DE871899C - Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen und deren Salzen

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Aminoalkoholen und ihren Salzen, die als antispasmodische Mittel verwendbar sind, der allgemeinen Formel
R1R2C(OH)-Y-NR3R4,
in der R1 einen Aryl-, heterocyclischen oder Cycloalkylrest und R2 einen Aryl- oder Cycloalkylrest, ausgenommen, daß sowohl R1 als auch R2 Arylgruppen darstellen, Y eine α, /S-Alkylengruppe und R3 und R4 Alkylgruppen bedeuten, welche auch mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden können. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden diese Aminoalkohole durch Umsetzung eines Ketons der Formel
R1- CO — Y-NR3 Rd
mit einer metallorganischen Verbindung der Formel R2M, (R1, R2, Y, R3 und R4 haben die oben angegebene Bedeutung, M ist ein Alkalimetall oder Halogenmagnesium) hergestellt und der entstandene Komplex hydrolysiert.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete metallorganische Verbindung kann eine Grignard-Verbindung oder eine Aryhiatriumverbindung, M ein Metall, wie Natrium oder Lithium, oder eine Halogenmetallgruppe, wie Brommagnesium, sein. Diese Umsetzungen führen zur Bildung von Aminoalkoholen der Formel
R1R2C(OH)-Y-NR3R4.
Die nachstehende Reaktionsgleichung erläutert beispielsweise die Umsetzung von Cyclohexylmagnesium-
bromid mit jS-Dimethylaminobutyrophenon und die anschließende Hydrolyse der gebildeten Komplexverbindung
C6H11MgBr + C6H5COCH2-CH — CH3
N(CH3), OH
C6H5 — C — CH2 — CH —
: I I
C6H11 N(CH3)a
In der oben angegebenen Formel kann R1 eine Arylgrappe, z. B. eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, einen heterocyclischen Rest, wie Thienyl, Furyl oder Pyridyl, oder einen Cycloalkylrest, wie Cyclohexyl, Methylcyclohexyl oder Cyclopentyl, bedeuten, R2 einen Arylrest, wie Phenyl oder Naphthyl, oder einen Cycloalkylrest, wie Cyclohexyl, Methylcyclohexyl oder Cyclopentyl, ausgenommen, daß sowohl R1 als auch R2 Arylgruppen darstellen. Die Substituenten dieser Reste können Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Amino- oder andere entsprechende Reste sein, •welche nicht störend auf den Reaktionsverlauf der metallorganischen Verbindungen einwirken. Y bedeutet eine Zweikohlenstoffkette, welche Alkvlsubstituenten, wie einen oder mehrere Methyl- oder Äthylreste, an einem oder an beiden Kohlenstoffatomen der Kette tragen kann. Y bedeutet also Alkylengruppen der Formel
RR
C —.C
R R
in der R niedrigmolekulare Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeutet. Solche Alkylenreste können als α, /S-Alkylenreste bezeichnet werden. —-NR3R4 bedeutet eine Dialkylaminogruppe, in der die Alkylgruppen R3 und R4 gleich oder verschieden sein können. Die Alkylreste R3 und R4 können auch zusammen mit dem Stickstoffatom eine cyclische Aminogruppe bilden, z. B. die Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperazino- oder ThiomorphoHnogruppe. Solche cyclische Aminogruppen können als· äliphatische heterocyclische Aminoreste aufgefaßt werden, da sie nicht vollständig konjugiert ungesättigt sind, keine aromatischen Eigenschaften aufweisen (vgl. Gilman »Organic Chemistry*, 2. Auflage, Bd. I,
S. 126 bis 127, [1943]) und sich wie einfache äliphatische Amine verhalten.
Die metallorganische Verbindung R2M (wobei die Substituenten die vorstehend angegebene Bedeutung haben) kann jede übliche Verbindung, die mit Ketonen
60, unter Bildung tertiärer Alkohole reagiert, sein, besonders Grignardverbindungen, in denen M an Stelle der Magnesiumhalogengruppe steht, sowie Cycloalkyl- und Arykiatrium-, -kalium oder -lithiumverbindungen, in denen M Natrium bzw. Kalium bzw. Lithium bedeutet. Die Aminoketone können als freie Basen oder in Form ihrer Salze, z. B. der Hydrochloride, verwendet werden. Wenn Salze der Aminoketone verwendet werden, dann wird ein Teil der metallorganischen Verbindung durch die Säure verbraucht, was aber kein ernster Nachteil ist, da allgemein ein Überschuß an metallorganischer Verbindung angewendet wird.
Cyclohexylmagnesiumbromid reagiert mit /?-Naphthyl-jS-dimethylaminoäthylketon unter Bildung von i-ß-Naphthyl-i-cyclohexyl-s-dimethylamino-i-propanol; mit a-Furyl-jS-dimethylaminoäthylketon unter Bildung von i-a-Furyl-i-cyclohexyl-3-dimethylaininoi-propanol; mit Veratryl-j3-diäthylaminoäthylketon unter Bildung von i-Veratryl-i-cyclohexyl-3-diäthylamino-i-propanol; mit Cyclohexyl-zS-N-piperidinoäthylketon unter Bildung von 1, i-Dicyclohexyl-s-N-piperidino-1-propanol; mit a-(N-Piperidinomethyl)-isobutyrophenon unter Bildung von i-Phenyl-i-cyclohexyl-2,2-dimethyl-3-N-piperidino-i-propanol; mit ^-Pyridyl-^-dimethylaminoäthylketon unter Bildung von i-ß-Pyridyl-i-cyclohexyl-s-dimethylamino-i-propanol.
Die Aminoketone, die das Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Aminoalkohole bilden, können nach bekannten Methoden synthetisiert werden. Eine einfache Methode beruht auf der Mannich-Reaktion; z.B. wird a-(Diäthylarninomethyl)-2-propiothienon aus Äthyl-2-thienylketon, Formaldehyd und Diäthylamino-hydrochlorid und j8-Methylamino-propiophenon aus Acetophenon, Formaldehyd und Methylamin-hydrochlarid hergestellt.
Nach einer anderen Methode werden nach Friedel-Crafts ^-(tertiär-Amino)-acylhalogenide mit aromatischen Verbindungen gemäß der Methode von D almer und Mitarbeitern (vgl. die Patentschrift 629 054) umgesetzt. Beispielsweise wird jS-Dimethylaminobuttersäure (vgl. Decombe, Annales de Chimie, 10, Bd. 18, S, 145, [1932]) mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid-hydrochlorid übergeführt und dieses mit Benzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu ß-Dimethyläminobutyrophenon kondensiert.
Ein dritter Syntheseweg benutzt die Addition von Aminen an α, jS-ungesättigte Ketone, wobei /S-Aminoketone entstehen; so erhält man z. B. durch Addition von Piperidin an Crotonophenon ß-Piperidinobutyrophenon.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen werden im allgemeinen in Form wasserlöslicher Salze von solchen Säuren verwendet, deren Anionen nicht toxisch wirken. Üblicherweise sind die Hydrochloride Jür diese Zwecke geeignet, da sie im wesentlichen beständige, weiße kristalline Stoffe darstellen, die sich in Wasser lösen und leicht peroral oder parenteral verabreicht werden können. Andere Säuren, die nicht toxische Salze bilden, sind Schwefel-, Phosphor-, Citronen-, Wein-, Sulfamin- und Bromwasserstoffsäure. Diese Salze können nach den üblichen Methoden zur allgemeinen Herstellung von Salzen therapeutisch wirksamer Amine bereitet werden. Im folgenden soll die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens an Hand von Beispielen näher erläutert werden.
Beispiel ι
ι - Phenyl - ι - cyclohexyl - 2 - methyl - 3 - piperidino ι -propanolhydrochlorid
Zu einer kalten Lösung von Cyclohexylmagnesiumbromid, hergestellt aus 193 g (1,186 Mol) Cyclohexylbromid, 32,2 g (1,326 Mol) Magnesium und 600 ecm wasserfreiem Äther, werden innerhalb von I1Z2 Stunden bei o° in g (0,479 Mol) a-(Piperidinomethyl)-propiophenon in 380 ecm trockenem Benzol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung auf 730 erwärmt, während der Äther im Verlaufe von 21I2 Stunden durch Destillation entfernt wird, und dann in 170 ecm konzentrierte Salzsäure, die Eis enthält, gegeben, 100 g Ammoniumchlorid und 350 ecm 28°/0iges Ammoniumhydroxyd werden zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Die Base geht bei 180 bis 1950 (1 mm) über und erstarrt in der Vorlage. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 133 g Base vom F. = 116 bis 1170 erhalten. Das Hydrochlorid wird durch Ausfällen einer absolut alkoholischen Lösung der Base, die einen Überschuß an Chlorwasserstoff enthält, mit trockenem Äther hergestellt. Es schmilzt bei 2590 unter Zersetzung und enthält 10,11 % Chlor (berechnet: 10,07%)·
In gleicher Weise, ausgehend von /9-Piperidinopropiophenon bzw. von a-(Piperidinomethyl)-butyrophenon (Kp1 = 124 bis 1260; F. = 31 bis 320) wurden ι -Phenyl-1 -cyclohexyl-3 -piperidino-i -propanol vom Kp1 = 160 bis 1700 und F. = 112 bis 1130 bzw. i-Phenyl-i-cyclohexyl^-äthyl-s-piperidino-i-propanol vom Kp1 = 175 bis 185° und F. 86 bis 870 hergesteUt. Die Hydrochloride dieser Basen schmelzen bei 242 bis 2430 bzw. 237 bis 238,5° und enthalten 10,47 % bzw. 9,72% Chlor (berechnet: 10,49% bzw. 9,69%).
Beispiel 2
ι -Phenyl-i -cy clohex yl-3-piperidino-i -propanol
Phenylmagnesiumbromid wird aus 48,5 g (0,308 Mol) Brombenzol, 7 g (0,29 Mol) Magnesium und 125 ecm
trockenem Äther hergestellt. Dazu werden innerhalb V2 Stunde bei 50 40 g (0,18 Mol) Cyclohexyl-jS-piperidinoäthylketon (Kp1 = 115 bis 1170 in 125 ecm trockenem Äther gegeben. Man läßt die Mischung sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen, erhitzt sie ι Stunde unter Rückfluß und gießt sie dann in 80 ecm konzentrierte Salzsäure, die Eis enthält. Man setzt 100 g Ammoniumchlorid und 200 ecm konzentriertes Ammoniumhydroxyd zu und trennt die organische Schicht ab. Nach dem Trocknen und der Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Die Base geht bei 158 bis 1700 (1 mm) über und erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt sie bei 112 bis 113°.
In dem oben beschriebenen Beispiel kann das i-Phenyl-i-cyclohexyl-3-piperidino~i~propanol durch Umsetzung von Cyclohexyl-jS-piperidinoäthylketon mit Phenylnatrium in Toluol, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden.
Beispiel 3
ι - Phenyl -1 - (2 - thienyl) - 2 - methyl - 3 - piperidino ι -propanolhydrochlorid
47,6 g (0,2 Mol) a-Piperidinomethyl-2-propiothienon (Kp1 = 120 bis 1250; hergestellt aus 2-Propiothienon, Formaldehyd und Piperidin durch die Mannich-Reaktion) in 200 ecm trockenem Benzol werden im Verlauf von 50 Minuten zu einer kalten (o°) ätherischen Lösung von Phenylmagnesiumbromid, welche aus !3-4 g (o,55 Mol) Magnesium, 78,5 g (0,5 Mol) Brombenzol und 300 ecm trockenem Äther hergestellt wurde, gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 720 erwärmt und der Äther abdestilliert. Die verbleibende Mischung wird in 75 ecm konzentrierte, eishaltige Salzsäure gegossen; dazu gibt man 80 g Ammoniumchlorid und anschließend 150 ecm 28 %iges Ammoniumhydroxyd. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der fast ganz aus reiner Base besteht, wird leicht kristallin erhalten. Er wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 103,5 bis 1040; die Ausbeute beträgt 46,1 g. Das gemäß den vorhergehenden Beispielen hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 164 bis 165,5°.
90 Beispiel 4
ι - (2 - Thienyl) -1 - cyclohexyl - 2 - methyl - 3 - diäthylamino -1 -propanol
Man setzt 45 g (0,2 Mol) ct-(Diäthylaminomethyl)-2-propiothienon (Kp1 = 105 bis iio°) mit der Grignard-Verbindung aus 13,4 g (0,55 Mol) Magnesiumspänen, 81,5 g (0,5 Mol) Cyclohexylbromid und 300 ecm absolutem Äther, um. Die anschließende Behandlung erfolgt gemäß dem Beispiel 3. Das Produkt geht bei 141 bis 1440 (1 mm) über; nf = 1,5200 bis 1,5225. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 178,5 bis i8o°.
In gleicher Weise wurde i-Phenyl-i-cyclohexyl-3-dimethyl-amino-i-propanol-hydrochlorid hergestellt. Es schmilzt bei 212 bis 213° nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol, verdünnt mit trockenem Äther, und enthält 11,91 % Chlor (berechnet: 11,90%). i-Phenyl-i-cyclohexyl-s-di-n-butylamino-i-propanolhydrochlorid wurde in gleicher Weise hergestellt. Es kann nur schwer kristallisiert erhalten werden und schmilzt bei 86 bis 94° nach mehrmaligem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol.

Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    i. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen und deren Salzen der allgemeinen Formel
    R1R2C(OH)-Y-NR3R4,
    worin R1 einen Aryl-, heterocyclischen oder Cycloalkylrest, R2 einen Aryl- oder Cycloalkylrest, ausgenommen der Fall, daß sowohl R1 als auch R2 Arylgruppen darstellen, Y eine a, /3-Alkylengruppe und R3 und R4 Alkylgruppen bedeuten, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen
    Rest bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß ein Keton der allgemeinen Formel
    R1-CO-Y-NR3R4,
    worin R1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel R2M, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Alkalimetall oder Halogenmagnesium darstellt, umgesetzt und der erhaltene Komplex hydrolysiert wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindungen bei etwa o° miteinander mischt, die Reaktionsmischung anschließend auf Raumtemperatur oder höhere Temperaturen erwärmt und danach bei etwa o° mit einer starken Säure behandelt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclohexyl-ß-N-piperidinoäthylketon und Phenylmagnesiumbromid als Ausgangsverbindungen verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die so erhaltenen Verbindungen mit einer starken Säure, deren Anionen als nicht toxisch bekannt sind, in Salze überführt.
    ©5812 3.53
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