DE2229215A1 - 3-aminoalkylamino-4-alkyl-6-arylpyridazine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

3-aminoalkylamino-4-alkyl-6-arylpyridazine und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

CENTRE D'ETUDES EXPERIMENTALES ET CLINIQUES DE PHISIO-BIOLOGIE DE PHARMACOLOGIE ET D'EUTONOLOGIE (C.E.P.B.E.P.E.) Laboratoire d'eutonologie - Hopital Boucicaut 78, rue de la Convention, PARIS 15eme
3-Aminoalkylamino-4-alkyl-6-aryl~pyridazine und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die Erfindung "betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, nämlich die Klasse der 3-Aminoalkylamino-4~alkyl-6-aryl-pyridazine, deren Vertreter sich durch eine psychotrope und insbesondere durch eine antidepressive Wirkung auszeichnen.
Die erfindungsgemäßen 3-Amino-alkylamino-4—alkyl-6-arylpyridazine haben die allgemeine Formel
in der bedeuten:
209884/132·
R ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methylrest,
Ar einen aromatischen Rest, wie z.B. einen Phenyl-,
substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,
Y und Z jeweils einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei der Rest N^2 einen heterocyclischen Rest, wie z.B. einen Morpholin-, Piperidin?
Pyrrolidinrest uswo, bedeuten kann, und
η die Zahl 2 oder 3.
In der folgenden Tabelle I sind die Eigenschaften einer bestimmten Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen dieser
Klasse zusammengestellt:
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209884/1328
ORfGlNAL INSPECTED
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen durch Umsetzung eines Chlorpyridazins entsprechend der Grundgleichung:
Gl -IH2N- (CH2)n - N^ > (I) + HCl
worin Ar, R, Y, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittelmilieu, beispielsweise in Butanol, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels und in Gegenwart geringer Mengen an metallischem Kupfer, das als Katalysator dient, durchgeführt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen die in der obigen Tabelle I angegebenen 8 Verbindungen beschrieben sind, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Synthese des DihydroChlorids von 3-Morpholinoäthyl-4—methyl-
(sO Herstellung der freien Base
Eine Mischung von 20,4· g (0,1 Mol) 3-Chlor-4~methyl-6-phenyl pyridazin, 26,2 g (0,2 Mol) N-(2-Ajninoäthyl)-morpholin wird in 100 ml n-Butanol und in Gegenwart einer geringen Menge (einer Prise) Kupferpulver/T2 Stunden lang unter ^ckfluß er hitzt. Danach gießt man die warme Lösung in 2J?0 ml kaltes
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■. 5 —
Wasser. Man filtriert die erhaltene Lösung durch eine G-lasfritte, wäscht den niederschlag mit Äther. Dann "bringt man das Filtrat und den Waschäther in eine Dekantierampulle. Man extrahiert mit Äther (2 mal 15° ml), extrahiert anschließend die ätherische Phase mit 1 η HpSO2, (etwa 250 ml). Die saure Lösung wird dann mit einer 10 %igen Natriumcarbonat lösung alkalisch gemacht und man läßt eine Nacht lang auskristallisieren. Nach dem Filtrieren der Lösung erhält man feine beige Nadeln, die man aus Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 15g» das entspricht 53 %
(b) Herstellung; des Hydro Chlorids
Man löst die erhaltene Base in einem Minimum an wasserfreiem Aceton, fügt das doppelte Volumen an wasserfreiem Äther hinzu und leitet einen HCl-Gasstrom ein. Das Hydrochlorid wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert.-Die Ausbeute nach der Umkristallisation beträgt 17 g» das entspricht 90 %.
Beispiel 2
Synthese des Dihydrochloride von 3-Morpholinopropylamino-
ΝτΛ 2)
Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man von 20,4 g (0,1 Mol) 3-Chlor-4-methyl-6-phenylpyridazin und 28,9 g (0,2 Mol) N-(3-Aminopropyl)-morpholin ausgeht. Man erhält 15 S der Base in Form von feinen beigen Nadeln, das entspricht 40 % Produkt. Die Hydrochloridausbeute beträgt 16 g, entsprechend 86 %.
Beispiel 3
3iynthe3o des Dihydrochlorids von 3-Morpholinoäbhylamino-
'j-uijlh.-I-/'· "^'Vni!:i^lkhyl)~j>^ _ _
2 0 9 B Η Il / 13 2 8 öäd
Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man-diesmal von 25»4 g (0,1 Mol) 3-Chlor-4-methyl~6-naphthyl-pyridazin· und 26,2 g (0,2 Mol) N-(2-Aminoäthyl)-morpholin ausgeht. Man erhält 14- g der Base in Form von Nadeln, das entspricht einer Ausbeute von 40 %. Die Hydrochloridausbeute beträgt 8g, entsprechend 48 %.
Beispiel 4
Synthese des Dihydrochlorids von 3-(ß-Diäthylaminoäthylamino)
!Verbindung Nr^ 4)
Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man diesmal von 22,5 g (0,11 Mol) 3-0hlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazin und 25,6 g (0,22 Mol) Diäthylamihoäthylamin ausgeht. Man erhält 49 g der flüssigen Base, das entsricht einer Ausbeute von 45 %* Die Hydrochloridausbeute beträgt 13 g, entsprechend 7^· %·
Beispiel 5
Synthese des Tartrats von 3-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-4-
^.Verbindung ΝτΛ j?)
Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man diesmal von 24,6 g (0,12 Mol) 3-0hlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazin undv21,2 g (0,24 Mol) Dimethylaminoäthylamin ausgeht. Man erhält 8 g der flüssigen Base, das entspricht einer Ausbeute von 26 %· Die Tartratausbeute beträgt 7 g, entsprechend 55 %·
Beispiel_6
Synthese des Dihydrochlorids von ^-Morpholinoäthylamino-G-
Man arbeitet: wie in Beispiel 1, wobei man diesmal von 10 p;
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(0,05 Mol) 3-0hlor-6-phenyl-pyridazin und 13 g (0,1 Mol) N-(2-Aminoäthyl)morpholin ausgeht. Man erhält 13,5 g der kristallinen Base, entsprechend einer Ausbeute von 94- %· Die Hydrochloridausbeute beträgt 14 g, entsprechend 83 %.,
Beispiel 7
Synthese des Dihydrochloride von 3-Morpholinoäthylamino-4-me thy.1-6- ( p_-me thoxyjpheny1) -py^· idaz in_ (Verbindung_Nr. _72
Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man diesmal von 17»4 (0,074 Mol) 3-0hlor-4-methyl-6-(p-methoxyphenyl^-pyridazin und 19»8 g (0,15 Mol) N-(2-Aminoäthyl)morpholin ausgeht. Man erhält 11 g der flüssigen Base, das entspricht einer Ausbeute von 47 %· Die Hydrochloridausbeute beträgt 6 g, entsprechend 43 %.
Beispiel 8
Synthese des DihydroChlorids von 3-Morpholinoäthylamino-
Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man diesmal von 21,8 g (0,1 Mol) 3-Chlor-4-äthyl-6-phenyl-pyridazin und 26,2 g (0,2 Mol) N-(2-Aminoäthylmorpholin) ausgeht. Man erhält 15 g der Base, das entspricht einer Ausbeute von 48 %. Die Hydrochloridausbeute beträgt 12 g, entsprechend 67 %·
Experimentelle und klinische Untersuchungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden, haben zu den folgenden Ergebnissen geführt:
Wenn man als Beispiel die Verbindung Nr. 1 nimmt, so hat es den Anschein, daß im Vergleich zu den bereits bekannten Verbindungen der Formel
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in welcher die Substituenten R, Ar, Z, Y und η die gleichen Bedeutungen wie in der obigen Formel I haben, die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sich im Bezug auf den Stoffwechsel und in Bezug auf ihre pharmakologische Aktivität sehr stark von den oben genannten bekannten Verbindungen unterscheiden.
So erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Gewebeschnitt den Og-Verbrauch, sie setzen jedoch die Verwertung (Nutzbarmachung) der Glukose und die Bildung der Milchsäure (lactique) herab. Die Zugabe des Arzneimittels in vitro zu von vorbehandelten Tieren stammenden Schnitten bestätigt diese Ergebnisse, Darüber hinaus verschwand bei den Homologen (homogenats) selbst die Herabsetzung der Glukoseverwertung und der Milchsäurebildung, um einer Erhöhung Platz zu machen. Es handelt sich dabei um eine globale Stoffwechselaktivierung, deren Ursache (Auslösung) in der Zellmembran den Sitz haben könnteβ Dies bestätigt sich im Verlaufe einer chronischen Verabreichung (längeren Verabreichung). Man stellt in der Tat eine gleichzeitige Verminderung des Zerebralglykogens und der Zerebralglukose fest. Jedoch scheint die starke Verminderung der Aktivität der■Hexokinase zu zeigen, daß die Versorgung (Ernährung) der Stoffwechselwege von Gl^kogen ausgeht. Die Erhöhung der Aktivität der G 6-P-Dehydrogenäse läßt vermuten, daß der Abbau der Pentosen (Verdauungsweg der Pentosen) davon profitiert. Die Verminderung der Milchsäurebildung trotz der Aktivität der LDH zeigt, daß das Pyruvat durch den Tricarbonsäurecyclus vollständig verbraucht wird. Dies wird in der Tat bestätigt durch die Feststellung, daß ohne Zunahme der ATP-ase-Aktivität eine wesentliche Zunahme des ATP-Gehaltes und eine Verringerung des anorganischen Phosphors, welche die Zunahme des Op-Verbrauchs be-
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gleitet, festzustellen ist. Es handelt sich dabei um eine Erhöhung der Aktivität der oxydativen Phosphorylierungen. Bei der akuten Verabreichung stellt man ebenfalls eine Erhöhung der Glykolyse fest. Die Stabilität des Oalciumgehaltes des Gehirns ist möglicherweise nur das Indiz für einen erhöhten Calciumumsatz.
Aus dem Fehlen der Wirkung auf die Monoamin-Qxydase der Leber und des Gehirns kann man schließen, daß es sich um eine komplexe Reizung (Erregung) des Zentralnervensystems handelt, die bei erhöhten Dosen bis zur epileptischen Krise gehen kann bei gleichzeitiger Stimulierung des Striatums, insbesondere des Nucleus caudatus: das Ansteigen der Reizbarkeit (Erregbarkeit) des Medianzentrums erlaubt es, sich ein Ansteigen der Fokalisierungsprozesse und der Aufmerksamkeit vorzustellen. Auf das Limbus-System hat es die Wirkung eines Antineurosemittels, nicht eines Antipsychosemittels: Herabsetzung der Intensität der Dauer der Post-Entladungen (post-decharges). Die leichte Verringerung der Reizbarkeit (Erregbarkeit) bei der Reticularblldung, die damit verbunden ist, erlaubt es, deren beruhigende und angstlösende Eigenschaften ins Auge zu fassen.
Die spontane funktioneile. Depression des Nucleus caudatus erklärt seine Rolle bei der Behandlung von extrapyramidalen Syndromen, da das Arzneimittel analog zu L-Dopa, d.h. inhibierend, zu wirken scheint bei gleichzeitiger Senkung der Reizbarkeitsschwelle. Die Inhibierung des vorderen Hypothalamus im Gegensatz zur Stimulierung des hinteren Hypothalamus unter der Einwirkung des Arzneimittels verdiente die Untersuchung seiner Wirkung auf das endokrine Gleichgewicht .
Noch interessanter ist die Feststellung, daß ein erhöhtes hypertensives Ansprechen auf die direkte Stimulierung des
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hinteren Hypothalamus ausbleibt als Folge der Ischiasstimulierung, was auf eine pharmakologische Depression der multisynaptischen Wege schließen läßt, welche den hinteren Hypothalamus mit den peripheren Rezeptoren verbinden. Diese Ergebnisse zeigen ebenfalls eine bedeutende analgetische Aktivität, welche die Erhöhung der Zentralreaktionen und das Verhalten bei der Ischiasstimulation bestätigen·
Zusammenfassend darf darauf hingewiesen werden, daß sich die Verbindung Nr. 1 und insbesondere die Verbindungen der durch die Formel I definierten Klasse wie antidepressive Mittel eines neuen Typs verhalten. Die Besonderheiten der erfindungsgemäßen neuen Verbindung können wie folgt zusammengefaßt werden:
1. Im Gegensatz zu den bisher bekannten antidepressiven Mitteln scheint sie nicht direkt auf den Stoffwechsel der Catecholamine einzuwirken, sie inhibiert insbesondere nicht die MAO;
2» sie eignet sich auch als Mittel gegen Neurose, zur Depression des Limbussystems und zur Anregung (Heizung) der Retikularbildung aus peripheren Rezeptoren;
3. sie könnte aufgrund einer stimulierenden Wirkung auf die Intralaminarnuclei des Thalamus vielmehr die Aufmerksamkeit erleichtern?
4. ihre aktivierende zentrale Wirkung hängt offensichtlich auch mit ihren Eigenschaften zur Inliibierursg des vorderen Hypothalamus und zur Reizung (Erregung) des hinteren Hypothalamus zusammen.
Dieser neurophysiologische Aspekt stimmt mit ibren biologischen
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Aktivitätsmechanismen überein.
1.) Es handelt sich um einen nicht-entkoppelnden (non decouplant) Aktivator des oxydativen Stoffwechsels (Anwachsen der Synthese von .AIP und Verringerung des anorganischen !Phosphors, Anwachsen des Op-Verbrauchs);
2.) diese Wirkung scheint aber sekundär zu sein gegenüber einer Membranwirkung des Ouabain-SDyps, die eine Inhibierung der ITa K ATP-ase sein könnte, die durch Transmembran-Ionenaustausch und eine sekundäre Aktivierung der Na+-Pumpe auf den Stoffwechsel einwirkt;
3.) die durch ihre Wirkung festgestellte erhöhte zerebrale Proteinsynthese scheint ein Grundnhänomen zu sein; es ist anzunehmen, daß sie sekundär gegenüber der erhöhten Stoffwechselaktivität ist. Sie ist, wie man weiß, unerläßlich für das Langzeitgedächtnis, das auf diese Weise verbessert werden könnte, ebenso wie die Lernfähigkeit (apprentissage);
4-.) Schließlich läßt die geringe antagonistische Wirkung im Hinblick auf die Wirkung auf die funktioneile Aktivität von isolierten Organen von Mittlersubstanzen (Oatecholaminen, Muscarineffekt von Acetylcholin) eine- Inaktivität im Hinblick auf die gleichen Neuromodulatoren in den Zentren schließen. Demgegenüber weist die erfindungsgemäße Verbindung auf das isolierte Organ (Kaninchenileum) Äntinikotin- und Antiamphetamin-Wirkungen auf, wodurch zweifellos eine amphetaminähnliche zentrale Aktivität aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung eliminiert werden kann. Darüber hinaus weist die erfindungsgemäße Verbindung Antihistamin- und periphere Antiserotonin-Aktivitäten auf, die, wenn sie in den Zentren (centres) auftreten, die Interpretation ihrer neuropsychopharmakologischen Wirkung stützen könnten·
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- -12 -
Die vorstehenden Ausführungen, die dazu dienen sollen, die Eigenheiten der erfindungsgemäßen Produkte im Vergleich zu den "bereits bekannten antidepressiven Medikamenten zu zeigen, werden durch die nachfolgenden Tabellen erläutert, in denen die Ergebnisse von klinischen Untersuchungen zusammengefaßt sind, die eine Reihe von depressiven Zuständen, d.h. von depressiven Zuständen, die symptomatisch für Psyasthenien, Angstneurosen, Obsessionsneurosen, Paranoiapsychosen, Schizophrenien, psychosomatische Erkrankungen, die in den Perioden der Ermüdung und der Überanstrengung auftreten, und für hypochondrische Psychosen sind, umfaßten.
In den folgenden Tabellen ist die Dosierung ausgedrückt durch die Anzahl der pro Tag verabreichten Tabletten, die auf 50 mg dosiert waren. In der ersten Tabelle sind die Ergebnisse aufgezählt, die bei ambulant behandelten Patienten erhalten wurden, während in der zweiten Tabelle die Ergebnisse aufgezählt sind, die bei stationär behandelten Patienten erhalten wurden. Die Gesamtheit dieser Ergebnisse zeigt zwölf Resultate "sehr positiv" und acht Resultate "positiv" bei 24 Patienten.
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ambulant behandelte Geschlecht Patienten (]?=weiblich
_____ M,H=männlich)
6. M.M. 30 Jahre F mittlere Dosierung Dauer Kategorie der
Krankheitsbezeichnung
Ergebnisse
7. N.G. 32 Jahre
8. J.O. 48 Jahre
•0 j m Versuch
. H.O. 49·		 14 Jahre
3988- 2.
10		 . X.O. 10 Jahre
*~
·■»»,		 11 . ΒΓ.Ο. 37 Jahre
__
<*>		 12 . G.M· 30 Jahre
to
M		 13 . P.M. 43 Jahre
W 14 . F.Ge 47 Jahr©
15 . E.D. Jahre
16
17. CH. 25 Jahre
18. P.P. 45 Jahre
H S1
F F S1 S1 M M M
M H 2
1
1/2
1/2
1/4
1/2
depressiver Erschöpfungszustand,
innere Unruhe
Hypochondrie-Ermüdung, obsessioneile Struktur
■ Erschöpfungsermüdungszustand
obsessionelle Psychasthenie-Struktur
+++
reaktionsdepressiver Zustand +
Ermüdung in der Schule ++
keine Störung 0. keine Störung ++ keine Störung +++
Eeaktionsermüdungszustand 0
einem Infarkt vorausgehender +++ depressiver Zustand - Angst
Erschöpfung in der Examens- +++ zeit, Psychastheniestruktur
sekundärer depressiver Zustand, psychosomatische +++ Störungen und Tabaktoxicomanie ,
Fortsetzung; der Tabelle
19.-J.IT. 26 Jahre 20. R.P. 33 Jahre
21 • H.H . 38 Jahre H
1. E.P. 38 Jahre M
2. PC. 25 Jahre M
IO 3. 26 Jahre F
O
CD
00		 4·. A.B. 31 Jahre F
OO 5. L. E. 32 Jahre F
*·* 22 . M.P . 52 Jahre M
u> 23 . D.E . 4-1 Jahre M
K> ?4 , L.P . 59 Jahx-e F
OO
2 6
1 10
1 10
3 30
2 8
2 2
3 2 2
20
15 2
15 10
Hysterieneurose
reaktionsdepressiver Zustand,
Unruhe, Anorexie
keine Störung.
Psychasthenie
Psychopathie, ausgelöst durch Betäubungsmittel
Psychoneurose vom "borderline "-Typ
Paranoidschizophrenie obsessionelle Psychoneurose melancholischer Zustand Paranoiapsychose
depressiver Verwirrungszustand - cerebrale Arteriosklerose
In der nachfolgenden Tabelle sind die symptomatischen Ergebnisse zusammengestellt, die bei einem klinischen Versuch mit mehr als 100 Patienten erhalten wurden.
Tabelle der symptomatischen Ergebnisse (1) 3FaIl-ITr.
Verbesserung der geistigen Leistungsfähigkeit
und größere Bereitschaft zur Arbeit 16
Klärung und bessere Ordnung der Gedanken und
Vorstellung 15
Besserung des Gedächtnisses 12 Erwachen der Energie - Verschwinden der Müdigkeit 17
Verbesserung der sexuellen Aktivität 6
Verschwinden von psychosomatischen Störungen 10
Weichen der Angst und inneren Unruhe 11
Besserung der Schlafstörungen 4-
Besserung der Beziehungen zu Mitmenschen 15
(1) Dabei wurde keine Rücksicht genommen auf die klassische Nomenklatur der Krankheitsbeschreibung, sondern nur auf die verbalen Ausdrücke der Patienten, die diesem Versuch unterworfen wurden.
Patentansprüche r
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Claims (1)

  1. Heue chemi.sche Verbindungen mi t "opvchotroOer unt"! insbesondere antideoressiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Klasse der 3-^minoalkylamiho—4~alkyl~6-ar,ylp.yridazine der allgemeinen Formel geboren
    E
    ta_/~\_l,H — (CH2)n—M^ O)
    inefer bedeuten:
    IL ein Wasserstoff atom oder einen ITiedrigalk^lrest mit
    1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Mothylrest,
    Ar einen aromatischen Rest, z.B. einen Phenylrest, einen
    substituierten Phenvlrest oder einen Naphthylrest,
    Y und Z ,jeweils einen Niedrigalkylrest mit 1 bis ■} Eohl enstoff atomen, wobei der Rest ^C ζ ^110*! heterocyclißchen Rest, wie z.B. einen Morpholin-, Pi-neridin-,
    est usw., bedeuten kann, und η die Zahl 2 oder 3·
    2. Verbindung n?:ioh Ansnruch 1, gekennzeichnet durch die
    Formel 3-Morpho] j noüthyl-4~methyl-6-"nhenyl-Oyrid3 zin·'1 i h^Hrochlm-i d , "i-Morriholi-nonro-n^lamino—'4—metliyl-6-pheny] —
    Tiyri <!a z* ndi hvdi'oc^lori ö , 3-Momho] inoäthr/lamino-^i -m^t]-. ■.-] C-(P'-n-iphthyl)--D7ridazindihydrochlorid, 5-(ß-Diäthylain3no- ;ith'rl--imirio)-/i-methyl-6-T'>henyl-pyrJdazindih.i"droc]il or id,
    o-(ß-D.imeth;/3;3minoäthylamino)-zl-meth;;l-6-phen7rl-;(iyridazintartrot, 3-Moruhol i noäthylami no-G-nhen^O.-Tr^idazindihydroclilori 'J, 3-W(>rrjholi noäthvlamino-^—meth;;3 -G-(T)-mothox.yphenvl)-
    20988A/ 1328
    T\'T?id-i7,inclih:'rr'oohl oriel oder o~Mor>-ohivl 'αοίΗ'η^
    -). Verfahren sur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen Ί und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorpyridazin mit einem 4min. "umsetzt entsprechend der G-I eic hung
    "R
    1 \ Cl +
    H0N- (CH0) -I-C —->(!) + GlK d. ζ. η
    in der At·, E, Y, Z und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu-■'"■mgen "besitzen.
    4. Verfahren nach Ansnruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittelmilieu, z.B. in Butanol, bei der SiedetemOeratur des Lösungsmittels in Gegenwart von geringen Mengen an metallischem Kupfer .als Katalysator durchführt.
    SAD ORIQ)NAL 209884/1328
DE2229215A 1971-06-18 1972-06-15 N-(Morpholinoäthyl)-3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazin zur Behandlung von depressiven Zuständen Expired DE2229215C2 (de)

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GB2873771 1971-06-18
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