N-propionyltryptamine produite, qui se présente sous la forme de cristaux prismatiques blancs, est obtenue en une quantité de 2,83 g, ce qui correspond à un rendement de 65,6%, et elle a un point de fusion de l'ordre de 82 à 83° C.
Exemple 3:
N-benzoyltryptamine
On prépare une solution en dissolvant 1,16 g (20 mmol) de phénylhydrazine dans un mélange solvant se composant de 100 ml d'eau et de 50 ml d'alcool n-propylique et on règle ensuite le pH de la solution à une valeur de 3,15, en ajoutant à cette solution une solution aqueuse d'acide sulfurique à 50%. Après cela, on ajoute à la solution 4,80 g (10 mmol) de 3.9-bis(3-N-benzoylaminopropyl)-2,4,8,10-tétraoxaspiro [5,5] undécane et l'on chauffe le mélange de réaction obtenu à son point d'ébullition, pendant 3 h, tout en le soumettant à un traitement de reflux et en maintenant le pH à une valeur de 2,1 à 3. Après que la réaction s'est achevée, on soumet le mélange de réaction à extraction deux fois, en utilisant chaque fois 70 ml de chloroforme. On mélange les phases chloroforme obtenues et on lave le mélange à l'eau jusqu'à ce que l'eau de lavage devienne neutre.
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On soumet la phase chloroforme lavée à distillation, sous une pression réduite, de façon à en éliminer le chloroforme. On soumet le résidu de distillation obtenu, qui se présente sous la forme d'un liquide huileux brun, à extraction en utilisant 85 ml de toluène chaud. On refroidit la solution de toluène de façon à permettre à la N-benzoyltryptamine obtenue de se séparer de la solution par dépôt. La N-benzoyltryptamine produite, qui se présente sous la forme de cristaux en plaques d'un jaune clair, est obtenue en une quantité de 3,24 g, ce qui correspond à un rendement de 61,4%, et elle a un point de fusion de l'ordre de 141 à 142,5°C.
Exemple 4:
N-tolyltryptamine
On met en suspension dans 80 ml d'alcool n-propylique 3,18 g (22 mmol) de sel d'acide chlorhydrique de phénylhydrazine et 5,11 g (10 mmol) de 3,9-bis(3-N-tolylaminopropyl)-2,4,8,10-tétraoxaspiro [5,5] undécane. On chauffe la suspension à sa température d'ébulli-tion, pendant 4 h, tout en maintenant le pH à une valeur de 1 à 2,2 et en la soumettant à des traitements d'agitation et de reflux. Après que la réaction s'est achevée, on filtre le mélange de réaction de façon à en éliminer une partie, qui n'a pas été dissoute dans l'alcool n-propylique. On soumet le produit de la filtration à distillation,
sous une pression réduite, afin d'en éliminer l'alcool n-propylique. On soumet le résidu de distillation, qui se présente sous la forme d'un solide, à extraction en utilisant 100 ml de toluène chaud. On refroidit la solution de toluène obtenue de façon à permettre à la N-tolyltryptamine obtenue, qui se présente sous la forme de cristaux prismatiques d'un jaune clair, de se séparer de la solution par dépôt. La N-tolyltryptamine est obtenue en une quantité de 2,56 g, ce qui correspond à un rendement de 46%, et elle a un point de fusion de l'ordre de 124 à 126°C.
Exemple 5:
N-acètyl-N-benzyltryptamine
On effectue les mêmes opérations que celles qui ont été décrites dans l'exemple 4, si ce n'est que l'on utilise 4,91 g (10 mmol) de 3,9-bis(3-N-acétyl-N-benzylaminopropyl)-2,4,8,10-tétraoxaspiro [5,5] undécane comme 4-aminobutanal dialkylacétal et que l'on maintient le pH du mélange de réaction dans une gamme de 1,2 à 2. On mélange le résidu de distillation solide à un mélange de 50 ml d'eau et de 100 ml de chloroforme, et on sépare ensuite la couche de chloroforme obtenue de la couche d'eau. On lave la solution de chloroforme ainsi obtenue à l'eau jusqu'à ce que l'eau de lavage utilisée devienne neutre. On soumet la solution de chloroforme lavée à distillation, sous une pression réduite, de façon à en éliminer le chloroforme. On dissout le résidu de distillation obtenu, qui se présente sous la forme d'un liquide huileux d'un brun rougeâtre, dans 100 ml d'alcool méthylique à une température élevée, et l'on refroidit alors la solution, en utilisant à cet effet de la glace, de façon à permettre à la N-acêtyl-N-benzyltryptamine obtenue, qui se présente sous la forme de cristaux en aiguilles d'un jaune clair, de se séparer de la solution par dépôt. Le produit est obtenu en une quantité de 4,37 g (ce qui correspond à un rendement de 74,7%), et il a un point de fusion de l'ordre de 120 à 121°C.
Exemple 6:
N-butyryltryptamine
On dissout dans 100 ml d'alcool isopropylique 2,38 g (22 mmol) de phénylhydrazine et on ajoute ensuite à la solution 4,38 g (23 mmol) d'acide p-toluène sulfonique et 4,15 g (10 mmol) de 3,9-bis(3-N-butyrylaminopropyl)-2,4,8,10-tétraoxaspiro [5,5] undécane. On soumet le mélange de réaction ainsi préparé à un traitement de reflux, à sa température d'ébullition, pendant 6 h, tout en l'agitant et en lui maintenant le pH à une valeur de 1,5 à 3. On refroidit le mélange de réaction et on le filtre pour en éliminer la substance n'ayant pas été dissoute. On soumet le produit de la filtration à distillation,
sous une pression réduite, afin d'en éliminer l'alcool isopropylique. On soumet le résidu de distillation, qui se présente sous la forme d'un liquide huileux brun, à extraction en utilisant 100 ml de benzène chaud et l'on refroidit ensuite la solution de benzène à la température ambiante et on la laisse séjourner au repos pendant une nuit à la température ambiante, de façon à permettre à la N-butyryl-tryptamine obtenue, qui se présente sous la forme de cristaux blancs en écailles, de se séparer de la solution par dépôt. La N-butyryltryp-tamine produite est obtenue en une quantité de 2,40 g, ce qui correspond à un rendement de 52,1 % et elle a un point de fusion de l'ordre de 87 à 88,5° C.
Exemple 7:
N-benzyltryptamine
On prépare une solution en dissolvant dans 50 ml d'eau 4,33 g (40 mmol) de phénylhydrazine et l'on règle ensuite le pH de cette solution à 2,48, en utilisant une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. On chauffe la solution à une température de 98° C. Lorsque la température de la solution a atteint 98° C, on ajoute goutte à goutte à la solution, pendant une période de 1 h, une suspension aqueuse que l'on a préparée en mettant en suspension dans 50 ml d'eau 4,54 g (10 mmol) de 3,9-bis(3-N-benzylaminopropyl)-2,4,8,10-tétraoxaspiro [5,5] undécane et dont on a réglé le pH à 1, en utilisant à cet effet une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%, tout en maintenant le pH du mélange de réaction obtenu à une valeur de 0,8 à 2 et la température du mélange de réaction, à 98° C, et en agitant celui-ci. On maintient le mélange de réaction dans les conditions qui ont été décrites ci-dessus pendant une durée de 3 h, puis on le refroidit en utilisant à cet effet de la glace, de façon à permettre à des grains d'un rouge clair de se séparer du mélange de réaction par dépôt. Les grains sont séparés du mélange de réaction par filtration de celui-ci. Les grains séparés sont obtenus en une quantité de 3,10 g, ce qui correspond à un rendement de 54%. On recristallise les grains en utilisant de l'alcool éthylique. On obtient des cristaux sous forme de plaques de sel d'acide chlorhydrique de N-benzyltryptamine ayant un point de fusion de l'ordre de 232 à 233° C.
Exemple 8:
N-cyclohexyltryptamine
On effectue les mêmes opérations que celles qui ont été décrites dans l'exemple 7, si ce n'est que l'on utilise 4,39 g (10 mmol) de 3,9-bis(3-N-cyclohexylaminopropyl)-2,4,8,10-tétraoxaspiro [5,5] undécane comme composé de 4-aminobutanal dialkylacétal. Pendant la réaction, on maintient le pH du mélange de réaction à une valeur de 0,8 à 1,8. Après que la réaction s'est achevée, on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante et l'on sépare les grains solides obtenus du mélange de réaction en filtrant celui-ci. Les grains séparés par filtration constituent de la N-cyclohexyltryptamine sous forme de poudre d'un rouge orangé et ils sont obtenus en une quantité de 3,52 g, ce qui correspond à un rendement de 63,1%. On recristallise la poudre à partir d'alcool éthylique. Le produit est de la N-cyclohexyltryptamine se présentant en cristaux blancs sous forme de plaques, dont le point de fusion est de l'ordre de 241 à 244° C.
Exemple 9:
N,N-diméthyltryptamine
On prépare une solution en dissolvant dans 50 ml d'eau 3,30 g (10 mmol) de 3,9-bis(3-N,N-diméthylaminopropyl)-2,4,8,10-tétraoxaspiro [5,5] undécane et l'on règle ensuite le pH de la solution à 0,8, en ajoutant à celle-ci une solution d'acide phosphorique à 85%. On prépare séparément une autre solution, en dissolvant 2,16 g de phénylhydrazine dans 50 ml d'eau et l'on règle ensuite le pH de la solution à 3,67, en ajoutant à cette solution une solution d'acide phosphorique à 85%. On chauffe et agite la solution. Lorsque la température de cette solution atteint 100°C, on ajoute à cette solu5
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tion, goutte à goutte, la solution du composé d'undécane mentionnée plus haut, pendant une période de 1 h, tout en soumettant le mélange de réaction obtenu à des traitements d'agitation et de reflux, et en maintenant le pH du mélange de réaction à une valeur de 1 à 2,5 et en maintenant la température du mélange de réaction à 100°C. On maintient le mélange de réaction pendant 2,5 h dans les conditions qui ont été décrites ci-dessus. Après que la réaction s'est achevée, on rend le mélange de réaction fortement alcalin en y ajoutant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 48%. On soumet le mélange de réaction deux fois à extraction, en utilisant chaque fois 50 ml de chloroforme. On mélange l'une à l'autre les solutions de chloroforme obtenues, on lave alors à l'eau les solutions mélangées jusqu'à ce que l'eau de lavage devienne neutre, et on les soumet ensuite à un traitement de distillation afin d'en éliminer le chloroforme. On soumet deux fois à extraction le résidu de distillation obtenu, qui se présente sous la forme d'un liquide huileux brun, en utilisant chaque fois 50 ml de n-hexane chaud. On laisse séjourner la solution de n-hexane ainsi obtenue au repos pendant une nuit à la température ambiante, de façon à permettre à la N,N-diméthyltrypt-amine obtenue, qui se présente sous la forme de cristaux en aiguilles d'un jaune clair, de se séparer de la solution par dépôt. On sépare les cristaux de la solution en soumettant celle-ci à filtration. Les cristaux de N,N-diméthyltryptamine séparés sont obtenus en une quantité de 2,67 g, ce qui correspond à un rendement de 84,1%, et ils ont un point de fusion de l'ordre de 44,5 à 46°C.
Exemple 10:
1-Phény Itryptamine
On chauffe une solution de 2,21 g (10 mmol) de sel d'acide chlorhydrique de 1,1-diphénylhydrazine dans 40 ml d'eau à une température de 90° C, tout en l'agitant. Lorsque la température de la solution contenant le composé de phénylhydrazine atteint 90° C, on ajoute goutte à goutte à cette solution, pendant une période de 1 h, une solution de 1,33 g (10 mmol) de 4-aminobutanal diméthylacétal dans 40 ml d'eau présentant un pH de 1,9 que l'on a réglé en utilisant une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%, tout en maintenant le pH du mélange de réaction obtenu à une valeur de 1,5 à 2,6 et en maintenant la température de ce mélange à 100° C. De plus, on maintient le mélange de réaction dans les conditions qui ont été indiquées ci-dessus pendant 3 h, tout en l'agitant. Lorsque la réaction s'est achevée, on refroidit le mélange de réaction, en utilisant à cet effet de la glace, et on sépare les cristaux noirs sous forme d'écaillés obtenus du mélange de réaction en soumettant celui-ci à filtration. On recristallise les cristaux noirs à partir d'alcool isopropylique. Les cristaux blancs sous forme de plaques de sel d'acide chlorhydrique de 1-phényltryptamine que l'on obtient se présentent en une quantité de 2 g, ce qui correspond à un rendement de 73,3%, et ils ont un point de fusion (décomposition) de 268° C.
Exemple 11:
1-Benzy Itryptamine
On effectue les mêmes opérations que celles qui ont été décrites dans l'exemple 10, si ce n'est que l'on utilise 2,35 g (10 mmol) de 1-benzyl-1-phénylhydrazine et 2,17 g (10 mmol) de 4-aminobutanal diéthylacétal, et que pendant la réaction, on maintient le pH du mélange de réaction à une valeur de 2 à 3. Après que la réaction s'est achevée, on soumet deux fois le mélange de réaction à extraction, en utilisant chaque fois 50 ml de chloroforme. On mélange l'une à l'autre des solutions de chloroforme obtenues et on soumet ensuite le mélange des solutions à distillation, sous une pression réduite, afin d'en éliminer le chloroforme. Le résidu de distillation, qui se présente sous la forme d'un liquide d'un jaune clair et qui est solidifié à la température ambiante, est dissous dans de l'alcool éthylique.
On mélange la solution à l'alcool éthylique à une faible quantité d'acétate d'éthyle et l'on refroidit le mélange, en utilisant à cet effet de la glace. Le sel d'acide chlorhydrique de 1-benzyltryptamine produit, qui se présente sous la forme de petits cristaux blancs en aiguilles, est obtenu en une quantité de 1,64 g, ce qui correspond à un rendement de 57,1%, et il a un point de fusion de l'ordre de 176 à 178°C.
Exemple 12:
1-Méthy Itryptamine
On effectue les mêmes opérations que celles qui ont été décrites dans l'exemple, si ce n'est que l'on dissout 1,90 g (12 mmol) de 1-mé-thyl-1-phénylhydrazine dans 40 ml d'eau; on dissout 1,37 g (5 mmol) de ATU dans 40 ml d'eau et on règle le pH de la solution à une valeur de 2,48 ; on maintient le pH du mélange de réaction à une valeur de 2,3 à 3,2.
Après que la réaction s'est achevée, on concentre le mélange de réaction, sous une pression réduite, jusqu'à ce que le volume du mélange de réaction se réduise à une valeur correspondant à environ 1/3 de sa valeur initiale, et l'on refroidit ensuite le mélange de réaction concentré, en utilisant à cet effet de la glace. On sépare les cristaux obtenus du mélange de réaction en soumettant celui-ci à filtration. Les cristaux blancs, sous forme de plaques, de sel d'acide chlorhydrique de 1-méthyltryptamine produits sont obtenus en une quantité de 1,8 g, ce qui correspond à un rendement de 85,3%. On recristallise les cristaux à partir d'alcool isopropylique. Les cristaux blancs recristallisés, qui se présentent sous forme d'aiguilles, ont un point de fusion de 200,5 à 201°C.
Exemple 13:
5-Mêthyltryptamine
On prépare une solution (A) en ajoutant 2,69 g de p-tolylphényl-hydrazine à 40 ml d'eau et en réglant le pH du mélange à une valeur de 2,65 en ajoutant à celui-ci une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. On chauffe la solution à une température de 97° C, tout en l'agitant. On ajoute ensuite goutte à goutte, pendant une période de 1 h, à la solution (A) mentionnée plus haut de sel d'acide chlorhydrique de p-tolylphénylhydrazine, une solution (B) que l'on a préparée en dissolvant 2,58 g (20 mmol) de 4-aminobutanal diméthylacétal dans 30 ml d'eau et en réglant le pH de la solution à une valeur de 2,6 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%, tout en maintenant le pH du mélange de réaction ainsi préparé à une valeur de 1,7 à 2,6. De plus, on chauffe le mélange de réaction à une température de 100° C, à un pH d'une valeur de 1,7 à 2,6, pendant 3 h, tout en le soumettant à des traitements d'agitation et de reflux. On refroidit ensuite le mélange de réaction, en utilisant à cet effet de la glace, afin de permettre aux cristaux sous forme de plaques d'un rouge orangé de sel d'acide chlorhydrique de 5-méthyltryptamine de se séparer du mélange de réaction par dépôt. Les cristaux sont séparés du mélange de réaction par filtration en une quantité de 3,72 g, ce qui correspond à un rendement de 88,3%. On recristallise les cristaux à partir d'alcool éthylique. Les cristaux d'un vert clair, sous forme de plaques, de sel d'acide chlorhydrique de 5-méthyltryptamine produits ont un point de fusion (décomposition) de 293°C.
De plus, on effectue les mêmes opérations que celles qui ont été décrites ci-dessus si ce n'est que l'on prépare la solution (A) en dissolvant 3,49 g de sel d'acide chlorhydrique de p-tolylphénylhydr-azine dans 50 ml d'eau. On obtient le même résultat que celui qui a été indiqué plus haut.
Exemples 14 à 17:
Dans le cas de chacun des exemples de 14 à 17, on prépare un composé de tryptamine substitué, tel qu'il est indiqué dans le tableau 1 qui suit, à partir de composés de départ indiqués dans ce même tableau 1, par le même procédé que celui qui a été décrit dans l'exemple 13. Le tableau 1 qui suit indique également le pH que présente le mélange de réaction pendant la réaction, ainsi que le rendement et le point de fusion des composés obtenus dans le cas des différents exemples.
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Tableau 1
Exemple N°
Composé de phénylhydrazine
Composé de 4-aminobutanal dialkylacétal
P,H
du mélange de réaction
Composé de tryptamine obtenu*
Rendement (%)
Point de fusion (°C)*
14
O-tolylhydrazine
ATU
1,8-2,6
7-méthyltryptamine
68,2
207-209
15
p-chlorophénylhydrazine
ABM
1,0-2,1
5-chlorotryptamine
90,3
295-298
16
O-chlorophénylhydrazine
ATU
1,1-2,3
7-chlorotryptamine
76,4
234-234,5
17
p-bromophénylhydrazine
ATU
0,9-1,8
5-bromotryptamine
92,9
255 (décomposé)
Note: * sel d'acide chlorhydrique du composé
ATU
H2N(CH2)3CH
/ V
OCH,
20
och2
ABM = H2N(CH2)3CH(OCH3)2 Exemple 18:
5-Bromo-N-benzoyltryptamine
On prépare un mélange de réaction en ajoutant 1,87 g (10 mmol) de p-bromophénylhydrazine et 2,40 g (5 mmol) de 3,9-bis(3-N- 25 benzoylaminopropyl)-2,4,8,10-tétraoxaspiro [5,5] undécane à 80 ml d'un mélange solvant se composant de 1 partie en poids d'eau et de 1 partie en poids d'éthylèneglycol, et en réglant ensuite le pH du mélange à une valeur de 2,25, en utilisant à cet effet de l'acide phosphorique à 85%. On chauffe le mélange de réaction à une température 30 de 110°C pendant 2 h 'A, tout en le soumettant à des traitements d'agitation et de reflux et en en maintenant le pH à une valeur de 2 à 2,7. Après que la réaction s'est achevée, on soumet deux fois le mélange de réaction à extraction, en utilisant chaque fois 50 ml de chloroforme. On mélange l'une à l'autre les solutions de chloroforme ob- 35 tenues et on lave le mélange de solutions à l'eau. On soumet la solution de chloroforme lavée obtenue à distillation, sous une pression réduite, afin d'en éliminer le chloroforme. On dissout le résidu de distillation, qui se présente sous la forme d'un liquide huileux brun, dans 50 ml de toluène chaud et l'on refroidit ensuite à la tempéra- 40 ture ambiante. Les cristaux prismatiques d'un jaune clair, qui sont produits, sont séparés de la solution par filtration. Les cristaux produits, qui sont des cristaux de 5-bromo-N-benzoyltryptamine, sont obtenus en une quantité de 2,84 g, ce qui correspond à un rendement de 82,8%, et ils ont un point de fusion de l'ordre de 173 à 174°C. 45
Exemple 19:
5-Chloro-N,N-diméthyltryptamine
On dissout le sel d'acide chlorhydrique de p-chlorophénylhydr- 50 azine, en une quantité de 1,79 g (10 mmol), dans 40 ml d'eau, en le chauffant. Après que la température de la solution a atteint 98° C, on ajoute goutte à goutte à cette solution, pendant une période de 1 h, une solution de 1,65 g (5 mmol) de 3,9-bis(3-diméthylaminopropyl)-2,4,8,10-tétraoxaspiro [5,5] undécane dans 50 ml d'eau, ayant un pH 55 de 2,04, que l'on a réglé en utilisant à cet effet une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. On maintient le mélange de réaction ainsi préparé à un pH d'une valeur de 1,3 à 2, à une température de 98' C, pendant 3 h. Après que la réaction s'est achevée, on concentre le mélange de réaction de façon à en réduire le volume à une valeur 60 correspondant à 1/3 de son volume initial, et l'on refroidit le mélange de réaction ainsi concentré, en utilisant à cet effet de la glace. On sépare du mélange, par filtration, les grains solides produits et on les recristallise ensuite à partir d'alcool isopropylique. Les cristaux blancs sous forme de grains obtenus, qui sont des cristaux de sel 65 d'acide chlorhydrique de 5-chloro-N,N-diméthyltryptamine, se présentent en une quantité de 2,35 g, ce qui correspond à un rendement de 90,7%, et ils ont un point de fusion de l'ordre de 192 à 194°C.
Exemple 20:
5-Méthyl-N-benzyltryptamine
On effectue les mêmes opérations que celles qui ont été décrites dans l'exemple 19, si ce n'est que l'on utilise une solution de 19,1 g (12 mmol) de sel d'acide chlorhydrique de p-tolylhydrazine et une solution de 2,27 g (5 mmol) de 3,9-bis-(3-N-benzylaminopropyl)-2,4,8,9,10-tétraoxaspiro [5,5] undécane, ayant un pH de 1,51, et que l'on maintient le pH du mélange de réaction à une valeur de 0,8 à 1,2 pendant la réaction. Après que la réaction s'est achevée, on refroidit le mélange de réaction, en utilisant à cet effet de la glace. On sépare les grains solides produits du mélange de réaction par filtration. On recristallise les grains à partir d'un mélange de 7 parties en poids d'alcool éthylique et de 3 parties en poids d'acétate d'éthyle. Les cristaux blancs en écailles produits, cristaux de sel d'acide chlorhydrique de 5-méthyl-N-benzyltryptamine, sont obtenus en une quantité de 2,49 g, ce qui correspond à un rendement de 83%, et ils ont un point de fusion de 196 à 198°C.
Exemple 21 :
1-Mêthyl-N,N-dimèthyltryptamine
On effectue les mêmes opérations que celles qui ont été décrites dans l'exemple 19, si ce n'est que l'on dissout 1,49 g (12 mmol) de 1-méthyl-l-phénylhydrazine dans 40 ml d'eau et que l'on règle le pH de la soltuion à une valeur de 2,51, en utilisant à cet effet une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%, et l'on maintient le pH du mélange de réaction à une valeur de 1,8 à 2,5 pendant la réaction. Après que la réaction s'est achevée, on rend le mélange de réaction fortement alcalin en y ajoutant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 48%. On soumet deux fois le mélange de réaction à extraction, en utilisant chaque fois 50 ml de chloroforme. On mélange l'une à l'autrte les solutions de chloroforme obtenues et l'on soumet ensuite le mélange de solutions à distillation, sous une pression réduite, de façon à en éliminer le chloroforme. On dissout le résidu de distillation, qui se présente sous la forme d'un liquide huileux d'un rouge foncé, dans de l'alcool éthylique et l'on ajoute à la solution mentionnée ci-dessus une solution d'acide picrique dans de l'alcool éthylique. On sépare les particules solides obtenues de la solution par filtration. On recristallise les particules solides à partir d'alcool éthylique. Les cristaux sous forme de plaques orange produits, qui sont des cristaux de sel d'acide picrique de l-méthyl-N,N-diméthyl-tryptamine, sont obtenus en une quantité de 2,91 g, ce qui correspond à un rendement de 72,1%, et ils ont un point de fusion de l'ordre de 180 à 182° C.
Exemple 22:
Tryptamine
On place dans un récipient de 200 ml, à quatre cols, muni d'un condensateur de Dimroth, d'un entonnoir d'alimentation goutte à goutte, d'un thermomètre et d'un agitateur étanche à l'air, 50 ml d'une solution aqueuse d'acide ln-chlorhydrique, contenant 50 mmol de HCl, et 4,33 g (40 mmol) de phénylhydrazine; on agite le mélange et on le chauffe à une température de 90° C. On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange préparé comme on l'a indiqué ci-dessus, par l'entonnoir d'alimentation goutte à goutte, pendant une période de 2 h, une solution de 5,35 g (40 mmol) de 4-aminobu-tanal diméthylacétal dans 40 ml de solution aqueuse d'acide ln-
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chlorhydrique qui contient 40 mmol de HCl, tout en maintenant le pH du mélange de réaction obtenu à une valeur de 0,8 à 1,5 et la température de ce mélange de réaction, à 90° C. Après que l'addition a été achevée, on maintient le mélange de réaction dans les conditions qui ont été indiquées ci-dessus pendant 2 h. Après cela, on con- 5 centre le mélange de réaction, sous une pression réduite, jusqu'à ce que son volume se réduise à une valeur correspondant à la moitié de son volume initial. Lorsqu'on a refroidi le mélange de réaction concentré, en utilisant à cet effet de la glace, le sel d'acide chlorhydrique de tryptamine, qui se présente sous la forme de cristaux en grains, io est séparé du mélange de réaction par dépôt. Les cristaux de tryptamine produits sont obtenus en une quantité de 5,59 g, ce qui correspond à un rendement de 69%, et ils ont un degré de pureté de 97% et un point de fusion de l'ordre de 148 à 249°C.
15
Exemple 23:
Tryptamine
On effectue les mêmes opérations que celles qui ont été indiquées dans l'exemple 22 si ce n'est que l'on utilise 6,45 g (40 mmol) de 4-aminobutanal diéthylacétal au lieu du 4-aminobutanal diméthylacé- 20 tal.
Le sel d'acide chlorhydrique de tryptamine produit est obtenu en une quantité de 5,02 g, ce qui correspond à un rendement de 61%, et il présente un degré de pureté de 96%.
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Exemple 24:
Tryptamine
En utilisant le même appareil de réaction que celui qui est indiqué dans l'exemple 22, on dissout 5,80 g (40 mmol) de phénylhydrazine dans 50 ml de solution aqueuse d'acide 0,ln-chlorhydrique 30 contenant 5 mmol de HCl; on agite la solution et on la chauffe à une température de 78 à 100° C. On ajoute goutte à goutte à la solution de phénylhydrazine qui a été préparée comme il est indiqué ci-dessus, pendant une période de 1 h Î4, 50 ml d'une autre solution, contenant 5,48 g (20 mmol) de ATU, qui présente un pH de 7,5, que 35 l'on a réglé en utilisant une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Après cela, on agite le mélange de réaction obtenu pendant 3 h, tout en maintenant le pH de ce mélange de réaction à une valeur de 0,8 à 2 et la température de ce mélange, à une valeur de 98 à 100°C.
Après que l'opération de réaction s'est achevée, on ajoute une 40 solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou soude caustique à 48% au mélange de réaction afin de régler le pH de celui-ci à 10. On soumet deux fois le mélange de réaction à extraction, en utilisant chaque fois 100 ml de chloroforme. On soumet la solution de chloroforme obtenue à évaporation, sous une pression réduite, afin d'en 45 éliminer le chloroforme. On soumet le résidu d'évaporation à un traitement de distillation. Par la distillation, effectuée à une température d'une valeur de 163 à 165°C, sous une pression réduite, de 0,5 mm de Hg, on obtient de la tryptamine, qui se présente sous la forme d'une huile visqueuse d'un jaune pâle, en une quantité de 50 4,54 g, ce qui correspond à un rendement de 71%. On transforme la tryptamine sous forme d'huile visqueuse en cristaux sous forme de plaques en la dissolvant dans du benzène chaud et en refroidissant ensuite la solution.
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Exemple 25:
Tryptamine
On prépare une solution en dissolvant 2,90 g (20 mmol) de sel d'acide chlorhydrique de phénylhydrazine dans 50 ml de solution aqueuse d'acide 0,2n-chlorhydrique, qui contient 10 mmol de HCl. On ajoute goutte à goutte à cette solution, pendant une période de 1 h, une autre solution, que l'on a préparée en dissolvant 2,74 g (10 mmol) de ATU dans 50 ml d'alcool n-propylique et en réglant ensuite le pH de la solution à 9 en utilisant à cet effet une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 15%. Après que l'addition a été achevée, on chauffe le mélange de réaction à une température de 88° C, pendant 3 h, tout en le soumettant à un traitement de reflux et en en maintenant le pH à une valeur de 0,8 à 2. Après cela, on soumet le mélange de réaction à la même concentration que celle qui a été indiquée dans l'exemple 22, et à des opérations de réglage du pH, d'extraction, d'évaporation et de distillation telles que celles qui ont été indiquées dans l'exemple 24. On obtient la tryptamine en une quantité de 2,02 g, ce qui correspond à un rendement de 63%.
Exemple 26:
Tryptamine
En utilisant le même appareil de réaction que celui qui a été indiqué dans l'exemple 22, on dissout dans 100 ml d'eau 7,23 g (50 mmol) de sel d'acide chlorhydrique de phénylhydrazine et 6,86 g (25 mmol) de ATU, et l'on règle le pH de la solution ainsi obtenue à 3,03 en ajoutant à cette solution 18,32 g d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% qui contient 50,1 mmol de HCl. On agite le mélange de réaction préparé de la manière qui vient d'être indiquée, pendant 4 h, tout en maintenant le pH de ce mélange de réaction à une valeur de 1,8 à 2,8 et la température de ce mélange, à une valeur de 98 à 100°C. Après que la réaction s'est achevée, on traite le mélange de réaction de la même manière que celle qui a été décrite dans le cas de l'exemple 24. La tryptamine produite est obtenue en une quantité de 5,12 g, ce qui correspond à un rendement de 64%.
Exemple comparatif 1 :
On effectue des opérations identiques à celles qui ont été décrites dans l'exemple 25, si ce n'est que l'on utilise 50 ml d'une solution aqueuse d'acide ln-chlorhydrique qui contient 50 mmol de HCl, au lieu de la solution aqueuse d'acide 0,2n-chlorhydrique, et l'on maintient le pH du mélange de réaction à une valeur extrêmement faible, de 0,08 à 0,1. Après l'opération de distillation, on constate que la tryptamine produite est obtenue en une quantité très faible, de 0,72 g, ce qui correspond à un rendement très pauvre, de 23%, et que le résidu de distillation comporte une grande quantité de sous-produits du genre résine.
Exemples 27 à 30 et exemples comparatifs 2 et 3:
Tryptamine
Dans le cas de chacun des exemples 27 à 30 et des exemples comparatifs 2 et 3, on effectue les mêmes opérations que celles qui ont été décrites dans l'exemple 22, si ce n'est que l'on règle les pH des solutions aqueuses des sels d'acide chlorhydrique de phénylhydrazine et de ATU et le pH du mélange de réaction aux valeurs respectives qui sont indiquées dans le tableau 2 qui suit. Le tableau 2 indique également la valeur du pH que le mélange de réaction présente après que la réaction s'est achevée et le rendement de tryptamine obtenu dans le cas de chacun des exemples 27 à 30 et dans le cas de chacun des exemples comparatifs.
Tableau 2
Exemple N°
pH de la solution aqueuse du sel d'acide chlorhydrique de phénylhydrazine pH de la solution aqueuse du sel d'acide chlorhydrique de ATU
pH du mélange de réaction au cours de la réaction pH du mélange de réaction après la réaction
Rendement en tryptamine (%)
27
1,5
9,0
1,5-4,0
3,75
71
642 946
10
Tableau 2 (suite)
Exemple N°
pH de la solution aqueuse du sel d'acide chlorhydrique de phénylhydrazine pH de la solution aqueuse du sel d'acide chlorhydrique de ATU
pH du mélange de réaction au cours de la réaction pH du mélange de réaction après la réaction
Rendement en tryptamine (%)
28
2,35
7,0
1,8-2,4
2,75
66
29
3,0
5,0
2,2-3,3
2,72
66
30
2,35
3,0
1,8-2,5
2,30
57
exemple
comparatif
2
1,5
11,0
4,5-5,7
5,94
zéro
3
1,5
1,0
0,5-0,65
0,75
zéro*
Remarque: * production d'une grande quantité de sous-produits
Exemple comparatif 4:
Tryptamine
On chauffe un mélange de 7,23 g (50 mmol) de sel d'acide chlorhydrique de phénylhydrazine et de 80 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 25% à une température de 80°C, tout en l'agitant, afin de préparer une solution. On ajoute ensuite goutte à goutte à la solution préparée, pendant une période de 1 h, une autre solution, qui se compose de 6,86 g (25 mmol) de ATU dans 20 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 25%. On agite le mélange de réaction obtenu pendant 20 h, tout en maintenant son pH à une valeur de 6 à 6,5 et sa température à une valeur de 80° C. Après que les opérations qui ont été indiquées ci-dessus ont été achevées, on soumet le mélange de réaction obtenu à une Chromatographie en couche mince, en utilisant un agent de développement se composant d'acétate d'éthyle, d'alcool isopropylique et d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28%, en rapport de mélange, exprimé en volume de 45/35/30, et en utilisant un agent de développement de couleur se composant d'un alcool éthylique de 0,2% en poids de ninhydrine. Le résultat constaté est que le mélange de réaction produit contient de la tryptamine en une quantité extrêmement faible, et si faible qu'elle ne pourrait pas être déterminée quantitativement.
Exemple 31 :
Tryptamine
On alimente un appareil de réaction semblable à celui qui a été décrit dans l'exemple 22 de 50 ml d'une solution aqueuse de sel d'acide chlorhydrique de phénylhydrazine que l'on a préparée en dissolvant 4,33 g (40 mmol) de phénylhydrazine dans une solution aqueuse d'acide 0,9 n-hydrochlorhydrique et qui présente un pH de 3. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, à une température d'une valeur de 98 à 100°C, pendant une période de 1 h XA, 50 ml d'une autre solution aqueuse, que l'on a préparée en dissolvant 5,48 g (20 mmol) de ATU dans de l'eau et en y ajoutant de l'acide chlorhydrique pour en régler le pH à 3. De plus, on agite le mélange de réaction pendant 3 h, tout en en maintenant le pH à une valeur de 2 à 3 et la température, à une valeur de 98 à 100°C. Après que la réaction s'est achevée, le mélange de réaction présente un pH de 2,61. On porte le pH du mélange de réaction à la valeur de 10 en ajoutant à ce mélange une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25%. On soumet deux fois le mélange de réaction à extraction, en utilisant chaque fois 100 ml de chloroforme. On soumet la solution de chloroforme obtenue à évaporation, sous une pression réduite, afin d'en éliminer le chloroforme. On soumet le résidu d'évaporation à une distillation sous pression réduite. Le produit de la distillation, à une température de 163 à 165°C, sous une pression réduite de 0,5 mm de Hg, est de la tryptamine, qui se présente en une quantité de 4,36 g, ce qui correspond à un rendement de 68%.
Exemple 32:
Tryptamine
On place dans un appareil de réaction semblable à celui qui a été décrit dans l'exemple 22 une solution de 5,42 g (37,5 mmol) de sel d'acide chlorhydrique de phénylhydrazine dissous dans 50 ml d'eau, et on chauffe la solution à une température de 90° C. On ajoute 25 goutte à goutte à la solution de sel de phénylhydrazine, pendant une période de 1 h Vi, une solution de 3,23 g (25 mmol) de 4-aminobuta-nal diméthylacétal dissous dans 50 ml d'eau, présentant un pH de 4,23, que l'on a réglé en utilisant une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 15%. Après cela, on chauffe le mélange de réaction ob-30 tenu à une température de 90° C, pendant 2 h Yi, tout en le soumettant à un traitement de reflux et en en maintenant le pH à une valeur de 2 à 2,8. Lorsque la réaction s'est achevée, le mélange de réaction présente un pH de 2,27. On concentre le mélange de réaction jusqu'à ce que son volume se réduise à une valeur correspondant à la moitié 35 de son volume initial. On refroidit le mélange de réaction concentré, en utilisant à cet effet de la glace, afin de permettre au sel d'acide chlorhydrique de tryptamine brut obtenu de se séparer du mélange de réaction par dépôt. On recristallise le produit brut à partir d'un mélange de 85% en poids d'alcool éthylique et de 15% en poids 40 d'eau. On obtient 3,61 g de sel d'acide chlorhydrique de tryptamine, qui se présente sous la forme de cristaux prismatiques blancs et qui a un point de fusion de l'ordre de 247 à 249° C. Le rendement en sel d'acide chlorhydrique de tryptamine est de 62%.
45 Exemple 33:
Tryptamine
On effectue les mêmes opérations que celles qui ont été indiquées dans l'exemple 31, si ce n'est que l'on règle le pH de la solution de ATU à la valeur de 2,95 en utilisant une solution d'acide phosphorique à 85% au lieu de la solution aqueuse d'acide chlorhydrique, et, après que l'addition de la solution de ATU a été achevée, on mène la réaction pendant 5 h Vi tout en maintenant le pH du mélange de réaction à une valeur de 1,8 à 2,5. La tryptamine produite est obtenue en une quantité de 2,83 g, ce qui correspond à un rendement de 55 44,1%.
Exemple 34:
Tryptamine
60 On effectue les mêmes opérations que celles qui ont été décrites dans l'exemple 31, si ce n'est que l'on règle le pH de la solution de ATU à la valeur de 2,37 en utilisant une solution aqueuse d'acide sulfurique à 50% au lieu de la solution aqueuse d'acide chlorhydrique, et, après que l'addition de la solution de ATU a été achevée, on 65 mène la réaction pendant 3 h tout en maintenant le pH du mélange de réaction à une valeur de 1,2 à 2,1. La tryptamine produite est obtenue en une quantité de 3,61 g, ce qui correspond à un rendement de 56,3%.
11
642 946
Exemple 35:
Tryptamine
On prépare un mélange de réaction en dissolvant 2,70 g 5
(25 mmol) de phénylhydrazine et 3,43 g (12,5 mmol) de ATU dans 50 ml d'alcool n-propylique, et l'on règle ensuite le pH du mélange de réaction à la valeur de 3,5 en ajoutant à ce mélange de réaction de l'acide p-toluène sulfonique. On chauffe le mélange de réaction à une température de 97° C, pendant 4 h, tout en le soumettant à un traite- io ment de reflux et tout en en maintenant le pH à une valeur de 2,1 à 3. On refroidit ensuite le mélange de réaction à la température ambiante, afin de permettre aux cristaux de sel d'acide p-toluène sulfonique de tryptamine de se séparer de ce mélange par dépôt. Les cristaux produits sont obtenus en une quantité de 4 g, ce qui correspond à un rendement de 48,1%. On dissout les cristaux dans de l'eau et on amène la solution aqueuse à l'état alcalin en y ajoutant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, afin de permettre à la base libre de tryptamine de se séparer de la solution alcaline par dépôt. On recristallise la base de tryptamine obtenue à partir de benzène.
R
Claims (4)
1. Procédé de préparation de composés de tryptamine de formule (I): o
^ R - - N
CHCHN
Ù Cé
dans laquelle R représente un élément choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, des atomes d'halogènes, des radicaux alkyl comportant 1 à 6 atomes de carbone et des radicaux aryl, aralkyl et nitro; R2 représente un élément choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, des radicaux alkyl et hydroxyal-kyl comportant 1 à 6 atomes de carbone et des radicaux aryl et aralkyl; R1 et R3 représentent respectivement un élément choisi dans le groupe comprenant les mêmes éléments que ceux qui sont définis pour R2 et des radicaux de formule R4—CO—, dans laquelle R4 représente un élément choisi dans le groupe comprenant des radicaux alkyl comportant 1 à 6 atomes de carbone, des radicaux aryl et des radicaux aralkyl; R1, R2, R3 peuvent être identiques l'un à l'autre ou être différents l'un de l'autre; le groupe r2
-n
./
I
\ ./
R3
correspond à la formule — N
(CH2)n / \
\ /
(ch2)n x,
dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 3, m représente un nombre entier de 2 ou 3 et X représente un élément choisi dans le groupe comprenant un radical — CH2— et des atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et, si R2 représente l'un des radicaux alkyl susmentionnés, si R3 représente un radical R4—CO—, dans lequel R4 représente 1' un des radicaux alkyl susmentionnés, et si la somme des nombres d'atomes de carbone des radicaux alkyl représentés par R2 et R4 est comprise dans la gamme allant de 4 à 8, le groupe r2
-n
/
»
\ ./
r3
correspond à la formule — N
/ \
(CH2),
CO
;
laquelle 1 représente un nombre entier de 4 à 8,
le procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte la mise en réaction d'un composé de phénylhydrazine de formule (II):
NNH.
ii '
(II)
dans laquelle R et R1 sont tels qu'ils ont été définis plus haut, avec un composé de 4-aminobutanal dialkylacétal comprenant au moins un groupe de formule (III):
-ch,0
r2
\ /
ch-ch2ch2ch2n >
/ \
-ch2o r3
dans laquelle R2 et R3 sont tels qu'ils ont été définis plus haut, dans un milieu comprenant au moins un élément choisi dans le groupe comprenant l'eau et des solvants organiques hydrophiles, à un pH de 0,8 à 4.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à un pH de 2 à 3,5.
2
\(D
REVENDICATIONS
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température de 60 à 140° C.
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique hydrophile précité est choisi dans le groupe comprenant l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool propylique, l'éthylèneglycol, le glycérol, les glycoléthers et le dioxane.
(III)
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP1355179A JPS55105664A (en) | 1979-02-08 | 1979-02-08 | Preparation of tryptamine |
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|---|---|---|---|---|
| CN114230507A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-03-25 | 阜阳欣奕华制药科技有限公司 | 一种5-甲氧基色胺的制备方法 |
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