KR20040019027A - 신규한 인돌 유도체 - Google Patents

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KR20040019027A
KR20040019027A KR10-2003-7017127A KR20037017127A KR20040019027A KR 20040019027 A KR20040019027 A KR 20040019027A KR 20037017127 A KR20037017127 A KR 20037017127A KR 20040019027 A KR20040019027 A KR 20040019027A
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alkyl
disorder
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KR10-2003-7017127A
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마리오 로트랜더
아이네르 크누드 몰트센
이반 미켈센
토마스 룰란트
킴 안데르센
크리스티안 크로그-옌센
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

화학식 I 의 헤테로아릴 유도체. 본 발명의 화합물은 정동성 정신장애, 예컨대 일반적인 불안 장애, 공황 장애, 강박성 장애, 우울증, 사회공포증 및 섭식 장애, 또는 신경계 장애, 예컨대 정신병의 치료에 유용한 것으로 간주된다:
[화학식 I]

Description

신규한 인돌 유도체{NOVEL INDOLE DERIVATIVES}
임상 및 약학적 연구에서 5-HT1A아고니스트 및 부분적인 아고니스트가 일련의 정동성 정신장애, 예컨대 일반적인 불안 장애, 공황 장애, 강박성 장애, 우울증 및 공격성의 치료에 유용하다는 것을 나타냈다.
또한, 5-HT1A리간드가 허혈의 치료에 유용하다는 것이 보고되었다.
전반적인 5-HT1A길항제 및 전임상 및 임상 데이터에 근거하여 제안된 상기 길항제의 잠재적인 치료 표적들은 Schechter 등에 의한 문헌 [Serotonin 1997,Vol.2, Issue 7] 에 발표되었다. 이는, 5-HT1A길항제가 정신분열, 노인성 치매, 알츠하이머 병과 연관된 치매의 치료에서 유용하며, 또한 SSRI 항우울제의 병용이 우울증의 치료에 유용할 수 있음을 기재한다.
5-HT 재흡수 저해제는 항우울제로서 널리 공지되었으며, 공황 장애 및 사회공포증의 치료용으로 유용하다.
세로토닌 재흡수를 저해하는 화합물 및 5-HT1A수용체 길항제의 병용 투여의 효과는 여러 연구에서 평가되었다 (Innis, R.B. 등, Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, p 195-204 및 Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, p 1064-1070, Blier, P. 등, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). 상기 연구들에서, 병용된 5-HT1A수용체 길항제 및 세로토닌 재흡수 저해제는 치료 작용의 더욱 신속한 안착을 제공하는 것으로 발견되었다.
도파민 D4수용체는, 신경이완제의 항정신병 효과의 원인으로 간주되는 도파민 D2-형 수용체의 패밀리에 속한다. 도파민 D4수용체는 원래 선조체 (striatum) 이외의 뇌 영역에 위치하는데, 이는 도파민 D4수용체 리간드가 항정신병 효과를 가지며, 추체외로의 활성이 없다는 것을 시사한다.
따라서, 도파민 D4수용체 리간드는 정신병 및 정신분열의 양성 병후 치료용의 잠재적인 약물이며, 도파민 D4에 병용 효과가 있는 화합물, 및 세로토닌 수용체는 정신분열, 예컨대 불안 및 우울증, 알콜중독, 충동 조절 장애, 공격성, 통상적인 항정신병제에 의한 부작용, 허혈성 질환 상태, 편두통, 노인성 치매 및 심혈관계 장애 및 수면 증진에서 개선된 효과의 추가적인 장점을 가질 수 있다.
도파민 D3수용체는 또한 도파민 D2-형 수용체의 패밀리에 속한다. 항정신병 약물의 D3길항제 특성은 부정적인 병후 및 인지 결핍을 감소시키고, EPS 및 호르몬 변화에 대해 개선된 부작용 프로파일을 제공할 수 있다.
따라서, 5-HT1A수용체에 작용하는 제, 아고니스트 및 길항제는 모두 정신과적 장애 및 신경계 장애의 치료에서 잠재적인 용도를 갖는 것으로 여겨지며, 따라서 매우 요망된다. 더욱이, 강력한 세로토닌 재흡수 활성 및/또는 D4및/또는 D3활성을 동시에 갖는 길항제는 특히 각종 정신과적 장애 및 신경계 질병의 치료를 위해 특히 유용할 수 있다.
이전에, 가깝게 연관된 구조들이 보고되었다.
WO 9955672 에서는, 5-HT1A수용체 및 D2수용체 친화성을 가진 인돌 유도체가 포함된 화학식을 기재하며,
EP 900792 에서는 인돌 유도체가 5-HT1A및 5-HT1D뿐만 아니라 D2수용체 리간드로서 포함되는 화학식을 개시했다.
현재, 인돌 유도체의 한 클래스가 5-HT1A리간드로서 특히 유용하다는 것을 발견했다. 더욱이, 다수의 상기 화합물들이 기타 매우 이익이 되는 특성, 예를 들어, 강력한 세로토닌 재흡수 저해 활성 및/또는 D4수용체에 대한 친화성을 갖고있다는 것을 발견했다.
발명의 개요
본 발명은 하기에 관한 것이다:
화학식 I 로 나타내는 화합물, 그의 거울상 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염:
[식 중,
A 는 O 또는 S 를 나타내며;
n 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이며;
m 은 2 또는 3 이며;
W 은 N, C 또는 CH 를 나타내며;
Q 는 N, C 또는 CH 를 나타내며;
점선은 임의 결합을 나타내며;
R1은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬,아릴-C1-6-알킬 또는 아실을 나타내며;
R2, R3, R4, R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, 아실, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR15R16(식 중, R15및 R16는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 페닐을 나타내거나; 또는 R15및 R16이 이들에 결합된 질소와 함께, 추가적인 한 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성한다) 를 나타내며;
R7및 R7'은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나, 또는 2 개 또는 3 개의 메틸렌기로 이루어진 가교를 형성할 수 있으며;
R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 페닐, 티오페닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐, 히드록시, 포르밀, 아실, 아실아미노, 아미노카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6-알킬아미노카르보닐아미노 및 디(C1-6-알킬)아미노카르보닐아미노, NR13R14(식 중, R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 페닐을 나타내거나; 또는 R13및 R14가 이들에 결합된 질소와 함께 추가적인 한 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성한다) 로부터 선택된다].
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 세로토닌 흡수 저해 및 5-HT1A수용체의 길항작용에 응답성인 장애 또는 질병 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 5-HT1A수용체 및 도파민 D4수용체의 조합된 영향 응답성인 장애 또는 질병 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 정동성 정신장애, 예컨대 일반적인 불안 장애, 공황 장애, 강박성 장애, 우울증, 사회공포증 및 섭식 장애; 기타 정신과적 장애, 예컨대 정신병 및 신경과적 장애의 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염의 용도에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 인간을 포함한 동물 생체에 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 동물 생체의 세로토닌 재흡수 저해 및 5-HT1A수용체의 길항작용에 대해 응답성인, 장애 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 인간을 포함한 동물 생체에 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 5-HT1A및 D4수용체의 영향에 응답성인, 인간을 포함한 동물 생체의 장애 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
5-HT1A수용체 및 세로토닌 재흡수 저해 효과의 조합된 길항 작용으로 인해, 본 발명의 화합물들은 우울증 치료용 작용 의약의 신속한 안착물로서 특히 유용한 것으로 간주된다. 상기 화합물들은 또한 현재 이용가능한 항우울제에 대해 내성인 환자에서의 우울증 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 5-HT1A및 D4수용체에 대한 높은 친화성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 정동성 정신장애, 예컨대 일반적인 불안 장애, 공황 장애, 강박성 장애, 우울증, 사회공포증 및 섭식 장애의 치료에 유용한 것으로 간주된다.
본 발명은 5-HT1A수용체에 강력하게 결합하는 신규한 헤테로아릴 유도체, 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 특정 정신과적 장애 및 신경과적 장애의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 대다수의 화합물들은 또한 강력한 세로토닌 재흡수 저해 활성을 가지며, 따라서 우울증의 치료에 특히 유용한 것으로 간주된다.
더욱이, 본 발명의 다수의 화합물들은 또한 도파민 D3및 D4수용체에 영향을 미치며, 정신병의 치료에 유용한 것으로 간주된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, n 은 2, 3 또는 4 이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, W 는 N 를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, Q 는 N 을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, Q 는 C 또는 CH 를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R7및 R7'는 모두 수소이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1은 수소이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R2, R3, R4, R5및 R6는 수소를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R8, R9, R10및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, CN, CF3, OCF3, NH2, NR13R14(식 중, R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 페닐을 나타내거나; 또는 R13및 R14가 그에 결합된 질소 원자와 함께 피페리딘 또는 피롤리딘을 형성한다) 를 나타낸다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, R8, R9, R10, R11및 R12는 독립적으로 메틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 시아노, 클로로, 브로모, 피페리디닐, 페닐을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I 의 화합물:
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4,6-디메틸니코티노니트릴, 1a,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-6-(티오펜-2-일)-4-트리플루오로메틸니코티노니트릴, 1b
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리딘, 1c,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-6-메틸니코티노니트릴, 1d,
3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-2-클로로피리딘, 1e,
3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-2-브로모피리딘, 1f,
3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-2-메틸피리딘, 1g
3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-5-클로로피리딘, 1h
2-{4-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]부틸술파닐}-5-트리플루오로메틸피리딘, 1i
2-{4-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]부틸술파닐}-4,6-디메틸니코티노니트릴, 1j,
2-{3-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]프로필술파닐}-5-트리플루오로메틸피리딘, 1k,
2-{3-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]프로필술파닐}-4,6-디메틸니코티노니트릴, 1l,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-6-메틸니코틴아미드, 2a
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}니코티노니트릴, 2b,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-메틸피리딘, 2c,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-메틸-6-(피페리딘-1-일)니코티노니트릴, 2d,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-트리플루오로메틸-6-시클로프로필니코티노니트릴, 2e,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-3-메탄술포닐-4-메틸-6-페닐피리딘, 2f,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}니코티노니트릴, 2g,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-4-메틸피리딘, 2h,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-6-메틸니코틴아미드, 2i,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-4-메틸-6-(피페리딘-1-일)니코티노니트릴, 2j,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-4-트리플루오로메틸-6-시클로프로필니코티노니트릴, 2k,
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-3-메탄술포닐-4-메틸-6-페닐피리딘, 2l,
6-클로로-2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-메틸니코티노니트릴, 2m,
6-클로로-5-플루오로-2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}니코티노니트릴, 2n,
4,6-디메틸-2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리미딘, 2o,
5-시아노-4-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리미딘, 2p,
5-시아노-4-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-6-메틸술파닐-2-페닐피리미딘, 2q,
5-에틸-2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리미딘, 2r
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-트리플루오로메틸피리미딘, 2s
또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
치환기 등의 정의
용어 C1-6알킬은, 이에 한정되지 않으나, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하는, 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 선형 알킬기를 의미한다.
유사하게, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 각각, 하나 이상의 2 중 결합 또는 3 중 결합을 가진 탄소수 2 내지 6 의 상기 기들을 의미한다.
용어 C1-6알콕시, C1-6알킬술파닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐, 히드록시-C1-6-알킬 등은, 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 C1-6알킬인 상기 기들을 의미한다.
용어 C3-8시클로알킬은, 이에 한정되지 않으나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은, 3 내지 8 개의 C-원자를 가진 단환 또는 이환의탄소환을 의미한다.
용어 아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐과 같은 방향족 탄화수소를 의미한다. 본원에 사용되는 경우, 아릴은 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, 히드록시 및 C1-6-알콕시로 1 회 이상 치환될 수 있다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에 사용되는 경우, 용어 아실은 포르밀, C1-6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1-6-알킬카르보닐 (여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같다), C3-8-시클로알킬카르보닐 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬카르보닐기를 의미한다.
용어 아미노카르보닐은 아미노가 상기 정의된 바와 같은 -CO-아미노를 의미한다.
용어 아실아미노는, 화학식 -NHCOH, -NHCO-C1-6-알킬, -NHCO-아릴, -NHCO-C3-8-시클로알킬, -NHCO-C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다) 를 의미한다.
용어 아미노카르보닐아미노, C1-6-알킬아미노카르보닐아미노 및 디(C1-6-알킬)아미노카르보닐아미노는 각각 화학식 NHCONH2, -NHCONHC1-6-알킬, NHCON(디-C1-6-알킬) 의 기를 의미한다.
본 발명의 산부가염은 바람직하게는 무독성 산과 함께 형성된 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염이다. 본 발명에 따른 유기염의 예시는,말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실란, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 및 테로필린 아세트산 뿐만 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린의 것이다. 상기 무기산 산 부가염의 예시는, 염산, 히드로브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산의 것이다.
더욱이, 본 발명의 화합물들은 비용매화 형태로서 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물 일부는 키랄 중심을 포함하며, 상기 화합물들은 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체) 의 형태로 존재한다. 본 발명에는 상기의 모든 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 임의의 혼합물이 포함된다.
라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산을 사용한 그의 부분입체이성질 염의 분리 및 염기의 처리에 의한 광학적으로 활성인 아민 화합물의 유리로 광학적인 상대물 (antipode) 로 분해될 수 있다. 라세미체를 광학적인 상대물로 분해하는 또다른 방법은, 광학적으로 활성인 매질 상에서의 크로마토그래피를 근거로 한다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물은, 예를 들어, 예컨대, d- 또는 l- (타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르술포네이트) 염의 분획 결정화에 의해 그의 광학적 상대물로 분해될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 부분입체이성질 유도체의 형성에 의해 분해될 수도 있다.
당업자에게 공지된, 광학 이성질체의 분해를 위한 추가적인 방법이 이용될 수 있다. 상기 방법에는, 문헌 [J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)] 에서 논의된 것이 포함된다.
광학적으로 활성인 화합물들은 또한 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 하기를 포함하는 방법들 중 한 가지에 의해 제조될 수 있다:
a) 환원제의 존재 하에 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물로 처리함:
[식 중, R1- R11, Q, W, A 및 점선은 상기와 같이 정의된다].
b) 적당한 염기의 존재 하에 화학식 IV 의 화합물을 화학식 V 의 화합물로 처리함:
[식 중, L 은 적합한 이탈기, 예를 들어 클로로이며, n, m, R1- R12, Q, W, A 및 점선은 상기와 같이 정의된다].
화학식 I 의 화합물은 자유 염기로서 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 형태로서 단리된다.
바람직하게는, 방법 a) 에 따른 환원 아민화는, 환원제, 예를 들어 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 불활성 유기용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행된다.
방법 b) 에 따른 아릴화는 통상적으로 염기 (예를 들어, 칼륨 t-부톡시드) 의 존재 하에 40 - 100℃ 의 범위, 바람직하게는 40 - 80℃ 의 범위, 가장 바람직하게는 약 50℃ 에서 불활성 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 수행된다.
화학식 III 의 테트라히드로피리딜 피페라진 및 인돌릴 피페라진의 제법은 WO9967237 에 기재되어 있다. 화학식 II 의 알데히드는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조된다. 화학식 V 의 메르캅탄 및 알콜은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조된다. 화학식 IV 의 출발 클로로피리딘은 시판되어 입수가능하거나 또는 문헌에서 널리 공지된 방법으로 제조한다.
하기 실시예들은 본 발명의 더욱 상술할 것이다. 그러나, 이들은 한정으로서 해석되지 말아야 한다.
융점은 Buchi SMP-20 기구 상에서 측정하고 보정하지 않았다. 분석 LC-MS 데이터는, IonSpray 공급원 (방법 D) 또는 가열 분무기 (APCI, 방법 A 및 B) 및 Shimadzu LC-8A/SLC-1OA LC 시스템이 장치된 PE Sciex API 150EX 기계 상에서 수득했다. LC 조건 [30 ×4.6 mm, 입경 3.5 ㎛ 인 YMC ODS-A] 은, 2 mL/분으로 4 분 내에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (90:10:0.05) 에서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (10:90:0.03) 으로 하는 선형 구배 용출이었다. 순도는 UV 트레이스 (254 mn) 의 적분으로 결정했다. 체류 시간 Rt은 분으로 나타냈다.
질량 스펙트럼은 교차 스캔법으로 수득해, 분자량 정보를 수득했다. 분자성 이온, MH+ 는 낮은 오리피스 전압 (5-20V) 에서 수득하고, 높은 오리피스 전압 (1OOV) 에서 분절화했다.
예비 LC-MS-분리는 동일한 기계 상에서 수행했다. LC 조건 (50 ×20 mm 입경 5㎛ 의 YMC ODS-A) 은 22.7 mL/분으로 7 분 내에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (80:20:0.05) 에서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (1O:90:0.03)으로 한 선형 구배 용출이었다. 분획 수집은 분할 흐름 MS 검출에 의해 수행했다.
1H-NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX500 기계 상에서 500.13 MHz 에서 기록하거나, 또는 Bruker AC 250 기계 상에서 250.13 MHz 에서 기록했다. 중수소화 클로포름 (99.8%D) 또는 디메틸 술폭시드 (99.9%D) 를 용매로서 사용했다. TMS 를 내부 표준으로 사용했다. 화학 변동값 (Chemical shift value) 은 ppm-값으로 나타냈다. 하기 약호들이 NNR 시그널의 다중성에 대해 사용되었다: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = double doublet, dt = double triplet, dq = double quartet, tt = triplet of triplets, m = multiplet, b = broad singlet. 산성 양자에 해당하는 NNR 시그널은 일반적으로 생략된다. 결정성 화합물에서의 물의 함량은 Karl Fischer 적가로 결정했다. 표준 워크업 (workup) 과정은, 적절한 수용액으로부터 표시된 유기 용매를 사용한 추출, 조합된 유기 추출물의 건조 (무수 MgSO4또는 Na2SO4), 여과 및 진공에서의 용매의 증발을 의미한다. 칼럼 크로마토그래피에 대해서는, 실리카 겔 유형 Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM 이 사용되었다. 이온교환 크로마토그래피에 대해서는 (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut, Chrompack cat. no. 220776). SCX-칼럼을 사용하기 전에, 메탄올 중 아세트산의 10% 용액 (3 mL) 을 사용해 예비조건화했다.
실시예 1
4,6-디메틸-2-(2-옥소에틸술파닐)니코티노니트릴
4,6-디메틸 메르캅토니코티노니트릴 (3.0 g) 을 DMF (40 mL) 에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (19.2 mL; 1 M) 의 tert-부탄올 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 브로모아세트알데히드 디메틸아세탈 (3.2 g) 의 DMF (1O ml) 중 용액에 적가하고, 밤새 70℃ 에서 교반했다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기상을 건조하고, 증발시켜서, 오일 (5.3 g) 을 수득하고, 디옥산 (40 mL) 에 용해시켜, HCl (20 mL; 3 M) 을 첨가하고, 혼합물을 30℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. pH 가 5 - 6 에 이를 때까지 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기산을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 오일 (2.9 g) 로서 수득했다.1H NMR (CDCl3): δ 2.45 (s, 6H); 3.35 (d, 2H); 6.85 (s, 1H); 9.55 (t, 1H).
2-{2-[4-1H-인돌-4-일-피페라진-1-일]에틸술파닐}-4,6-디메틸니코티노니트릴, 1a.
4,6-디메틸-2-(2-옥소-에틸술파닐)니코티노니트릴 (2.9 g) 을 1,2-디클로로에탄 (150 mL) 에 용해시키고, 1-(1H-인돌-4-일)피페라진 (2.4 g) 의 DMF (150 mL) 중 용액 을 첨가하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (14.9 g) 를 첨가한 후 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물에 붓고, pH 가 7 - 8 에 이를 때까지 Na2CO3를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기상을 건조시키고 증발시켜, 오일을 수득해, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트 및 헵탄) 에 의한 정제에 적용하여, 오일을 수득해 아세톤으로부터 옥살레이트 염 (0.36 g) 으로서 침전시켰다. LC/MS (m/z) 392 (MH+), RT = 1.92, 순도: 99%.
하기 화합물들을 유사하게 제조했다.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-6-(티오펜-2-일)-4-트리플루오로메틸니코티노니트릴,1b: LC/MS (m/z) 514 (MH+), RT = 2.54, 순도: 100%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리딘,1c: LC/MS (m/z) 339 (MH+), RT = 1.58, 순도: 83%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-6-메틸니코티노니트릴,1d: LC/MS (m/z) 378 (MH+) RT = 1.95, 순도: 92%.
3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-2-클로로피리딘,1e: LC/MS (m/z) 357 (MH+), RT = 1.50, 순도: 93%.
3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-2-브로모피리딘,1f: LC/MS (m/z) 403 (MH+), RT = 1.54, 순도: 89%.
3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-2-메틸피리딘,1g: LC/MS (m/z) 337 (MH+), RT = 0.71, 순도: 78%.
3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-5-클로로피리딘,1h: LC/MS (m/z) 357 (MH+), RT = 1.58, 순도: 100%.
2-{4-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]부틸술파닐}-5-트리플루오로메틸피리딘,1i: LC/MS (m/z) 435 (MH+), RT = 2.14, 순도: 80%.
2-{4-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]부틸술파닐}-4,6-디메틸니코티노니트릴,1j: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 2.07, 순도: 75%.
2-{3-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]프로필술파닐}-5-트리플루오로메틸피리딘,1k: LC/MS (m/z) 421 (MH+), RT = 2.06, 순도: 98%.
2-{3-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]프로필술파닐}-4,6-디메틸니코티노니트릴,1l: LC/MS (m/z) 406 (MH+), RT = 1.99, 순도: 100%.
실시예 2
2-[4-(1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-에탄티올
1-(1H-인돌-4-일)피페라진 (3.9 g) 및 티이란 (1.75 g) 을 DMF (200 mL) 에 용해시키고, 1 시간 동안 환류했다. 혼합물을 증발시키고, THF 에 재용해시킨 후, MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜, 오일을 수득하여, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트 및 헵탄) 에 의한 정제에 적용하여, 표제 화합물을 오일로서 수득했다 (2.2 g). MS m/z (%): 261 (MH+, 100%), 202 (100%),159 (23%).
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일-에틸술파닐}-6-메틸니코티노니트릴, 2a
2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에탄티올 (2.2 g) 을 칼륨 tert-부톡시드 (0.81 g) 의 DMF (25 mL) 중 수용액에 용해시키고, 15 분 동안 교반하고, 50℃ 까지 가열했다. 6-메틸-2-클로로니코티노니트릴 (1.91 g) 의 DMF (25 mL) 중 용액을 적가하고, 50℃ 에서 교반을 2 시간 더 지속했다. 혼합물을 증발시키고, THF 에 재용해시키고, 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 오일을 수득하여 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트, 헵탄 및 트리에틸 아민) 에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물을 오일로서 수득하여, 아세톤으로부터 옥살레이트 염으로서 침전시켰다. LC/MS (m/z) 396 (MH+), RT = 1.46, 순도: 91 %.
유사한 방식으로 하기의 화합물들을 제조했다.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}니코티노니트릴,2b: LC/MS (m/z) 364 (MH+), RT = 1.66, 순도: 96%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-메틸피리딘,2c: LC/MS (m/z) 353 (MH+), RT = 1.70, 순도: 87%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-메틸-6-(피페리딘-1-일)니코티노니트릴,2d: LC/MS (m/z) 461 (MH+), RT = 2.29, 순도: 95%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-트리플루오로메틸-6-시클로프로필니코티노니트릴,2e: LC/A4S (m/z) 472 (MH+), RT = 2.33, 순도: 94%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-3-메탄술포닐-4-메틸-6-페닐피리딘,2f: LC/MS (m/z) 507 (MH+), RT = 2.16, 순도: 92%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}니코티노니트릴,2g: LC/MS (m/z) 348 (MH+), RT = 1.46, 순도: 88%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-4-메틸피리딘,2h: LC/MS (m/z) 337 (MH+), RT = 1.66, 순도: 100%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-6-메틸니코틴아미드,2i: LC/MS (m/z) 380 (MH+) RT = 1.41, 순도: 96%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-4-메틸-6-(피페리딘-1-일)니코티노니트릴,2j: LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 2.24, 순도: 100%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-4-트리플루오로메틸-6-시클로프로필니코티노니트릴,2k: LC/MS (m/z) 456 (MH+), RT = 2.20, 순도: 100%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-3-메탄술포닐-4-메틸-6-페닐피리딘,2l: LC/MS (m/z) 491 (MH+), RT = 2.16, 순도: 70%.
6-클로로-2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-메틸니코티노니트릴,2m: LC/MS (m/z) 413 (MH+), RT = 2.00, 순도: 69%.
6-클로로-5-플루오로-2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}니코티노니트릴,2n: LC/MS (m/z) 417 (MH+), RT = 1.91, 순도: 85%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리미딘,2o: LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 1.62, 순도: 73%.
5-시아노-4-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리미딘,2p: LC/MS (m/z) 365 (MH+), RT = 1.62, 순도: 90%.
5-시아노-4-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-6-메틸술파닐-2-페닐피리미딘,2q: LC/MS (m/z) 488 (MH+), RT = 2.49, 순도: 93%.
5-에틸-2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리미딘,2r: LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 1.79, 순도: 72%.
2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-트리플루오로메틸피리미딘,2s: LC/MS (m/z) 408 (MH+), RT = 1.91 순도: 79%.
약리학적 시험
하기 시험에 기재된 바와 같이, 5-HT1A수용체에서의 방사성 리간드의 결합 저해를 측정함으로써 5-HT1A수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 평가하였다:
인간 5-HT 1A 수용체에 대한 3 H-5-CT 결합 저해.
본 방법으로, 트랜스펙션된 HeLa 세포 (HA7)(Fargin, A. 등, J.Biol. Chem. 1989, 264, 14848) 에서 안정하게 발현되는 클로닝된 인간 5-HT1A수용체에 대한 5-HT1A아고니스트3H-5-카르복스아미도 트립타민 (3H-5-CT) 의 결합의 약물에 의한 저해를 시험관내에서 평가하였다. 검정을 Harrington, M.A. 등, J.Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098 에 의해 기재된 방법의 변형으로서 수행하였다. 인간 5-HT1A수용체 (세포 균질 현탁액 40 ㎍) 를 15 분 동안 37 ℃에서3H-5-CT 의 존재 하에 pH 7.7 의 50 mM 트리스 완충액에서 인큐베이션했다. 메테르골린 (metergoline) 10 μM을 포함시킴으로써 비특이적 결합을 측정하였다. TomtecCell Harvester 상에서 Unifilter GF/B 필터를 통한 신속 여과로 반응을 종결시켰다. 필터를 Packard Top Counter에서 계수하였다. 화합물 1b, 2b, 2e, 및 2o 를 시험하여, 50 nM 미만의 IC50값을 나타냈다.
본 발명의 화합물을 하기 시험에서 세로토닌의 재흡수에 대한 이들의 효과에 대해 또한 시험하였다:
래트 뇌에서의 시냅토솜으로의 3 H-5-HT 흡수 저해
본 방법을 이용하여, 전체 래트 뇌의 시냅토솜으로의3H-5-HT 축적을 저해하는 약물의 성능을 시험관내에서 측정했다. 분석을 문헌 [Hyttel, J. Psychopharmacology 1978, 60, 13] 에 기재된 바와 같이 수행하였다. 화합물 1a, 1d, 1l, 2b, 2e 및 2o 를 시험하여, 20 nM 미만의 IC50값을 나타냈다.
본 발명의 일부 화합물의 5-HT1A길항제 활성을, 트랜스펙션된 HeLa 세포 (HA7) 에서 안정하게 발현되는 클로닝된 5-HT1A수용체에서 시험관내 평가하였다. 본 시험에서, 포르스콜린 유도 cAMP 축적의 5-HT 유도 저해를 길항하는 화합물의 성능을 측정함으로써 5-HT1A길항제 활성을 평가하였다. 분석을 문헌 [Pauwels, P.J.등 Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375] 에 기재된 방법의 변형으로서 수행되었다. 화합물 1a, 1d, 1l, 2b 및 2e 를 시험하여 7000 nM 미만의 IC50값을 나타냈다.
본 발명의 일부 화합물을 문헌 [Sanchez. C. 등 Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pp 245] 에 기재된 검정에서 5-HT1A수용체에 대한 이들의 생체내 효과에 대해 시험하였다. 본 시험에서, 5-MeO-DMT 유도 5-HT 증후군을 억제하는 시험 화합물의 성능을 측정함으로써 시험 화합물의 길항제 효과를 평가하였다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 저해제로서 귀중한 활성을 보유하고 5-HT1A수용체에서 길항제 효과를 갖는다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 저해 및 5-HT1A수용체에서의 길항제 활성에 응답성인 질환 및 질병의 치료에 유용한 것으로 간주된다. 세로토닌 재흡수 저해에 응답성인 질환은 당 분야에 널리 공지되어 있고, 정동성 장애, 예컨대 우울증, 정신병, 일반적인 불안 장애, 공황 장애, 강박성 장애 등이 포함된다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 5-HT1A수용체에서의 길항제 활성은 세로토닌 재흡수의 저해에 의해 유도되는 네가티브 피드백 메카니즘에 직면하고, 따라서 본 발명의 화합물의 세로토닌 재흡수 저해 활성 효과를 개선시키는 것으로 기대된다.
그러므로, 본원에서 청구되는 바와 같은 화합물은 우울증 치료 작용 의약의 신속한 안착으로서 특히 유용한 것으로 고려된다. 화합물은 또한 현재 이용가능한 SSRI 에 비응답성인 우울증의 치료용으로 유용할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 또한 하기 2 개의 검정에서 도파민 D3및 D4수용체에 대한 친화성을 갖는다는 것을 발견하였다.
인간 도파민 D 4 수용체에 대한 3 H-YM-09151-2 의 결합 저해
본 방법으로, CHO 세포에서 발현되는 인간 클로닝된 도파민 D4.2수용체의 멤브레인에 대한 [3H]YM-09151-2(0.06 nM) 의 결합의, 약물에 의한 저해를 시험관내에서 측정하였다. 방법은 NEN Life Science Products, Inc. 기술적 데이터 인증 PC2533-10/96 에서 변형했다.
인간 D 3 수용체에 대한 [ 3 H] 스피페론의 결합 저해
본 방법으로, CHO 세포에서 발현되는 인간 클로닝된 도파민 D3수용체의 멤브레인에 대한 [3H]스피페론(0.3 nM) 의 결합의 약물에 의한 저해를 시험관내에서 측정하였다. 방법은 문헌 [R.G.MacKenzie 등, Eur.J.Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85] 에서 변형했다.
본 발명의 일부 화합물들은 또한 문헌 [Sanchez, C 등, Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pp 245] 에 기재된 검정에서 5-HT1A에 대한 이들의 생체내 효과에 대해 시험했다. 본 시험에서, 시험 화합물들의 길항제 효과는 5-MeO-DMT 유도 5-HT 증후군을 저해하는 시험 화합물들의 성능을 측정하여 결정했다.
따라서, 본 발명의 화합물이 상기한 시험에서 친화성을 나타내므로, 이들은 정동성 장애, 예컨대 우울증, 일반 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 사회 공포증및 섭식 장애, 및 정신병과 같은 신경성 장애의 치료에서 유용한 것으로 간주된다.

Claims (16)

  1. 화학식 I 로 나타내는 화합물, 그의 거울상 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염:
    [화학식 I]
    [식 중,
    A 는 O 또는 S 를 나타내며;
    n 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이며;
    m 은 2 또는 3 이며;
    W 은 N, C 또는 CH 를 나타내며;
    Q 는 N, C 또는 CH 를 나타내며;
    점선은 임의 결합을 나타내며;
    R1은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬,아릴-C1-6-알킬 또는 아실을 나타내며;
    R2, R3, R4, R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, 아실, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR15R16(식 중, R15및 R16는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 페닐을 나타내거나; 또는 R15및 R16이 이들에 결합된 질소와 함께 하나 이상의 상이한 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성한다) 를 나타내며;
    R7및 R7'은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나, 또는 2 개 또는 3 개의 메틸렌기로 이루어진 가교를 형성할 수 있으며;
    R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 페닐, 티오페닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐, 히드록시, 포르밀, 아실, 아실아미노, 아미노카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6-알킬아미노카르보닐아미노 및 디(C1-6-알킬)아미노카르보닐아미노, NR13R14(식 중, R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 페닐을 나타내거나; 또는 R13및 R14가 이들에 결합된 질소와 함께 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 형성한다) 로부터 선택된다].
  2. 제 1 항에 있어서, n 이 2, 3 또는 4 인 화학식 I 의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, W 가 N 를 나타내는 화학식 I 의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R7및 R7'가 모두 수소인 화학식 I 의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화학식 I 의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4, R5및 R6가 수소를 나타내는 화학식 I 의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, R8, R9, R10및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, CN, CF3, OCF3, NH2, NR13R14(식 중, R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 페닐을 나타내거나; 또는 R13및 R14가 질소와 함께 피페리딘 또는 피롤리딘을 형성한다) 를 나타내는 화학식 I 의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R8, R9, R10및 R11이 독립적으로 메틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 시아노, 클로로, 브로모, 피페리디닐, 페닐을 나타내는 화학식 I 의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 화합물 또는 이들의 거울상 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 산 부가염인 화합물:
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4,6-디메틸니코티노니트릴, 1a,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-6-(티오펜-2-일)-4-트리플루오로메틸니코티노니트릴, 1b
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리딘, 1c,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-6-메틸니코티노니트릴, 1d,
    3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-2-클로로피리딘, 1e,
    3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-2-브로모피리딘, 1f,
    3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-2-메틸피리딘, 1g
    3-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-5-클로로피리딘, 1h
    2-{4-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]부틸술파닐}-5-트리플루오로메틸피리딘, 1i
    2-{4-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]부틸술파닐}-4,6-디메틸니코티노니트릴, 1j,
    2-{3-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]프로필술파닐}-5-트리플루오로메틸피리딘, 1k,
    2-{3-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]프로필술파닐}-4,6-디메틸니코티노니트릴, 1l,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-6-메틸니코틴아미드, 2a
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}니코티노니트릴, 2b,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-메틸피리딘, 2c,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-메틸-6-(피페리딘-1-일)니코티노니트릴, 2d,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-트리플루오로메틸-6-시클로프로필니코티노니트릴, 2e,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-3-메탄술포닐-4-메틸-6-페닐피리딘, 2f,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}니코티노니트릴, 2g,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-4-메틸피리딘, 2h,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-6-메틸니코틴아미드, 2i,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-4-메틸-6-(피페리딘-1-일)니코티노니트릴, 2j,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-4-트리플루오로메틸-6-시클로프로필니코티노니트릴, 2k,
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에톡시}-3-메탄술포닐-4-메틸-6-페닐피리딘, 2l,
    6-클로로-2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-메틸니코티노니트릴, 2m,
    6-클로로-5-플루오로-2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}니코티노니트릴, 2n,
    4,6-디메틸-2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리미딘, 2o,
    5-시아노-4-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리미딘, 2p,또는
    5-시아노-4-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-6-메틸술파닐-2-페닐피리미딘, 2q,
    5-에틸-2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}피리미딘, 2r
    2-{2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일]에틸술파닐}-4-트리플루오로메틸피리미딘, 2s.
  10. 치료 유효량의제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 또는 그의 프로드러그 및 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물.
  11. 세로토닌 흡수 저해 및 5-HT1A수용체의 길항작용의 조합된 저해 효과에 대해 응답성인 장애 또는 질병의 치료용 의약 제조를 위한,제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염의 용도.
  12. 5-HT1A수용체 및 도파민 D4수용체의 조합된 영향에 대해 응답성인 장애 또는 질병 치료용 의약의 제조를 위한,제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 장애 또는 질병이 일반적인 불안 장애, 공황 장애, 강박성 장애, 우울증, 사회공포증 및 섭식 장애, 및 신경계 장애, 예컨대 정신병인 용도.
  14. 인간을 포함한 동물 생체에 치료적으로 유효량인제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 흡수 저해 및 5-HT1A수용체의 길항작용의 저해 효과에 응답성인 인간을 포함한 동물 생체의 장애 또는 질병의 치료 방법.
  15. 인간을 포함한 동물 생체에 치료적으로 유효량인제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 5-HT1A및 D4수용체의 효과에 응답성인 인간을 포함한 동물 생체의 장애 또는 질병의 치료 방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 장애 또는 질병이 정동성 정신장애, 예컨대 일반적인 불안 장애, 공황 장애, 강박성 장애, 우울증, 사회공포증 및 섭식 장애, 또는 신경계 장애, 예컨대 정신병인 치료 방법.
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