AT260925B

AT260925B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(Piperazinoalkyl)-pyrazolen sowie von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT260925B
Application number: AT1099466A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1964-11-04
Filing date: 1965-10-06
Publication date: 1968-03-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   4- (PiperazinoaJkyl) -pyrazolen   sowie von deren Säureadditionssalzen Es wurde gefunden, dass neue   4- (Piperazinoalkyl)-pyrazole   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   Rl   H, Alkyl mit   1 - 4   C-Atomen, Aralkyl mit   7 - 10   C-Atomen oder Ar,   R   H oder Alkyl mit   1 - 4   C-Atomen,   R3   H oder Alkyl mit   1 - 4   C-Atomen, R4 Alkyl mit   1 - 6   C-Atomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit   5 - 7   C-Atomen, Aralkyl mit   7 - 10   C-Atomen, Ar oder einen   fünf- oder   sechsgliedrigen,

   gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensierten und/oder gegebenenfalls durch   1 - 3   niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten heterocyclischen Rest mit insgesamt 3-10 C-Atomen, Ar gegebenenfalls durch   1 - 3   niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Phenyl-, Hydroxy-, niedere Alkylmercapto-, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe substituiertes Aryl mit insgesamt   6 - 12 C-Atomen   und Y einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. In erster Linie treten Wirkungen auf das Nervensystem, insbesondere narkosepotenzierende, sedierende, tranquillierende, hypnotische und narkotische Wirkungen auf.

   Ausserdem wurden bei einzelnen Verbindungen auch blutdrucksenkende, analgetische, antiphlogistische und/oder lokalanästhetische Eigenschaften beobachtet. 



   Im Vergleich   zu 2-Methyl-3-o-tolyl-4 (3H) -chinazolinon erwiesen sich beispielsweise 4-[3- (N'-   -Phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol (1a) und 4-[2-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol (Ib) bei oraler Gabe an Ratten bereits in 25fach geringerer Dosis als jenes gleich stark potenzierend auf die Hexobarbital-Narkose. Bei oraler Gabe wirkte la an Katzen in 10fach geringerer Dosis gleich stark sedierend und hypnotisch, an Rhesus-Affen in 8fach geringerer Dosis gleich stark sedierend und tranquillierend wie 2-Methyl-3-o-tolyl-4 chinazolinen. Dabei waren Ia und Ib in diesen Versuchen gut verträglich. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen   4- (Piperazinoalkyl)-pyrazole   der allgemeinen Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt oder dass man eine Base der allgemeinen Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt. 



   In den Formeln II und III haben   R-R,   Ar und Y die angegebene Bedeutung. 



   Als Alkylgruppen in den Resten   R-R*   und Ar kommen in Frage :
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, ferner sek.-Butyl und tert.-Butyl. 



     R4   kann ausserdem beispielsweise n-Amyl, Isoamyl, 2-Methylbutyl-(1), Pentyl-(2), Pentyl-(3). 



    3-Methylbutyl- (2),   Neopentyl, tert.-Amyl, n-Hexyl, Isohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexen- (l)-yl, Cyclohexen- (2)-yl oder Cyclohexen- (3)-yl bedeuten. 



   Als Aralkylgruppen in den Resten   Rl   und   R* seien   beispielsweise genannt :
Benzyl, o-, m- und p-Methylbenzyl, 1- und 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl. 



   Als heterocyclische Reste können beispielsweise erscheinen :   2- oder 3-Thienyl,   
2-,   3-oder 4-Pyridyl,  
2-, 4-oder 5-Thiazolyl,
1-, 3-,   4- oder 5-Pyrazolyl,  
2-Pyrimidinyl,
2-Benzimidazolyl,
2-Benzoxazolyl,
Pyrazinyl,
3-Pyridazinyl, ferner Reste wie   6-Methoxy-2-pyridyl-,   4-Methyl-2-thiazolyl oder   l,   3,5-Trimethyl-4-pyrazolyl. 



   Der Rest Ar bedeutet vorzugsweise
Phenyl, o-,   m-oder p-Tolyl,  
2,4-Dimethylphenyl, o-, m- oder p-Äthylphenyl, p-Isopropylphenyl,
2-Methyl-5-isopropylphenyl, o-, m-oderp-Phenylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl,
3, 4-Dimethoxyphenyl,   3, 4, 5-Trimethoxyphenyl,   
2-Methoxy-5-methylphenyl, o-,   m-oder p-Äthoxyphenyl,  
3, 4-Methylendioxyphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, 
 EMI2.3 
 oder p-Methylmercaptophenyl,o-, m-oder p-Chlorphenyl, 2,3-, 2,4-,2,5-2,6-,3,4-oder3,5-Dichlorphenyl, 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   2, 4,   6-Trichlorphenyl, o-,   rn-oder p- Brompheny I,  
2, 4- Dibromphenyl, o-, m-oder p-Jodphenyl. 



   X bedeutet neben Cl, Br, J oder OH vorzugsweise Acetoxy, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Methoxy. 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> (CH2) <SEP> n <SEP> -,- <SEP> CHCHg-,-CH <SEP> (CH <SEP> ) <SEP> CH <SEP> -,-CHCH <SEP> (CH <SEP> )-,
<tb> -CH <SEP> (CH3)CH2CH2-, <SEP> -CH2CH(CH3)CH2-, <SEP> -CH2CH2CH(CH3)-,
<tb> -CH <SEP> (C2H5)CH2-, <SEP> -CH2CH(C2H5)-, <SEP> -CH(n-C3H7)-,
<tb> -CH <SEP> (iso-C3H7)-, <SEP> -CH(CH3)CH2CH2CH2-, <SEP> -CH2CH(CH3)CH2CH2-,
<tb> -CH2CH2CH <SEP> (CH3)CH2-, <SEP> -CH2CH2CH2CH(CH3)-, <SEP> -CH(C2H5)CH2CH2-,
<tb> -CH2CH <SEP> (C2H5)CH2-, <SEP> -CH2CH2CH(C2H5)-, <SEP> -CH(n-C3H7)CH2-,
<tb> -CH2CH <SEP> (n-C3H7)-, <SEP> -CH(iso-C3H7)CH2-, <SEP> -CH2CH(iso-C3H7)-,
<tb> -CH <SEP> (n-C4H9)-, <SEP> -CH(iso-C4H9)-, <SEP> -CH(sek.-C4H9)-
<tb> -CH <SEP> (tert.-C4H9)-, <SEP> -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, <SEP> -CH2CH9CH3)CH2CH2CH2-,

  
<tb> -CH2CH2CH <SEP> (CH3)CH2CH2-, <SEP> -CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-, <SEP> -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-,
<tb> 
 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 nensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisul- fonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,   Naphthalin-mono-und-disulfonsäuren,  
Schwefelsäure, Salpetersäure,   Halogenwasserstoffsäuren, wie   Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden. 



   Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandeln mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, erhalten werden. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgem in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

   Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 2 bis 100 mg pro Dosierungseinheit appliziert. 



   Beispiel : Eine   Lösungvon6g3- [3- (N'-Phenylpiperazino)-propyl]-pentandion- (2, 4),   erhalten durch Umsetzung von l-Phenyl-4- (3-chlorpropyl)-piperazin (Kp.    138 - 140 C/0,   05 mm) mit der Na-   triumverbndung   des Acetylacetons, in 40 ml Äthanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 10 g Hydrazinhydrat in 60 ml Äthanol getropft. Anschliessend kocht man 1 h, dampft dann ein, fügt Natronlauge und Benzol hinzu und reinigt die aus der Benzolschicht erhaltene Rohbase über das Hydrochlorid. Man erhält   3, 5-Dimethyl-4- [3- (N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol-trihydrochlorid   vom F. 272 bis   2740C. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4- (Piperazinoalkyl)-pyrazolen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Rl H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Aralkyl mit 7 - 10 C-Atomen oder Ar, R H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, le H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5-7 C-Atomen, Aralkyl mit 7 - 10 C-Atomen, Ar oder einen fünf- oder sechsgliedrigen, gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensierten und/oder gegebenenfalls durch 1 - 3 niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten heterocyclischen Rest mit insgesamt 3 - 10 C-Atomen, Ar gegebenenfalls durch 1 - 3 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-,

Phenyl-, Hydroxy-, niedere Alkylmercapto-, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe substituiertes Aryl mit insgesamt 6 - 12 C-Atomen und Y einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeuten, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HN-NHR (III) umsetzt, und dass man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt oder dass man eine Base der allgemeinen Formel (I) aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R1-R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R2-R4 die obige Bedeutung haben, ausgeht.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R1-R4 die obige Bedeutung haben und Y'einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser- EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6