DE2229215C2 - N-(Morpholinoäthyl)-3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazin zur Behandlung von depressiven Zuständen - Google Patents
N-(Morpholinoäthyl)-3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazin zur Behandlung von depressiven ZuständenInfo
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Description
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unterscheidet sich die erfindungsgemäß verwendete Verbindung im bezug auf den Stoffwechsel und in bezug auf
ihre pharmakologische Aktivität sehr stark.
So erhöht die erfindungsgemäß verwendete Verbindung in einem Gewebeschnitt den O2-Verbrauch, sie setzt
jedoch die Verwertung der Glukose und die Bildung der Milchsäure herab. Die Zugabe des Arzneimittels in vitro
zu von vorbehandeln Tieren stammenden Schnitten bestätigt diese Ergebnisse. Es erhöhte sich die Glukoseverwertung,
die Milchsäureverwertung und die Milchsäurebildung. Es handelt sich dabei um eine globale
Stoffwechselaktivierung, deren Auslösung in der Zellmembran den Sitz hat. Dies bestätigt sich im Verlaufe einer
längeren Verabreichung. Man stellt in der Tat eine gleichzeitige Verminderung des Zerebralglykogens und der
Zerebralglukose fest. Jedoch scheint die starke Verminderung der Aktivität der Hexokinase zu zeigen, daß die
Versorgung der Stoffwechselwege von Glykogen ausgeht. Die Erhöhung der Aktivität der G-6-P-Dehydrogena-
bo se läßt vermuten, daß der Abbau der Pentosen davon profitiert. Die Verminderung der Milchsäurebildung trotz
der Aktivität der LDH zeigt, daß das Pyruvat durch den Tricarbonsäurecyclus vollständig verbraucht wird. Dies
wird bestätigt durch die Feststellung, daß ohne Zunahme der ATP-ase-aktivität eine wesentliche Zunahme des
ATP-Gchahes und eine Verringerung des anorganischen Phosphors, welche die Zunahme des (^-Verbrauchs
begleitet, festzustellen ist. Es handelt sich dabei um eine Erhöhung der Aktivität der oxydativen Phosphorylie-
b5 rungen. Bei der akuten Verabreichung stellt man ebenfalls eine Erhöhung der Glykolyse fest. Die Stabilität des
Calciutngehaltes des Gehirns ist möglicherweise nur das Indiz für einen erhöhten Calciumumsatz.
Trotz des Fehlens der Wirkung auf die Monoamin-Oxydase der Leber und des Gehirns handelt es sich nicht
um eine Reizung des Zentralnervensystems, obwohl bei erhöhten Dosen die Erregung bis zur epileptischen
Krise gehen kann bei gleichzeitiger Stimulierung des Striatums, insbesondere des Nucleus caudatus: das Ansteigen
der Erregbarkeit des Medianzentrums erlaubt es, sich ein Ansteigen der Fokalisierungsprozesse und der
Aufmerksamkeit vorzustellen. Auf das Limbus-System hat es die Wirkung eines Antineurosemittels, nicht eines
Antipsychosemittels: Herabsetzung der Intensität der Dauer der Post-Entladungen. Die leichte Verringerung
der Erregbarkeit bei der Reticularbildung, die damit verbunden ist, erlaubt es, die beruhigenden und angstlösenden
Eigenschaften der Verbindung zu nutzen.
Die spontane funktionelle Depression des Nucleus caudatus erklärt seine Rolle bei der Behandlung von
extrapyramidalen Syndromen, da das Arzneimittel analog zu L-Dopa, d. h. inhibierend, zu wirken scheint bei
gleichzeitiger Senkung der Reizbarkeitsschwelle. Die Inhibierung des vorderen Hypothalamus im Gegensatz
zur Stimulierung des hinteren Hypothalamus unter der Einwirkung des Arzneimittels verdiente die Untersuchung
seiner Wirkung auf das endokrine Gleichgewicht
Noch interessanter ist die Feststellung, daß ein erhöhtes hypertensives Ansprechen auf die direkte Stimulierung
des hinteren Hypothalamus ausbleibt als Folge der Ischiasstimulierung, was auf eine pharmakologische
Depression der multisynaptischen Wege schließen läßt, welche den hinteren Hypothalamus mit den peripheren
Rezeptoren verbinden. Diese Ergebnisse zeigen ebenfalls eine bedeutende analgetische Aktivität, welche die
Erhöhung der Zentralreaktionen und das Verhalten bei der Ischiasstimulation bestätigen.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß es sich um einen antidepressiven Wirkstoff eines neuen Typs handelt.
Die Besonderheiten der erfindungsgemäßen neuen Verwendung des Wirkstoffs können wie folgt zusammengefaßt
werden:
1. im Gegensatz zu den bisher bekannten anttdepressiven Wirkstoffen scheint er nicht direkt auf den Stoffwechsel
der Gatccholamine einzuwirken, er inhibiert insbesondere nicht die MAO;
2. er eignet sich auch zur Verwendung gegen Neurose, zur Depression des Limbussystems und zur Anregung
(Reizung)der Retikularbildung aus peripheren Rezeptoren;
3. er könnte aufgrund einer stimulierenden Wirkung auf die Intralaminarnuclei des Thalamus vielmehr die
Aufmerksamkeit fördern;
4. seine aktivierende zentrale Wirkung hängt offensichtlich auch mit ihren Eigenschaften zur Inhibierung des
vorderen Hypothalamus und zur Reizung (Erregung) des hinteren Hypothalamus zusammen.
Dieser neurophysiologische Aspekt stimmt mit den biologischen Aktivitätsmechanismen überein.
1. Es handelt sich um einen nicht-entkoppelnden Aktivator des oxydativen Stoffwechsels (Anwachsen der
Synthese von ATP und Verringerung des anorganischen Phosphors, Anwachsen des O2-Verbrauchs);
2. diese Wirkung scheint aber sekundär zu sein gegenüber einer Membranwirkung des Ouabain-Typs, die eine
Inhibierung der Na4 K +ATP-ase sein könnte, die durch Transmembran-Ionenaustausch und eine sekundäre
Aktivierung der Na+ -Pumpe auf den Stoffwechsel einwirkt;
3. die durch ihre Wirkung festgestellte erhöhte zerebrale Proteinsynthese scheint ein Grundphänomen zu
sein; es ist anzunehmen, daß sie sekundär gegenüber der erhöhten Stoffwechselaktivität ist. Sie ist, wie man
weiß, unerläßlich für das Langzeitgedächtnis, das auf diese Weise verbessert werden könnte, ebenso wie die
Lernfähigkeit;
4. schließlich läßt die geringe antagonische Wirkung im Hinblick auf die Wirkung auf die funktionelle Aktivität
von isolierten Organen von Mittlersubstanzen (Catecholaminen, Muscarineffekt von Acetylcholin) eine
Inaktivität im Hinblick auf die gleichen Neuromodulatoren in den Zentren schließen. Demgegenüber weist
der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff auf das isolierte Organ (Kaninchenileum) Antinikotin- und
Antiamphetamin-Wirkungen auf, wodurch zweifellos eine amphetaminähnliche zentrale Aktivität aufgrund
seiner antidepressiven Wirkung eliminiert werden kann. Darüber hinaus weist der erfindungsgemäße
verwendete Wirkstoff Antihistamin- und periphere Antiserotonin-Aktivitäten auf, die, wenn sie in den
Zentren auftreten, die Interpretation ihrer neurophsychopharmakologischen Wirkung stützen könnten.
Die vorstehenden Ausführungen, weiche die Eigenheiten des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs im
Vergleich zu den bereits bekannten antidepressiven Medikamenten zeigen soll, werden durch die nachfolgenden
Tabellen erläutert, in denen die Ergebnisse von klinischen Untersuchungen zusammengefaßt sind, die eine Reihe
von depressiven Zuständen, die symptomatisch für Psychasthenien, Angstneurosen, Obsessionsneurosen, Paranoiapsychosen,
Schizophrenien, psychosomatische Erkrankungen, die in den Perioden der Ermüdung und der
Überanstrengung auftreten, und für hypochondrische Psychosen stehen, umfassen.
In den folgenden Tabellen ist die Dosierung ausgedrückt durch die Anzahl der pro Tag verabreichten
Tabletten, die auf 50 mg dosiert waren. In der ersten Tabelle sind die Ergebnisse aufgezählt, die bei ambulant
behandelten Patienten erhalten wurden, während in der zweiten Tabelle die Ergebnisse aufgezählt sind, die bei
stationär behandelten Patienten erhalten wurden. Die Gesamtheit dieser Ergebnisse zeigt zwölf Resultate »sehr
positiv« und acht Resultate »positiv« bei 24 Patienten.
Ambulant Geschlecht | 22 | 29 215 | Kategorie der Kxank- | Ergeb | wurden. | Dabei wurde keine Rücksicht genommen auf die | Störungen | 15 | |
behandelte (F = weiblich | Mittlere | Dauer | heitsbezeichnung | nisse | ;, sondern nur auf die verbalen Ausdrücke der Patienten, die | 12 | |||
Patienten M = männlich) | Dosierung | (h) | 17 | ||||||
6.M.M.30Jahre F | depressiver Erschöpfungszustand, | + + + | Besserung der Beziehungen zu Mitmenschen | 6 | |||||
5 | 2 | 10 | innere Unruhe | 10 | |||||
7.N.G.32Jahre F | Hypochondrie-Ermüdung, | + + + | 11 | ||||||
2 | 8 | obsessionelle Struktur | Anzahl der Fälle | 4 | |||||
8.J.O.48]ahre M | Erschöpfungserm ladungszustand | + | Verbesserung der geistigen Leistungsfähigkeit und größere Bereitschaft zur Arbeit 16 | 13 | |||||
9. BG 45 Jahre F | 1 | 6 | obsessionelle | + + + | Klärung und bessere Ordnung der Gedanken und Vorstellung | ||||
10 | 1 | 10 | Psychasthenie-Struktur | Besserung des Gedächtnisses | |||||
2. Versuch | + + + | ||||||||
10. H.0.49 Jahre F | 2 | 21 | reaktionsdepressiver Zustand | + | |||||
1 ζ | 11.Y.0.14 Jahre F | 1/2 | 6 | Ermüdung in der Schule | + + | Erwachen der Energie — Verschwinden der Müdigkeit | |||
Ij | 12. N.0.10 Jahre F | 1/2 | 10 | keine Störung | O | Verbesserung der sexuellen Aktivität | |||
13. G. M. 37 Jahre F | 1/4 | 1 | keine Störung | + + + | Verschwinden von psychosomatischen | ||||
14. P. M. 30 Jahre M | 1/2 | 10 | keine Störung | + 4- -Ι | Weichen der Angst und innere Unruhe | ||||
15. F. G. 43 Jahre M | 1 | 10 | Reaktionsermüdungszustand | Ο | Besserung der Schlafstörungen | ||||
16. E. D. 47 Jahre M | 1 | 2 | einem Infarkt vorausgehender | + + + | |||||
20 | 2 | 15 | depressiver Zustand — Angst | ||||||
17. CH. 25 Jahre M | Erschöpfung in der Examens | + + + | |||||||
3 | 10 | zeit, Psychastheniestruktur | |||||||
18. P. F. 45 Jahre M | sekundärer depressiver Zustand, | + + + | |||||||
2 | 10 | psychosomatische Störungen und | |||||||
25 | Tabaktoxicomanie | ||||||||
19. J. N. 26 Jahre F | Hysterieneurose | + | |||||||
20. R. P. 33 Jahre M | 2 | 6 | reaktionsdepressiver Zustand, | + + + | |||||
1 | 10 | Unruhe, Anorexie | |||||||
21. H. R. 38 Jahre M | keine Störung | + + | |||||||
30 | I.E. P. 38 Jahre M | 1 | 10 | Psychasthenie | + + + | ||||
2. P. C 25 Jahre M | 3 | 30 | Psychopathie, ausgelöst durch | O | |||||
2 | 8 | Betäubungsmittel | |||||||
3. F. M. 26 Jahre F | Psychoneurose vom »vorderline«-Typ | + + + | |||||||
■je | 4. A. B. 31 Jahre F | 2 | 20 | Paranoidschizophrenie | + | ||||
JJ | 5. L. H. 32 Jahre F | 2 | 8 | obsessionelle Psychoneurose | + -Ι | ||||
22. M. P. 52 Jahre M | 2 | 15 | melancholische Zustand | Ο | |||||
23. D. R. 41 Jahre M | 3 | 2 | Paranoiapsychose | + + | |||||
24. L. P. 59 Jahre F | 2 | 15 | depressiver Verwirrungszustand — | + + + | |||||
λ(\ | 2 | 10 | cerebrale Arteriosklerose | ||||||
+ + + = sehr gut | |||||||||
+ + = gut | |||||||||
+ = befriedigend | |||||||||
O = unwirksam | |||||||||
45 | In der nachfolgenden Tabelle sind | die symptomatischen Ergebnisse zusammengestellt, die bei einem klini- | |||||||
sehen Versuch mit mehr als 100 Patienten erhalten | |||||||||
klassische Nomenklatur der Krankheitsbeschreibunj | |||||||||
diesem Versuch unterworfen wurden. | |||||||||
50 | Tabelle der symptomatischen Ergebnisse | ||||||||
55 | |||||||||
60 | |||||||||
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung von N-(Morpholinoäthyl)-3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazin oder dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Behandlung von depressiven Zuständen.Die Erfindung betrifft die Verwendung von N-(Morpholinoäthyl)-3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazin oderίο dessen phannakologisch verträglichen Salze zur Behandlung von depressiven Zuständen, psychosomatischer; Störungen und zur Verbesserung sexueller Aktivität.Wie gefunden wurde, besitzt die an sich aus »Agressologie« 1969. Bd. 10. Seite 437—449, und 1970, Bd. 11, Seite 41 —420, bekannte Verbindung, die an der Hirnrinde von Versuchstieren gewisse Stoffwechselvorgängt zu beeinflussen vermag, wie eine Senkung des Glukoseabbaus und eine Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs und der Milchsäureansammlung ohne Inhibierung der Monoaminooxidase der Mitochondrien auch der Leber, im Gegensatz zu früheren Befunden im Tierversuch keine besondere Erregungswirkung auf das Zentralnervensystem, sondern besitzt ein komplexes Wirkungsspektrum, das gewissermaßen in übergeordnete Prozesse einzugreifen vermag, durch welche depressive Zustände behandelt werden können, ohne daß es sich strukturell und wirkungsmäßig um trizyklischen Antidepressiva oder Psychostimulantien vom Amphetamin-Typ handelt. Daneben wirkt die Verbindung besonders in Richtung der Aufhebung psychogener Impotenz und bei psychosomatischen Störungen. In klinischen Untersuchungen wurde insbesondere die Eignung der Verbindung zur Behebung von Schlafstörungen, von Tagesmüdigkeit, von Astcnie, von Angstgefühlen, Reizbarkeit, Aggressivität und Depressivität untersucht.Die Herstellung der Verbindung erfolgt durch Umsetzen von 6-Phenyl-4-methyl-3-chlorpyridazin und N-(3-amino-äthyl)morpholin vorzugsweise in einem Lösungsmittelmilieu, beispielsweise in Butanol, bei Siedetemperatur des Lösungsmittels und in Gegenwart geringer Mengen an metallischem Kupfer, das als Katalysator dient.Hierbei wird zum Beispiel eine Mischung von 20,4 g (0,1 Mol) 3-Ch!oΓ-4-methyl-6-phenyl-pyridazin, 26,2 g (0,2 Mol) N-(2-minoäthyl)-morpholin in 100 ml n-Butanol und in Gegenwart einer geringen Menge (einer Prise)jo Kupferpulver 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach gießt man die warme Lösung in 250 ml kaltes Wasser. Man filtriert die erhaltene Lösung durch eine Glasfritte, wäscht den Niederschlag mit Äther und bringt das Filtrat und den Waschäther in eine Dekantierampulle. Man extrahiert mit Äther (2mal 150 ml), extrahiert anschließend die ätherische Phase mit 1 η H2SO4 (etwa 250 ml). Die saure Lösung wird dann mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und läßt eine Nacht lang auskristallisieren. Nach dem Filtrieren der Lösung erhält man feine beige Nadeln, die man aus Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 15 g, das entspricht 53%.Zur Herstellung des Hydrochlorids wird die erhaltene Base in einem Minimum an wasserfreiem Aceton gelöst, das doppelte Volumen an wasserfreiem Äther hinzugefügt und ein HCI-Gasstrom eingeleitet. Das Hydrochlorid wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute nach der Umkristallisation beträgt 17 g, das entspricht 90%.Experimentelle und klinische Untersuchungen mit der erfindungsgemäßen Verbindung haben zu den folgenden Ergebnissen geführt:Im Vergleich zu den bereits bekannten Verbindungen der Formel
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