DE1593113A1 - Aryloxy-subst.-carbonsaeuren und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Aryloxy-subst.-carbonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse ohemlsoher Verbindungen, die allgemein als ^-(2-Nltro-l-alkenyl)*aryloxg7-alkanaäuren bezeichnet werden können, und deren niohttoxleohe, pharmakologlsoh verträgliche Salze, Ester und Araldderlvate. Weiterhin ist es ein Ziel der Erfindung« ein neues Herstellungsverfahren für die vorstehend genannten ^4-(2-Nltro-l-alkenyl)-arylox27-alkansKuren zu schaffen. Ausserdem ist es Ziel der Erfindung, neue therapeutisch brauchbare Zusammensetzungen zu beschreiben, die die erflndungsgem&ss erhält Hohen Produkte enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verabreichung·

Pharmakologieone Untersuchungen zeigen, dass die vorliegenden Produkte wirkoamn dluratlsohe und saluretiaohe Mittel ölMfI, ule hei dar LtohantlJuriß vm\ mlfc ßlü!:tf.^Joiyfc- und

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Plüssigkeitsretension und Hypertension verbundenen Zuständen verwendet werden können«

Bei der Verabreichung in.therapeutischen Dosierungen in Üblichen Trägeretoffen vermindern die vorliegenden Produkte wirksam die Menge an Natrium- und Chloridionen im Körper und lindern allgemein die mit Ödemen verbundenen Zustände*

Die erfindungsgemäß erhältlichen fy-(2-Hitro-1-alkenyl)-aryloxy/alkansäuren sind Verbindungen mit folgender Strukturformel ι

-0-O_nH_2n-OOOH

worin R Alkyl, beispielsweise niedrig-Alkyl, X Halogen, Alkenyl, beispielsweise niedrig-Alkenyl, Aryloxy, beispielsweise einkerniges Aryloxy, Aralkoxy, beiaplelswei&a einkerniges Aralkoxy, oder Hydroxyalkyl und η eine garne Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeuten.

Die jenigen /*4- (2-Nitro-1 -alkenyl) -aryloxy/alkansäuren

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(I), die ein Halogenetorn am Benzolkern enthalten und Derivate der Essigsäure darstellen, aeigen eine außerordentlich gute diuretlsche und ealuretlsohe Aktivität und stellen ein* bevorzugte Untergruppe der erfindungegeaäfi erhältlichen Verbindungen dar. Diese Produkte haben folgende Strukturformel t

RC-CH-,// W-O-OH₂-COOH

NO₂

worin R niedrig-Alkyl, wie Methyl, Äthyl u. dergl., und X Halogen, beispielsweise Chlor, Brom u. dergl. bedeuten. Im Vergleich mit anderen verwandten Derivaten seigen diese im Kern halogensubstituierten Produkte eine überraschende Wirksamkeit beim Hervorbringen einer Steigerung der Elektrolyt- und Flüßigkeitstxkretion aus den Körper und sie können vorteilhaft entweder allein oder in Verbindung Bit anderen bekannten Diuretlka und Saluretika bei der Behandlung von Hypertension, Ödemen und anderen Zuständen verwendet werden, die mit Elektrolyt- und Ylttssigkeittrttftnt ion verbunden sind.

Die /4-(2-Nitro-1-alkenyl)-aryloxy/alkaniäuren (I) der vorliegenden Erfindung werden sweokaä0ig«rweiet duroh Ua-

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Setzung einer Formyl-subet.-phenoxyalkaneäure oder eines geeigneten vereeterten Derivate davon (II) mit einem primären Amin, wie eines Alkylamin oder eines Arylamin, und anschließende Umsetzung des so gebildeten Zwischenprodukts mit einem Nitroalkan hergestellt. Wenn das Pormyl-subetituierte Reagens (II) ein Ester einer Fomyl-substituierten Phenoxyalkansäure ist, so stellt das erhaltene Produkt das entsprechende veresterte Derivat (Ia) dar, das gegebenenfalls als solches zur Anwendung in Dosierungeeinheitsformen isoliert oder alternativ in einem wässrigen sauren Medium hydrolysiert werden kann, wobei das entsprechende Carbonsäureprodukt (I) erhalten wird. Die folgende Gleichung veranschaulicht die Reaktion, den Hydrolysesohritt eingeschlossen, Jedoch 1st

klar, daß der Hydrolysesohritt eine Gegebenenfallsmaß-

nähme darstellt, die nur angewendet wird, wenn R in den Formeln Ia und II einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und das /4-(2-Hitro-1-alkenyl)-aryloxy/alkansäureprodukt (I) erhalten werden sollt

009829/1917 *W> ori_Gi_Nal

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RO-O

I0_o \s=s/

Xn den Formeln haben R, X und η die oben angegebene Be-

deutung, R bedeutet Alkyl, Aryl, beispielsweise einkernige» Aryl, wie Phenyl, p-folyl, Vaphthyl u. dergl., und R stellt Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest· d. h. einen organischen Beet, der lediglich au· Kohlenstoff und Wasserstoff susansengesetst ist, wie Alkyl, oder einen Sialkylaaino-subet.-alkylrest, wie 2-DiithylaainoIthyl u. dergl., dar«

Die Kondensation der Foreyl-substituierten Ibenoxyalkan·- siure oder eines entsprechenden reresterten DsrlYat« da-Ton (IZ) ait des primären Aminreagen· wird Torsugswelss in Gegenwart eines »it Wasser unMischbaren Löeungemittel-

" -' * 8AD ORIG'NAL

Systeme durchgeführt, um die Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers su erlauben, beispielsweise durch aeeotrope Destillation oder alternativ durch Anwendung chemischer Dehydratisierungsmittel oder von Molekülsieben. In allgemeinen kann jedes mit Wasser unmieohbare lösungsmittel, in den die Reaktionsteilnehner und Produkte in vernünftige! Maß löelioh sind, verwendet werden, jedooh hat sieh Bensol als besonders vorteilhaftes Reaktionsmediua für diesen Zweck erwiesen.

Wenn eine lormyl-substituierte Ph enoxyalkaneäure als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, 1st es notwendig, mindestens 2 Moläquivalente dee primären Amins pro Mol Säure su verwenden. Es ist auch sehr vorteilhaft, einen molaren übereohuö einer im wesentlichen wasserfreien niedrigen Alkaneäur·, wie Eisessig, der den litroalkan-Reaktion·- tellnehmer enthaltenden Reaktionsmisohung susugeben. Die Reaktionsmisohung kann dann tut kurse Zeit ium Siedtn erbitet, gekühlt und dann auf Biswasssr gegossen werden, um die gewUnsohte /4-(2-Hitro-1-alkenyl)-aryloxy/alkanellure oder das entsprechende veresterte Derivat davon su fallen.

Der Hydrolyseiohritt wird vorteilhafterweise in einer wäserigen Lösung einer niedrigen Alkaneäure, beispielsweise in

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einer wässrigen lösung von Essigsäure u. dergl·, durohge*· führt, die eine katalytische Menge einer Säure, wie Chlorwasserstoff säure u. dergl., enthält. Die Hydrolyse kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden, jedoch 1st ee im allgemeinen am vorteilhaftesten, die Hydrolyse bei er-, höhten Temperaturen, wie bei 5O⁰Q, bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchzuführen.

Die Formyl-substituierten Phenoxyalkansäuren und ihre entsprechenden Ester (II), die in der vorstehend erwähnten Reaktion mit dem primären Amin und dem Nitroalkan-Realctioneteilnehmer als Ausgangsstoffe verwendet werden, können auf mehreren Alternativwegen hergestellt werden. Da die Arbeitsweisen zur Herstellung der Beterderivate (IXo) eioh etwas von den Arbeitswelsen zur Herstellung der entsprechenden Säuren (Ha) unterscheiden, werden dl· verschiedenen Synthesewege zu Ihrer Herstellung getrennt behandelt.

Die Pormyl-substituierten Phenoxyalkanaäure-Ausgangeetoffe (Ha) werden zweokmäSigerweise aus ihren entsprechenden, im Kern Hydroxyl-substituierten Benzaldehyd-Torläufern (III) duroh Umsetzung mit einem geeigneten Verätherungsmittel hergestellt,

... 7 —

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Wenn beispielsweise die Herstellung einer formyl-substltuierten Phenoxyalkansäure (Ha) erwünscht ist, worin die Alkylenkette im Alkansäureteil 1 oder 3 lineare Kohlenstoffatome in der Kette zwischen dem Carboxy- und dem Sauerstoffrest aufweist, ist das Verätherungsmittel eine Halogenalkansäure mit der Formelt X -Y-OOOR , worin X Halogen, beispielsweise Ohlor, Brom, Jod u. dergl., Y einen Methylen- oder Trimethylenreet, u· dergl·, und R Wasserstoff oder das von einem Alkalimetallhydroxyd, einem Alkalimetallcarbonat u. dergl, abgeleitete Kation, wie ein Natrium- oder Kaliumkation, bedeuten, Dis Verätherungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, beispielsweise in einer wässrigen Lösung von Natrium-oder oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart des entsprechenden Hydroxyds, od#r in Gegenwart von &atriumalkoholat ** Alkohol, beiep Itweise von Natriumäthylat in Äthanol, durchgeführt ur>& d&a mo erhaltene Alkansäuresals wird dann in das gswtlneebte xorrnyl-BUbetituierte Phenoxyalkaneäured@riT3Sit (llrv,; Λβ üblicher Weise durch Behandlung mit einer Säur©* wie Cii Ic Firnis er st off säure, imgewandelt, Die Reaktion

wird aurah fOl$®ni<? Gi#iohung X

00H-«# N\ · , _{Λ χ}1_βΤ

III

bad 009829/191?

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worin R , X, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und H⁺ das von einer organischen oder anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure u. dergl* abgeleitete Kation bedeutet. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden, jedoch ist es in allgemeinen am erwünschtesten, die Reaktion bei Temperaturen etwas oberhalb Umgebungstemperatur durchzuführen.

Die Pormyl-substitulerten Phenoxyalfcansäuie-Auegangsverbindungen (lib), worin die Alkylankette 2 lineare Kohlenstoffatome zwiechen dem Carboxy- und dem Sauerstoffrest enthält, werden aus ihren entsprechenden, im Kern Hydroxy!-substituiert en Bensaldehydvorläufera (III) duroh Umsetzung ait Propiolacton oder mit einen in geeigneter Welse substituierten Propiolaoton in Gegenwart einer Bast, wie einer wässrigen Hatriumhydroiydlöeung, rorsugswelss während die lösung auf BüokfluSteaperaturen «rhitst wird, und ansohliessendee Ansäuern de« so gebildeten Oerboxylat-Zwieohenprodukts (lila) hergestellt, wobei die entsprechende formylsubstituierte Hi enoxyalkansäure (Hb) erhalten wird* Die folgende öleiohung veranschaulicht die Beaktlont

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-#P\ ₊ 3 3,₂ HOHL

Vr/ 0— -CO

III t

Ilia

H⁺

Hb

+ ¹J

worin X und E die oben angegebene Bedeutung besitzen« R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, beispielsweise Methyl, und M dae von eine» Alkalinetallhydroxyd, wie latriuahydroxyd, abgeleitete Kation bedeuten.

Die forsyl-subetituierten fhenoxyalkansäuren (Ha) können auoh duroh Hydrolyse der entsprechenden fontyl-substituierten Htenoxyttlkansäureester (II o) in einer wässrigen Lösung einer Säure oder einer Base hergestellt werden« was duroh folgende Gleichung gsstigt wird»

10 -

J593113

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X ' X

lic IXd

worin X und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und R einen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise Alkyl und dergl., darstellt,

Die Formyl-substituierten Phenoxyalkansäureester (XIo), die ebenfalls als Ausgangsstoffe bei der Herstellung der erfindungsgemäß srhÄltlichen /4-(2~Hitro-1-alkenyl)-aryloxx/alkansäure-Produkte (I) verwendet werden können, w*:,⁵den ebenfalls auf 3 alternatiren Weg^ .fcu _β·. : --Llti C:) durch Verätherung eines geeigneten, im Kein Hydroxy.; substituierten Benzaldehyde (IH)₉

(b) durch Veresterung einer ?ormyl-substituiertan Phen« oxyalkansäure (Hb) oder

(c) durch Formulierung eines fhenoxyalkansäureesters (V),

Bas Verätherungsverfahren (a) sur Herstellung der ?ormjlsubstituierten Phenoxyalkaneäureteter wird in ähnlicher Welse durchgeführt, wie sie oben für die Herstellung der entsprechenden Fonayl-substituierten Phenoxyalk&neäuren

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(Ha) beschrieben ist. Ein Halogenalkaneäureester, worin die das Halogen und die Carboxylgruppe verbindende Alkylenkette einen Methylen-, Trinethylenrest u. dergl. darstellt, wird mit einem im Kern Hydroxyl-aubetituierten Benzaldehyd (III) in Gegenwart einer Base, wie Natriumoder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder in Gegenwart eines Natriumalkoholats, wie Natriumäthylatjund yorzugeweiee bei Temperaturen oberhalb Umgebungstemperatur behandelt. Die Wahl eines geeigneten Reaktionslösungsmittels hangt hauptsächlich rom Charakter der verwendeten Reaktionsteilnehmer ab, jedoch kann Im allgemeinen jedes Lösungsmittel verwendet werden, das gegenüber dem Reaktionsteilnehmem im wesentlichen inert ist und worin die Reaktionsteilnehmer in vernünftigem Maße löslich sind. Äthanol, Aoeton und Dimethylfomramid haben sich als besonders vorteilhafte Lösungsmittel zur Durchführung der Synthese erwiesen. Die folgende Gleichung

veranschaulicht die Reaktion!

X X

x¹-Y¹~oooa⁵

III lie

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worin R , X, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen. Es kann jedes geeignete Reaktionslösungsmittel verwendet werden, jedooh haben eioh Äthanol oder Dimethylformamid als besonders vorteilhafte Reaktionsmedien erwiesen. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden» jedooh ist es im allgemeinen erwüneoht, die Reaktion bei !Temperaturen oberhalb der Umgebungstemperatur durchzuführen. Es ist auch klar, das mit Hinblick auf die Begreniung der Länge der Alkylenkette ,(d.h. der Verknüpfung Y) in dem Halogenalkansäureester-Reaktionsteilnehmer die vorstehende Ver&therungsreaktlon auf die Herstellung von Formyl-substituierten Aryloxyeeeigeäureestern, Formyl-substituierten Aryloxybuttereäureestern und den versweigtkettigen homologen Derivaten davon, wie der 2-(Pormyl-Bubet.-phenoxy)-propioneäureester u. dergl. begrenst 1st.

Bas Teresterungsverfahren (b) sur Herstellung der Formylsubstituierten Phenoxyalkansäureester (XIo) wird duroh Umsetsung einer geeigneten lormyl-subetituierten Phenoxyalkaniäure (IXd) alt einem geeigneten niedrigen Alkenol u. dergl« in einem sauren Medium, wobei da· entsprechende veresterte Produkt erhalten wird« oder alternativ duroh Umsetsung einer Forayl-iubstituierten Fhenoxralkansäure

I. ·-,, BAD ORIGINAL

/ff

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(XXd) mit einem geeigneten Halogen!erungemittel unter Bildung dee entepreohenden Säurehalogenide und anschließende Behandlung dee eo gebildeten Pormyl-eufestituierten Phenoxyalkaneäurehalogenide (XY) mit einem niedrigen ADcanol u. dergl. unter Bildung dee entepreohenden Tereeterten Produkte (ZZo) durchgeführt. Die folgende Gleichung veraneohaulioht dleee Herstellungeweieent

-0-4LH₉-OOOl η zn

SOOl

-0-O_nX₂IT⁰⁰⁰*

ZZd

ZXo

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^BAD

Λ Λ I 1

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worin R , X und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und H⁺ das von einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasseretoffsäure u. dergl., abgeleitete Kation darstellt.

Das Pormylierungsverfahren (o) mir Herstellung der Formylsubstitueriten fhenoxyalkansäureester-Ausgangsstoffe (Ho) wird durch Behandlung eines geeigneten Phenoxyalkansäureestere (V) mit Formaldehyd und konzentrierter Chlorwasserstoff· säure durchgeführt, wobei der entsprechende Chlormethylsubstituierte Phenoxyalkansäureester (TX) erhalten wird, anschließend wird das so erhaltene Chlormethylderivat mit Hexamethylentetramin und konzentrierter Chlorwasserstoff säure unter Rückfluß behandelt, wofeai die gern Anseht* Formyl-substituierte Verbindung (lic) erhalten wird. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Arbeitsweiset X

// \y-O-C H₀ -COOR* +

I_nH_2n-COOIT + CH₂O + HCl

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-J^ \y_Q_Q;_H

^_2n-OOOR⁴

Hexaaethylen tetraain

•Ί

HOl

Uo worin B , X und η die oben angegebene Bedeutung besitzen,

Die lsi Kern Hydroxyl-substituierten Benealdehyd-Zwischenprodukta (III) Bind eutwe&öt* bekannte Verbindungen oder kennen n»r? ßi32ic--i*n Kethüäen hsrgeetellt werden. So wira }}&l»iAi'Uftiiiee durefc BebaKdlt^tg eines Phenole oder eic-«B giifc'.'..^üet^ii is 'Ctifi substituiert en Derivate davon mit '"äl^-oivrfö ' >#^ef*.Fert einer wäfsrig#n Löeung einer Bas® --,ma ί*·ν .-·· ^r !-.lifiJiimd^n Behandl^cg ^.®r eioh ergebenden Mischung υ-'i ":-.."- iUu-.'«_t wi# ChlorvAeseretoff säure, der en.t»pr·*::?ΐί':-₄^p., ;? Sfir E?Ä'"^:^^y;."«v;tiiiitui«rt® Benealdehyd

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erhalten. Alternativ können dl« Hydroxyl-substitulerten Benzaldehyd-Zwieohenprodukte (III) auoh duroh Umsetsung eines Phenole oder eines geeigneten» in Kern substituierten Derivate davon mit Cyanwasserstoff oder mit Zinkcyanid und Chlorwasserstoff (Gas) in Gegenwart von wasser· freiem Aluminiumchlorid erhalten werden. Biese Reaktion wird vorzugsweise In einen inerten lösungsmittel, beispielsweise in BensolluBungj durchgeführt. Die folgenden Gleichungen veranschaulichen diese Herstellungspreisen i x x

-OH

-OH

HOH HCl(öas) AlOl,

III

>~0K

OCB

III
worin X die oben angegebene Bedeutung btsltst.

Die erflndungegenüi erhÄltliohtn /*4-(2-Iitro-1-alkenyl)-aryloxy/alkansftursn sowie ihre Ester und Aside werden in

BAD ORlGiNAL

17 -

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isolierter Form im allgemeinen als kristalline feststoffe erhalten und können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten lösungsmittel gereinigt werden» Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Methanol, Äthanol, Cyolohexan u, dergl. oder Lösungsmittelmischungen, wie eine Mischung von Essigsäure und Wasser oder eine Hisohung von Äthanol und Wasser oder eine Mischung von Äthanol und Benzol u. dergl.

In den Rahmen der Erfindung fallen auch die nicht-toxischen, pharmakologisoh verträglichen Säureadditlonssalse der Verbindungen (Z). Im allgemeinen wird jede Base, die mit einer ft-(2-Nitro-1-alkenyl)-aryloxv/alkaneäure (X) ein SäureadditionssalE bildet und deren pharmakologische Eigenschaften nach der Aufnahme durch das Körpersystem keine nachteilige physiologische Wirkung hervorrufen, als im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise die Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, -carbonate u. dergl., Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamint, Dialkylamine, Trialkylamine, stickstoffhaltig· heterooyolisohe Amine, beispielsweise Piperidin u. dergl.

Ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen die Esterund Araidderivate der ft-(2-*Hitro-1 -alkenyl)~mryloxy/alkan-

j- 18 ~

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saurer. (I), die nach Mehreren Methoden hergestellt werden können. Gemäß einer derartigen Arbeitsweise werden die Esterderivate durch Unsetsung einer /4~(2-Nitro-1-alkenyl)-aryloxy/alkansäure (I) mit einem Alkohol, beispielsweise mit einem niedrigen Alkenol, einem Di-niedrig-alkylaminoalkanol, wie Dimethylaminomethanol, u. dergl., hergestellt oder alternativ kann die /4-(2-Nitro-1-alkenyl)« aryloxy/alkansäure (I) nach üblichen Methoden in ihr Säurehalogenid umgewandelt und das so gebildete Säurehalogenid kann mit einem niedrigen Alkenol, einem Di-niedrig~ aIkylaminoalkenol, u. dergl. umgesetzt werden, wobei sich das entsprechende Esterderivat ergibt. Auch können, wie oben bereite angegeben, die erfindungsgemäß erhältlichen Ipijer hergestellt werden, indem bei dem Ve/f.^"hrers zur Herstellung der erfindungsgemäß erhttltliohen Fxx-duk^a der geeignete Ester des Pormyl-substituierten Phenoxyalkansäure-Reaktionsteilnehmers (II) verwendet wird, wobei da.-entsprechende /4-(2-Mtro-1-alkenyl)-arylox^/alkaneäure-esterderivat erhalten wird. Die Amidderivate der vorliegenden Verbin&wi^a?! (I) werden durch Behandlung dee Säurehalogenids der /4-{2-Nitro-1-alkenyl)-aryloicy/alk&nsäuren (I) mit Ammoniak oder einem geeigneten Monoalkyl · amin, Dialkylamin, Dialkylaminoalkylamin oder iait ein©?¹. heterocyclischen AnIn_t wie Pyrrolidin, Piperidin,

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lin Uo dergl_v unter Bildung dee entepreohenden Amide hergestellt. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der AmIdderivate besteht darin, einen Ester einer /4-(2-Nitro-1-alkenyl)-aryloxj/alkaneäure (Ii hergeetellt wie oben beech rieben, mit Ammoniak oder mit einen geeigneten Monoalkylamin, Bialkylamin, Dlalkylaminoalkylamin oder mit einem heterocyolieohen AmIn₁ wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin u. dergl_v unter Bildung dee entepreohenden Amidderivata «u behandeln*

Biese und andere äquivalente Arbeitsweisen zur Herstellung

der Ester- und Aisidderivate der vorliegenden Verbindungen (I) eind äiv^. raojiiBaii/i geläufig und dieee Eeter und Amide sind, acw;'-;, _;..;e aowohl ütaurrt-toxieoh ale auoh physiologisch

die funktionellen

■■»*»<■«;

^!in,ti in

^BAD ORIGINAL

Beispielen angegebenen Ausgangsstoff« dl· jeweils geeigneten Ausgangsstoffe eingesätet werden. Beispiel 1

/3-Chlor-4-( 2-nitro-1 -propenyl) -phenoxy/eaeigaäure Stufe A: Xthyl-(3-ohlor-4-formylphenoxy)-aoatat

7»8 g (0,05 Mol) 2~Chlor-4-hydroxybtnsaldehyd werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst und 6,9 g (P»05 Mol) wasserfreies Kaliumoarbonat werden sugegeben. Die Kisohung wird unter wasserfreien Bedingungen sum Sieden erhitzt und 8,35 g (0,05 Hol) Äthylbromaoetat werden portionsweise unter Rühren zugegeben« Erhitzen und Rühren werden dann 5 t/2 Stunden fortgesetzt. Es werden 100 al Wasser sugegeben, wonach das meiste Aceton (80 ml) Terdampft werden und sieh ein öl abscheidet. Bas Ol verfestigt eich schrittweise und der feststoff wird durch filtrieren gesammelt und an der luft getrocknet. Bas so erhaltene Xthyl-(3-oblor-4-formylphenoxy)-aoetat (11,2 g , 92*) hat einen Y - 55 bis 59⁰O.

Stufe Bi Äthyl-Zfr-ohfror-i-(2-nitro-1-propenyl)-phenoxiZ-aoetat 11,2 g (0,046 Mol) Ätnyl-(3-ohlor-4-for*ylphtnoxy)-aoetftt und 3,55 g (0,046 Mol) n-Butylaain werden in 60 Bl trookene« Benzol gelöst und die Mischung wird unter tinea konstanten Wasserabsoheider trhitit, bis eioh kein Waseer aehr abscheidet.

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Das Bensol wird dann bei verminderte» Druok elngedanpf t und 12,5 g (0,169 Mol) »itroäthan und 55 al Eisessig werden eu dem surUokbleibenden Aldioin gegeben. Die Mieohung wird sun Sieden erhitst, etwas gekühlt und unter Rühren zu gestoßenem Sie gegeben. Wenn das Eis gesohnolsen ist, wird der gebildete gelbe Feststoff durofa Filtrieren gesammelt, duroh Absaugen getrocknet und aus Äthanol kristallisiert, wobei 10,4 g Xthyl-/3-ohlor-4-(2-nitro-1-propenyl)-phenoxg/aoetat alt einem F * 94 bis 96⁰O erhalten werden.

Analyse 0₁

ber.i 0 52,10 H 4,71 V 4,67 gef.t 52,25 4,52 4,62

Stufe Ot /3«0hlor-4-(2-nitro-1 ~propenyl)~phenoxx/essig~ säure

8,5 g (0,0278 Mol) Xthyl-/5-ohlor-4-(2-nitro-1-propenyl)-. phenoxy/aoetat werden su 48 ml Essigsäure gegeben, wonaoh sioh der Feststoff teilweise lust. Denn werden 55 al Wasser und 1,5 al 12n Chlorwasserstoffsäure sugegtbea, wobei sioh ein schwerer niederschlag bildet. lach des Erhitzen sum Sieden wird die Mieohung dunkel« Xs wird 1 1/4 Stunden as Sieden gehalten, dann wird die Mieohung su 200 ml Wasser gegeben und der sioh absoheidend« Feststoff wird gesammelt und duroh.Absaugen getrocknet. Dan Produkt

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wird aus Wasser und dann aus Benzol kristallisiert, wobei 3,6 g /3-Chlor-4-(2<-nitro-1-propenyl)-phenoxy/eseigeäure in Form gelber Nadeln Mit einem P » H5 bis 146,5⁰C erhalten werden.

Analyse C₁₁H_1nClHOKi

ber.! C 48,62 H 3,71 H 5,16 +

gef.: 48,73 3,77 5,09

Beispiel 2

/3-ChIQr^- (2-nitro-1 -butenyl) - phenoxyessigsäure

Stufe A; Ätfayl-/3-0hlor-4-(2-nitro-1 -butenyl)-phenoxYjZaoetat

11,2 g (0,046 Mol) Äthyl-13-ohlor-4-formylphenoxy)-aoetat und 3,35 g ( 0,046 Mol) li-Buiylasäin werden in 16 ml trookenea

Bciisol gelöst und die Mischung wir¹?. -,JiI.> >r V^iele^t^n

I^jserabseheider erhitzt, bis sicii k·-·.:. ■■ . -■ ....-i-

scheidet. Das Bex^al wird dann bei versiinl^^^ere Γη^.·-- dampft und es werden 14,1 % (0,1 S5 Mol) 1-!?itr<;propan 1-

35 ml Bieeselg la dem e«**'i»kbleib*r.dea BIq [i'-lsolrjing WiJ-/. "ms Stf. ;_;, -■ ^.rh't^t, «tväa ^b..--Si

vt-riürer ^

BAD ORIGINAL 003829/191?

Stufe B: /?-Chlor-4-(2Hriitro-1~butenyl)-phenoxyessigsäure

Ersetzt man das Äthyl-/£-ohlor-4-(2-nitro-1-propenyl)-phenoxy&cetat von Beispiel 1, Stufe C, durch das in Stufe A erhaltene Äthyl-/3-ohlor-4-(2-nitro-i-butenyl)«phenoxy/aoetat und folgt im wesentlioben der Iß Beispiel 1, Stufe G-, beschriebenen Arbeitsweise, so wird die /3-0hlor-4-(2-nitro-1-butenyl)-ph3no»x/988igeäure Kit einem F · 109 bis 110⁰O er-

Analyse

3JC-	A 5	H	4,24	N	4,	90
50-			4,2?		5,	04

■y:?- und

9408

einem P ■ 46 bis 48⁰O, das ohne weitere Reinigung in der

nächsten Stufe	verwendet	01O4;	wird.	4, 4,	57 67
Analyse C	11H11	,45 ,84
ber,: 0 gef.:	54 54	H

01 14,61 * 14,21

Stufe Bt /2-0hlor-4-( 2-nitro-1 -butenyl)-phenoxy/essigsäura 4,6 g des in Stufe A erhaltenen Xthyl-(2-ohlor-4-formylphenoxy)-acetate, 50 ml Benzol und 1,5 g n-Butylamin werden am Rückfluß gehalten, bis sioh kein Wasser mehr entwickelt. !Das Benzol wird verdampft und zu dem Rückstand werden 6,9 g 1-Nitropropan und 15 ml Essigsäure gegeben. Sie so erhaltene Mischung wird zum Sieden erhitzt, gekühlt und die Essig·" säure und das Überschüssige i-STitropropan werden unter vermindertem Brück verdampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus n-Butylohlorid kristallisiert» wobei 1,8 g Xthyl-/^-chlor-4-(2-nitro~1-butenyl)-phenoxy/aoetat alt einem F ■ 83 bis 84,5⁰O erhalten werden. Der Ester wird su 40 «1 Essigsäure, 20 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierter Ohlorwasseretoffsäure gegeben und die Mischung wird 3 1/2 Stunden nur Durchführung der Hydrolyse an Rttokflufl gehalten. 80 werden 0,7 g /2-0hlor~4-(2-nltro-1-butei^l)-phenoxyessigsäure alt eines P » 145 bis 146⁰O aus einer Mieohung von Essigsäure und Wasser erhalten.
Analyse O

bor. 1 0 50,45 H 4,24 14,90 t

gef, i 50,27 . 4,27 4,90 SAD ORIGINAL

- 25 -

■ 9408

In ähnlioher Weise, wie in Beispiel 1 für die Herstellung der /*3~0hlor-4-(2-nitro-1-propenyl)-phenoxyessigsäure beschrieben, können alle /4-(2-Nitro-1-alkenyl)-arylοχχ/alkaneäureiprodukt β (I) der vorliegenden Erfindung erhalten werden. Wenn der geeignete, im Kern Hydroxyl-substltuierte Benzaldehyd, das geeignete Alkylhalogenalkanoat, das geeignete priaäre Amin bzw. Nitroalkan für den in Beispiel 1, Stufe A und B, genannten 2-Chlor-4-hydroxybenzaldehyd, das Äthylbromacetat, n-Butylamin bzw. Nltroäthan eingesetzt und im wesentlichen der in Stufe A₉ B und Q von Beispiel 1 beschriebenen Arbeiteweise gefolgt wird, können alle /\2-ffitro-1 -alkenyl)-arylοχχ^- alkansäure-Frodukte (I) der vorliegenden Erfindung erhalten werden. Die folgende Gleichung veranschaulicht die Reaktion von Beispiel 1, Stufe A, B und C, und gibt susamaen mit Tabelle I die im Kern Hydroxyl-eubstituierten Bensaldehyd-, Alkylhalogenalkanoat-, primären Amin- und ffltrbalkan-Ausgangsstoffe des Verfahrens und der entsprechenden dabei erhaltenen Produkte wieder;

OGB.

+ X¹-Y¹-000R⁴

00H-

-0-Y¹-000R⁴

R¹XH,

- 26 -

9408

BC-OH-

KO,

HOxCH-

I₀ V-/

^V \f Λ ^jw.-tf.jtii'^iBjtB nrß

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BAD ORIGJNAL

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Die erfindungegemäß erhältlichen Produkte können in einer großen Vielzahl von therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägeretoffen verabreicht werden, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Kapsel oder Tablette oder durch intravenöse Injektion. Die Dosierung der Produkte kann ebenfalle in einem weiten Bereich variieren, beispielsweise in Form von Kapseln oder gekerbten Tabletten, die 5, 10, 20, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 Milligramm, d.h. von 5 bis etwa 500 Milligramm aktiven Bestandteil aur symptomatischen Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Diese Dosierungen liegen gut unterhalb der toxisohen oder letalen Dosis der Produkte.

Eine geeignete Dosierungseinheitsform der erfindungegemäß erhältlichen Produkte kann verabreicht werden, wenn 20 mg einer fy-(2-Hitro-1-alkenyl)-aryloxy/alkansäure (I) oder eines geeigneten Säureadditionssalses, Esters oder AoIdderivats davon mit 174 mg lactose und 6 mg Magneslumstearat gemisoht und wenn die 200 mg-Mischung in eine Gelatine-Kapsel Kr. 3 gebracht wird. Gleichermaßen können unter Anwendung von mehr aktivem Bestandteil und weniger lactose andere Dosierungsformen in Oelatinekapseln Hr. 3 gebraoht werden und wenn es notwendig ist, mehr als 200 mg Bestandteile susammenBumlsohen, können größere Kapseln verwendet

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werden. Zusammengepreßte Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Dosierungseinheiten können but Einarbeitung der erfindungegemäß erhältliohen Verbindungen nach übliohen Methoden hergestellt werden und gegebenenfalls können die erfindungsgemäfl erhältliohen Verbindungen naoh dem Pharmazeuten geläufigen Methoden als Elixiere oder injisierbare Losungen aufbereitet werden.

Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, ewei oder mehr erfindungsgemäe erhältliche Produkte in einer Dosierungseinheitsform eu vereinigen oder eine oder mehrere der erfIndungsgemäß erhältliohen Verbindungen mit anderen bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen gewünschten therapeutischen Mitteln und/oder lährmitteln in einer Doeierungeeinheitsform eu kombinieren.

Die folgenden Beispiele veraneohauliohen die Herstellung repräsentativer Dosierungsfomens

Beispiel 15

Trookengefüllte Kapseln, die 20 mg aktiven Bestandteil pro Kapsel enthalten

Pro Kapsel

/3.-Ohlor-4~ (2-nitro-1 -propenyl) phenoxyessigsäure 20 mg

Lactose 174 mg

lapstl _Mf Ir. 3

Di· /3-CJhIOr-*-(2-nitro-1-propenyl)-phenoxy/eseigeäure wird bie EU einen Pulver Hr, 60 zerkleinert, Laotoeβ und Magneeiumstearat werden durch ein Siebtuoh Nr. 60 auf das Pulver geleitet und die rereinigten Bestandteile werden 10 Minuten gemischt und dann in Trοokengelatinekapseln Nr. 3 gefüllt.

Xhnliohe trookengefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil des obigen Beispiels durch
einen oder mehrere irgendwelcher anderer neuer erf indungsgemäfi erhältlicher Verbindungen ersetst wird und die Mengen der Bestandteile variiert werden, um die gewünschte Dosierung BU erhalten.

Beispiel 16

Trookengefttllte Kapsel, die 50 ag aktiven Bestandteil pro Kapsel enthalt

Voigt man der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedooh für die dort genannt· /5-0hlor-4-(2-nitro-1-propenyl)-phenoxy/··βig·äure die /5-Ohlor-4-(2-nitro-1-butenyl)-phenoxy/···igeiure eingeeetst und di· naohfolfend angegebenen Mengen an Beetandteilen verwendet werden, wird «in· Kap··! enthalten, dl· 200 ag Produkt enthältι

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9408	•	Pro Kapsel	144 mg
	/3-Chlor-4-(2-nitro-1-butenyl)- phenoxyessigsäure 50 mg	6 me
Lactose	200 mg
Magnesiumstearat
Kapsel Größe Hr. 3	Trockengefüllte Kapsel, die 5 mg aktiven Bestandteil pro Kapsel enthält
Beispiel 17

Folgt man der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch die dort genannte /5-0hlor-4-(2-nitro-1~ propenyl)-phenoxyessigsäure duroh die /2-0hlor-4-(2-nitro-1-butenyl)-phenoxyessigsäure ersetzt wird und die folgenden Mengen an Bestandteilen verwendet werden, wird eine trockengefüllte Kapsel erhalten, die 200 mg Produkt enthält»

Pro Kapsel

/2-0hlor-4-(2~nitro-1-butenyl)-phenoxyessigsäure 5 mg

Lactose 189 mg

Magneeiumstearat 6 mg

200 mg

Das folgende Beispiel veranschaulicht eine Methode but Herstellung einer gepressten Tablette, die ein erfindungsgemäd erhältliches Produkt als aktiven Bastandteil

enthält.

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Beispiel 18

Gepresste Tablette, die 50 ag aktiven Bestandteil pro !Tablette enthält

Es werden folgende Bestandteile verwendet: Pro Tablette

/!j-öhlor-4- (2-nitro-1 -propenyl) phenoxyessigsäure 50 ag

Laotoeepulver U.S.P.Nr„80 130 mg Stärke (als 12 1/2?tige Paste) 6 mg Zusätzlich: Maisstärke 3 ag Magnesiuastearat 1 ag

190 ag

Die /3-0hlor-4-(2-nitro-1-propenyl)-phenoxyessigsäure und die Lactose werden gründlich gemischt und dann mit der Stärkepaste granuliert. Noch feucht wird das granulierte Material duroh ein Sieb Hr. 14 geleitet und dann bei 45⁰C in einem Ofen getrooknet. Nach gründlichem Trocknen wird das Material mehrere Mal duroh ein Sieb Hr. 14 geführt und die Maisstärke wird duroh ein Siebtuoh Hr, 90 auf das Granulat geleitet und gemischt, wonach das Magnesiumstearat duroh ein Siebtuoh Vr. 60 auf das Granulat geleitet und gründlioh damit gemisoht wird. Das Material wird dann in Tabletten gepreßt, wovon jede 190 ag wiegt und 50 ag aktiven Bestandteil pro Tablette enthält.

Gepreßte Tabletten, die den in Beispiel 18 beschriebenen

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ähnlich sind, können hergestellt werden, indem ein anderes erfindungsgemäß erhältliches Produkt für die dort genannte /5-0hlor-4-(2-nitro-1 -propenyl)-phenoxyessigsäure verwendet wird, beispielsweise indem 50 mg /*3-Chlor-4-(2-nitro-1-butenyl)-phenoxyessigsäure oder 50 mg /2-0hlor-4-(2-nitro-1-buteny}.)-phenoxyessigsäure eingesetzt werden.

Sie erfindungsgemäß erhältlichen Produkte (I) »eigen im Vergleich mit anderen strukturell verwandten Verbindungen eine bedeutende Steigerung in der Ausscheidung von Natrium-, Kalium- und Chloridionen im Urin und ebenso eine deutliche Steigerung in der Ausscheidung von Flüssigkeiten. Die sur Bestimmung des Grades der diuretisohen Aktivität der untersuchten Verbindungen verwendeten Methode besteht in folgendem Standardverfahrens

Trainierte , weibllohen, nicht reinrassigen Hunden im postabsorptiven Zustand werden 500 ml Wasser oral und 5,0 g Kreatinin subkutan verabreicht. Es wird Bit 3,0 ml/Min, ein· Infusion eines isotonisohen Phosphatpuffere, die Mannit enthält, gegeben und naoh 20 Minuten wird die Harnblas· mit Hilf· eines Katheter· geleert und es werden wiederholt· lOalntttig· Urinproben gesammelt, wobei in der Mitt· jeder Period· Proben von venösem Blut gssogen werden.

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Im Anschluß an diese Kontrollphaee wird die bu untersuchende Verbindung intravenös in einer Startdoeia injiziert und ea wird weiteres Material in die Infusion mit den angegebenen Geschwindigkeiten eingearbeitet. Im Anschluß an eine 20-minütige Ausglelohsperiode werden wiederholte lOminÜtige Urin- Und Blutproben gesammelt. Die durch jede Verbindung hervorgerufene Zunahme der Natriumausscheidung ist in
der folgenden Tabelle angegeben. Diese Tabelle II veranschaulicht die Zunahme der Natriumaussoheldung in Mikroäquivalenten pro Minute bei Hunden bei den angegebenen Dosierungekonzentrationen·

Die Tabelle gibt die nach der vorstehenden Methode erhaltenen Ergebnisse wieder. In der Tabelle geben die erste und die zweite Spalte das untersuchte Produkt, bzw. die verabreichte Produktdosis an. Bine 1/4-Dosls bedeutet, daß den getesteten Hunden das Produkt in Form einer Startdosis von 6,25 mg/kg und gefolgt von einer Infusionsdosis von 7,5 ag/kg/Std. verabreicht worden ist. Bine 1/10-Dosis bedeutet, dafl den unttrsuohten Hunden das Produkt in form einer Startdosis von 2,5 mg/kg und anschließend einer Infusionsdosis von 3,0 *g/kg/Std. gegeben worden ist* Die Abküriung T Sj-SJf , die in den mit

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Ha+ und K+ in Tabelle II überschriebenen Spalten vorkommt, gibt das Verhältnis der Zunahme oder Abnahme der Ausscheidung von Natrium- und Kalium ionen im Hundeurin, verursacht durch die untersuchte Droge (D^ im Vergleich ait dem entsprechenden Wert für die Vergleiehsverbindung (0) wieder/ Die Werte sind in Mikroäquivalenten pro Minute ausgedrückt«

Die Abkürzung T§ , die unter der Überschrift "Volumen" in Tabelle II erscheint, hat die gleiche Bedeutung wie oben, um die Ionenaussoheidung auszudrücken, ait der Ausnahme, daß eich die Werte auf .die Zunahme(oder Abnahme) an von dem Untersuohungsobjekt ausgeschiedenem Urin in ml pro Minute (d.h. ml/min) besieht.

Die letzte Spalte in der Tabelle II gibt den Grad

der Aktivität der untersuchten Verbindungen an, bezogen auf die Konzentration an Vatrlua- und Kaliumionen im Urin und auf die Flüssigkeitsabscheidung des Untersuohungs-

tieree.

Aus den Ergebnissen in Tabelle II ist zu ersehen, dai die erfindungsgemäfl erhältliohen Produkte bei der Ausscheidung von Natrium- und Kaliumionen etwa 5mal wirksamer als die nächstverwandte bekannte Verbindung sind.

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Tabelle II

V*

CO 00

CO

laa«	I.V. Dosis	Ha-i-	% Reab·	K+	01-	Vol.	Anmerkungen
2^Ma»lör-4-(^-nitro-1 -prope-	lh				4SS	T§ ml	sehr aktiv
nyl)~phenoxx/eeeigsäure	lh 1	T5T5	99.5 8670 QO £\ 8» · 5			2	sehr aktiv sehr- akt$v
	1	62 1768	99.8 §6,5	61 ^7	T348 8 1S5?	TT 1	geringfügig aktiv
•/^-<2-Iitre-1-propenyl)- phenoxyessigsäure	1 "T	27o	99.9 977ü		10 154		geringfügig aktiv
•ssigstture		el-			10		inaktiv
•^(2-Iitrovinyl) -phenoxy/ eaeigiMture	1	6				ill	inaktiv
^bekannte Verbindungen		%

cn CD co

CO

9408

Aue der yoretehenden Beschreibung geht hervor, dafl die er* indungsgemäfl erhältlichen /4-(2-Hitro-1-alkenyl)-aryl-οχχ/allcansäure-Produkte (I) eine wertvolle Klasse bis jetzt nicht hergestellter ^erbindungen darstellen.

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A I

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Claims (1)

1. Nerok ft Co.» Inc. 9408 (M 71 695)

   Patentansprüche

   1. Verbindungen der allgemeinen Formel

   -0-C_nH_2n-COOH

   sowie deren niohttoxieohe, pharmakologisoh verträgliche

   Salse, Ester und Amide, worin bedeuten»

   R Alkyl,

   X Halogen« Alkenyl» Aryloxy» Aralkoxy und Hydroxyalkyl,

   η eine ganze Zahl von 1 bis 3·

   · ^S-Chlor-*- (2-nitro-1 -butenyl) -phenoxy^-essigsKuve.

   5· Verfahren sur Herstellung von Verbindungen geaitss AnaprU-oben 1 bis 4« dadurch gekennxeiohnet, daas un eine entsprechende forpyl-subetltuierte FhenoxyalkanslEure oder einen Ester einer entsprechenden forayl-aubstltuierten RienoxyalkansXure mit eines primären AnIn und das so ge-

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   bildete Zwischenprodukt mit einem Nltroalkan oder einen aryl-substituierten Nitroalkan urneetzt, und« falls das veresterte Ausgangsmaterial verwendet wird, den so gebildeten Ester gegebenenfalls hydrolyeiert und gegebenen» falls In ein Salz oder Amid überführt.

   6. Arzneimittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung ge= mäss Ansprüchen 1 bis 4.

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