DE2229215C2

DE2229215C2 - N-(Morpholinoäthyl)-3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazin zur Behandlung von depressiven Zuständen

Info

Publication number: DE2229215C2
Application number: DE2229215A
Authority: DE
Inventors: Henri Paris Laborit
Original assignee: SANOFI PARIS; Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1971-06-18
Filing date: 1972-06-15
Publication date: 1984-09-06
Also published as: ES403998A1; BE784727A; JPS5550943B1; NL7208355A; CA1003833A; DE2229215A1; AU4350072A; FR2141697A1; NL177893B; NL177893C; SE392899B; AR192370A1; FR2141697B1; US4169158A; GB1345880A; AU472247B2; CH546769A

Description

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unterscheidet sich die erfindungsgemäß verwendete Verbindung im bezug auf den Stoffwechsel und in bezug auf ihre pharmakologische Aktivität sehr stark.

So erhöht die erfindungsgemäß verwendete Verbindung in einem Gewebeschnitt den O2-Verbrauch, sie setzt jedoch die Verwertung der Glukose und die Bildung der Milchsäure herab. Die Zugabe des Arzneimittels in vitro zu von vorbehandeln Tieren stammenden Schnitten bestätigt diese Ergebnisse. Es erhöhte sich die Glukoseverwertung, die Milchsäureverwertung und die Milchsäurebildung. Es handelt sich dabei um eine globale Stoffwechselaktivierung, deren Auslösung in der Zellmembran den Sitz hat. Dies bestätigt sich im Verlaufe einer längeren Verabreichung. Man stellt in der Tat eine gleichzeitige Verminderung des Zerebralglykogens und der Zerebralglukose fest. Jedoch scheint die starke Verminderung der Aktivität der Hexokinase zu zeigen, daß die Versorgung der Stoffwechselwege von Glykogen ausgeht. Die Erhöhung der Aktivität der G-6-P-Dehydrogena-

bo se läßt vermuten, daß der Abbau der Pentosen davon profitiert. Die Verminderung der Milchsäurebildung trotz der Aktivität der LDH zeigt, daß das Pyruvat durch den Tricarbonsäurecyclus vollständig verbraucht wird. Dies wird bestätigt durch die Feststellung, daß ohne Zunahme der ATP-ase-aktivität eine wesentliche Zunahme des ATP-Gchahes und eine Verringerung des anorganischen Phosphors, welche die Zunahme des (^-Verbrauchs begleitet, festzustellen ist. Es handelt sich dabei um eine Erhöhung der Aktivität der oxydativen Phosphorylie-

b5 rungen. Bei der akuten Verabreichung stellt man ebenfalls eine Erhöhung der Glykolyse fest. Die Stabilität des Calciutngehaltes des Gehirns ist möglicherweise nur das Indiz für einen erhöhten Calciumumsatz.

Trotz des Fehlens der Wirkung auf die Monoamin-Oxydase der Leber und des Gehirns handelt es sich nicht um eine Reizung des Zentralnervensystems, obwohl bei erhöhten Dosen die Erregung bis zur epileptischen

Krise gehen kann bei gleichzeitiger Stimulierung des Striatums, insbesondere des Nucleus caudatus: das Ansteigen der Erregbarkeit des Medianzentrums erlaubt es, sich ein Ansteigen der Fokalisierungsprozesse und der Aufmerksamkeit vorzustellen. Auf das Limbus-System hat es die Wirkung eines Antineurosemittels, nicht eines Antipsychosemittels: Herabsetzung der Intensität der Dauer der Post-Entladungen. Die leichte Verringerung der Erregbarkeit bei der Reticularbildung, die damit verbunden ist, erlaubt es, die beruhigenden und angstlösenden Eigenschaften der Verbindung zu nutzen.

Die spontane funktionelle Depression des Nucleus caudatus erklärt seine Rolle bei der Behandlung von extrapyramidalen Syndromen, da das Arzneimittel analog zu L-Dopa, d. h. inhibierend, zu wirken scheint bei gleichzeitiger Senkung der Reizbarkeitsschwelle. Die Inhibierung des vorderen Hypothalamus im Gegensatz zur Stimulierung des hinteren Hypothalamus unter der Einwirkung des Arzneimittels verdiente die Untersuchung seiner Wirkung auf das endokrine Gleichgewicht

Noch interessanter ist die Feststellung, daß ein erhöhtes hypertensives Ansprechen auf die direkte Stimulierung des hinteren Hypothalamus ausbleibt als Folge der Ischiasstimulierung, was auf eine pharmakologische Depression der multisynaptischen Wege schließen läßt, welche den hinteren Hypothalamus mit den peripheren Rezeptoren verbinden. Diese Ergebnisse zeigen ebenfalls eine bedeutende analgetische Aktivität, welche die Erhöhung der Zentralreaktionen und das Verhalten bei der Ischiasstimulation bestätigen.

Zusammenfassend ist festzustellen, daß es sich um einen antidepressiven Wirkstoff eines neuen Typs handelt. Die Besonderheiten der erfindungsgemäßen neuen Verwendung des Wirkstoffs können wie folgt zusammengefaßt werden:

1. im Gegensatz zu den bisher bekannten anttdepressiven Wirkstoffen scheint er nicht direkt auf den Stoffwechsel der Gatccholamine einzuwirken, er inhibiert insbesondere nicht die MAO;

2. er eignet sich auch zur Verwendung gegen Neurose, zur Depression des Limbussystems und zur Anregung (Reizung)der Retikularbildung aus peripheren Rezeptoren;

3. er könnte aufgrund einer stimulierenden Wirkung auf die Intralaminarnuclei des Thalamus vielmehr die Aufmerksamkeit fördern;

4. seine aktivierende zentrale Wirkung hängt offensichtlich auch mit ihren Eigenschaften zur Inhibierung des vorderen Hypothalamus und zur Reizung (Erregung) des hinteren Hypothalamus zusammen.

Dieser neurophysiologische Aspekt stimmt mit den biologischen Aktivitätsmechanismen überein.

1. Es handelt sich um einen nicht-entkoppelnden Aktivator des oxydativen Stoffwechsels (Anwachsen der Synthese von ATP und Verringerung des anorganischen Phosphors, Anwachsen des O2-Verbrauchs);

2. diese Wirkung scheint aber sekundär zu sein gegenüber einer Membranwirkung des Ouabain-Typs, die eine Inhibierung der Na⁴ K ⁺ATP-ase sein könnte, die durch Transmembran-Ionenaustausch und eine sekundäre Aktivierung der Na+ -Pumpe auf den Stoffwechsel einwirkt;

3. die durch ihre Wirkung festgestellte erhöhte zerebrale Proteinsynthese scheint ein Grundphänomen zu sein; es ist anzunehmen, daß sie sekundär gegenüber der erhöhten Stoffwechselaktivität ist. Sie ist, wie man weiß, unerläßlich für das Langzeitgedächtnis, das auf diese Weise verbessert werden könnte, ebenso wie die Lernfähigkeit;

4. schließlich läßt die geringe antagonische Wirkung im Hinblick auf die Wirkung auf die funktionelle Aktivität von isolierten Organen von Mittlersubstanzen (Catecholaminen, Muscarineffekt von Acetylcholin) eine Inaktivität im Hinblick auf die gleichen Neuromodulatoren in den Zentren schließen. Demgegenüber weist der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff auf das isolierte Organ (Kaninchenileum) Antinikotin- und Antiamphetamin-Wirkungen auf, wodurch zweifellos eine amphetaminähnliche zentrale Aktivität aufgrund seiner antidepressiven Wirkung eliminiert werden kann. Darüber hinaus weist der erfindungsgemäße verwendete Wirkstoff Antihistamin- und periphere Antiserotonin-Aktivitäten auf, die, wenn sie in den Zentren auftreten, die Interpretation ihrer neurophsychopharmakologischen Wirkung stützen könnten.

Die vorstehenden Ausführungen, weiche die Eigenheiten des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs im Vergleich zu den bereits bekannten antidepressiven Medikamenten zeigen soll, werden durch die nachfolgenden Tabellen erläutert, in denen die Ergebnisse von klinischen Untersuchungen zusammengefaßt sind, die eine Reihe von depressiven Zuständen, die symptomatisch für Psychasthenien, Angstneurosen, Obsessionsneurosen, Paranoiapsychosen, Schizophrenien, psychosomatische Erkrankungen, die in den Perioden der Ermüdung und der Überanstrengung auftreten, und für hypochondrische Psychosen stehen, umfassen.

In den folgenden Tabellen ist die Dosierung ausgedrückt durch die Anzahl der pro Tag verabreichten Tabletten, die auf 50 mg dosiert waren. In der ersten Tabelle sind die Ergebnisse aufgezählt, die bei ambulant behandelten Patienten erhalten wurden, während in der zweiten Tabelle die Ergebnisse aufgezählt sind, die bei stationär behandelten Patienten erhalten wurden. Die Gesamtheit dieser Ergebnisse zeigt zwölf Resultate »sehr positiv« und acht Resultate »positiv« bei 24 Patienten.

	Ambulant Geschlecht	22	29 215	Kategorie der Kxank-	Ergeb	wurden.	Dabei wurde keine Rücksicht genommen auf die	Störungen	15
	behandelte (F = weiblich	Mittlere	Dauer	heitsbezeichnung	nisse	;, sondern nur auf die verbalen Ausdrücke der Patienten, die		12
	Patienten M = männlich)	Dosierung	(h)					17
	6.M.M.30Jahre F			depressiver Erschöpfungszustand,	+ + +		Besserung der Beziehungen zu Mitmenschen	6
5		2	10	innere Unruhe				10
	7.N.G.32Jahre F			Hypochondrie-Ermüdung,	+ + +			11
		2	8	obsessionelle Struktur		Anzahl der Fälle		4
	8.J.O.48]ahre M			Erschöpfungserm ladungszustand	+	Verbesserung der geistigen Leistungsfähigkeit und größere Bereitschaft zur Arbeit 16		13
	9. BG 45 Jahre F	1	6	obsessionelle	+ + +	Klärung und bessere Ordnung der Gedanken und Vorstellung
10		1	10	Psychasthenie-Struktur		Besserung des Gedächtnisses
	2. Versuch				+ + +
	10. H.0.49 Jahre F	2	21	reaktionsdepressiver Zustand	+
1 ζ	11.Y.0.14 Jahre F	1/2	6	Ermüdung in der Schule	+ +	Erwachen der Energie — Verschwinden der Müdigkeit
Ij	12. N.0.10 Jahre F	1/2	10	keine Störung	O	Verbesserung der sexuellen Aktivität
	13. G. M. 37 Jahre F	1/4	1	keine Störung	+ + +	Verschwinden von psychosomatischen
	14. P. M. 30 Jahre M	1/2	10	keine Störung	+ 4- -Ι	Weichen der Angst und innere Unruhe
	15. F. G. 43 Jahre M	1	10	Reaktionsermüdungszustand	Ο	Besserung der Schlafstörungen
	16. E. D. 47 Jahre M	1	2	einem Infarkt vorausgehender	+ + +
20		2	15	depressiver Zustand — Angst
	17. CH. 25 Jahre M			Erschöpfung in der Examens	+ + +
		3	10	zeit, Psychastheniestruktur
	18. P. F. 45 Jahre M			sekundärer depressiver Zustand,	+ + +
		2	10	psychosomatische Störungen und
25				Tabaktoxicomanie
	19. J. N. 26 Jahre F			Hysterieneurose	+
	20. R. P. 33 Jahre M	2	6	reaktionsdepressiver Zustand,	+ + +
		1	10	Unruhe, Anorexie
	21. H. R. 38 Jahre M			keine Störung	+ +
30	I.E. P. 38 Jahre M	1	10	Psychasthenie	+ + +
	2. P. C 25 Jahre M	3	30	Psychopathie, ausgelöst durch	O
		2	8	Betäubungsmittel
	3. F. M. 26 Jahre F			Psychoneurose vom »vorderline«-Typ	+ + +
■je	4. A. B. 31 Jahre F	2	20	Paranoidschizophrenie	+
JJ	5. L. H. 32 Jahre F	2	8	obsessionelle Psychoneurose	+ -Ι
	22. M. P. 52 Jahre M	2	15	melancholische Zustand	Ο
	23. D. R. 41 Jahre M	3	2	Paranoiapsychose	+ +
	24. L. P. 59 Jahre F	2	15	depressiver Verwirrungszustand —	+ + +
λ(\		2	10	cerebrale Arteriosklerose
	+ + + = sehr gut
	+ + = gut
	+ = befriedigend
	O = unwirksam
45	In der nachfolgenden Tabelle sind				die symptomatischen Ergebnisse zusammengestellt, die bei einem klini-
	sehen Versuch mit mehr als 100 Patienten erhalten
	klassische Nomenklatur der Krankheitsbeschreibunj
	diesem Versuch unterworfen wurden.
50	Tabelle der symptomatischen Ergebnisse

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Claims

Patentanspruch:

Verwendung von N-(Morpholinoäthyl)-3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazin oder dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Behandlung von depressiven Zuständen.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von N-(Morpholinoäthyl)-3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazin oder

ίο dessen phannakologisch verträglichen Salze zur Behandlung von depressiven Zuständen, psychosomatischer; Störungen und zur Verbesserung sexueller Aktivität.

Wie gefunden wurde, besitzt die an sich aus »Agressologie« 1969. Bd. 10. Seite 437—449, und 1970, Bd. 11, Seite 41 —420, bekannte Verbindung, die an der Hirnrinde von Versuchstieren gewisse Stoffwechselvorgängt zu beeinflussen vermag, wie eine Senkung des Glukoseabbaus und eine Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs und der Milchsäureansammlung ohne Inhibierung der Monoaminooxidase der Mitochondrien auch der Leber, im Gegensatz zu früheren Befunden im Tierversuch keine besondere Erregungswirkung auf das Zentralnervensystem, sondern besitzt ein komplexes Wirkungsspektrum, das gewissermaßen in übergeordnete Prozesse einzugreifen vermag, durch welche depressive Zustände behandelt werden können, ohne daß es sich strukturell und wirkungsmäßig um trizyklischen Antidepressiva oder Psychostimulantien vom Amphetamin-Typ handelt. Daneben wirkt die Verbindung besonders in Richtung der Aufhebung psychogener Impotenz und bei psychosomatischen Störungen. In klinischen Untersuchungen wurde insbesondere die Eignung der Verbindung zur Behebung von Schlafstörungen, von Tagesmüdigkeit, von Astcnie, von Angstgefühlen, Reizbarkeit, Aggressivität und Depressivität untersucht.

Die Herstellung der Verbindung erfolgt durch Umsetzen von 6-Phenyl-4-methyl-3-chlorpyridazin und N-(3-amino-äthyl)morpholin vorzugsweise in einem Lösungsmittelmilieu, beispielsweise in Butanol, bei Siedetemperatur des Lösungsmittels und in Gegenwart geringer Mengen an metallischem Kupfer, das als Katalysator dient.

Hierbei wird zum Beispiel eine Mischung von 20,4 g (0,1 Mol) 3-Ch!oΓ-4-methyl-6-phenyl-pyridazin, 26,2 g (0,2 Mol) N-(2-minoäthyl)-morpholin in 100 ml n-Butanol und in Gegenwart einer geringen Menge (einer Prise)

jo Kupferpulver 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach gießt man die warme Lösung in 250 ml kaltes Wasser. Man filtriert die erhaltene Lösung durch eine Glasfritte, wäscht den Niederschlag mit Äther und bringt das Filtrat und den Waschäther in eine Dekantierampulle. Man extrahiert mit Äther (2mal 150 ml), extrahiert anschließend die ätherische Phase mit 1 η H2SO4 (etwa 250 ml). Die saure Lösung wird dann mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und läßt eine Nacht lang auskristallisieren. Nach dem Filtrieren der Lösung erhält man feine beige Nadeln, die man aus Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 15 g, das entspricht 53%.

Zur Herstellung des Hydrochlorids wird die erhaltene Base in einem Minimum an wasserfreiem Aceton gelöst, das doppelte Volumen an wasserfreiem Äther hinzugefügt und ein HCI-Gasstrom eingeleitet. Das Hydrochlorid wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute nach der Umkristallisation beträgt 17 g, das entspricht 90%.

Experimentelle und klinische Untersuchungen mit der erfindungsgemäßen Verbindung haben zu den folgenden Ergebnissen geführt:

Im Vergleich zu den bereits bekannten Verbindungen der Formel